CN107137720A - 一种新型包载雷公藤甲素和羟基喜树碱的多臂聚乙二醇纳米药物的制备方法 - Google Patents
一种新型包载雷公藤甲素和羟基喜树碱的多臂聚乙二醇纳米药物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107137720A CN107137720A CN201710300322.1A CN201710300322A CN107137720A CN 107137720 A CN107137720 A CN 107137720A CN 201710300322 A CN201710300322 A CN 201710300322A CN 107137720 A CN107137720 A CN 107137720A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polyethylene glycol
- arm polyethylene
- triptolide
- hcpt
- medicine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 title claims abstract description 39
- PAEZRCINULFAGO-OAQYLSRUSA-N (R)-homocamptothecin Chemical compound CC[C@@]1(O)CC(=O)OCC(C2=O)=C1C=C1N2CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 PAEZRCINULFAGO-OAQYLSRUSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- DFBIRQPKNDILPW-CIVMWXNOSA-N Triptolide Chemical compound O=C1OCC([C@@H]2C3)=C1CC[C@]2(C)[C@]12O[C@H]1[C@@H]1O[C@]1(C(C)C)[C@@H](O)[C@]21[C@H]3O1 DFBIRQPKNDILPW-CIVMWXNOSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- YKUJZZHGTWVWHA-UHFFFAOYSA-N triptolide Natural products COC12CC3OC3(C(C)C)C(O)C14OC4CC5C6=C(CCC25C)C(=O)OC6 YKUJZZHGTWVWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 18
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 12
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 12
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 10
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 10
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 10
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims description 6
- 230000002940 repellent Effects 0.000 claims description 5
- 239000005871 repellent Substances 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 241001656831 Arctous alpina Species 0.000 claims description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- CCVKPWUMYBYHCD-UHFFFAOYSA-N oxolane;pyridine Chemical compound C1CCOC1.C1=CC=NC=C1 CCVKPWUMYBYHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005316 response function Methods 0.000 claims description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 claims description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 8
- 241000830536 Tripterygium wilfordii Species 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 241000345998 Calamus manan Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000002389 environmental scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005096 hematological system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012950 rattan cane Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000015398 thunder god vine Nutrition 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开了一种新型包载雷公藤甲素和羟基喜树碱的多臂聚乙二醇纳米药物的制备方法。所述的多臂聚乙二醇负载抗癌药物雷公藤甲素过程是由多臂聚乙二醇的多个羧基末端基激活与雷公藤甲素的羟基偶联形成前体药物，并与另一种抗癌药物羟基喜树碱自组装制备多臂聚乙二醇‑雷公藤甲素（羟基喜树碱）纳米药物。通过该方法制备的载双药系统解决雷公藤甲素和羟基喜树碱的水不溶性，具有稳定的载药率，包封率，和稳定适宜的粒径分布，食品级多臂聚乙二醇制备的新药具有高度的生物安全性，且制备工艺简单，成本低，绿色环保适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及了一种新型包载雷公藤甲素和羟基喜树碱的多臂聚乙二醇纳米药物的制备方法，特别是涉及一种利用多臂聚乙二醇与疏水药物的反应，同另一种疏水药物自组装形成纳米粒子的方法，属于先进纳米技术和生物制药领域。
背景技术
雷公藤甲素（Triptolide, TP）是中药雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.f.）中分离出的活性最高的环氧化二萜内酯化合物，是雷公藤的主要有效成分之一。由于雷公藤的生理活性强，具有显著的免疫抑制、抗炎、抗肿瘤和抗生育作用。但它属于毒性很强的药物，临床不良反应的发生频率远高于其它药物，主要发生在消化系统、泌尿系统、生殖系统、心血管系统、骨髓和血液系统。其中又以消化系统最为常见，主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻及消化道出血等。因此，研究新型的给药系统以降低其毒性具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型包载雷公藤甲素和羟基喜树碱的多臂聚乙二醇纳米药物的制备方法，该方法具有步骤简单，成本低，载药材料无毒，联合载药效果好的优点。
本发明的上述目的通过以下技术方案实现：多臂聚乙二醇与雷公藤甲素偶联，在自组装过程中包裹另一种抗癌药物羟基喜树碱，形成双载药系统的纳米粒子胶束。具体步骤如下：
（1）将多臂聚乙二醇分散于吡啶中，浓度为0.01-5 毫克/毫升，磁力搅拌10-30分钟，使其溶解；
（2）向上述溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），激活羧基30分钟，再加入催化剂4-二甲氨基吡啶（DMAP）；
（3）取适量雷公藤甲素溶于吡啶，并转移到多臂聚乙二醇溶液中，35℃反应过夜，并连续通入氮气，去除酯化反应生成的水；
（4）向反应后的混合液中1:3（体积比）的比例加入无水乙醚，出现絮状沉淀，4000转离心30分钟，收集沉淀，继续用乙醚洗涤沉淀两次，离心收集固体沉淀；
（5）将上述所得固体沉淀溶于去离子水，用磷酸盐缓冲溶液透析12小时，并轻微搅拌透析外液，加快透析速度，每隔4小时更换透析外液；
（6）将上述透析物零下80℃冷冻过夜，并冷冻干燥48小时，得到偶联物白色粉末；
（7）取上述粉末适量与羟基喜树碱共同溶于二甲基亚砜，搅拌均匀，然后缓慢滴入剧烈搅拌的去离子水中，自组装得到纳米粒子，将溶液8000转离心30分钟，收集沉淀物，重新分散在去离子水中，透析6小时，透析物零下80℃冷冻过夜，并冷冻干燥48小时，得到白色粉末，即为多臂聚乙二醇-雷公藤甲素（羟基喜树碱）纳米药物。
所述的多臂聚乙二醇可为单臂，四臂或八臂聚乙二醇，可以含不同的官能团，与不同拒水药物发生反应，且分子量2000~80000之间；
所述的不溶水药物雷公藤甲素依然适用于含反应功能基团的其它拒水药物，如熊果酸；
所述的包裹药物羟基喜树碱可以由其它疏水性强的药物替代，或者纳米级金属，纳米级金属氧化物；
所述的吡啶用四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷替代，其偶联方法仍然适用；
所述的纳米粒子粒径均一，且在10-100nm。
本发明具有以下优点：
1）本发明的反应机理是通过高分子化合物多臂聚乙二醇的羧基与雷公藤甲素的羟基发生酯化反应，得到多臂聚乙二醇药物偶联物。
2）本发明的自组装过程是通过反应到多臂聚乙二醇上的疏水药物基团的拒水作用，形成空心内核，多臂聚乙二醇的亲水端为外层，疏水药物羟基喜树碱为内核核心，自组装形成的两亲性纳米粒子，纳米粒子均一。
3）本发明针对运载两种疏水药物的设计，根据两种疏水药物的不同作用机制，可实现联合杀死肿瘤细胞。
4）本发明不需要高温高压等耗能设备，亦不需要复杂装置，所用化学试剂用量少，可回收，工艺简单，降低生产成本。
附图说明
图1为本发明制备多臂聚乙二醇-雷公藤甲素雷公藤甲素的紫外图。
图2为本发明制备多臂聚乙二醇-雷公藤甲素雷公藤甲素（羟基喜树碱）纳米药物的场发射电镜形貌图。
图3为本发明制备多臂聚乙二醇-雷公藤甲素雷公藤甲素（羟基喜树碱）纳米药物的扫描电镜形貌图。
具体实施方式
实施例一
（1）取多臂聚乙二醇1g，分散于20 mL吡啶中，磁力搅拌30 min，使其溶解；
（2）向上述溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），激活羧基30分钟，再加入催化剂4-二甲氨基吡啶（DMAP）；
（3）取0.5 g雷公藤甲素溶于5 mL吡啶，并转移到多臂聚乙二醇溶液中，35℃反应过夜，并连续通入氮气，去除酯化反应生成的水；
（4）向反应后的混合液中1:3（v/v）的比例加入无水乙醚，出现絮状沉淀，4000 rpm离心30 min，收集沉淀，继续用乙醚洗涤沉淀两次，离心收集固体沉淀；
（5）将上述所得固体沉淀溶于去离子水，用磷酸盐缓冲溶液透析12 h，并轻微搅拌透析外液，加快透析速度，每隔4 h更换透析外液；
（6）将上述透析物-80℃冷冻过夜，并冷冻干燥48 h，得到偶联物白色粉末；
（7）取上述粉末0.1 g与羟基喜树碱 0.05 g共同溶于2 mL二甲基亚砜，搅拌均匀，然后缓慢滴入剧烈搅拌的去离子水中，自组装得到纳米粒子，将溶液8000 rpm离心30 min，收集沉淀物，重新分散在去离子水中，透析6 h，透析物-80℃冷冻过夜，并冷冻干燥48 h，得到多臂聚乙二醇-雷公藤甲素（羟基喜树碱）纳米药物。
实施例二
（1）取多臂聚乙二醇0.5 g，分散于10 mL吡啶中，磁力搅拌20 min，使其溶解；
（2）向上述溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），激活羧基30 min，再加入催化剂4-二甲氨基吡啶（DMAP）；
（3）取0.1 g雷公藤甲素溶于5 mL吡啶，并转移到多臂聚乙二醇溶液中，35℃反应过夜，并连续通入氮气，去除酯化反应生成的水；
（4）向反应后的混合液中1:3（v/v）的比例加入无水乙醚，出现絮状沉淀，4000 rpm离心30 min，收集沉淀，继续用乙醚洗涤沉淀两次，离心收集固体沉淀；
（5）将上述所得固体沉淀溶于去离子水，用磷酸盐缓冲溶液透析12 h，并轻微搅拌透析外液，加快透析速度，每隔4 h更换透析外液；
（6）将上述透析物-80℃冷冻过夜，并冷冻干燥48 h，得到偶联物白色粉末；
（7）取上述粉末0.01 g与羟基喜树碱 0.005 g共同溶于0.5 mL二甲基亚砜，搅拌均匀，然后缓慢滴入剧烈搅拌的去离子水中，自组装得到纳米粒子，将溶液8000 rpm离心30 min，收集沉淀物，重新分散在去离子水中，透析6 h，透析物-80℃冷冻过夜，并冷冻干燥48 h，得到多臂聚乙二醇-雷公藤甲素（羟基喜树碱）纳米药物。
实施例三
（1）取多臂聚乙二醇2 g，分散于30 mL吡啶中，磁力搅拌30 min，使其溶解；
（2）向上述溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），激活羧基30 min，再加入催化剂4-二甲氨基吡啶（DMAP）；
（3）取0.5 g雷公藤甲素溶于5 mL吡啶，并转移到多臂聚乙二醇溶液中，35℃反应过夜，并连续通入氮气，去除酯化反应生成的水；
（4）向反应后的混合液中1:3（v/v）的比例加入无水乙醚，出现絮状沉淀，4000 rpm离心30 min，收集沉淀，继续用乙醚洗涤沉淀两次，离心收集固体沉淀；
（5）将上述所得固体沉淀溶于去离子水，用磷酸盐缓冲溶液透析12 h，并轻微搅拌透析外液，加快透析速度，每隔4 h更换透析外液；
（6）将上述透析物-80℃冷冻过夜，并冷冻干燥48 h，得到偶联物白色粉末；
（7）取上述粉末0.1 g与羟基喜树碱 0.02 g共同溶于二甲基亚砜1.5 mL，搅拌均匀，然后缓慢滴入剧烈搅拌的去离子水中，自组装得到纳米粒子，将溶液8000 rpm离心30 min，收集沉淀物，重新分散在去离子水中，透析6 h，透析物-80℃冷冻过夜，并冷冻干燥48 h，得到多臂聚乙二醇-雷公藤甲素（羟基喜树碱）纳米药物。
实施例四
（1）取多臂聚乙二醇1g，分散于20 mL吡啶中，磁力搅拌30 min，使其溶解；
（2）向上述溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），激活羧基30 min，再加入催化剂4-二甲氨基吡啶（DMAP）；
（3）取0.3 g雷公藤甲素溶于5 mL吡啶，并转移到多臂聚乙二醇溶液中，35℃反应过夜，并连续通入氮气，去除酯化反应生成的水；
（4）向反应后的混合液中1:3（v/v）的比例加入无水乙醚，出现絮状沉淀，4000 rpm离心30 min，收集沉淀，继续用乙醚洗涤沉淀两次，离心收集固体沉淀；
（5）将上述所得固体沉淀溶于去离子水，用磷酸盐缓冲溶液透析12 h，并轻微搅拌透析外液，加快透析速度，每隔4 h更换透析外液；
（6）将上述透析物-80℃冷冻过夜，并冷冻干燥48 h，得到偶联物白色粉末；
（7）取上述粉末0.1 g与羟基喜树碱 0.01 g共同溶于二甲基亚砜 2 mL，搅拌均匀，然后缓慢滴入剧烈搅拌的去离子水中，自组装得到纳米粒子，将溶液8000 rpm离心30 min，收集沉淀物，重新分散在去离子水中，透析6 h，透析物-80℃冷冻过夜，并冷冻干燥48 h，得到多臂聚乙二醇-雷公藤甲素（羟基喜树碱）纳米药物。
Claims (6)
1.一种新型包载雷公藤甲素和羟基喜树碱的多臂聚乙二醇纳米药物的制备方法，其特征在于：
所述的多臂聚乙二醇负载抗癌药物雷公藤甲素过程是由多臂聚乙二醇的多个羧基末端基激活与雷公藤甲素的羟基催化偶联形成前体药物，并与另一种抗癌药物羟基喜树碱同时溶于有机溶剂，缓慢滴入水相中，自组装得到多臂聚乙二醇-雷公藤甲素（羟基喜树碱）纳米药物，具体步骤如下：
（1）将多臂聚乙二醇分散于吡啶中，浓度为0.01-5 毫克/毫升，磁力搅拌10-30分钟，使其溶解；
（2）向上述溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），激活羧基30分钟，再加入催化剂4-二甲氨基吡啶（DMAP）；
（3）取适量雷公藤甲素溶于吡啶，并转移到多臂聚乙二醇溶液中，35℃反应过夜，并连续通入氮气，去除酯化反应生成的水；
（4）向反应后的混合液中1:3（体积比）的比例加入无水乙醚，出现絮状沉淀，4000转离心30分钟，收集沉淀，继续用乙醚洗涤沉淀两次，离心收集固体沉淀；
（5）将上述所得固体沉淀溶于去离子水，用磷酸盐缓冲溶液透析12小时，并轻微搅拌透析外液，加快透析速度，每隔4小时更换透析外液；
（6）将上述透析物零下80℃冷冻过夜，并冷冻干燥48小时，得到偶联物白色粉末；
（7）取上述粉末适量与羟基喜树碱共同溶于二甲基亚砜，搅拌均匀，然后缓慢滴入剧烈搅拌的去离子水中，自组装得到纳米粒子，将溶液8000转离心30分钟，收集沉淀物，重新分散在去离子水中，透析6小时，透析物零下80℃冷冻过夜，并冷冻干燥48小时，得到白色粉末，即为多臂聚乙二醇-雷公藤甲素（羟基喜树碱）纳米药物。
2.根据权利要求1所述的一种新型包载雷公藤甲素和羟基喜树碱的多臂聚乙二醇纳米药物的制备方法，其特征在于：
所述多臂聚乙二醇可为单臂，四臂或八臂聚乙二醇，可以含不同的官能团，与不同拒水药物发生反应，且分子量2000~80000之间。
3.根据权利要求1所述的一种新型包载雷公藤甲素和羟基喜树碱的多臂聚乙二醇纳米药物的制备方法，其特征在于：
所述的不溶水药物雷公藤甲素依然适用于含反应功能基团的其它拒水药物，如熊果酸。
4.根据权利要求1所述的一种新型包载雷公藤甲素和羟基喜树碱的多臂聚乙二醇纳米药物的制备方法，其特征在于：
所述的包裹药物羟基喜树碱可以由其它疏水性强的药物替代，或者纳米级金属，纳米级金属氧化物。
5.根据权利要求1所述的一种新型包载雷公藤甲素和羟基喜树碱的多臂聚乙二醇纳米药物的制备方法，其特征在于：
所述的吡啶用四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷替代，其偶联方法仍然适用。
6.根据权利要求1所述的一种新型包载雷公藤甲素和羟基喜树碱的多臂聚乙二醇纳米药物的制备方法，其特征在于：
所述的纳米粒子粒径均一，且小于100nm。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710300322.1A CN107137720A (zh) | 2017-04-29 | 2017-04-29 | 一种新型包载雷公藤甲素和羟基喜树碱的多臂聚乙二醇纳米药物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710300322.1A CN107137720A (zh) | 2017-04-29 | 2017-04-29 | 一种新型包载雷公藤甲素和羟基喜树碱的多臂聚乙二醇纳米药物的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107137720A true CN107137720A (zh) | 2017-09-08 |
Family
ID=59773943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710300322.1A Pending CN107137720A (zh) | 2017-04-29 | 2017-04-29 | 一种新型包载雷公藤甲素和羟基喜树碱的多臂聚乙二醇纳米药物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107137720A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108653748A (zh) * | 2018-06-06 | 2018-10-16 | 北京林业大学 | 一种雷公藤甲素-多臂聚乙二醇-羟基喜树碱结合物纳米粒子及其制备方法 |
| CN110354068A (zh) * | 2019-06-26 | 2019-10-22 | 南昌大学 | 一种以熊果酸/齐墩果酸为原料的超分子水凝胶、制备方法及应用 |
| CN114425085A (zh) * | 2022-01-20 | 2022-05-03 | 西安交通大学医学院第一附属医院 | 一种7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1676525A (zh) * | 2004-03-29 | 2005-10-05 | 北京键凯科技有限公司 | 亲水性聚合物－雷公藤提取物的结合物及其药物组合物 |
| CN104877127A (zh) * | 2015-06-23 | 2015-09-02 | 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 | 一种八臂聚乙二醇衍生物、制备方法及其修饰的生物相关物质 |
| US20160115192A1 (en) * | 2013-06-10 | 2016-04-28 | Cedars-Sinai Medical Center | Antioxidant, anti-inflammatory and anticancer derivatives of triptolide and nanospheres thereof |
| CN105879052A (zh) * | 2016-06-06 | 2016-08-24 | 北京林业大学 | 一种果胶-多臂聚乙二醇自组装制备纳米药物的方法 |
| CN105902520A (zh) * | 2016-06-13 | 2016-08-31 | 北京林业大学 | 一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法 |
-
2017
- 2017-04-29 CN CN201710300322.1A patent/CN107137720A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1676525A (zh) * | 2004-03-29 | 2005-10-05 | 北京键凯科技有限公司 | 亲水性聚合物－雷公藤提取物的结合物及其药物组合物 |
| US20160115192A1 (en) * | 2013-06-10 | 2016-04-28 | Cedars-Sinai Medical Center | Antioxidant, anti-inflammatory and anticancer derivatives of triptolide and nanospheres thereof |
| CN104877127A (zh) * | 2015-06-23 | 2015-09-02 | 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 | 一种八臂聚乙二醇衍生物、制备方法及其修饰的生物相关物质 |
| CN105879052A (zh) * | 2016-06-06 | 2016-08-24 | 北京林业大学 | 一种果胶-多臂聚乙二醇自组装制备纳米药物的方法 |
| CN105902520A (zh) * | 2016-06-13 | 2016-08-31 | 北京林业大学 | 一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 戴林: "白桦脂酸纳米药物递送系统的构建及功效研究", 《中国博士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108653748A (zh) * | 2018-06-06 | 2018-10-16 | 北京林业大学 | 一种雷公藤甲素-多臂聚乙二醇-羟基喜树碱结合物纳米粒子及其制备方法 |
| CN110354068A (zh) * | 2019-06-26 | 2019-10-22 | 南昌大学 | 一种以熊果酸/齐墩果酸为原料的超分子水凝胶、制备方法及应用 |
| CN114425085A (zh) * | 2022-01-20 | 2022-05-03 | 西安交通大学医学院第一附属医院 | 一种7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物及其制备方法 |
| CN114425085B (zh) * | 2022-01-20 | 2024-05-03 | 西安交通大学医学院第一附属医院 | 一种7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhang et al. | Recent advances in metal‐phenolic networks for cancer theranostics | |
| CN107137720A (zh) | 一种新型包载雷公藤甲素和羟基喜树碱的多臂聚乙二醇纳米药物的制备方法 | |
| CN105879052B (zh) | 一种果胶-多臂聚乙二醇自组装制备纳米药物的方法 | |
| CN101791411A (zh) | 两亲性多糖偶联物及其药物组合物的制备和应用 | |
| CN107693506A (zh) | 磁性木质素纳米药物载体 | |
| CN103554508B (zh) | 酸敏感两亲性星状嵌段共聚物、其制备方法及应用 | |
| CN101543630A (zh) | 白蛋白两亲性衍生物及其药学组合物的制备和应用 | |
| CN106924220A (zh) | 一种肿瘤靶向多臂聚乙二醇‑雷公藤甲素纳米药物的制备 | |
| CN102977594A (zh) | γ-聚谷氨酸/明胶纳米胶囊及其制备方法 | |
| CN105902520B (zh) | 一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法 | |
| CN104758240B (zh) | 一种装载紫杉醇的纳米药物复合体及其制备方法 | |
| CN111870579B (zh) | 一种肿瘤靶向纳米胶束、制备方法及作为药物载体的应用 | |
| CN101721710B (zh) | 胆固醇基-羧甲基可德兰多糖纳米粒子及制备方法 | |
| CN105963262B (zh) | 一种两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备方法 | |
| Ramesh et al. | Synthesis of cyclodextrin-derived star poly (N-vinylpyrrolidone)/poly (lactic-co-glycolide) supramolecular micelles via host-guest interaction for delivery of doxorubicin | |
| CN105902518B (zh) | 一种水溶性纳米粒子的制备方法 | |
| CN103655484B (zh) | 一种利用自组装技术制备紫杉醇缓释微球的方法及其产品 | |
| Tong et al. | Supramolecular nanomedicines based on host–guest interactions of cyclodextrins | |
| CN105646861B (zh) | 基于聚姜黄素的两亲性嵌段共聚物及其应用 | |
| CN104127386B (zh) | 一种大叶茜草素/壳聚糖纳米微球及其制备方法和应用 | |
| CN113730597A (zh) | 一种基于淀粉-姜黄素偶联物的微纳米载体及其应用 | |
| Li et al. | Polymeric Nanoreactors as Emerging Nanoplatforms for Cancer Precise Nanomedicine | |
| EP4164658A1 (en) | Excipients providing stabilization and enhanced water solubilization and their uses | |
| CN105168230B (zh) | 一种具有内涵体逃逸功能的肿瘤靶向前药及其纳米制剂和制备方法 | |
| CN115581707B (zh) | 一种壳寡糖-姜黄素纳米复合体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170908 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |