CN101927006A - 基于药物的pH响应金属有机配位聚合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种纳米药物技术领域的基于药物的pH响应金属有机配位聚合物的制备方法，通过将搭载药物溶解于醇中形成药物溶液，在搅拌环境下向药物溶液中依次加入金属盐的醇溶液和不良溶剂，经过离心洗涤干燥后得到pH响应金属有机配位聚合物。本发明将药物或借助生物相容性高分子下与金属离子形成纳米级金属有机配位聚合物，能根据pH的细微变化对药物进行可控的释放。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种纳米药物技术领域的制备方法，具体是一种基于药物的pH响应金属有机配位聚合物的制备方法。
背景技术
pH响应的药物释放系统是一类智能药物释放系统，它能根据所处环境的酸碱度对药物进行可控性的释放。人体的肿瘤胞外环境(pH 5.7-7.8)比正常血液或组织(pH约7.4)显酸性，而且细胞内涵体和溶酶体的pH更分别低至5.0和4.5。因此，pH响应的药物释放系统在生物医药等领域尤其是抗肿瘤领域具有广泛的应用前景。
经对现有技术的文献检索发现，Yatvin，M.B.等人在《Science》(科学)1980年第210期1253-1255页上发表了《pH-Sensitive liposomes：possible clinical implications》(pH-敏感性脂质体：可能的临床含义)一文，文中提出了一种通过在脂质体中掺杂pH敏感性的磷脂分子实现药物的pH响应性释放的方法，通过pH敏感性的磷脂分子的水解作用破坏脂质体的稳定性从而达到药物释放的目的。Hudson，S.M.等人在《Progress in Polymer Science》(聚合物科学进展)2004年第29期1173-1222页上发表了《Stimuli-responsive polymers and their bioconjugates》(刺激响应性聚合物及其生物轭合物)一文，文中综述了基于聚合物的pH响应体系的实现方法，通过不同pH下静电作用引起的“溶胀-收缩”效应和聚合物的降解等实现药物对pH的响应性释放。Férey，G.等人在《Angewandte Chemie International Edition》(德国应用化学(英文版))2006年第45期5974-5978页上发表了《Metal-Organic Frameworks as Efficient Materials for Drug Delivery》(金属有机骨架配合物用于药物投递的有效材料)一文，文中报道了首次将金属骨架配合物用于药物投递系统。Mirkin，C.A.等人在《Nature》(自然)2005年第7068期651-654页上发表了《Chemically tailorable colloidal particles from infinite coordination polymers》(将无限配位聚合物用化学方法裁制成胶态颗粒)一文，文中报道了首次将金属有机配合物制备成胶态球状颗粒。Lin，W.B.等人在《Journal of the American Chemical Society》(美国化学会杂志)2008年第35期11584-11585页上发表了《Nanoscale Coordination Polymers for Platinum-Based Anticancer Drug Delivery》(用于铂类抗癌药物投递的纳米尺度的配位聚合物)一文，文中报道了将铂类抗肿瘤药物包含于纳米配位聚合物中，外层再用硅壳保护来实现铂类抗肿瘤药物的可控释放。Rosi，N.L.等人在《Journal of the American Chemical Society》(美国化学会杂志)2009年第35期8376-8377页上发表了《Cation-Triggered Drug Release from aPorous Zinc-Adeninate Metal-Organic Framework》(阳离子触发药物释放的多孔锌-腺嘌呤金属有机骨架配合物)一文，文中报道了一种生物型金属有机骨架配合物具有阳离子触发释放药物的性质。
但是，将药物制备成金属有机聚合物仍是科学课堂中的空白，而且药物在近中性的正常组织“零释放”、在弱酸性病变组织大量释放的pH敏感性药物释放系统仍是科学界的一个难题。pH响应的药物释放系统仍需继续探索合适的策略和方法。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种基于药物的pH响应金属有机配位聚合物的制备方法，借助搭载药物与金属离子形成纳米级金属有机配位聚合物，能根据pH的细微变化对药物进行可控的释放。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明通过将搭载药物溶解于醇中形成药物溶液，在搅拌环境下向药物溶液中依次加入金属盐的醇溶液和不良溶剂，经过离心洗涤干燥后得到pH响应金属有机配位聚合物。
所述的搭载药物与金属盐的用量比例为1∶0.5～1∶10；
所述的搅拌环境是指：在0℃～50℃的环境下机械搅拌；
所述的不良溶剂在不良溶剂和醇中的体积分数为0～100％；
所述的药物溶液中的搭载药物的质量浓度为2.0×10-5～2.0×10-2mol/L。
所述的醇的化学式为R-OH，其中，R为C1～C4的直链或分支链烷基。
所述的金属盐为硝酸铜或硝酸铁；
所述的搭载药物包括：含有羟基、羰基、巯基、氨基、硝基、羧基、胍基、磺酸基或磷酸基的有机化合物、优选盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride、CAS号：23541-50-6)、盐酸阿霉素(Doxorubicin hydrochloride、CAS号：25316-40-9)、盐酸伊达比星(Idarubicin hydrochloride、CAS号：57852-57-0)、盐酸表阿霉素(Epirubicin hydrochloride、CAS号：56390-09-1)、盐酸阿柔比星(Aclarubicin hydrochloride、CAS号：75443-99-1)、盐酸佐柔比星(Daunorubicin hydrochloride、CAS号：23541-50-6)、吡柔比星(Pirarubicin、CAS号：72496-41-4)、依索比星(Esorubicin、CAS号：63521-85-7)、卡柔比星(Carubicin、CAS号：64241-34-5)、奈莫柔比星(Nemorubicin、CAS号：108852-90-0)、戊柔比星(Valrubicin、CAS号：56124-62-0)、地托比星(Detorubicin、CAS号：66211-92-5)、罗多比星(Rodorubicin、CAS号：96497-67-5)、美多比星(Medorubicin、CAS号：64314-52-9)、达佐霉素(Duazomycin、CAS号：1403-47-0)、丝裂霉素(Mitomycin C、CAS号：50-07-7)、博莱霉素(Bleomycin、CAS号：11056-06-7)、平阳霉素(Bleomycin A5、CAS号：55658-47-4)、米托蒽醌(Mitoxantrone、CAS号：65271-80-9)、茜素红(Alizarin Red S、CAS号：130-22-3)、邻菲啰啉(1，10-Phenanthroline、CAS号：66-71-7)等。
所述的不良溶剂为烷烃、醚、醇、醛、酮的有机溶剂，优选石油醚、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N，N二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或丙酮。
本发明具有如下的有益效果：本发明制备的基于金属有机配位键的新颖pH响应的药物释放系统能根据pH的细微变化对药物进行可控的释放，尤其能在弱酸性病变组织中释放而在近中性正常组织中极少释放，在药物投递领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是实施例1制备的基于金属有机配位键制备的柔红霉素-铜的纳米颗粒的SEM图。
图2是实施例1制备的基于金属有机配位键制备pH响应的药物释放系统对柔红霉素在不同pH下的台阶式释放曲线。
图3是实施例1制备的基于金属有机配位键制备的柔红霉素-铜的纳米颗粒和柔红霉素的紫外吸收光谱
图4是实施例1制备的基于金属有机配位键制备的柔红霉素-铜的纳米颗粒和柔红霉素的红外光谱
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
将1.05mg柔红霉素溶解于1ml乙醇中形成药物溶液，然后在室温搅拌下，向药物溶液中加入20μl 0.2mol/L的硝酸铜的乙醇溶液；然后滴加6ml乙酸乙酯，搅拌30分钟，离心，洗涤，室温真空干燥后，得到紫红色固体粉末材料。
如下评估金属有机配位聚合物的pH响应性，将得到的紫红色固体粉末分散于50mMpH7.4的磷酸缓冲液中，在室温下搅拌，溶液的pH值用稀盐酸调节至pH6.0，pH5.0，pH4.0，定时取样，离心，上清液用1N HCl稀释后紫外定量测定。结果如下：pH7.4溶液中只释放3％，pH6.0溶液中释放72％，pH5.0溶液中释放79％，pH4.0溶液中释放84％。
金属有机配位聚合物的pH响应性不同以往的pH响应性释放系统，它是一种基于配位键的pH响应性。并且其响应性非常敏感，生理环境pH7.4下几乎不释放，pH6.0条件下已释放72％。
如图1所示，为本实施例制备的pH响应金属有机配位聚合物的SEM图，图中可见：所得到的球形颗粒，粒径在50nm。
如图2所示，为本实施例制备的pH响应金属有机配位聚合物对柔红霉素在不同pH下的台阶式释放曲线，图中可见：所得柔红霉素-铜配位聚合物在生理环境pH7.4中24小时内仅释放3.0％；当溶液pH调节至6.0时，释放量迅速增至72％。这说明此配位聚合物具有良好的pH敏感性。
如图3所示，为本实施例制备的pH响应金属有机配位聚合物和柔红霉素的紫外吸收光谱，图中可见：紫外图谱显示，当铜离子与柔红霉素作用后，柔红霉素最大吸收发生红移，由500nm移至550nm，这说明铜离子与柔红霉素之间形成了配位键。
如图4所示，为本实施例制备的pH响应金属有机配位聚合物和柔红霉素的红外光谱，图中可见：红外图谱显示，1618cm-1处的柔红霉素的蒽醌羰基(C＝O)伸缩振动位移至1551cm-1，这表明蒽醌羰基与铜离子形成配位键，1286cm-1处的蒽醌苯酚氧(C-O)伸缩振动位移至1317cm-1，这表明蒽醌苯酚氧基也与铜离子形成配位键。
实施例2
将1.05mg柔红霉素溶解于1ml乙醇中形成药物溶液，然后在室温搅拌下，向药物溶液中加入30μl 0.2mol/L的硝酸铁的乙醇溶液；然后滴加6ml乙酸乙酯，搅拌30分钟，离心，洗涤，室温真空干燥后，得到紫黑固体粉末材料。
如下评估金属有机配位聚合物的pH响应性，将得到的紫黑固体粉末分散于50mM pH7.4的磷酸缓冲液中，在室温下搅拌，溶液的pH值用稀盐酸调节至pH6.0，pH5.0，pH4.0，定时取样，离心，上清液用1N HCl稀释后紫外定量测定。结果如下：pH7.4溶液中释放15％，pH6.0溶液中释放42％，pH5.0溶液中释放49％，pH4.0溶液中释放57％。
金属有机配位聚合物的pH响应性不同以往的pH响应性释放系统，它是一种基于配位键的pH响应性。并且其响应性非常敏感，生理环境pH7.4下释放很少，pH6.0条件下已释放42％。
实施例3
将0.22mg阿霉素溶解于2ml乙醇中形成药物溶液，然后在室温搅拌下，向药物溶液中加入40μl 0.02mol/L的硝酸铜的乙醇溶液；然后滴加10ml乙酸乙酯，搅拌15小时，离心，洗涤，室温真空干燥后，得到紫红色固体粉末材料。
如下评估金属有机配位聚合物的pH响应性，将得到的紫红色固体粉末分散于50mMpH7.4的磷酸缓冲液中，在室温下搅拌，溶液的pH值用稀盐酸调节至pH6.0，pH5.0，pH4.0，定时取样，离心，上清液用1N HCl稀释后紫外定量测定。结果如下：pH7.4溶液中释放1％，pH6.0溶液中释放6％，pH5.0溶液中释放23％，pH4.0溶液中释放48％。
金属有机配位聚合物的pH响应性不同以往的pH响应性释放系统，它是一种基于配位键的pH响应性。并且其响应性敏感，生理环境pH7.4下几乎不释放，pH4.0条件下已释放48％。
实施例4
将0.22mg阿霉素溶解于1ml乙醇中形成药物溶液，然后在室温搅拌下，向药物溶液中加入60μl 0.02mol/L的硝酸铁的乙醇溶液；然后滴加10ml乙酸乙酯，搅拌15小时，离心，洗涤，室温真空干燥后，得到紫黑固体粉末材料。
如下评估金属有机配位聚合物的pH响应性，将得到的紫黑固体粉末分散于50mM pH7.4的磷酸缓冲液中，在室温下搅拌，溶液的pH值用稀盐酸调节至pH6.0，pH5.0，pH4.0，定时取样，离心，上清液用1N HCl稀释后紫外定量测定。结果如下：pH7.4溶液中释放13％，pH6.0溶液中释放16％，pH5.0溶液中释放24％，pH4.0溶液中释放40％。
金属有机配位聚合物的pH响应性不同以往的pH响应性释放系统，它是一种基于配位键的pH响应性。并且其响应性敏感，生理环境pH7.4下释放不多，pH4.0条件下已释放40％。
Claims (9)
1.一种基于药物的pH响应金属有机配位聚合物的制备方法，其特征在于，通过将搭载药物溶解于醇中形成药物溶液，在搅拌环境下向药物溶液中依次加入金属盐的醇溶液和不良溶剂，经过离心洗涤干燥后得到pH响应金属有机配位聚合物。
2.根据权利要求1所述的基于药物的pH响应金属有机配位聚合物的制备方法，其特征是，所述的搭载药物与金属盐的用量比例为1∶0.5～1∶10。
3.根据权利要求1所述的基于药物的pH响应金属有机配位聚合物的制备方法，其特征是，所述的搅拌环境是指：在0℃～50℃的环境下机械搅拌。
4.根据权利要求1所述的基于药物的pH响应金属有机配位聚合物的制备方法，其特征是，所述的不良溶剂在不良溶剂和醇中的体积分数为0～100％。
5.根据权利要求1所述的基于药物的pH响应金属有机配位聚合物的制备方法，其特征是，所述的药物溶液中的搭载药物的质量浓度为2.0×10-5～2.0×10-2mol/L。
6.根据权利要求1所述的基于药物的pH响应金属有机配位聚合物的制备方法，其特征是，所述的醇的化学式为R-OH，其中，R为C1～C4的直链或分支链烷基。
7.根据权利要求1所述的基于药物的pH响应金属有机配位聚合物的制备方法，其特征是，所述的金属盐为硝酸铜或硝酸铁。
8.根据权利要求1所述的基于药物的pH响应金属有机配位聚合物的制备方法，其特征是，所述的搭载药物包括：含有羟基、羰基、巯基、氨基、硝基、羧基、胍基、磺酸基或磷酸基的有机化合物。
9.根据权利要求1所述的基于药物的pH响应金属有机配位聚合物的制备方法，其特征是，所述的不良溶剂为烷烃、醚、醇、醛、酮的有机溶剂。
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