CN114425085B - 一种7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种7‑乙基‑10‑羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物及其制备方法，首先将两种药物溶解在有机试剂中制备原液，取适量药物原液在磁力搅拌条件下滴加入碱性溶液中反应一段时间，向药物混合液中滴加入过渡金属和/或镧系元素氯化盐/乙醇溶液，再加入少量表面活性剂避光搅拌12‑48小时；反应结束后，收集样品用磷酸盐缓冲液透析后冻干保存。本发明以7‑乙基‑10‑羟基喜树碱和姜黄素为药物配体与中心金属离子配位自组装构建纳米药物，该制备方法简单高效、工艺稳定、易于扩大生产，显著提高了7‑乙基‑10‑羟基喜树碱的载药量、溶解度、生理稳定性和生物利用率，避免使用载体材料带来的毒副作用。

Description

一种7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物及 其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药领域的纳米材料制备，具体涉及一种7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物及其制备方法。
背景技术
结直肠癌是全球第三大常见的恶性肿瘤，死亡率在世界肿瘤死亡病例中排名第四。研究显示，超过70％的患者首次确诊时已经处于中晚期，术后五年复发率可达到70％以上，给治疗和预后带来了很大挑战。伊立替康(CPT-11)是临床上治疗晚期/转移性结直肠癌及外科切除术后辅助化疗的一线药物，被欧洲EU和美国FDA批准在5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗失败后的首选用药。CPT-11与其他喜树碱类药物作用机理相似，通过断裂DNA双链，阻止DNA复制，进而产生细胞毒性作用。但CPT-11在临床应用时具有非常大的缺陷：(1)CPT-11要在体内转化为其活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)才具有活性，但体内转化效率很低不足8％，导致CPT-11生物利用率极低；(2)通过静脉滴注的CPT-11血液循环半衰期仅为0.2-2.5h，且不具备肿瘤靶向能力，导致药物在肿瘤部位的富集时间和浓度很低；(3)水溶性的CPT-11易扩散至健康组织引发毒性。以上因素显著干扰了患者对CPT-11治疗的敏感性和疗效的可预见性。考虑到SN38是CPT-11的活性成分，因此直接给药SN38可能是提高疗效的希望之举。
SN38无需在肝脏中活化，可以消除患者对药物的敏感差异。研究显示SN38的抗肿瘤活性是CPT-11的大约1000倍，可与多种化疗药物配伍协同抗肿瘤而无交叉耐药。但SN38在水中的溶解度极差，也很难溶于其他药剂学常用溶剂，以及生理pH下不稳定性限制了其直接应用于临床。如果通过口服给药的方式，SN38在肠肝循环中产生的药物小分子会造成严重的腹泻，且肠道代谢和P-gp外排限制了SN38的吸收，导致药物吸收效率低和治疗结果不稳定。为克服以上困难，很多研究者开发了各种负载SN38的纳米药物以提高疗效。如王杭祥制备了7-乙基-10-羟基喜树碱偶联聚合物纳米制剂(公开号：CN 106620714A)；王淑君等人制备了注射用7-乙基-10-羟基喜树碱脂质体(公开号：CN 102641243 B)；刘杰等人制备了负载7-乙基-10-羟基喜树碱的双靶向复合纳米粒子(公开号：CN 104606134 B)。以上方法是通过脂质体物理封装或聚合物偶联药物，不仅载药率低，而且载体材料没有药学性能，在不增加体系复杂度的情况下，只能负载SN38一种药物。
姜黄素(Cur)是从姜科等植物的根茎中提取出的一种二酮类化合物。自1937年姜黄素被发现可有效治疗胆囊炎以来，受到了越来越多的关注。目前已发现姜黄素具有抗炎、抗氧化、抗感染、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化等广泛的药理活性，且毒性低、不良反应小。值得注意的是，科学家已发现姜黄素能有效抑制结直肠癌在各个阶段的发展，其对结直肠癌的治疗效力已在几项临床前和临床研究中得到验证。而且研究表明，姜黄素能够通过产生活性氧和激活内质网应激途径增强伊立替康对结直肠癌细胞的毒性作用(Curcuminenhances the effects of irinotecan on colorectal cancer cells through thegeneration of reactive oxygen species and activation of the endoplasmicreticulum stress pathway,Oncotarget,2017,8(25),40264-40275.)；此外，栾立标等人发现姜黄素能够预防或/和治疗伊立替康及其活性产物SN38所导致的延迟性腹泻，保护肠粘膜(公开号：CN 102885800 B)。因此，基于SN38和姜黄素具有协同抗肿瘤作用，将两种药物联合给药能有效提高疗效、降低毒性。
目前利用SN38和姜黄素构建纳米药物的研究不甚多，主要原因是SN38和姜黄素溶解性不同、分子结构相差甚远等。即便能同时装载这两种药物，但往往使用了大量的载体材料对两种药物进行包裹或修饰，不仅制备工艺复杂，而且载药量低、稳定性不佳、过多的载体材料会造成毒副作用。更重要的是，受限于载体材料，现有的方法不能精确调控两种药物的负载比例，也无法实现两种药物在肿瘤部位的定比例同时空释放，进而无法发挥两种药物最佳的协同抗肿瘤作用。已有的发明无法解决这些问题。
无限配位聚合物(ICPs)是利用配位键将药物和配位金属连接起来的一种配合物，其特点是载药量几乎100％、尺寸可调、易于表面改性、金属离子和配体分子选择范围宽、大部分有配位能力的小分子及链状分子都能制备成配合物，还具有耐热、在肿瘤组织的酸性环境下快速释放出配位药物的优点，是一个非常有前景的无载体纳米药物系统。但目前尚未有发明利用7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素制备无限配位聚合物纳米药物，也未有将无限配位聚合物用于治疗结直肠癌。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，本发明目的在于提供一种7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物及其制备方法，首先将两种药物分别溶解在乙醇等溶剂中制成原液，随后分别取药物原液加入含表面活性剂弱碱性溶液中制成药物混合液，再向混合液中加入过渡金属(或镧系元素)水/乙醇溶液，避光反应得到产物；利用磷酸盐缓冲液对产物透析48小时以除去未反应药物，收集产物冻干后保存；本发明制备方法简单高效、工艺稳定、易于扩大生产，显著提高了7-乙基-10-羟基喜树碱的载药量、溶解度、生理稳定性和生物利用率，避免使用载体材料带来的毒副作用。
为达到以上目标，本发明的技术方案为：
一种7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物，其原料组分包括：按质量比为：7-乙基-10-羟基喜树碱：姜黄素：过渡金属氯化盐或镧系元素氯化盐＝1:(0.1～10)：(0.5～5)。
所述过渡金属氯化盐包括：二水合氯化铜、四水合二氯化铁、六水合三氯化铁、无水合氯化锰、四水合氯化锰或六水合氯化锌。
所述镧系元素氯化盐为六水合氯化钆。
一种7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：制备药物原液：
把10-50mg 7-乙基-10-羟基喜树碱和10-50mg姜黄素分别溶于5mL溶剂中，在50-100kHz超声下进行分散，分散时间为10-15分钟；
步骤二：制备药物混合液
分别取10-200μL 7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素原液，以每分钟100-150滴的速度滴加入5-10mL碱性溶液中，并按300-500转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌10-20分钟；
步骤三：制备双药配位聚合物预反应混合液：
制备10-20mg/mL过渡金属氯化盐的水/乙醇溶液，或镧系元素氯化盐的水/乙醇溶液10-200μL，以每分钟100-150滴的速度滴加入步骤二所得药物混合液中，并按600-1000转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌30-60分钟；
步骤四：制备双药配位聚合物纳米颗粒：
向步骤三所制得的混合液中加入含有表面活性剂的水溶液，表面活性剂的质量浓度为0.05-0.5wt％，在此过程中保持磁力搅拌转速为1500转/分钟，制备完成后，将溶液避光搅拌12-48小时，制备得到7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米颗粒；
步骤五：透析冻干保存：
将步骤四反应所得产物装入截留分子量为3500道尔顿的透析袋中，在磷酸盐缓冲液中透析96小时及以上，并保持200-800转/分钟磁力搅拌；待透析结束后，收集最终产物放入冻干机中冷冻干燥，待样品全部干燥后冷藏保存。
步骤一所述溶剂包括：无水乙醇、二甲基亚砜、水或两种及以上任意比例混合。
步骤二所述碱性溶液包括：1.21mg/mL的三羟甲基氨基甲烷；0.04mg/mL的氢氧化钠；体积浓度0.1％的三乙胺水溶液；体积浓度0.1％磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲溶液；体积浓度0.1％硼酸-硼砂缓冲液；体积浓度0.1％甘氨酸-氢氧化钠缓冲液或体积浓度0.1％硼砂-氢氧化钠缓冲溶液，缓冲溶液pH值范围8-10，选用其中一种即可。
步骤三所述过渡金属氯化盐包括：二水合氯化铜、四水合二氯化铁、六水合三氯化铁、无水合氯化锰、四水合氯化锰或六水合氯化锌。
步骤三所述镧系元素氯化盐为六水合氯化钆。
步骤四所述表面活性剂包括：普罗尼克系列、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、吐温系列或非离子表面活性剂曲拉通X-100。
所述的7-乙基-10-羟基喜树碱替换为其他喜树碱衍生物，喜树碱衍生物包括10-羟基喜树碱、拓扑替康、9-氨基喜树碱。
所述的姜黄素替换为阿霉素、棉酚、奥沙利铂、紫杉醇、没食子儿茶素没食子酸酯他抗肿瘤药物。
本发明的显著优点在于：
(1)、本发明纳米药物的制备工艺简单易操作、反应条件温和、易于规模化、显著提高7-乙基-10-羟基喜树碱的载药量、溶解度、生理稳定性和生物利用率，避免使用载体材料带来的毒副作用，具有很好的普适性，很多抗肿瘤药物都可利用方法合成纳米药物。
(2)、本发明制备的纳米药物显著提升了7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素的溶解度，在金属元素充足条件下该纳米药物的载药量可达100％，为7-乙基-10-羟基喜树碱在临床的广泛应用提供了可能。
(3)、该纳米药物中双药的比例可调，为实现最佳协同抗肿瘤作用和实现最小的毒副作用提供了可能。
附图说明
图1为以实施例一为例，7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素与氯化锰配位自组装构建纳米颗粒的流程示意图；
图2为实施例一、实施例二、实施例三、实施例四所得纳米颗粒的水合粒径。
图3中的a、b、c和d分别为实施例一、实施例二、实施例三、实施例四所得纳米颗粒的透射电镜照片。
图4中的a为实施例一所得纳米颗粒和游离药物的紫外可见吸收光谱，图4中的b为实施例一所得纳米颗粒和游离药物的傅里叶变换红外光谱。
图5中的a为实施例一所得纳米颗粒的X射线光电子能谱，图5中的b为实施例一所得纳米颗粒的高分辨Mn·2p的X射线光电子能谱。
具体实施方式
为使本发明所述内容更加便于理解，下面结合附图以及具体实施方式对本发明所述的技术方案作进一步的说明，但本发明不仅限于此。
实施例一
本实施例药物原料组分包括：按质量比为7-乙基-10-羟基喜树碱：姜黄素：四水合氯化锰＝1:1:2。
参照流程图1，本实施例包括以下步骤：
步骤一：将50mg 7-乙基-10-羟基喜树碱和50mg姜黄素分别溶于5mL二甲基亚砜中，在80kHz超声下进行分散，分散时间为10分钟。
步骤二：分别取100μL 7-乙基-10-羟基喜树碱和100μL姜黄素原液以每分钟100滴的速度滴加入5mL pH为8.5的三羟基甲基氨基甲烷溶液中，并按500转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌10分钟。
步骤三：取10mg/mL的四水合氯化锰水溶液200μL，以每分钟100滴的速度滴加入步骤二所得药物混合液中，并按600转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌30分钟。
步骤四：向步骤三所制得的混合液中快速加入含质量浓度为0.5wt％普罗尼克F127，在此过程中保持磁力搅拌转速为1500转/分钟，制备完成后，将溶液避光搅拌12小时，制备得到7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米颗粒；
步骤五：将步骤四反应所得产物装入截留分子量为3500道尔顿的透析袋中，在磷酸盐缓冲液中透析96小时，并保持350转/分钟磁力搅拌；待透析结束后，收集最终产物放入冻干机中冷冻干燥，待样品全部干燥后放于4℃中保存。
本实例所得7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物(mSN38：m姜黄素＝1:1)的粒径为10.6nm，药物包裹率为100％，总载药量为85.38％，其中SN38载药量为42.69％，姜黄素载药量为42.69％。
图3中的a为实施例一的透射电镜照片，展示了本实施例所得产物的形貌，标尺为200nm。
图4中的a为实施例一所得纳米颗粒和游离7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素的紫外-可见吸收光谱；图4中的b为实施例一所得纳米药物和游离药物的傅里叶变换红外光谱比较，这些结果展示了属于7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素的特征峰均出现在纳米药物中，表明纳米颗粒构建成功。
图5为实施例一的X射线光电子能谱。其中图5中的a为实施例一所得纳米颗粒的X射线光电子全能谱；图5中的b为所得纳米颗粒高分辨Mn·2p的X射线光电子能谱，这些结果证明两种药物分子和金属离子通过形成配位键自组装构成纳米颗粒。
实施例二
本实施例药物原料组分包括：按质量比为7-乙基-10-羟基喜树碱：姜黄素：六水合三氯化铁＝1:1:1。
本实例包括以下步骤：
步骤一：将30mg 7-乙基-10-羟基喜树碱和30mg姜黄素分别溶于5mL二甲基亚砜中，在50kHz超声下进行分散，分散时间为15分钟。
步骤二：分别取200μL 7-乙基-10-羟基喜树碱和200μL姜黄素原液以每分钟100滴的速度滴加入5mL体积浓度0.1％、pH为8.5的三乙胺水溶液中，并按500转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌20分钟。
步骤三：取10mg/mL的六水合三氯化铁水溶液120μL，以每分钟100滴的速度滴加入步骤二所得药物混合液中，并按1000转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌30分钟。
步骤四：向步骤三所制得的混合液中快速加入含质量浓度为0.05wt％普罗尼克F127，在此过程中保持磁力搅拌转速为1500转/分钟，制备完成后，将溶液避光搅拌48小时，制备得到7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米颗粒；
步骤五：将步骤四反应所得产物装入截留分子量为3500道尔顿的透析袋中，在磷酸盐缓冲液中透析96小时，并保持350转/分钟磁力搅拌；待透析结束后，收集最终产物放入冻干机中冷冻干燥，待样品全部干燥后放于4℃中保存。
本实例所得7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物(mSN38：m姜黄素＝1:1)的粒径为19.8nm，药物包裹率为100％，总载药量为86.37％，其中SN38载药量为43.18％，姜黄素载药量为43.18％。
图3中的b为实施例二的透射电镜照片，展示了本实施例所得纳米颗粒的形貌。
实施例三
本实施例药物原料组分包括：按质量比为7-乙基-10-羟基喜树碱：姜黄素：二水合氯化铜＝1:2:5。
本实例包括以下步骤：
步骤一：将20mg 7-乙基-10-羟基喜树碱和20mg姜黄素分别溶于5mL二甲基亚砜和乙醇中，在50kHz超声下进行分散，分散时间为10分钟。
步骤二：分别取100μL 7-乙基-10-羟基喜树碱和200μL姜黄素原液以每分钟120滴的速度滴加入10mL pH为8.5的磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲溶液中，并按500转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌15分钟。
步骤三：取10mg/mL的二水合氯化铜乙醇溶液200μL，以每分钟100滴的速度滴加入步骤二所得药物混合液中，并按800转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌40分钟。
步骤四：向步骤三所制得的混合液中快速加入含质量浓度为0.1wt％十六烷基三甲基氯化铵，在此过程中保持磁力搅拌转速为1000转/分钟，制备完成后，将溶液避光搅拌24小时，制备得到7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米颗粒；
步骤五：将步骤四反应所得产物装入截留分子量为3500道尔顿的透析袋中，在磷酸盐缓冲液中透析96小时，并保持350转/分钟磁力搅拌；待透析结束后，收集最终产物放入冻干机中冷冻干燥，待样品全部干燥后放于4℃中保存。
本实例所得7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物(mSN38：m姜黄素＝1:1)的粒径为6.7nm，药物包裹率为100％，总载药量为82.33％，其中SN38载药量为41.16％，姜黄素载药量为41.16％。
图3中的c为实施例二的透射电镜照片，展示了本实施例所得纳米颗粒的形貌。
实施例四
本实施例药物原料组分包括：按质量比为7-乙基-10-羟基喜树碱：姜黄素：六水合氯化锌＝6:6:5。
本实例包括以下步骤：
步骤一：将50mg 7-乙基-10-羟基喜树碱和50mg姜黄素分别溶于5mL二甲基亚砜中，在70kHz超声下进行分散，分散时间为15分钟。
步骤二：分别取120μL 7-乙基-10-羟基喜树碱和120μL姜黄素原液以每分钟100滴的速度滴加入10mL pH为10的1.21mg/mL的三羟甲基氨基甲烷中，并按1000转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌60分钟。
步骤三：取10mg/mL的六水合氯化锌水溶液100μL，以每分钟150滴的速度滴加入步骤二所得药物混合液中，并按700转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌50分钟。
步骤四：向步骤三所制得的混合液中快速加入含质量浓度为0.3wt％的普罗尼克F68，在此过程中保持磁力搅拌转速为800转/分钟，制备完成后，将溶液避光搅拌48小时，制备得到7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米颗粒；
步骤五：将步骤四反应所得产物装入截留分子量为3500道尔顿的透析袋中，在磷酸盐缓冲液中透析96小时，并保持350转/分钟磁力搅拌；待透析结束后，收集最终产物放入冻干机中冷冻干燥，待样品全部干燥后放于4℃中保存。
本实例所得7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物(mSN38：m姜黄素＝1:1)的粒径为8.3nm，药物包裹率为100％，总载药量为90.53％，其中SN38载药量为45.26％，姜黄素载药量为45.26％。
图3中的d为实施例二的透射电镜照片，展示了本实施例所得纳米颗粒的形貌。
实施例五
本实施例药物原料组分包括：按质量比为7-乙基-10-羟基喜树碱：姜黄素：四水合氯化锰＝2:1:4。
本实例包括以下步骤：
步骤一：将50mg 7-乙基-10-羟基喜树碱和50mg姜黄素分别溶于5mL二甲基亚砜和乙醇中，在80kHz超声下进行分散，分散时间为15分钟。
步骤二：分别取100μL 7-乙基-10-羟基喜树碱和50μL姜黄素原液以每分钟120滴的速度滴加入5mL pH为9的为三羟基甲基氨基甲烷溶液中，并按300转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌20分钟。
步骤三：取10mg/mL的四水合氯化锰水溶液200μL，以每分钟100滴的速度滴加入步骤二所得药物混合液中，并按1000转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌30分钟。
步骤四：向步骤三所制得的混合液中快速加入含质量浓度为0.5wt％普罗尼克F127，在此过程中保持磁力搅拌转速为1500转/分钟，制备完成后，将溶液避光搅拌48小时，制备得到7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米颗粒；
步骤五：将步骤四反应所得产物装入截留分子量为3500道尔顿的透析袋中，在磷酸盐缓冲液中透析96小时，并保持350转/分钟磁力搅拌；待透析结束后，收集最终产物放入冻干机中冷冻干燥，待样品全部干燥后放于4℃中保存。
本实例所得7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物(mSN38：m姜黄素＝2:1)的粒径为15.6nm，药物包裹率为100％，总载药量为87.52％，其中SN38载药量为58.34％，姜黄素载药量为29.17％。
实施例六
本实施例药物原料组分包括：按质量比为7-乙基-10-羟基喜树碱：姜黄素：二水合氯化铜＝1:2:2。
本实例包括以下步骤：
步骤一：将50mg 7-乙基-10-羟基喜树碱溶于5mL二甲基亚砜，将50mg姜黄素溶于5mL乙醇-水(v/v＝9:1)溶液中，在100kHz超声下进行分散，分散时间为15分钟。
步骤二：分别取100μL 7-乙基-10-羟基喜树碱和200μL姜黄素原液以每分钟150滴的速度滴加入5mL pH为8.8的三羟基甲基氨基甲烷溶液中，并按500转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌20分钟。
步骤三：取10mg/mL的二水合氯化铜乙醇溶液200μL，以每分钟150滴的速度滴加入步骤二所得药物混合液中，并按1000转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌60分钟。
步骤四：向步骤三所制得的混合液中快速加入含质量浓度为0.5wt％普罗尼克F127，在此过程中保持磁力搅拌转速为1500转/分钟，制备完成后，将溶液避光搅拌48小时，制备得到7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米颗粒；
步骤五：将步骤四反应所得产物装入截留分子量为3500道尔顿的透析袋中，在磷酸盐缓冲液中透析96小时，并保持350转/分钟磁力搅拌；待透析结束后，收集最终产物放入冻干机中冷冻干燥，待样品全部干燥后放于4℃中保存。
本实例所得7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物(mSN38：m姜黄素＝1:2)的粒径为16.8nm，药物包裹率为100％，总载药量为92.78％，其中SN38载药量为30.92％，姜黄素载药量为61.85％。
实施例七
本实施例药物原料组分包括：按质量比为7-乙基-10-羟基喜树碱：姜黄素：四水合氯化锰＝3:1:10。
本实例包括以下步骤：
步骤一：将40mg 7-乙基-10-羟基喜树碱和40mg姜黄素分别溶于5mL二甲基亚砜和乙醇-水混合液(v/v＝5:5)中，在50kHz超声下进行分散，分散时间为10分钟。
步骤二：分别取150μL 7-乙基-10-羟基喜树碱和50μL姜黄素原液以每分钟100滴的速度滴加入10mL pH为8.5的硼酸-硼砂缓冲液中，并按800转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌20分钟。
步骤三：取20mg/mL的四水合氯化锰水溶液200μL，以每分钟150滴的速度滴加入步骤二所得药物混合液中，并按1000转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌60分钟。
步骤四：向步骤三所制得的混合液中快速加入含质量浓度为0.3wt％吐温(T-20)，在此过程中保持磁力搅拌转速为1000转/分钟，制备完成后，将溶液避光搅拌48小时，制备得到7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米颗粒；
步骤五：将步骤四反应所得产物装入截留分子量为3500道尔顿的透析袋中，在磷酸盐缓冲液中透析96小时，并保持350转/分钟磁力搅拌；待透析结束后，收集最终产物放入冻干机中冷冻干燥，待样品全部干燥后放于4℃中保存。
本实例所得7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物(mSN38：m姜黄素＝3:1)的粒径为19.2nm，药物包裹率为100％，总载药量为88.96％，其中SN38载药量为66.72％，姜黄素载药量为22.24％。
实施例八
本实施例药物原料组分包括：按质量比为7-乙基-10-羟基喜树碱：姜黄素：六水合三氯化铁＝1:3:4。
本实例包括以下步骤：
步骤一：将10mg 7-乙基-10-羟基喜树碱和10mg姜黄素分别溶于5mL乙醇中，在100kHz超声下进行分散，分散时间为15分钟。
步骤二：分别取50μL 7-乙基-10-羟基喜树碱和150μL姜黄素原液以每分钟100滴的速度滴加入8mL pH为8.8的硼砂-氢氧化钠缓冲溶液中，并按1000转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌20分钟。
步骤三：取20mg/mL的六水合三氯化铁水溶液100μL，以每分钟150滴的速度滴加入步骤二所得药物混合液中，并按1000转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌60分钟。
步骤四：向步骤三所制得的混合液中快速加入含质量浓度为0.5wt％十六烷基三甲基溴化铵溶液，在此过程中保持磁力搅拌转速为1000转/分钟，制备完成后，将溶液避光搅拌12小时，制备得到7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米颗粒；
步骤五：将步骤四反应所得产物装入截留分子量为3500道尔顿的透析袋中，在磷酸盐缓冲液中透析96小时，并保持350转/分钟磁力搅拌；待透析结束后，收集最终产物放入冻干机中冷冻干燥，待样品全部干燥后放于4℃中保存。
本实例所得7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物(mSN38：m姜黄素＝1:3)的粒径为17.3nm，药物包裹率为100％，总载药量为75.26％，其中SN38载药量为18.81％，姜黄素载药量为56.44％。
实施例九
本实施例药物原料组分包括：按质量比为7-乙基-10-羟基喜树碱：姜黄素：四水合氯化铁＝8:8:9。
本实例包括以下步骤：
步骤一：将50mg 7-乙基-10-羟基喜树碱和50mg姜黄素分别溶于5mL二甲基亚砜和乙醇中，在80kHz超声下进行分散，分散时间为12分钟。
步骤二：分别取200μL 7-乙基-10-羟基喜树碱和200μL姜黄素原液以每分钟100滴的速度滴加入8mL pH为9的甘氨酸-氢氧化钠缓冲液中，并按1000转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌30分钟。
步骤三：取15mg/mL的四水合氯化铁乙醇溶液150μL，以每分钟150滴的速度滴加入步骤二所得药物混合液中，并按1000转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌40分钟。
步骤四：向步骤三所制得的混合液中快速加入含质量浓度为0.5wt％的普罗尼克F200，在此过程中保持磁力搅拌转速为1000转/分钟，制备完成后，将溶液避光搅拌48小时，制备得到7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米颗粒；
步骤五：将步骤四反应所得产物装入截留分子量为3500道尔顿的透析袋中，在磷酸盐缓冲液中透析96小时，并保持350转/分钟磁力搅拌；待透析结束后，收集最终产物放入冻干机中冷冻干燥，待样品全部干燥后放于4℃中保存。
本实例所得7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物(mSN38：m姜黄素＝1:1)的粒径为7.6nm，药物包裹率为100％，总载药量为91.37％，其中SN38载药量为45.68％，姜黄素载药量为45.68％。
实施例十
本实施例药物原料组分包括：按质量比为7-乙基-10-羟基喜树碱：姜黄素：六水合氯化钆＝2:2:5。
本实例包括以下步骤：
步骤一：将40mg 7-乙基-10-羟基喜树碱和40mg姜黄素分别溶于5mL二甲基亚砜和水中，在100kHz超声下进行分散，分散时间为20分钟。
步骤二：分别取200μL 7-乙基-10-羟基喜树碱和200μL姜黄素原液以每分钟100滴的速度滴加入10mL pH为10的1.21mg/mL的三羟甲基氨基甲烷中，并按1000转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌60分钟。
步骤三：取20mg/mL的六水合氯化钆乙醇溶液200μL，以每分钟120滴的速度滴加入步骤二所得药物混合液中，并按1000转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌60分钟。
步骤四：向步骤三所制得的混合液中快速加入含质量浓度为0.4wt％的普罗尼克F200，在此过程中保持磁力搅拌转速为1000转/分钟，制备完成后，将溶液避光搅拌48小时，制备得到7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米颗粒；
步骤五：将步骤四反应所得产物装入截留分子量为3500道尔顿的透析袋中，在磷酸盐缓冲液中透析96小时，并保持350转/分钟磁力搅拌；待透析结束后，收集最终产物放入冻干机中冷冻干燥，待样品全部干燥后放于4℃中保存。
本实例所得7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物(mSN38：m姜黄素＝1:1)的粒径为15.7nm，药物包裹率为100％，总载药量为83.12％，其中SN38载药量为41.56％，姜黄素载药量为41.56％。
实施例十一
本实施例按照实施例一的方法和组分比值，不同点在于，把7-乙基-10-羟基喜树碱替换为其他喜树碱衍生物，包括10-羟基喜树碱、拓扑替康、9-氨基喜树碱；姜黄素替换为阿霉素、棉酚、奥沙利铂、紫杉醇、没食子儿茶素没食子酸酯等其他抗肿瘤药物。所得产物经测试发现纳米颗粒的粒径在8-20nm范围内，形貌为均匀的球形，分散性良好；X-射线光电子能谱显示所得纳米颗粒均与金属离子形成配位键，表明以上药物分子均能和金属离子通过配位诱导自组装法形成纳米颗粒。
说明本发明制备方法也可用于制备其他抗肿瘤药物，具有很好的普适性。
另外还可考虑选择加入不同的中心金属原子发挥其他抗肿瘤作用，如选择Gd(III)为配位中心原子，该纳米药物可发挥化疗和磁共振造影作用；选择Fe(III)为配位中心原子，该纳米药物可发挥化疗-光热联合治疗和磁共振造影作用；选择Mn(II)为配位中心原子，该纳米药物可发挥化疗-免疫联合治疗作用。

Claims (3)

1.一种7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：制备药物原液
把10-50 mg 7-乙基-10-羟基喜树碱和10-50 mg姜黄素分别溶于5 mL溶剂中，在50-100kHz超声下进行分散，分散时间为10-15分钟；
所述溶剂包括：无水乙醇、二甲基亚砜、水；
步骤二：制备药物混合液
分别取10 -200 µL 7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素原液以每分钟100-150滴的速度滴加入5-10 mL碱性溶液中，并按300-500转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌10-20分钟；
所述碱性溶液包括：1.21mg/mL的三羟甲基氨基甲烷；0.04mg/mL的氢氧化钠；体积浓度0.1％的三乙胺水溶液；体积浓度0.1％磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲溶液；体积浓度0.1％硼酸-硼砂缓冲液；体积浓度0.1％甘氨酸-氢氧化钠缓冲液或体积浓度0.1％硼砂-氢氧化钠缓冲溶液，缓冲溶液pH值范围8-10，选用其中一种即可；
步骤三：制备双药配位聚合物预反应混合液
制备10-20 mg/mL过渡金属氯化盐的水/乙醇溶液，或镧系元素的水/乙醇溶液10-200µL，以每分钟100-150滴的速度滴加入步骤二所得药物混合液中，并按600-1000转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌30-60分钟；
所述过渡金属氯化盐包括：二水合氯化铜、四水合二氯化铁、六水合三氯化铁、无水合氯化锰、四水合氯化锰或六水合氯化锌；
所述镧系元素氯化盐为六水合氯化钆；
步骤四：制备双药配位聚合物纳米颗粒
向步骤三所制得的混合液中加入含有表面活性剂的水溶液，表面活性剂的质量浓度为0.05-0.5 wt%，在此过程中保持磁力搅拌转速为1500转/分钟，制备完成后，将溶液避光搅拌12-48小时，制备得到7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米颗粒；
步骤五：透析冻干保存：
将步骤四反应所得产物装入截留分子量为3500道尔顿的透析袋中，在磷酸盐缓冲液中透析96小时及以上，并保持200-800转/分钟磁力搅拌；待透析结束后，收集最终产物放入冻干机中冷冻干燥，待样品全部干燥后冷藏保存。
2.根据权利要求1所述的一种7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物的制备方法，其特征在于，步骤四所述表面活性剂包括：普罗尼克系列、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、吐温系列或非离子表面活性剂曲拉通X-100。
3.根据权利要求1所述的一种7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将50 mg 7-乙基-10-羟基喜树碱和50 mg姜黄素分别溶于5 mL二甲基亚砜中，在80 kHz超声下进行分散，分散时间为10分钟；
步骤二：分别取100 µL 7-乙基-10-羟基喜树碱和100 µL姜黄素原液以每分钟100滴的速度滴加入5 mL pH为8.5的三羟基甲基氨基甲烷溶液中，并按500转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌10分钟；
步骤三：取10 mg/mL的四水合氯化锰水溶液200 µL，以每分钟100滴的速度滴加入步骤二所得药物混合液中，并按600转/分钟边滴加边进行磁力搅拌，滴加完毕后继续搅拌30分钟；
步骤四：向步骤三所制得的混合液中快速加入含质量浓度为0.5wt%普罗尼克F127，在此过程中保持磁力搅拌转速为1500转/分钟，制备完成后，将溶液避光搅拌12小时，制备得到7-乙基-10-羟基喜树碱和姜黄素配位聚合物纳米颗粒；
步骤五：将步骤四反应所得产物装入截留分子量为3500道尔顿的透析袋中，在磷酸盐缓冲液中透析96小时，并保持350转/分钟磁力搅拌；待透析结束后，收集最终产物放入冻干机中冷冻干燥，待样品全部干燥后冷藏保存。
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