CN106798726B - 一种靶向性载药硅质体及制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种靶向性载药硅质体及制备和应用，包括硅质体原料的合成、靶向性脂质体原料的制备和靶向性脂质插入硅质复合体的制备。是脂质体技术与无机颗粒载体技术的交叉应用。通过将合成硅质体材料与靶向脂质体材料复合，硅质水解于药物外部形成壳层，随后将含有不同靶向基团的脂质体形成外壳层，此复合机构实现针对不同肿瘤组织靶向。本发明提供一种具有靶向指向作用的稳定性好、生物相容性高、缓释时间长、载药量大、药物包裹效率高的包覆方法。

Description

一种靶向性载药硅质体及制备和应用
技术领域
本发明是复合型医药材料制备和应用，涉及一种包埋药物的颗粒型材料，一种靶向性载药硅质体及制备和应用，是脂质体技术与硅质载体技术的交叉应用。
背景技术
脂质体具有仿生细胞膜脂质双层结构，进入体内被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，改变被包封药物的体内分布、使药物在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中蓄积、从而提高药物的治疗指数、减少药物治疗剂量和降低药物的毒性。研究表明，脂质体包裹的阿霉素比游离毒性要降低50%~70%。多种脂质体型药物注射液已经得到FDA批准，如两性霉素、多柔比星、柔红霉素和紫衫醇等。然而，脂质体作为药物载体有着存在稳定性差、制剂成本高等局限性。其脂质表面特性如双层膜流动性、表面电荷等给制备技术及工业化生产带来很大难度。脂质体与血浆蛋白之间相互作用容易导致脂质体去稳定化，在包埋一些两亲性药物时极不稳定。靶向型脂质体，及靶向集团修饰脂质体技术，利用靶向型多肽修饰表面，主动靶向将药物浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内部机构中。靶向性脂质体是指在脂质体表面联接识别分子（如Lyp-1，cRGD，angiopep-2，RPARPAR，RGERPPR，iNGR等），通过识别分子特异性专一地与靶细胞表面的互补相互作用，将脂质体转运到靶区释放药物。
硅质体材料，即通过溶胶/凝胶法和自组装过程形成的一种新型运载材料，硅质体中Si的含量低于4%，脂质层中形成一层原子厚度的硅氧网络结构，增加了稳定性，解决了稳定性差的问题。与脂质体一样，硅质体具有脂质双层膜囊泡结构，生物相容性好，并且可以生物降解，不会残留在生物体内。它不仅可以包埋亲水性、亲油性药物，甚至还可两亲性药物。利用硅质体作为药物载体可以输送小分子抗癌药物、蛋白质药物、基因以及磁性颗粒等各种不同功能的物质，从而实现多种药物或多种治疗方法的联合，使之成为诊断癌症和杀死癌细胞的有力工具。通过调控硅质体表面Si-O-Si的缩合度，可控制内载药物的释放速率。研究证明，随着Si-O-Si缩合度增加，药物释放速率降低。
阿霉素（Dox）作为临床使用频繁的化疗药物，具有抗癌谱广、化疗指数高，其副作用存在有骨髓移植、恶心、呕吐、脱发、高热等症状，累计剂量大时会发生心肌坏死甚至充血性心力衰竭。使用二氧化硅材料包埋阿霉素药物形成的纳米药物具有缓释功能，延长药物作用时间，增加在体内的半衰期，保护被包埋的药物分子不受体内酶的破坏，增强生物相容性等特点。本发明解决的技术问题是靶向脂质体载体稳定性弱，易氧化的问题，提供一种具有靶向指向作用的稳定性好、生物相容性高、缓释时间长、载药量大、药物包裹效率高的包覆方法, 同时工艺简单、成本低的优点。硅质复合结构克服脂质体不稳定的特点，同时又能发挥靶向性脂质体细胞靶向的功能。
发明内容
本发明针对脂质体包封药物稳定性的不足，提供一种靶向性载药硅质体及制备和应用。使用硅酸四乙酯水解后形成的二氧化硅壳层包载水溶性药物分子，而后靶向性脂质分子物理吸附于药物颗粒表层形成复合结构，并使其具有特定的组织靶向性。
一种靶向性载药硅质体的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）硅质体原料的合成：
三颈瓶中加入十六烷胺和乙醇溶剂，充分溶解后加入1/2摩尔量的溴代十六烷，加入催化剂无水碳酸钠，回流120h后停止反应，反复精制得到双十六烷胺；将双十六烷胺与琥珀酸酐加入干燥的四氢呋喃中，充分反应24h，浓缩，用氯仿溶解后依次用10%柠檬酸及饱和氯化钠洗涤分液，溶剂蒸发后得粗产品，然后用乙腈重结晶精制；
（2）靶向性脂质体原料的制备：
将肿瘤细胞穿膜肽溶于PBS溶液中，取马来酰亚胺-聚乙二醇-磷脂复合物（DSPE-PEG-MAL），其摩尔当量为肿瘤细胞穿膜肽的0.8倍，溶于二甲基甲酰胺，加入多肽水溶液中，超声去除气泡，搅拌反应1小时至DSPE-PEG-Mal反应完全，透析，截留分子量3500Da，透析介质为水，去除过量的肿瘤细胞穿膜肽和DMF，冷冻干燥，得到肿瘤细胞穿膜肽-PEG-DSPE材料；
（3）靶向性脂质插入硅质复合体的制备：
将处方的摩尔组成为硅质材料/胆固醇/ mPEG-DSPE/肿瘤穿膜肽-PEG-DSPE=55:45:2:1，将各组分用氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，加水溶液至脂质膜中，超声分散并在水浴60度旋转震荡，得脂质体混悬液；挤压过50nm孔径大小的碳酸脂膜，得到粒径大小均匀的靶向性硅质体；载药时，将处方的摩尔组成为硅质材料/胆固醇/ mPEG-DSPE/肿瘤穿膜肽-PEG-DSPE=55:45:2:1，将各组分用氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，再加入多柔比星等药物，加水溶液至脂质膜中，超声分散并在水浴60度旋转震荡，得脂质体混悬液；挤压过50nm孔径大小的碳酸脂膜，得到载药型粒径大小均匀的靶向性硅质体。
所述的肿瘤细胞穿膜肽为Lyp-1，cRGD，angiopep-2，RPARPAR，RGERPPR，iNGR中的一种或其组合。
肿瘤细胞穿膜肽为多种类型以针对不同肿瘤细胞，具体为脑胶质瘤细胞、胰腺癌细胞、乳腺癌细胞和前列腺癌细胞中的一种。
一种靶向性载药硅质体，其特征在于，根据上述任一所述方法制备得到。
一种靶向性载药硅质体的应用。
本发明解决的技术问题是克服靶向性脂质体稳定性弱，易氧化的问题。靶向脂质体复合硅质体包载阿霉素，提供一种具有靶向指向作用的稳定性好、生物相容性高、缓释时间长、载药量大、药物包裹效率高的包覆方法, 同时工艺简单、成本低的优点。
是脂质体技术与无机颗粒载体技术的交叉应用。通过将合成硅质体材料与靶向脂质体材料复合，硅质水解于药物外部形成壳层，随后将含有不同靶向基团的脂质体形成外壳层，此复合机构实现针对不同肿瘤组织靶向。本发明提供一种具有靶向指向作用的稳定性好、生物相容性高、缓释时间长、载药量大、药物包裹效率高的包覆方法。
本发明有如下优势：该方法使用的硅质材料水化后形成稳定SiO2为内壳层，增强药物的稳定性，同时具有药物缓释效果；靶向性脂质体作为外壳层包覆于SiO2@DOX外层，赋予特异性的细胞靶向性。操作简便，成本低，容易工业化实现；
本复合结构具有高生物相容性，也可包裹CdS量子点等发光材料，轻易实现靶向组织荧光成像。
附图说明
图1为实施例1,2所得的硅质体SEM照片。
图2为实施例3,4所得的靶向脂质/硅质体TEM照片。
图3为实施例1,2,3,4所得的共聚焦U87MG和NIH3T3细胞吞噬照片。
图4为实施例2,4所得24小时载阿霉素对U87MG的杀伤率。
图5为实施例1,3载体材料对NIH3T3的生存率。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步描述。以下的实施例是对本发明的进一步说明，而不限制本发明的范围。
实施例1：
纯硅质体：采用薄膜水化法制备硅质体，称取3mg 硅质材料在pH=3 的酸性乙醇溶液中酸化后置于25mL圆底烧瓶中，旋转蒸发干以后加入4ml去离子水，将烧瓶放入55摄氏度恒温水浴中水化薄膜约30min。水浴超声后，即可得到硅质体悬液。将硅质体悬液稀释滴在铝箔干燥后，形貌SEM照片如图。
实施例2：
纯硅质体@阿霉素：采用薄膜水化法制备硅质体，称取3mg 硅质材料在pH=3 的酸性乙醇溶液中酸化后置于25mL圆底烧瓶中，旋转蒸发干以后，加入一定量的阿霉素溶液（硅质：阿霉素摩尔比为30:1）到圆底烧瓶中，缓慢旋转蒸发（55摄氏度水浴，90r/min）除去溶剂，加入4ml去离子水，将烧瓶放入55摄氏度恒温水浴中水化薄膜约30min。水浴超声后，即可得到硅质体@阿霉素悬液，将悬液加入离心管中，在6000rpm下离心10min，透析。除去硅质体中未包裹的游离阿霉素。所得悬液室温避光过夜使之形成硅酸盐网络，4摄氏度冰箱避光保存待用。
实施例3：
靶向性硅质: 采用薄膜水化法制备硅质体，将处方的摩尔组成为硅质材料/胆固醇/ mPEG-DSPE/肿瘤穿膜肽-PEG-DSPE=55:45:2:1，将各组分用氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂。称取3mg 上述材料在pH=3 的酸性乙醇溶液中酸化后置于25mL圆底烧瓶中，旋转蒸发干以后加入4ml去离子水，将烧瓶放入55摄氏度恒温水浴中水化薄膜约30min。水浴超声后，即可得到靶向硅质体悬液。
实施例4：
靶向性硅质@阿霉素: 采用薄膜水化法制备靶向性硅质体@阿霉素，将处方的摩尔组成为硅质材料/胆固醇/ mPEG-DSPE/肿瘤穿膜肽-PEG-DSPE=55:45:2:1，将各组分用氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂。纯硅质体@阿霉素：采用薄膜水化法制备硅质体，称取3mg 硅质材料在pH=3 的酸性乙醇溶液中酸化后置于25mL圆底烧瓶中，旋转蒸发干以后，加入一定量的阿霉素溶液（硅质：阿霉素摩尔比为30:1）到圆底烧瓶中，缓慢旋转蒸发（55摄氏度水浴，90r/min）除去溶剂，加入4ml去离子水，将烧瓶放入55摄氏度恒温水浴中水化薄膜约30min。水浴超声后，即可得到硅质体@阿霉素悬液，将悬液加入离心管中，在6000rpm下离心10min，透析。除去硅质体中未包裹的游离阿霉素。所得悬液室温避光过夜使之形成硅酸盐网络，4摄氏度冰箱避光保存待用。
硅质体及靶向型硅质体纳米粒子的形貌考察：将实施例1,2,3,4制得的硅质体，硅质体@阿霉素、靶向硅质体和靶向硅质体@阿霉素的照片，可以看到尺寸均分布在100-300nm之间如图1,2 所示。
纳米粒子的体外靶向性考察：在无血清培基中(200μL)，将实施例1,3 制得的具有荧光发光性能普通硅质体2@阿霉素，和靶向硅质体@阿霉素分别与靶向性细胞U87mg (105/mL)在CO2孵育箱下25℃孵育24 hour ；然后用800μL 的PBS溶液液离心清洗细胞两次，将非特异性吸附在细胞表面的纳米颗粒清除；第二次离心后，用200μL 的PBS 重新将细胞分散并在在激光共聚焦显微镜下观察普通硅质体2@阿霉素，和靶向硅质体@阿霉素, 对靶向性细胞U87mg的识别情况，其观察结果如图3所示。普通硅质材料，对U87mg细胞的吞噬率为45%，靶向硅质体对细胞的吞噬率为90%；这说明实施例3中修饰到硅质体表面的穿模肽会增强U87mg细胞摄取的EPR效应。
硅质体对肿瘤细胞靶向杀伤效果的评价：参照实施例2, 4 的步骤制备普通硅质体2@阿霉素和靶向硅质体@阿霉素。为考察其选择性杀伤效果，选取对U87mg细胞，以2×104个细胞/ 孔的浓度接种于96 孔细胞培养板内( 每孔100μL 培基)，加入10μL 不同浓度的药物材料，在无血清培基中37℃、5％的CO2条件下孵育32小时；共孵育后75μL 无血清培养基溶液去除，补充含10％血清的新鲜培基至100μL，继续培养4h ；10μL Cell Counting Kit单溶液细胞增殖检测试剂盒加入每孔，孵育4h ；直接在酶标仪490nm 处读数据，计算出细胞在不同浓度作用下的存活率。由图4 可见，游离阿霉素药物、普通硅质体2@阿霉素，和靶向硅质体@阿霉素在1～ 50μnmol 的浓度范围内U87mg细胞的影响。随着药物浓度增大，细胞的存活率呈下降趋势，细胞杀伤率高低顺序依次为阿霉素 > 靶向硅质体@阿霉素 > 硅质体@阿霉素。
硅质体安全性评价：参照实施例1,3 的步骤制备普通硅质体2、脂质体和靶向硅质体。为考察其选择性杀伤效果，选取对NIH3T3细胞，以2×104个细胞/ 孔的浓度接种于96孔细胞培养板内( 每孔100μL 培基)，加入10μL 不同浓度的药物材料，在无血清培基中37℃、5％的CO2条件下孵育32小时；共孵育后75μL 无血清培养基溶液去除，补充含10％血清的新鲜培基至100μL，继续培养4h ；10μL Cell Counting Kit 单溶液细胞增殖检测试剂盒加入每孔，孵育4h ；直接在酶标仪490nm 处读数据，计算出细胞在不同浓度作用下的存活率。由图5 可见，细胞的存活率无明显趋势，说明硅质体载体材料安全性高。

Claims (4)

1.一种靶向性载药硅质体的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）硅质体原料的合成：
三颈瓶中加入十六烷胺和乙醇溶剂，充分溶解后加入1/2摩尔量的溴代十六烷，加入催化剂无水碳酸钠，回流120h后停止反应，反复精制得到双十六烷胺；将双十六烷胺与琥珀酸酐加入干燥的四氢呋喃中，充分反应24h，浓缩，用氯仿溶解后依次用10%柠檬酸及饱和氯化钠洗涤分液，溶剂蒸发后得粗产品，然后用乙腈重结晶精制；
（2）靶向性脂质体原料的制备：
将肿瘤细胞穿膜肽溶于PBS溶液中，取马来酰亚胺-聚乙二醇-磷脂复合物（DSPE-PEG-MAL），其摩尔当量为肿瘤细胞穿膜肽的0.8倍，溶于二甲基甲酰胺，加入多肽水溶液中，超声去除气泡，搅拌反应1小时至DSPE-PEG-Mal反应完全，透析，截留分子量3500Da，透析介质为水，去除过量的肿瘤细胞穿膜肽和DMF，冷冻干燥，得到肿瘤细胞穿膜肽-PEG-DSPE材料；
（3）靶向性脂质插入硅质复合体的制备：
将处方的摩尔组成为硅质材料/胆固醇/ mPEG-DSPE/肿瘤穿膜肽-PEG-DSPE=55:45:2:1，将各组分用氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，加水溶液至脂质膜中，超声分散并在水浴60度旋转震荡，得脂质体混悬液；挤压过50nm孔径大小的碳酸脂膜，得到粒径大小均匀的靶向性硅质体；载药时，将处方的摩尔组成为硅质材料/胆固醇/ mPEG-DSPE/肿瘤穿膜肽-PEG-DSPE=55:45:2:1，将各组分用氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，再加入药物多柔比星，加水溶液至脂质膜中，超声分散并在水浴60度旋转震荡，得脂质体混悬液；挤压过50nm孔径大小的碳酸脂膜，得到载药型粒径大小均匀的靶向性硅质体。
2.根据权利要求1所述一种靶向性载药硅质体的制备方法，其特征在于，所述的肿瘤细胞穿膜肽为Lyp-1，cRGD，angiopep-2，RPARPAR，RGERPPR，iNGR中的一种或其组合。
3.根据权利要求1所述一种靶向性载药硅质体的制备方法，其特征在于，肿瘤细胞穿膜肽为多种类型以针对不同肿瘤细胞，具体为脑胶质瘤细胞、胰腺癌细胞、乳腺癌细胞和前列腺癌细胞中的一种。
4.一种靶向性载药硅质体，其特征在于，根据权利要求1-3任一所述方法制备得到。
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