CN109010272A - 阿瑞匹坦乳制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿瑞匹坦乳制剂,所述乳制剂由以下质量百分比的组分组成:阿瑞匹坦0.05%~1.5%、大豆油2%~20%、蛋黄卵磷脂5%~20%、乙醇0.5%~5%、油酸钠0.05%~2%、蔗糖2%~10%、注射水40%~80%。本发明的实施例是将油酸钠加入油相中,搅拌过程中不易产生物料粘壁,初乳制剂的形成时间较短,制备效率高;同时,本发明的制备过程制备的乳制剂更加稳定,治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域,具体涉及一种阿瑞匹坦注射乳剂的制备方法。
背景技术
阿瑞匹坦(Aprepitant),别名阿瑞匹坦、醋胺硝唑,是一种灰白色至淡黄色水晶般的固体化学品。化学式如图1所示,化学名称5~[2(R)~[1(R)~[3,5~二(三氟甲基)苯基]乙氧基]~3(S)~(4~氟苯基)吗啉~4~基甲基]~3,4~二氢~2H~1,2,4~三唑~3~酮,分子式为C23H21F7N4O3,分子量为534.42700,不溶于水,微溶于乙腈,略溶于乙醇,熔点244~246℃。阿瑞匹坦临床上主要用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。阿瑞匹坦乳剂制剂最早采用纳米技术制备的胶囊剂,但是,不能口服药物的病人,却无从获益。临床亟需研发其他剂型以满足患者治疗的需要。
现有技术中阿瑞吡坦乳剂制剂的制备过程中,将处方中油酸钠作为pH调节剂,加入水相,由于油酸钠的表面活性,在工艺制备的过程中产生大量气泡,生成的初乳由于进入了空气,导致制剂不稳定;在制备阿瑞吡坦乳剂制剂的过程中,传统的制备工艺是通过水相加入油相来实现的,而实际上,按照将水相加入到油相的过程中,无论如何操作,由于油相存在的原因都会产生极大的粘性,而无法制备阿瑞吡坦乳剂制剂。此外,传统方法制备的阿瑞吡坦乳剂制剂平均粒径为200nm~300nm,由于阿瑞吡坦乳制剂的粒径的大小不同,分布不均,乳制剂在体内的分布不同,导致乳制剂的稳定性差。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种阿瑞匹坦乳制剂及其制备方法,用以解决现有乳制剂稳定性差、制备效率差、制剂效果差的缺陷。
为实现上述目的,本发明实施例提供一种阿瑞匹坦乳制剂,所述乳制剂由以下质量百分比的组分组成:阿瑞匹坦0.05%~1.5%、大豆油2%~20%、蛋黄卵磷脂5%~20%、乙醇0.5%~5%、油酸钠0.05%~2%、蔗糖2%~10%、注射水40%~80%。
优选的,所述乳制剂由以下质量百分比的组分组成:阿瑞匹坦1%~1.2%、大豆油8%~12%、蛋黄卵磷脂8%~15%、乙醇1%~4%、油酸钠0.5%~1.5%、蔗糖5%~8%、注射水50%~70%。
优选的,所述乳制剂由以下质量百分比的组分组成:阿瑞匹坦1%、大豆油9%、蛋黄卵磷脂14%、乙醇3%、油酸钠0.5%、蔗糖5%、注射水63%。
本发明的实施例还提供一种所述阿瑞匹坦乳制剂的方法,其包括以下步骤:
将所述阿瑞匹坦、蛋黄卵磷脂、乙醇、油酸钠混合形成油相;
将蔗糖溶于水形成水相;
将所述油相加入到所述水相中,搅拌形成初乳混合物;
将所述初乳混合物经高压均质形成乳制剂;以及
对所述乳制剂除菌。
优选的,所述形成油相的过程中,所述油相的温度控制在70℃~80℃。
优选的,所述水相的温度为40~60℃。
优选的,所述初乳混合物通过高压微射流10000psi~30000psi进行高压均质,形成乳制剂。
优选的,所述乳制剂通过孔径为0.22μm过滤器实现的。
优选的,所述油相加入所述水相的过程中,在12000r/min~18000r/min进行搅拌。
优选的,所述乳制剂的粒径为10nm~100nm。
本发明实施例具有如下优点:
本发明的实施例是将油酸钠加入油相中,搅拌过程中不易产生物料粘壁,初乳制剂的形成时间较短,制备效率高;同时,本发明的制备过程制备的乳制剂更加稳定,治疗效果。
附图说明
图1为本发明实施例1阿瑞匹坦的化学式。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
以下通过具体实例形式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
本发明实施例的阿瑞匹坦乳制剂的制备方法,包括以下步骤:
首先将1g阿瑞匹坦、17g蛋黄卵磷脂、4g乙醇、1g油酸钠和18g大豆油混合后,一同搅拌,搅拌的过程中,混合物的加热温度控制在70℃~80℃之间。
然后,将8g蔗糖溶于51g注射水持注射温度40~60℃之间,并不停地搅拌溶解形成水相。
将上述形成的油相加入到水相中,在油相加入到水相的过程中,需要将混合物12000r/min~18000r/min进行高速搅拌,制备得到初乳混合物,然后,用高压微射流10000psi~30000psi对初乳混合物进行高压均质,反复11次,形成阿瑞匹坦乳制剂,该阿瑞匹坦乳制剂再用0.22μm的滤膜无菌过滤,获得平均粒径为10nm~100nm的阿瑞匹坦乳制剂。
实施例2
本发明实施例的阿瑞匹坦乳制剂的制备方法,包括以下步骤:
首先将0.5g阿瑞匹坦、5g蛋黄卵磷脂、0.5g乙醇、1g油酸钠和18g大豆油混合后,一同搅拌,搅拌的过程中,混合物的加热温度控制在70℃~80℃之间。
然后,将8g蔗糖溶于51g注射水持注射温度40~60℃之间,并不停地搅拌溶解形成水相。
将上述形成的油相加入到水相中,在油相加入到水相的过程中,需要将混合物15000r/min进行高速搅拌,制备得到初乳混合物,然后,用高压微射流15000psi对初乳混合物进行高压均质,反复10次,形成阿瑞匹坦乳制剂,该阿瑞匹坦乳制剂再用0.22μm的滤膜无菌过滤,获得平均粒径为10nm~100nm的阿瑞匹坦乳制剂。
实施例3
本发明实施例的阿瑞匹坦乳制剂的制备方法,包括以下步骤:
首先将1.5g阿瑞匹坦、20g蛋黄卵磷脂、5g乙醇、2g油酸钠和20g大豆油混合后,一同搅拌,搅拌的过程中,混合物的加热温度控制在70℃~80℃之间。
然后,将10g蔗糖溶于41.5g注射水持注射温度40~60℃之间,并不停地搅拌溶解形成水相。
将上述形成的油相加入到水相中,在油相加入到水相的过程中,需要将混合物15000r/min进行高速搅拌,制备得到初乳混合物,然后,用高压微射流30000psi对初乳混合物进行高压均质,反复9次,形成阿瑞匹坦乳制剂,该阿瑞匹坦乳制剂再用0.22μm的滤膜无菌过滤,获得平均粒径为10nm~100nm的阿瑞匹坦乳制剂。
本发明实施例中作为助乳化剂油酸钠加入到油相中,这样溶有油酸钠的油相接触水相时,油酸钠才溶解,能够立刻起到稳定油滴的作用,乳剂的两相加入方式的不同,会影响乳剂的稳定,这种方式生产阿瑞匹坦静脉乳剂中不会产生很大的粘性,可以很容易地实现。依照本发明制备的阿瑞匹坦乳制剂油相温度控制在70℃~80℃、粒径控制在10nm~100nm之间。
实施例4将实施例1、2、3制备的阿瑞匹坦乳制剂,采用40℃条件加速,考察3个月,结果见下表1所示:
表1本发明的实施例1~3制备的阿瑞匹坦乳制剂的稳定性试验数据
由表1的试验结果显示,关键指标pH、平均粒径、有关物质和含量,在40℃、3个月的试验期内,相对于0月,各个指标变化不明显,稳定性良好。
实施例5本发明实施例阿瑞匹坦乳制剂与市售阿瑞匹坦胶囊在大鼠体内的药动学参数比较
1)取合格SD大鼠12只,雌雄各半,体重180~220g,随机分为2组,给药前禁食12h,自由饮水,2组以80mg/kg分别灌胃给药实施例1乳剂样品、市售胶囊(80mg/粒),于给药后5,10,15,30,60,90,120,240min眼眶取血约0.5ml。血样均置于淌洗过0.5%肝素钠溶液的1.5ml EP管中,迅速以5000r/min离心5min,取上清液分离血浆,待用。
2)血浆样品的处理精密吸取大鼠含药血浆100μl于1.5ml EP管中,加入300μl甲醇以充分沉淀血浆中蛋白物,涡旋提取1min以充分混合,以12000r/min离心10min,用1ml一次性注射器吸出上清液,经0.22μ有机系微孔滤膜过滤后,弃去第一滴滤液,将续滤液注入套有内插管的液相进样瓶中,进样高效液相测定。记录峰面积,并以外标法算出药物浓度。
3)实验数据的处理通过峰面积计算得出的药物浓度测定结果见表2。用DAS 2.0软件进行药代动力学数据分析,选择适当房室模型,并以统计矩为依据计算各给药方式的AUC0~-∞,结果见表3。
表2时间剂血药浓度(μg/ml)
表3药动学参数
由表2、表3可知,通过大鼠体内的药动学数据比较,本发明实施例的阿瑞匹坦乳制剂相同时间对应的血药浓度峰以及峰面积AUC明显优于市售胶囊,显著提高了生物利用度,具有明显的临床用药优势。
实施例6本发明实施例的阿瑞匹坦乳制剂与市售阿瑞匹坦胶囊在大鼠体内的药动学参数比较
1)取合格SD大鼠12只,雌雄各半,体重180~220g,随机分为2组,给药前禁食12h,自由饮水,2组以80mg/kg分别灌胃给药实施例3乳剂样品、市售胶囊(80mg/粒),于给药后5,10,15,30,60,90,120,240min眼眶取血约0.5ml。血样均置于淌洗过0.5%肝素钠溶液的1.5ml EP管中,迅速以5000r/min离心5min,取上清液分离血浆,待用。
2)血浆样品的处理精密吸取大鼠含药血浆100μl于1.5ml EP管中,加入300μl甲醇以充分沉淀血浆中蛋白物,涡旋提取1min以充分混合,以12000r/min离心10min,用1ml一次性注射器吸出上清液,经0.22μ有机系微孔滤膜过滤后,弃去第一滴滤液,将续滤液注入套有内插管的液相进样瓶中,进样高效液相测定。记录峰面积,并以外标法算出药物浓度。
3)实验数据的处理通过峰面积计算得出的药物浓度测定结果见表4。用DAS 2.0软件进行药代动力学数据分析,选择适当房室模型,并以统计矩为依据计算各给药方式的AUC0~-∞,结果见表5。
表4阿瑞匹坦乳制剂的时间剂血药浓度(μg/ml)
表5本发明实施例的阿瑞匹坦乳制剂药动学参数
由表4、表5可知,通过大鼠体内的药动学数据比较,本发明实施例的阿瑞匹坦乳制剂相同时间对应的血药浓度峰以及峰面积AUC明显优于市售胶囊,显著提高了生物利用度,具有明显的临床用药优势。
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种阿瑞匹坦乳制剂,其特征在于,所述乳制剂由以下质量百分比的组分组成:阿瑞匹坦0.05%~1.5%、大豆油2%~20%、蛋黄卵磷脂5%~20%、乙醇0.5%~5%、油酸钠0.05%~2%、蔗糖2%~10%、注射水40%~80%。
2.如权利要求1所述的阿瑞匹坦乳制剂,其特征在于,
所述乳制剂由以下质量百分比的组分组成:阿瑞匹坦1%~1.2%、大豆油8%~12%、蛋黄卵磷脂8%~15%、乙醇1%~4%、油酸钠0.5%~1.5%、蔗糖5%~8%、注射水50%~70%。
3.如权利要求1所述的阿瑞匹坦乳制剂,其特征在于,
所述乳制剂由以下质量百分比的组分组成:阿瑞匹坦1%、大豆油9%、蛋黄卵磷脂14%、乙醇3%、油酸钠0.5%、蔗糖5%、注射水63%。
4.一种制备权利要求1所述的阿瑞匹坦乳制剂的方法,其特征在于包括以下步骤:
将所述阿瑞匹坦、蛋黄卵磷脂、乙醇、油酸钠混合形成油相;
将蔗糖溶于水形成水相;
将所述油相加入到所述水相中,搅拌形成初乳混合物;
将所述初乳混合物经高压均质形成乳制剂;以及
对所述乳制剂除菌。
5.如权利要求4所述的方法,其特征在于,
所述形成油相的过程中,所述油相的温度控制在70℃~80℃。
6.如权利要求4所述的方法,其特征在于,
所述水相的温度为40~60℃。
7.如权利要求4所述的方法,其特征在于,
所述初乳混合物通过高压微射流10000psi~30000psi进行高压均质,形成乳制剂。
8.如权利要求4所述的方法,其特征在于,
所述乳制剂通过孔径为0.22μm过滤器实现的。
9.如权利要求4所述的方法,其特征在于,
所述油相加入所述水相的过程中,在12000r/min~18000r/min进行搅拌。
10.如权利要求4所述的方法,其特征在于,
所述乳制剂的粒径为10nm~100nm。
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PB01 | Publication | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20181218 |