CN102512687B - pH响应的抗癌药物制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物技术领域的pH响应的抗癌药物制剂及其制备方法；所述抗癌药物制剂包含抗癌活性药物、白蛋白和Zn离子，其中所述Zn离子与所述抗癌活性物质之间有配位键的形成；其制备方法包括如下步骤：(a)采用常规方法制备白蛋白颗粒；(b)将白蛋白颗粒加入到锌盐的乙醇溶液中，离心或过滤，获得白蛋白-锌颗粒；(c)将白蛋白-锌颗粒加入到含有抗癌活性药物的溶液中，离心、过滤或直接冻干，获得所述pH响应的抗癌药物制剂。本发明的pH响应的抗癌药物制剂对pH响应敏感，保证了抗癌药物在血液循环时基本不释放，在抗癌部位大量释放，提高了抗癌药物的靶向性同时，毒性小；选用白蛋白作为高分子材料，毒性低，生物相容性好，安全性高。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物技术领域的抗癌药物制剂及其制备方法，尤其涉及一种pH响应的抗癌药物制剂及其制备方法。
背景技术
癌症是由控制细胞生长增殖的机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织，甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。据统计，目前每年全球有1200万人被确诊为癌症，760万人死于癌症。而且癌症的发病率还在不断增加，预计2030年全世界将有2600万新增病例，死亡人数达到1700万人，其中大多数将发生在中低收入的发展中国家。在一些西方国家，例如美国，目前所有死亡人数的25％是因癌症死亡，而每年约有0.5％人口诊断出癌症。在我国肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例达220万人以上，在治患者600万人以上。由于其高致死率和较高的发病率，癌症不仅已经成为威胁我国人民生命的头号杀手，而且还占用了国家大量的医疗资源。
癌症可以经手术切除、化疗、放射线治疗、免疫治疗、单克隆抗体治疗等方法治疗。但由于免疫治疗、单克隆抗体等方法尚处于试验阶段，而且存在不可预知的风险，所以现在癌症主要依靠手术切除后进行化疗或放疗进行治疗。抗肿瘤药物在杀死肿瘤细胞上有很强的作用，由于癌细胞与正常细胞最大的不同在于快速的细胞分裂及生长，所以抗癌药物的作用原理通常是借由干扰细胞分裂的机制来抑制癌细胞的生长，譬如抑制DNA复制或是阻止染色体分离。但是多数的化疗药物都没有专一性，所以会同时杀死进行细胞分裂的正常组织细胞，这就造成很严重的副作用，限制了药物的应用，降低了患者的生活质量和存活率。
提高抗癌药物的靶向性，能够有效的降低抗癌药物的毒副作用，提高患者的存活率和治疗效果。由于癌组织及细胞内吞体的弱酸性环境，设计pH响应性的体系能够降低抗癌药在正常组织的释放，达到靶向的目的。近年来pH响应性的释放体系得到了广泛的研究，在专利申请CN200910310620.4及CN201010252360.2中公开了以介孔二氧化硅材料为载体的基于配位键的pH响应性释放体系，则实现了微弱pH变化的响应性释放。但该体系的载体并不是生物可降解的材料，使其的实际应用受到限制。专利申请CN201010283898.X及CN201010283937.6中公开了基于配位键的药物-金属-高分子pH响应性的药物输送体系的技术方案，解决了载体的降解性问题，但是其中的金属含量过高(10％以上)，威胁了用药安全性。低毒或无毒的以生物可降解材料为载体的敏感的pH响应的抗癌药制剂，具有巨大的潜在应用价值。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种载体低毒的pH响应的抗癌药物制剂。本发明所要解决的另一个技术问题在于提供一种载体低毒的pH响应的抗癌药物制剂的制备方法，该方法能高效方便的制备上述制剂，并能用于工业化生产。
本发明是通过以下的技术方案实现的，
第一方面，本发明提供了一种pH响应的抗癌药物制剂，所述抗癌药物制剂包含抗癌活性药物、白蛋白和Zn离子，其中所述Zn离子与所述抗癌活性物质之间有配位键的形成。
优选地，所述抗癌活性药物的母体有类似蒽醌类的结构。
优选地，所述抗癌活性药物的包含如下结构中的一种：米托蒽醌、盐酸柔红霉素、盐酸阿霉素、盐酸伊达比星、盐酸表阿霉素、盐酸阿柔比星、盐酸佐柔比星、吡柔比星、依索比星、卡柔比星、奈莫柔比星、戊柔比星、地托比星、罗多比星以及美多比星。
优选地，所述抗癌药物制剂中Zn的质量含量百分数为1％～10％。
第二方面，本发明提供了制备前述pH响应的抗癌药物制剂的方法，包括如下步骤：
(a)采用常规方法制备白蛋白颗粒；
(b)将白蛋白颗粒加入到锌盐的乙醇溶液中，离心或过滤，获得白蛋白-锌颗粒；
(c)将白蛋白-锌颗粒加入到含有抗癌活性药物的溶液中，离心、过滤或直接冻干，获得所述pH响应的抗癌药物制剂。
优选地，步骤(a)中，所述常规方法包括如下步骤：i、将固体白蛋白溶于氯化钠的水溶液中或用氯化钠水溶液稀释白蛋白浓溶液，调节溶液pH，得混合溶液；ii、向上述溶液滴加无水乙醇，离心或过滤，得白蛋白颗粒。
优选地，步骤i中所述氯化钠的水溶液浓度为0.01～50mM。
优选地，步骤i中所述混合溶液中白蛋白的终浓度为30mg/mL～200mg/mL。
优选地，步骤i中所述混合溶液中白蛋白的终浓度为80mg/mL～120mg/mL。
优选地，步骤i中所述调节溶液pH为调节pH值到6.0～9.0。
优选地，步骤ii中所述滴加速度为0.1mL/min～3mL/min。
优选地，步骤ii中所述滴加速度为0.8mL/min～1.2mL/min。
优选地，所述步骤i中混合溶液与步骤ii中滴加的乙醇溶液的体积比为1∶(2～10)。
优选地，步骤(b)中，所述锌盐的乙醇溶液的浓度为0.05～0.3M。
本发明具有如下的有益效果：本发明的pH响应的抗癌药物制剂对pH响应敏感，保证了抗癌药物在血液循环时基本不释放，在抗癌部位大量释放，提高了抗癌药物的靶向性。所述pH响应的抗癌药物制剂使用的金属含量较低，载体毒性小；选用白蛋白作为高分子材料，毒性低，生物相容性好，安全性高；本发明提供的方法制备出的制剂粒径均匀，分布窄。本发明的pH响应的抗癌药物制剂能够根据pH的变化释放或不释放所担载的药物，能够实现在pH＝7.5时在24小时内基本不释放(小于20％)，在pH小于等于5时在24小时内完全释放(大于50％)；进一地还能实现在pH＝7.5时在24小时内基本不释放(小于10％)，在pH小于等于5时在24小时内完全释放(大于70％)。
附图说明
图1为实施例1制备出的担载抗癌活性物质的pH响应的白蛋白颗粒的扫描电镜图，其中(a)为空白白蛋白颗粒，(b)为载药白蛋白颗粒。
图2为实施例1制备出的担载抗癌活性物质的pH响应的白蛋白颗粒的粒径分布图。
图3为实施例1制备出的担载抗癌活性物质的pH响应的白蛋白颗粒在不同pH值的释放介质中的累计释放曲线。
图4为实施例1制备出的白蛋白-锌颗粒和载药白蛋白-锌颗粒的X射线光电子能谱图，其中(a)为白蛋白-锌的XPS图谱，(b)为载药白蛋白-锌的XPS图谱。
图5为实施例9中细胞实验的结果图表。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等分子克隆：实验室手册(New York：Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
本实施例涉及的pH响应的抗癌药物制剂，包括所述抗癌药物制剂包含米托蒽醌、白蛋白和Zn离子。制备方法包括如下步骤：
将100mg BSA溶解于1mL NaCl(10mM)溶液中，调节pH至8.0，搅拌下，以1mL/min的速度加入4mL乙醇，离心，获得白蛋白颗粒。
将白蛋白颗粒置于0.1M硝酸锌的乙醇溶液中负载锌，离心，获得白蛋白-锌颗粒；
将获得的白蛋白-锌颗粒置于米托蒽醌溶液中，负载米托蒽醌后，离心，得到载药白蛋白-锌颗粒，即pH响应的抗癌药物制剂。
白蛋白-锌颗粒和载药白蛋白-锌颗粒的扫描电镜图如图1所示。测量所得纳米粒的粒径如图2所示。通过等离子质谱测试了样品中锌的质量百分数为6.3％。在不同pH值的介质中的释放曲线如图3所示，在pH＝7.4的PBS溶液中24小时释放少于10％，在pH＝5的PBS溶液中24小时释放大于70％。通过X射线光电子能谱表征白蛋白-锌纳米粒，和负载了米托蒽醌的载药白蛋白-锌纳米粒中锌的价态。以碳峰284.8eV为标准校正图谱，所得图谱如图4所示。
实施例2
本实施例涉及的pH响应的抗癌药物制剂，包括所述抗癌药物制剂包含盐酸阿霉素、白蛋白和Zn离子。制备方法包括如下步骤：
将30mg BSA溶解于1mL NaCl(5mM)溶液中，调节pH至7.0，搅拌下，以1.2mL/min的速度加入2mL乙醇，离心，获得白蛋白颗粒；
将白蛋白颗粒置于0.2M氯化锌的乙醇溶液中负载锌，离心，获得白蛋白-锌颗粒；
将获得的白蛋白-锌颗粒置于盐酸阿霉素溶液中，负载盐酸阿霉素后，过滤，得到载药白蛋白-锌颗粒。测量所得纳米粒的粒径，平均粒径小于200nm。通过等离子质谱测试了样品中锌的质量百分数为8.2％。在pH＝7.4的PBS溶液中24小时释放少于20％，在pH＝5的PBS溶液中24小时释放大于70％。
实施例3
本实施例涉及的pH响应的抗癌药物制剂，包括所述抗癌药物制剂包含盐酸柔红霉素、白蛋白和Zn离子。制备方法包括如下步骤：
将200mg BSA溶解于1mL NaCl(20mM)溶液中，调节pH至9.0，搅拌下，以0.8mL/min的速度加入10mL乙醇，离心，获得白蛋白颗粒；
将白蛋白颗粒置于0.05M乙酸锌的乙醇溶液中负载锌，离心，获得白蛋白-锌颗粒；
将获得的白蛋白-锌颗粒置于盐酸柔红霉素溶液中，负载盐酸柔红霉素后，冻干，得到载药白蛋白-锌颗粒。测量所得纳米粒的粒径，平均粒径小于200nm。通过等离子质谱测试了样品中锌的质量百分数为1.0％。在pH＝7.4的PBS溶液中24小时释放少于20％，在pH＝5的PBS溶液中24小时释放大于70％。
实施例4
本实施例涉及的pH响应的抗癌药物制剂，包括所述抗癌药物制剂包含米托蒽醌、白蛋白和Zn离子。制备方法包括如下步骤：
将含80mg HSA的浓溶液用NaCl(0.01mM)溶液稀释至1mL，调节pH至6.0，搅拌下，以0.1mL/min的速度加入8mL乙醇，离心，获得白蛋白颗粒；
将白蛋白颗粒置于0.3M硝酸锌的乙醇溶液中负载锌，离心，获得白蛋白-锌颗粒；
将获得白蛋白-锌颗粒置于米托蒽醌溶液中，负载米托蒽醌后，冻干，得到载药白蛋白-锌颗粒。测量所得纳米粒的粒径，平均粒径小于200nm。通过等离子质谱测试了样品中锌的质量百分数为10％。在pH＝7.4的PBS溶液中24小时释放少于20％，在pH＝5的PBS溶液中24小时释放大于70％。
实施例5
本实施例涉及的pH响应的抗癌药物制剂，包括所述抗癌药物制剂包含米托蒽醌、白蛋白和Zn离子。制备方法包括如下步骤：
将120mg BSA溶解于1mL NaCl(10mM)溶液中，调节pH至7.0，搅拌下，以3mL/min的速度滴加入8mL乙醇，离心，获得白蛋白颗粒；
将白蛋白颗粒置于0.1M硝酸锌的乙醇溶液中负载锌，离心，获得白蛋白-锌颗粒；
将获得的含白蛋白-锌颗粒置于米托蒽醌溶液中，负载米托蒽醌后，离心，得到载药白蛋白-锌颗粒。测量所得纳米粒的粒径，平均粒径小于200nm。通过等离子质谱测试了样品中锌的质量百分数为7.5％。在pH＝7.4的PBS溶液中24小时释放少于20％，在pH＝5的PBS溶液中24小时释放大于70％。
实施例6
本实施例涉及的pH响应的抗癌药物制剂，包括所述抗癌药物制剂包含盐酸阿霉素、白蛋白和Zn离子。制备方法包括如下步骤：
将含100mg HSA的浓溶液用NaCl(10mM)溶液稀释至1mL，调节pH至9.0，搅拌下，以1mL/min的速度加入8mL乙醇，离心，获得白蛋白颗粒；
将白蛋白颗粒置于0.1M氯化锌的乙醇溶液中负载锌，离心，获得白蛋白-锌颗粒；
将获得的白蛋白-锌颗粒置于盐酸阿霉素溶液中，负载盐酸阿霉素后，过滤，得到载药白蛋白-锌颗粒。测量所得纳米粒的粒径，平均粒径小于200nm。通过等离子质谱测试了样品中锌的质量百分数为2.8％。在pH＝7.4的PBS溶液中24小时释放少于20％，在pH＝5的PBS溶液中24小时释放大于70％。
实施例7
本实施例涉及的pH响应的抗癌药物制剂，包括所述抗癌药物制剂包含盐酸阿霉素、白蛋白和Zn离子。制备方法包括如下步骤：
将100mg BSA溶解于1mL NaCl(50mM)溶液中，调节pH至8.0，搅拌下，以1mL/min的速度加入8mL乙醇，离心，获得白蛋白颗粒；
将白蛋白颗粒置于0.1M硝酸锌的乙醇溶液中负载锌，离心，获得白蛋白-锌颗粒；
将获得的白蛋白-锌颗粒置于盐酸柔红霉素溶液中，负载盐酸柔红霉素后，离心，得到载药白蛋白-锌颗粒。测量所得纳米粒的粒径，平均粒径小于200nm。通过等离子质谱测试了样品中锌的质量百分数为5.9％。在pH＝7.4的PBS溶液中24小时释放少于20％，在pH＝5的PBS溶液中24小时释放大于70％。
实施例8
本实施例涉及的pH响应的抗癌药物制剂，包括所述抗癌药物制剂包含盐酸阿霉素、白蛋白和Zn离子。制备方法包括如下步骤：
将含100mg HSA的浓溶液用NaCl(10mM)溶液稀释至1mL，调节pH至7.0，搅拌下，以1mL/min的速度滴加入8mL乙醇，离心，获得白蛋白颗粒；
将白蛋白颗粒置于0.1M硝酸锌的乙醇溶液中负载锌，离心，获得白蛋白-锌颗粒；
将获得的白蛋白-锌颗粒置于盐酸阿霉素溶液中，负载盐酸阿霉素后，冻干，得到载药白蛋白-锌颗粒。测量所得纳米粒的粒径，平均粒径小于200nm。通过等离子质谱测试了样品中锌的质量百分数为4.8％。在pH＝7.4的PBS溶液中24小时释放少于20％，在pH＝5的PBS溶液中24小时释放大于70％。
实施例9
以5000细胞/孔的浓度，将刚消化MCF-7细胞(Aili Gao，Hongsheng Liang，Xiangj ing Wang et.al.European Journal of Pharmacology，659，108-113)种于96孔板，37℃培养箱过夜后，每孔更换含有特定量药物/纳米粒的培养液。游离药物和实施例1制备出的载药纳米粒的给药浓度从1μg/mL到10μg/mL，实施例1制备出的空白纳米粒的给药浓度根据米托蒽醌的给药浓度和药物载量计算得到。
培养24h后，每孔加入10μL 5mg/mL的MTT溶液，37℃培养4h后，取出所有培养液，加入100μL DMSO，37℃平缓震荡培养15min，酶标仪测试吸光度，以对照组为标准，计算细胞存活率。结果如图5所示。
综上所述，本发明的pH响应的抗癌药物制剂对pH响应敏感，保证了抗癌药物在血液循环时基本不释放，在抗癌部位大量释放，提高了抗癌药物的靶向性。所述pH响应的抗癌药物制剂使用的金属含量较低，载体毒性小；选用白蛋白作为高分子材料，毒性低，生物相容性好，安全性高；本发明提供的方法制备出的制剂粒径均匀，分布窄。
Claims (12)
1.一种pH响应的抗癌药物制剂，其特征在于，所述抗癌药物制剂包含抗癌活性药物、白蛋白和Zn离子，其中所述Zn离子与所述抗癌活性物质之间有配位键的形成；所述抗癌活性药物的包含如下结构中的一种：米托蒽醌、盐酸柔红霉素、盐酸阿霉素、盐酸伊达比星、盐酸表阿霉素、盐酸阿柔比星、盐酸佐柔比星、吡柔比星、依索比星、卡柔比星、奈莫柔比星、戊柔比星、地托比星、罗多比星以及美多比星。
2.如权利要求1所述的pH响应的抗癌药物制剂，其特征是，所述抗癌药物制剂中Zn的质量含量百分数为1%～10%。
3.一种制备权利要求1所述pH响应的抗癌药物制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)采用常规方法制备白蛋白颗粒；
(b)将白蛋白颗粒加入到锌盐的乙醇溶液中，离心或过滤，获得白蛋白-锌颗粒；
(c)将白蛋白-锌颗粒加入到含有抗癌活性药物的溶液中，离心、过滤或直接冻干，获得所述pH响应的抗癌药物制剂。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，步骤(a)中，所述常规方法包括如下步骤：i、将固体白蛋白溶于氯化钠的水溶液中或用氯化钠水溶液稀释白蛋白浓溶液，调节溶液pH，得混合溶液；ii、向上述溶液滴加无水乙醇，离心或过滤，得白蛋白颗粒。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，步骤i中，所述氯化钠的水溶液浓度为0.01～50mM。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，步骤i中，所述混合溶液中白蛋白的终浓度为30mg/mL～200mg/mL。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是，步骤i中，所述混合溶液中白蛋白的终浓度为80mg/mL～120mg/mL。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，步骤i中，所述调节溶液pH为调节pH值到6.0～9.0。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，步骤ii中，所述滴加速度为0.1mL/min～3mL/min。
10.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，步骤ii中所述滴加速度为0.8mL/min～1.2mL/min。
11.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，步骤i中所述混合溶液与步骤ii滴加的乙醇溶液的体积比为1：2～10。
12.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，步骤(b)中，所述锌盐的乙醇溶液的浓度为0.05～0.3M。
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20131120 Termination date: 20171214 |