CN117777378A - 一种具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体的制备方法及应用 - Google Patents
一种具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体的制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体的制备方法及应用，该聚合物载体由亲水段聚乙二醇嵌段与疏水段聚(2‑(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯)和聚(L‑赖氨酸)连接形成的嵌段自组装而成，其同时具有pH和氧化还原双重刺激响应性能；并且，将抗肿瘤药物装载于聚合物载体中所形成的聚合物载药胶束，该载药胶束可在血液循环中保持较好的完整性，并靶向至肿瘤细胞，当进入肿瘤细胞后，在高浓度的GSH及低pH作用下，二硫键断裂，PDPA核打开，将药物释放到细胞核内；且在弱酸条件下，载药胶束表面正电荷增加，可提高细胞核对药物的摄取量，从而可显著提高肿瘤治疗过程中药物的传递效果，同时还可减少药物毒性。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，更具体地说是涉及一种具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体的制备方法及应用。
背景技术
化学治疗是临床治疗癌症的主要手段之一，传统化疗药物存在选择性差，易产生耐药性等缺点，在杀伤肿瘤细胞的同时对正常细胞也造成极大损伤。为有效提高化疗药物的选择性和靶向性，并改善其体内分布，近些年来基于分子靶向策略的药物研究，已成为肿瘤治疗的重要研究热点之一。其中靶向性的聚合物胶束，通过制剂手段将难溶性抗肿瘤药物制成纳米载药系统既增加了难溶性药物的溶解度，显著改善药物在体内的动力学特性，延长在体内血液循环中的循环时间，也提高了药物在靶组织或器官的特异性分布，从而能以最小的药量达到令人满意的治疗效果、减少毒副作用的发生。
尽管聚合物胶束在抗癌药物传输方面显示出巨大的潜力，但是这项技术也面临着巨大的挑战，特别是其通常并不能将药物理想地传送至肿瘤细胞。首先，许多抗癌药，如阿霉素、顺铂等都是靶向核DNA，从而造成DNA损伤或抑制拓扑异构酶以诱导细胞凋亡，其前提是需进入肿瘤细胞内以产生药效。其次，纳米载药系统经注射入体内后，随血液循环到达肿瘤部位，被肿瘤细胞摄取，经溶酶体逃逸后最终释放入核，在此过程中将遭遇许多生理及病理屏障，如早期溶酶体的吞噬等，导致最终进入细胞胞内的仅有小部分药物。此外，聚合物胶束装载的药物进入体内后先在几小时内发生20-30％的药物突释，然后才在较长时间内缓慢的释放，这种过早的突释导致了药物极大的损失，这些情况限制了最终进入肿瘤细胞内的药物分子的数量，影响了药效。因此开发更好的可稳定释药的药物传输系统迫在眉睫，其中，一种较优的解决方案是构建具有智能响应肿瘤微环境释药的给药载体，如氧化还原响应性，pH敏感性。
研究数据表明，人体正常组织的pH值约为7.4，肿瘤部位的pH<6.8，而肿瘤细胞胞内溶酶体的pH约4.5～5.0，已有研究采用在载体中增加pH敏感的嵌段如聚(L-组氨酸)，聚(β-氨基酸酯)等手段来实现pH控制的药物释放。在此基础上，也有报道为解决纳米胶束所载药物进入体内的突释问题，引入了共价交联自组装聚合物胶束，以稳定胶束的结构避免药物损失，这主要是利用肿瘤细胞胞内谷胱甘肽GSH含量(约2-10mM)高于胞外(约2-20μM)100-1000倍的特性，利用GSH来清除二硫键，所以在载体中增加二硫键作为可逆的交联剂成为重要的策略。近年来，对载体材料结构进行修饰，实现载体在不同环境下对负载药物的控释及靶向给药已成为研究热点，例如专利号为CN 110856750A公开的有高信号激活效应的pH敏感缀合物、胶束和胶束组合物，其将标记分子(例如光敏剂和荧光淬灭剂)共价修饰在pH敏感两亲性聚合物疏水链段以形成新的聚合物，通过修饰将多种治疗策略相结合，以达到协同的抗肿瘤效果，但其并不能提高药物的利用率；又如专利号为CN109172521A公开的一种用于载药的酸性响应纳米胶束，其由亲水性嵌段和疏水性pH敏感嵌段自组装形成的两嵌段聚合物，其虽然能在肿瘤部位聚集、氮气到达靶点位置后仅能根据肿瘤部位的酸环境的变化释放部分药物，并不能根据肿瘤部分的其他环境的变化进一步释放药物，提高细胞对药物的摄取量。因此，如何设计合成新的既对pH敏感同时具有氧化还原响应性的聚合物载体，对实现稳定传输并在细胞质内快速释药具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体的制备方法及应用，该聚合物载体可在血液循环中保持较好的完整性，并靶向至肿瘤细胞，将药物释放到细胞核内，提高细胞核对药物的摄取量，从而提高肿瘤治疗过程中药物的传递效果，提高药物的利用率，同时还减少了药物毒性。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备N-Cbz-L-赖氨酸-N-羧基内酸酐(N-Cbz-L-Lys-NCA)
将N-Cbz-L-赖氨酸和三光气在真空下分别在施连克烧瓶中干燥20min，在氮气保护下，分别从溶剂干燥系统直接向含有N-Cbz-L-赖氨酸和三光气的容器中加入四氢呋喃后，在50℃下搅拌反应2h，直至溶液变澄清，然后采用正己烷/四氢呋喃的混合溶液进行搅拌结晶，得到N-Cbz-L-赖氨酸-N-羧基内酸酐；
(2)利用开环聚合法制备聚肽PEG-(N-Cbz-Lys)
将N-Cbz-L-赖氨酸-N-羧基内酸酐分散在DMF中，然后加入正丁胺，在氮气保护下，将混合物在30℃搅拌48h，溶液变澄清后用CHCl3稀释，然后在冰浴下，将混合液倒入乙醚中，得到聚肽PEG-P(N-Cbz-Lys)；
(3)制备聚肽PEG-P(N-Cbz-Lys)-Br
将PEG-P(N-Cbz-Lys)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加2-溴-2-甲基丙酰溴，室温反应5h，真空去除溶剂后，得到聚肽PEG-P(N-Cbz-Lys)-Br；
(4)利用原子转移自由基聚合法制备PEG-P(N-Cbz-Lys)-PDPA
将(2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯)、PMDETA和PEG-P(N-Cbz-Lys)-Br加入聚合管中，加入2-丙醇和DMF的混合物，在氮气的保护下向聚合管中加入CuBr，在40℃下真空密封反应8h，真空去除溶剂，残留物在蒸馏水中透析并冻干，得到PEG-P(N-Cbz-Lys)-PDPA；
(5)制备PEG-PLys-PDPA
将PEG-P(N-Cbz-Lys)-PDPA溶于三氟乙酸中并搅拌0.5h，然后添加溴化氢和乙酸混合溶液并在室温下搅拌24h，随后用蒸馏水稀释，并用乙醚剧烈摇动，水相用氢氧化钠中和pH7-8，最后透析、纯化，冻干，制得PEG-PLys-PDPA，即为具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体；
所述具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体，其结构式如下所示：
其中，聚乙二醇嵌段的聚合度x为113；聚(L-赖氨酸)的聚合度y为10，聚(2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯)的聚合度z为20。
本发明的聚合物载体包括亲水外壳和疏水内核，亲水外壳为聚乙二醇嵌段，疏水内核为聚(2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯)和聚(L-赖氨酸)连接形成的嵌段；其中，以聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)亲水端作为外壳，可避免体内内皮网状系统(RES)的识别及蛋白吸附，起到“隐形”的作用，以延长在体内的循环时间；以对pH高度敏感的聚(2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯)(Poly2-(diisopropylamino)ethylmethacrylate，PDPA)作为内核，可控制药物在胞内的释放，以L-赖氨酸(L-lysine,L-Lys)为基础形成的可清除的二硫键为载体的中间部分，可避免药物突释。
进一步地，所述聚乙二醇链接L-赖氨酸嵌段的分子量为6000-7000；所述聚(2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯)嵌段的分子量为5500-6500。
更进一步地，所述聚乙二醇链接L-赖氨酸嵌段的分子量为6193.25；所述聚(2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯)嵌段的分子量为5948.72。
进一步地，所述步骤(1)中，N-Cbz-L-赖氨酸与三光气的摩尔比为2-3:1。
进一步地，所述步骤(1)中正己烷与四氢呋喃的体积比为2-3:1。
进一步地，所述步骤(2)中，N-Cbz-L-赖氨酸-N-羧基内酸酐与正丁胺的的摩尔比10-20:1。
进一步地，所述步骤(4)中，PEG-P(N-Cbz-Lys)-Br、CuBr、PMDETA、(2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯)的摩尔比为5-10:1:1:1:1。
进一步地，采用上述方法制备得到的具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步地，所述聚合物载体制备聚合物载药胶束的方法，包括以下步骤：将抗肿瘤药物溶于氯仿中，在逐滴加入到含聚合物载体的水溶液中，形成O/W型乳剂，室温搅拌除去有机溶剂，得到聚合物载药胶束；或将聚合物载体和抗肿瘤药物溶于四氢呋喃，逐滴缓慢加入到水中，室温搅拌除去有机溶剂，制得。
进一步地，所述抗肿瘤药物为阿霉素或紫杉醇。
进一步地，采用上述方法制备得到的聚合物载药胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明公开提供了一种具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体的制备方法及应用，其具有以下
有益效果：
本发明中的聚合物载体的亲水段为聚乙二醇嵌段，疏水段为聚(2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯)和聚(L-赖氨酸)连接形成的嵌段，将两者进行自组装而得到聚合物载体，其同时具有pH和氧化还原双重刺激响应性能，将抗肿瘤药物装载于聚合物载体中后，形成的聚合物载药胶束，该载药胶束可在血液循环中保持较好的完整性，并靶向至肿瘤细胞，当进入肿瘤细胞后，在高浓度的GSH及低pH作用下，二硫键断裂，PDPA核打开，将药物释放到细胞核内，并且在弱酸条件下，载药胶束表面正电荷增加，可提高细胞核对药物的摄取量，进而显著提高了肿瘤治疗过程中药物的传递效果，同时还减少了药物毒性。
本发明中的聚合物载体装载抗肿瘤药物后能在肿瘤细胞蓄积，尤其是在乳腺癌细胞MCF-7内大量蓄积，从而提高疗效，同时减少分布至正常组织和正常细胞内给药系统的药物释放，降低药物毒性，具有很好的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1附图为本发明中N-Cbz-L-赖氨酸-N-羧基内酸酐的1H-NMR图谱；
图2附图为本发明中聚肽PEG-P(N-Cbz-Lys)的1H-NMR图谱；
图3附图为本发明中PEG-P(N-Cbz-Lys)-PDPA的1H-NMR图谱；
图4附图为本发明中PEG-P(N-Cbz-Lys)-PDPA脱Cbz保护制得最终产物PEG-PLys-PDPA的1H-NMR图谱；
图5附图为在不同pH条件下空白胶束和载药胶束的TEM图；
图6附图为在不同pH条件下载药胶束的药物释放曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
一种具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体的制备方法，其包括以下步骤：
(1)制备N-Cbz-L-赖氨酸-N-羧基内酸酐(N-Cbz-L-Lys-NCA)
N-Cbz-L-赖氨酸(45.6mmol)和三光气(20.22mmol)在真空下分别在施连克烧瓶中干燥至少20min。在氮气保护下，分别从溶剂干燥系统直接向N-Cbz-L-赖氨酸和三光气中加入209mL和138mL干THF，然后将两反应容器中物质混合，在50℃下搅拌2h，直至溶液变得澄清(浅黄色)，用正己烷/四氢呋喃(v/v＝2-3:1)混合溶液搅拌结晶得到化合物N-Cbz-L-Lys-NCA；
所得化合物N-Cbz-L-Lys-NCA核磁共振氢谱：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(s,5H),6.76(s,1H),5.10(s,2H),4.90(s,1H),4.28(s,1H),3.21(s,2H),1.98(s,1H),1.84(s,2H),1.56(s,3H),1.43(s,1H)，具体如图11H-NMR图谱所示；
(2)利用开环聚合法(ROP)制备聚肽PEG-P(N-Cbz-Lys)
将N-Cbz-L-赖氨酸-N-羧基内酸酐(N-Cbz-L-Lys-NCA)(45mmol)分散在300mlDMF溶液中，然后将正丁胺(3mmol)添加到N-Cbz-L-Lys-NCA的溶液中，在氮气保护下，将反应混合物在30℃搅拌48h，溶液变澄清并用100ml CHCl3稀释，然后在冰浴下，将混合液倒入600ml乙醚中，以制备聚肽PEG-P(N-Cbz-Lys)，具体如图21H-NMR图谱所示；
(3)制备聚肽PEG-P(N-Cbz-Lys)-Br
将聚肽PEG-P(N-Cbz-Lys)(20mmol)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加(40mmol)2-溴-2-甲基丙酰溴，室温反应5h，真空去除溶剂，制得聚肽PEG-P(N-Cbz-Lys)-Br；
(4)利用原子转移自由基聚合(ATRP)法制备PEG-P(N-Cbz-Lys)-PDPA
将(8mmol)PDPA、(0.1mmol)PMDETA和(0.1mmol)PEG-P(N-Cb z-Lys)-Br加入聚合管中，然后加入2ml 2-丙醇和2ml DMF的混合物，在氮气保护下向聚合管中加入(0.1mmol)CuBr，在40℃条件下真空密封反应8h；反应完后，真空去除溶剂，残留物在蒸馏水中透析并冻干得到白色粉末PEG-P(N-Cbz-Lys)-PDPA，具体如图31H-NMR图谱所示；
(5)PEG-P(N-Cbz-Lys)-PDPA脱Cbz保护
将0.6g的PEG-P(N-Cbz-Lys)-PDPA溶解于6ml三氟乙酸中并搅拌0.5h，然后向溶液中添加溴化氢(HBr)/乙酸(HOAc)混合溶液(1ml，8mmol，8mmol是混合溶液中溴化氢的浓度)并在室温下搅拌24h；然后用30ml蒸馏水稀释溶液，并用200ml乙醚剧烈摇动，水相用氢氧化钠中和pH至7-8，并使用透析膜与蒸馏水进行透析，将纯化产物的水溶液冻干得到PEG-PLys-PDPA，具体如图41H-NMR图谱所示。
具体反应过程如下所示：
其中，聚(L-赖氨酸)的聚合度y为10，聚(2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯)的聚合度z为20。
实施例2
一种采用pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体制备载药胶束的方法，其通过将聚合物载体和药物混合，用乳化分散法或溶剂挥发法等不同方法制备载药胶束，具体过程如下：
1、乳化法
先将5mg阿霉素溶于氯仿中，再逐滴加入到含20mg PEG-PLys-PDPA聚合物载体的水溶液中，形成O/W型乳剂，室温搅拌除去有机溶剂，得到聚合物载药胶束。
2、溶剂挥发法
将20mg PEG-PLys-PDPA聚合物载体和5mg阿霉素溶于四氢呋喃，逐滴缓慢加入到水中，室温搅拌除去有机溶剂，得到聚合物载药胶束。
试验例1聚合物载药胶束的pH和氧化还原响应性能测定
用DLS测试不同pH(GSH)作用时间、不同浓度的GSH条件下敏感胶束的粒径变化，并于TEM下观察形态，具体结果如图5所示。
由于胶束存在羧基与可裂解的双硫键，在酸性还原性环境中可以裂解。由图5可知，载药胶束在pH为7.4的PBS环境中性质稳定，粒子表面结构清晰，大小均一，在pH为6.0的介质中，部分质子离子间的平衡被破坏，但粒径变化不是很显著，而在pH为5.0和10mM GSH的双重刺激下条件下，载体胶束粒径显著增大，胶束结构破坏，从而实现药物释放。
由此可知，在GSH的单一作用下，双硫键断裂，在酸性介质中，静电作用被破坏；而只有在两者的共同作用下，载药胶束的结构才能完全破坏，充分表明本发明的聚合物载药胶束具有显著pH和氧化还原响应性。
试验例2聚合物载药胶束体外释放行为的测定
采用透析袋法测定不同pH(GSH)作用时间、不同浓度的GSH条件下PLD-DOX纳米胶束的体外释放情况；以DOX的生理盐水稀释液作为对照，样品离心取上层清液用RP-HPLC测定样品中DOX的含量，每组设置三个平行样，累加法计算平均累积释放量，并绘制释放曲线，具体结果如图6所示。
由图6可知，本发明聚合物载药胶束的药物释放具有显著的pH依赖性，在pH为5.0的环境下药物释放量显著高于pH为7.4的药物释放量，在5h条件下就能达到将近100％释放，而pH为7.4时，药物释放量只有20％，显示了聚合物载药胶束的酸响应性。
试验例3聚合物载药胶束体外抗肿瘤活性的测定
采用MTT染色法测定了本发明制得的聚合物载药胶束和游离阿霉素DOX对人乳腺癌细胞株(MCF-7)的存活率，以评估载药制剂对肿瘤细胞的抑制作用。
将本发明制得的聚合物载药胶束稀释到一系列梯度药物浓度，同时分别制备相同浓度的自由药物盐酸阿霉素作为对照；分别将聚合物载药胶束与乳腺癌细胞共培养48h，然后利用MTT法测定人乳腺癌细胞的相对活性。
由结果可知，开始阶段如药物浓度为0.1ug/mL时，聚合物载药胶束组细胞活性为80％，而阿霉素组细胞活性为52％，与阿霉素组相比，癌细胞活性随药物浓度的增加，其活性逐渐降低，当聚合物载药胶束中药物浓度为10μg/mL时，细胞活性与自由阿霉素组的细胞活性一致，大约为18％，由此可说明本发明制得的聚合物载药胶束对人乳腺癌癌细胞具有高效杀伤能力。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备N-Cbz-L-赖氨酸-N-羧基内酸酐
将N-Cbz-L-赖氨酸和三光气在真空下分别在施连克烧瓶中干燥20min，在氮气保护下，分别从溶剂干燥系统直接向含有N-Cbz-L-赖氨酸和三光气的容器中加入四氢呋喃后，在50℃下搅拌反应2h，直至溶液变澄清，然后采用正己烷/四氢呋喃的混合溶液进行搅拌结晶，得到N-Cbz-L-赖氨酸-N-羧基内酸酐；
(2)利用开环聚合法制备聚肽PEG-(N-Cbz-Lys)
将N-Cbz-L-赖氨酸-N-羧基内酸酐分散在DMF中，然后加入正丁胺，在氮气保护下，将混合物在30℃搅拌48h，溶液变澄清后用CHCl3稀释，然后在冰浴下，将混合液倒入乙醚中，得到聚肽PEG-P(N-Cbz-Lys)；
(3)制备聚肽PEG-P(N-Cbz-Lys)-Br
将PEG-P(N-Cbz-Lys)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加2-溴-2-甲基丙酰溴，室温反应5h，真空去除溶剂后，得到聚肽PEG-P(N-Cbz-Lys)-Br；
(4)利用原子转移自由基聚合法制备PEG-P(N-Cbz-Lys)-PDPA
将(2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯)、PMDETA和PEG-P(N-Cbz-Lys)-Br加入聚合管中，加入2-丙醇和DMF的混合物，在氮气的保护下向聚合管中加入CuBr，在40℃下真空密封反应8h，真空去除溶剂，残留物在蒸馏水中透析并冻干，得到PEG-P(N-Cbz-Lys)-PDPA；
(5)制备PEG-PLys-PDPA
将PEG-P(N-Cbz-Lys)-PDPA溶于三氟乙酸中并搅拌0.5h，然后添加溴化氢和乙酸混合溶液并在室温下搅拌24h，随后用蒸馏水稀释，并用乙醚剧烈摇动，水相用氢氧化钠中和pH7-8，最后透析、纯化，冻干，制得PEG-PLys-PDPA，即为具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体；
所述具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体，其结构式如下所
其中，聚乙二醇嵌段的聚合度x为113；聚(L-赖氨酸)的聚合度y为10，聚(2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯)的聚合度z为20。
2.根据权利要求1所述的一种具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇链接L-赖氨酸嵌段的分子量为6000-7000；所述聚(2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯)嵌段的分子量为5500-6500。
3.根据权利要求1所述的一种具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中N-Cbz-L-赖氨酸与三光气的摩尔比为2-3:1。
4.根据权利要求1所述的一种具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中正己烷与四氢呋喃的体积比为2-3:1。
5.根据权利要求1所述的一种具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中N-Cbz-L-赖氨酸-N-羧基内酸酐与正丁胺的摩尔比10-20:1。
6.根据权利要求1所述的一种具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，PEG-P(N-Cbz-Lys)-Br、CuBr、PMDETA、(2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯)的摩尔比为5-10:1:1:1:1。
7.根据权利要求1-6任一所述的方法制备得到的具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.采用权利要求1所述的具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体制备聚合物载药胶束的方法，其特征在于，包括以下步骤：将抗肿瘤药物溶于氯仿中，在逐滴加入到含聚合物载体的水溶液中，形成O/W型乳剂，室温搅拌除去有机溶剂，得到聚合物载药胶束；或将聚合物载体和抗肿瘤药物溶于四氢呋喃，逐滴缓慢加入到水中，室温搅拌除去有机溶剂，制得。
9.根据权利要求8所述的具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体制备聚合物载药胶束的方法，其特征在于，所述抗肿瘤药物为阿霉素或紫杉醇。
10.根据权利要求8或9任一所述的方法制备得到的聚合物载药胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。
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|---|---|---|---|
| CN202311829379.2A CN117777378A (zh) | 2021-07-23 | 2021-07-23 | 一种具有pH和氧化还原双重刺激响应型聚合物载体的制备方法及应用 |
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