JPH08291108A - インターフェニレン型イソカルバサイクリン類およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 生体内における安定性に優れた医薬品として
用いられる、新規なインターフェニレン型イソカルバサ
イクリンを得る。 【構成】 下記式（１） 具体的には、例えば で表わされるインターフェニレン型イソカルバサイクリ
ン類およびその製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品として用いられ
るα側鎖にヘテロ原子を有するインターフェニレン型イ
ソカルバサイクリン類およびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】プロスタサイクリンは生体において主と
して動脈の血管内壁で生産される局所ホルモンであり、
その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制活性、血管
拡張活性等により生体の細胞機能を調節する重要な因子
であり、このものを直接医薬品として供する試みが行わ
れている［クリニカル・ファーマコロジー・オブ・プロ
スタサイクリン（Clinical Pharmacology of Prostacyc
lin), Raven Press, N.Y.,１９８１］。

【０００３】しかし、天然プロスタサイクリンは分子内
に非常に加水分解されやすいエノールエーテル結合を有
するため、中性または酸性条件では容易に加水分解され
て失活し、医薬品としてはその化学的不安定性のため好
ましい化合物とは言えない。このため天然プロスタサイ
クリンと同様の生理活性を有する化学的に安定な合成プ
ロスタサイクリン誘導体が鋭意探索されている。なかで
もプロスタサイクリンの６，９α位の酸素原子をメチレ
ン基で置換した誘導体、すなわち９（Ｏ）―メタノプロ
スタサイクリン（カルバサイクリン）は化学的安定性を
満足するプロスタサイクリン類として知られており［プ
ロスタサイクリン（Prostacyclin）、I.R.Vane and S.B
ergstrom. Eds. Raven Press, N.Y., Ｐ３１〜４１参
照］、医薬品としての応用が期待されている。しかし、
この９（Ｏ）―メタノプロスタサイクリンは、その生物
活性が天然のプロスタサイクリンより弱く、しかもその
作用選択性は特異的とは言えず、必ずしも好ましい化合
物とは言えない。

【０００４】近年カルバサイクリンの二重結合異性体の
一種であるイソカルバサイクリン、すなわち、９（Ｏ）
―メタノ―Δ⁶⁽９α⁾ ―プロスタグランジンＩ₁ 類がこ
の同族体の中でも最も強い血小板凝集抑制作用を示すこ
とが発見され、医薬品としての応用が期待されるように
なった［池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Lett.), ２４，３４９３（１９８３）、特開昭５９
―１３７４４５号公報］。従来、かかる９（Ｏ）―メタ
ノ―Δ⁶⁽９α⁾ ―プロスタグランジンＩ₁ （イソカルバ
サイクリン）の製造に関しては、例えば以下のものが知
られており、出発原料と鍵中間体を含めて図示すると次
のとおりである。

【０００５】（１）黒住ら、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters), ２７，６３５３（１９８
６）：

【０００６】

【化４】

【０００７】（２）黒住ら、特開昭６３―７７８３９号
公報、7th IUPAC Conference on Organic Synthesis, N
ancy, July 4th-7th（１９８８）Abstr.4-AIO ：

【０００８】

【化５】

【０００９】プロスタグランジン類を医薬品として用い
る場合、体内で簡単に分解失活せず局部に到達するまで
は持続することが重要である。しかしプロスタグランジ
ン類が体内に吸収された場合、１５位の水酸基が酸化さ
れたケトン体になったり、α側鎖部のメチレン部分が酸
化（炭素―炭素結合が切断）された失活してしまうこと
が知られている。α側鎖部のメチレン部分に酸化反応に
対して安定なフェニル環を導入すれば医薬品として用い
る場合体内で簡単に分解せず活性が持続することが期待
され、インターフェニレン型イソカルバサイクリン誘導
体が製造されている。

【００１０】（３）田中ら、特願平４―２６６０８４号
公報およびＷＯ９４／０７８３８号。

【００１１】

【化６】

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、従来知られていたものと異なる、生体内で
の安定性、ひいては薬効に優れたインターフェニレン型
イソカルバサイクリン類およびその製造法を見出すこと
にある。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、医薬品と
して用いた場合体内で簡単に分解せずに活性が持続し、
優れた薬効が期待される新規誘導体を見出すべく鋭意研
究した結果、α側鎖にヘテロ原子を有するインターフェ
ニレン型イソカルバサイクリン類を見出し、本発明に到
達した。

【００１４】すなわち、本発明は、下記式（１）

【００１５】

【化７】

【００１６】［式中、Ｒ¹ は水素原子、メチル基、また
はビニル基を表わし、Ｒ² は直鎖もしくは分岐鎖のＣ₃
〜Ｃ₈ アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル
基であるか、またはＣ₃ 〜Ｃ₇ シクロアルキル基を表わ
し、Ｒ³ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ ₁₀アルキル基、置換され
ていてもよいフェニル基、ベンジル基、ナフチル基、ま
たは一価のカチオンを表わし、Ｚ¹ とＺ² は同一もしく
は異なり、水素原子、トリ（Ｃ₁ 〜Ｃ₇ 炭化水素）シリ
ル基、ジフェニル（Ｃ₁ 〜Ｃ₇ 炭化水素）シリル基、ま
たはそれが結合している酸素原子とともにアセタール結
合またはエステル結合を形成する基を表わし、ＹはＡ―
（ＣＨ₂ ）_m を表わし（ここで、Ａは酸素原子または硫
黄原子を表わし、ｍは０〜４の整数を表わす。）、ｎは
０または１を表わし、ｘは０〜３の整数を表わす。］で
表わされるインターフェニレン型イソカルバサイクリン
類である。

【００１７】上記式（１）において、Ｒ¹ は水素原子、
メチル基、またはビニル基を表わす。Ｒ¹ としては水素
原子またはメチル基が好ましく、特に水素原子が好まし
い。

【００１８】上記式（１）において、Ｒ² は直鎖もしく
は分岐鎖のＣ₃ 〜Ｃ₈ アルキル基、アルケニル基、もし
くはアルキニル基であるか、またはＣ₃ 〜Ｃ₇ シクロア
ルキル基を表わす。

【００１９】Ｒ² の直鎖もしくは分岐鎖のＣ₃ 〜Ｃ₈ ア
ルキル基としては、ｎ―プロピル基、ｎ―ブチル基、ｎ
―ペンチル基、ｎ―ヘキシル基、ｎ―ヘプチル基、ｎ―
オクチル基、１―メチルペンチル基、１―メチルヘキシ
ル基、１，１―ジメチルペンチル基、２―メチルペンチ
ル基、２―メチルヘキシル基、５―メチルヘキシル基、
２，５―ジメチルヘキシル基などが挙げられ、好ましく
は、ｎ―ブチル基、ｎ―ペンチル基、ｎ―ヘキシル基、
（Ｒ）―もしくは（Ｓ）―もしくは（ＲＳ）―１―メチ
ルペンチル基、（Ｒ）―もしくは（Ｓ）―もしくは（Ｒ
Ｓ）―２―メチルヘキシル基等が挙げられる。

【００２０】Ｒ² の直鎖もしくは分岐鎖のＣ₃ 〜Ｃ₈ ア
ルケニル基としては、２―ブテニル基、２―ペンテニル
基、３―ペンテニル基、２―ヘキセニル基、４―ヘキセ
ニル基、２―メチル―４―ヘキセニル基、６―メチル―
５―ヘプテニル基等が挙げられる。

【００２１】Ｒ² の直鎖もしくは分岐鎖のＣ₃ 〜Ｃ₈ ア
ルキニル基としては、２―ブチニル基、２―ペンチニル
基、３―ペンチニル基、２―ヘキシニル基、４―ヘキシ
ニル基、２―オクチニル基、１―メチル―３―ペンチニ
ル基、１―メチル―３―ヘキシニル基、２―メチル―４
―ヘキシニル基等が挙げられる。

【００２２】Ｒ² のＣ₃ 〜Ｃ₇ シクロアルキル基として
は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げら
れるが、好ましくはシクロペンチル基、シクロヘキシル
基等が挙げられる。

【００２３】上記式（１）においてＲ³ は水素原子、Ｃ
₁ 〜Ｃ₁₀アルキル基、置換されていてもよいフェニル
基、ベンジル基、ナフチル基、または一価のカチオンを
表わす。Ｒ³ としては、水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₁₀アル
キル基が好ましく、水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₅ アルキル
基がさらに好ましい。具体的には、後述するＲ³¹の例と
して挙げたものをそのまま挙げられる。

【００２４】上記式（１）において、Ｚ¹ とＺ² は同一
もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ₁ 〜Ｃ₇ 炭化水
素）シリル基、またはそれが結合している酸素原子とと
もにアセタール結合またはエステル結合を形成する基を
表わす。

【００２５】Ｚ¹ 、Ｚ² のトリ（Ｃ₁ 〜Ｃ₇ 炭化水素）
シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリ
エチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ―ブチ
ルジメチルシリル基のようなトリ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキ
ル）シリル基、ｔ―ブチルジフェニルシリル基のような
ジフェニル（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル）シリル基、ジメチル
フェニルシリル基のようなジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル）フ
ェニルシリル基、またはトリベンジルシリル基等を好ま
しいものとして挙げることができる。トリ（Ｃ₁〜Ｃ₄
アルキル）シリル、ジフェニル（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル）
シリル基が好ましく、ｔ―ブチルジメチルシリル基が特
に好ましい。

【００２６】また、それが結合している酸素原子ととも
にアセタール結合を形成する基としては、例えば、メト
キシメチル基、１―エトキシエチル基、２―メトキシ―
２―プロピル基、２―エトキシ―２―プロピル基、（２
―メトキシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメチル
基、２―テトラヒドロピラニル基、または２―テトラヒ
ドロフラニル基を挙げることができる。２―テトラヒド
ロピラニル基、２―テトラヒドロフラニル基、１―エト
キシエチル基、２―エトキシ―２―プロピル基、（２―
メトキシエトキシ）メチル基が好ましく、２―テトラヒ
ドロピラニル基が特に好ましい。

【００２７】また、それが結合している酸素原子ととも
にエステル結合を形成する基としては、例えば、ホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペ
ンタノイル基等の（Ｃ₁ 〜Ｃ₅ ）アシル基やベンゾイル
基、トルイル基等を挙げることができる。アセチル基、
ベンゾイル基が特に好ましい。

【００２８】上記式（１）において、Ｒ¹ 、Ｒ² 、およ
びＯＺ² が結合している炭素原子は不斉炭素であるが、
Ｒ体またはＳ体、あるいはそれらの任意の割合の混合物
のいずれであってもよい。

【００２９】さらに、本発明はまた、下記式（２）

【００３０】

【化８】

【００３１】［式中、Ｚ¹¹とＺ²¹は同一もしくは異な
り、トリ（Ｃ₁ 〜Ｃ₇ 炭化水素）シリル基、ジフェニル
（Ｃ₁ 〜Ｃ₇ 炭化水素）シリル基、またはそれが結合し
ている酸素原子とともにアセタール結合またはエステル
結合を形成する基を表わし、Ｒ¹、Ｒ² 、ｎは前記定義
に同じである。Ｂは水酸基またはハロゲン原子を表わ
す。］で表わされるビシクロ［３．３．０］―２―オク
テン類と、下記式（３）

【００３２】

【化９】

【００３３】［式中、Ｄはハロゲン原子、水酸基、また
はチオール基を表わし、Ｒ³¹は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀ア
ルキル基、置換されていてもよいベンジル基、ナフチル
基、または一価のカチオンを表わす。ｘ、ｍは前記定義
に同じである。］で表わされる化合物とを塩基性化合物
存在下に反応せしめ、必要により脱保護せしめることを
特徴とする上記式（１）で表わされるインターフェニレ
ン型イソカルバサイクリン類の製造法である。

【００３４】本発明方法において、原料として用いられ
る上記式（２）で表わされるビシクロ［３．３．０］―
２―オクテン類は、例えば次に示す合成経路により製造
される。

【００３５】柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetr
ahedron Letters ）、２５，５０８７（１９８４）

【００３６】

【化１０】

【００３７】上記式（２）で表わされるビシクロ［３．
３．０］―２―オクテン類の環部分の立体配置は、対応
する天然プロスタサイクリン骨格の立体配置と同一の立
体配置である。もっとも、そのジアステレオマー類、そ
のエナンチオマー類、またはそれらの混合物についても
同様な反応は可能である。

【００３８】出発原料として用いられる上記式（２）で
表わされるビシクロ［３．３．０］―２―オクテン類の
好ましい例を、Ｚ¹¹、Ｚ²¹が水素原子でＢが水酸基の形
で列挙すると、 （００１） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―３―ヒド
ロキシメチル―６―［（Ｅ）―（Ｓ）―３―ヒドロキシ
―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．
３．０］―２―オクテン （００２） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―３―ヒド
ロキシメチル―６―［（Ｅ）―（Ｓ）―３―ヒドロキシ
―１―ノネニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．
０］―２―オクテン （００３） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―３―ヒド
ロキシメチル―６―［（Ｅ）―（３Ｓ）―（５Ｓ）―３
―ヒドロキシ―５―メチル―１―ノネニル］―７―ヒド
ロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン （００４） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―３―ヒド
ロキシメチル―６―［（Ｅ）―（３Ｓ）―（５Ｒ）―３
―ヒドロキシ―５―メチル―１―ノネニル］―７―ヒド
ロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン （００５） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―３―ヒド
ロキシメチル―６―［（Ｅ）―（Ｓ）―３―ヒドロキシ
―９―メチル―１，８―デカンジエニル］―７―ヒドロ
キシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン （００６） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―３―ヒド
ロキシメチル―６―［（Ｅ）―（Ｓ）―３―ヒドロキシ
―４―メチルオクト―２―エン―６―イニル］―７―ヒ
ドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン （００７） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―３―ヒド
ロキシメチル―６―［（Ｅ）―（Ｓ）―３―ヒドロキシ
―３―シクロペンチル―１―プロペニル］―７―ヒドロ
キシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン （００８） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―３―ヒド
ロキシメチル―６―［（Ｅ）―（Ｓ）―３―ヒドロキシ
―３―シクロヘキシル―１―プロペニル］―７―ヒドロ
キシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン （００９） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―３―ヒド
ロキシメチル―６―［（Ｅ）―（Ｓ）―３―ヒドロキシ
―３―メチル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシ
クロ［３．３．０］―２―オクテン （０１０） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―３―ヒド
ロキシメチル―６―［（Ｅ）―（Ｓ）―３―ヒドロキシ
―３―ビニル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシ
クロ［３．３．０］―２―オクテン （０１１） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―３―ヒド
ロキシメチル―６―［（Ｅ）―４―ヒドロキシ―１―オ
クテニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―
２―オクテン （０１２） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―３―ヒド
ロキシメチル―６―［（Ｅ）―（Ｓ）―４―ヒドロキシ
―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．
３．０］―２―オクテン （０１３） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―３―ヒド
ロキシメチル―６―［（Ｅ）―４―ヒドロキシ―４―メ
チル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ
［３．３．０］―２―オクテン （０１４） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―３―ヒド
ロキシメチル―６―［（Ｅ）―（Ｓ）―４―ヒドロキシ
―４―メチル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシ
クロ［３．３．０］―２―オクテン （０１５） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―３―ヒド
ロキシメチル―６―［（Ｅ）―４―ヒドロキシ―４―メ
チル―１―ノネニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．
３．０］―２―オクテン （０１６） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―３―ヒド
ロキシメチル―６―［（Ｅ）―４―ヒドロキシ―４―ビ
ニル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ
［３．３．０］―２―オクテン等の化合物が基本化合物
としてあげられる。

【００３９】本発明方法では遊離の水酸基は保護された
形で反応に供給されるので、代表的な保護基としてｔ―
ブチルジメチルシリル基を例にとり、本発明方法の出発
原料である上記式（２）で表わされる３，６，７―三置
換―ビシクロ［３．３．０］―２―オクテン類の具体例
を例示すると （１０１） ３位がヒドロキシメチル基である（００
１）〜（０１６）の化合物のビス（ｔ―ブチルジメチル
シリル）エーテル類 （１０２） ３位がクロロメチル基である（００１）
〜（０１６）の化合物のビス（ｔ―ブチルジメチルシリ
ル）エーテル類 （１０３） ３位がヨードメチル基である（００１）
〜（０１６）の化合物のビス（ｔ―ブチルジメチルシリ
ル）エーテル類 （１０４） ３位がブロモメチル基である（００１）
〜（０１６）の化合物のビス（ｔ―ブチルジメチルシリ
ル）エーテル類などを挙げることができるが、これらに
限定されるものではない。

【００４０】上記（３）で表わされる化合物の好ましい
代表的な具体例をハライド類の形で列挙すると、ｐ―フ
ルオロ安息香酸、ｐ―クロロ安息香酸、ｐ―ブロモ安息
香酸、ｐ―フルオロフェニル酢酸、ｐ―クロロフェニル
酢酸、ｐ―ブロモフェニル酢酸、ｐ―フルオロ安息香酸
メチルエステル、ｐ―クロロ安息香酸メチルエステル、
ｐ―ブロモ安息香酸メチルエステル、ｐ―ヨード安息香
酸メチルエステル、ｐ―フルオロメチル安息香酸メチル
エステル、ｐ―クロロメチル安息香酸メチルエステル、
ｐ―ブロモメチル安息香酸メチルエステル、ｐ―ヨード
メチル安息香酸メチルエステル、ｐ―フルオロエチル安
息香酸メチルエステル、ｐ―クロロエチル安息香酸メチ
ルエステル、ｐ―ブロモエチル安息香酸メチルエステ
ル、ｐ―ヨードエチル安息香酸メチルエステル、ｐ―フ
ルオロプロピル安息香酸メチルエステル、ｐ―クロロプ
ロピル安息香酸メチルエステル、ｐ―ブロモプロピル安
息香酸メチルエステル、ｐ―ヨードプロピル安息香酸メ
チルエステル、ｐ―フルオロブチル安息香酸メチルエス
テル、ｐ―クロロブチル安息香酸メチルエステル、ｐ―
ブロモブチル安息香酸メチルエステル、ｐ―ヨードブチ
ル安息香酸メチルエステル、およびこれらのｐ―置換体
のメチルエステルのかわりにエチルエステル、プロピル
エステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イ
ソブチルエステル、ｔ―ブチルエステル、フェニルエス
テル、ベンジルエステル、ナフチルエステル体等とした
もの、さらにはこれらのｍ―置換体、ｏ―置換体が挙げ
られる。その中でも特に臭素化合物、沃素化合物が多く
用いられる。

【００４１】さらに、ヒドロキシ化合物の形で列挙する
と、ｐ―ヒドロキシ安息香酸、ｐ―ヒドロキシフェニル
酢酸、ｐ―ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、ｐ―ヒ
ドロキシメチル安息香酸メチルエステル、ｐ―ヒドロキ
シエチル安息香酸メチルエステル、ｐ―ヒドロキシプロ
ピル安息香酸メチルエステル等、およびこれらのｐ―置
換体のメチルエステルの代りにエチルエステル、プロピ
ルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、
イソブチルエステル、ｔ―ブチルエステル、フェニルエ
ステル、ベンジルエステル、ナフチルエステル体等とし
たもの、さらにはこれらのｍ―置換体、ｏ―置換体等が
挙げられる。

【００４２】また、チオール類の形で列挙すると、ｐ―
メルカプト安息香酸、ｐ―メルカプトフェニル酢酸、ｐ
―メルカプト安息香酸メチルエステル、ｐ―メルカプト
メチル安息香酸メチルエステル、ｐ―メルカプトエチル
安息香酸メチルエステル、ｐ―メルカプトプロピル安息
香酸メチルエステル等、およびこれらのｐ―置換のメチ
ルエステルの代りにエチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、ｔ―ブチルエステル、フェニルエステル、
ベンジルエステル、ナフチルエステル体等としたもの、
さらにはこれらのｍ―置換体、ｏ―置換体等が挙げられ
る。

【００４３】本発明の製造法では有機溶媒中で上記式
（２）で表わされるビシクロ［３．３．０］―２―オク
テン類と、上記式（３）で表わされる化合物とを塩基性
化合物の存在下に反応することにより、上記式（１）で
表わされるインターフェニレン型イソカルバサイクリン
類が製造される。

【００４４】ここで塩基性化合物としては、水素化ナト
リウム、水素化リチウム、メチルリチウム、ブチルリチ
ウム、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｄ
ＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）などが具体例として
列挙できる。本発明方法で用いられる有機溶媒として
は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１，２―ジエトキシエタン等のエーテル類、あるい
はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ―
メチル―２―ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）、ベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素などが用いられる。

【００４５】かかる有機溶媒の使用量は目的とする反応
が円滑に進行すれば特に大きな制限はないが、通常１ｍ
ｍｏｌで表わされる反応スケールに換算して１〜１００
０ｍｌの範囲で実施され、１０〜１００ｍｌが好まし
い。上記式（２）で表わされるビシクロ［３．３．０］
―２―オクテン類に対して、上記式（３）で表わされる
化合物は、化学量論的には等モル反応を行なうが、過剰
となってもさしつかえなく、通常１〜１０モル倍、好ま
しくは１〜３倍の範囲で用いられる。このときに使用す
る塩基性化合物は、化学量論的には等モル使用するが、
過剰となってもさしつかえなく、通常１〜１０モル倍、
好ましくは１〜３倍の範囲で使用される。反応温度は−
７８℃〜１００℃、好ましくは−７８℃〜５０℃程度の
温度範囲が採用される。反応時間は出発原料、塩基性化
合物、あるいは反応温度によって異なり、通常薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）などの分析手段を用いて、出
発原料の消失を追跡しながら実施するが、一般に数分間
〜数十時間反応させると終結する。反応終結後の目的物
である上記式（１）で表わされるインターフェニレン型
イソカルバサイクリン類の単離操作は、通常の後処理手
段、例えば抽出、洗浄、乾燥、濃縮後のクロマトグラフ
ィー、蒸留等の方法により行われる。

【００４６】本発明の製造法において、ここまでの段階
で得られる生成物は、下記式（１′）

【００４７】

【化１１】

【００４８】［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³¹、Ｚ¹¹、Ｚ²¹、
Ｙ、ｎ、およびｘは前記定義に同じ。］で表わされる２
ケ所の水酸基が保護され、かつ、カルボキシル基も保護
されたインターフェニレン型イソカルバサイクリン類で
ある。

【００４９】本発明方法においては、必要により医薬品
として最終的な形としての遊離の水酸基に導く脱保護反
応工程、およびフェニル基の置換基ＣＯＯＲ³ の加水分
解反応工程、塩生成工程をも含みうるものである。

【００５０】脱保護反応は公知であり、保護基が、それ
が結合している酸素原子とともにアセタール結合を形成
する基の場合には、例えば、酢酸、ｐ―トルエンスルホ
ン酸、ピリジニウム、ｐ―トルエンスルホネート、陽イ
オン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、メタノール、エ
タノール、または水、メタノール、エタノール等を共存
させたテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサ
ン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒とすること
により好適に実施される。反応温度は通常−７８℃〜＋
５０℃の温度範囲で１０分〜３日間程度行われる。保護
基がトリ（Ｃ₁〜Ｃ₇ 炭化水素）シリル基の場合には、
例えば、酢酸、ｐ―トルエンスルホン酸、ピリジニウ
ム、ｐ―トルエンスルホネート等の酸を触媒とし、上記
した反応溶媒中で同様の温度で行なうか、またはテトラ
ブチルアンモニウムフルオライド、セシウムフルオライ
ド、フッ化水素酸、フッ化水素―ピリジン等のフッ素系
試薬を使用し、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、
ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒と
して、上記と同様の温度で同程度の時間行なうことによ
り好適に実施される。保護基が、それが結合している酸
素原子とともにエステル結合を形成する基の場合には、
例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウムの水溶液もしくは水―アルコー
ル混合溶媒、あるいはナトリウムメトキシド、カリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシドを含むメタノール、
エタノール溶液中で加水分解せしめることにより実施す
ることができる。かくして上記式（１）で表わされるイ
ンターフェニレン型イソカルバサイクリン類が得られ
る。

【００５１】

【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細
に説明する。 ［実施例１］

【００５２】

【化１２】

【００５３】５０ｍｌの反応容器にＮａＨ（６０％オイ
ル）（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を入れ、石油エーテ
ル１０ｍｌで２回オイルを洗浄し、分離した。アルゴン
ガス置換後に乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１
０ｍｌ）を加えた。別のフラスコで（１Ｓ，５Ｓ，６
Ｒ，７Ｒ）―３―ヒドロキシメチル―６―［（Ｅ）―
（Ｓ）―３―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―１―オ
クテニル］―７―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシビシ
クロ［３．３．０］―２―オクテン２ａ（５００ｍｇ、
０．９８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、
５０ｍｌ反応容器に氷冷攪拌しながら滴下し、同温度で
１時間攪拌した。４―ブロモメチル安息香酸３ａ（２８
６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ １０ｍｌに
溶解し、氷冷攪拌しながら５０ｍｌ反応容器に滴下し、
１６時間攪拌した。反応液に飽和食塩水１２０ｍｌを加
え、酢酸エチル（１２０ｍｌ×２回）で抽出し、分液し
た。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過後、濃縮して粗生成物（１．７３ｇ）を得
た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル５０ｇ；溶出液ヘキサン：酢酸エチル＝２
０：１）に供して、目的とする化合物１ａ ３１０ｍｇ
（０．４７ｍｍｏｌ、４８％）を得た。

【００５４】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０〜
０．１（１２Ｈ，ｍ），０．８〜０．９（２１Ｈ，
ｍ），１．２〜１．６（９Ｈ，ｍ），１．８〜２．６
（６Ｈ，ｍ），２．９〜３．１（１Ｈ，ｍ），３．６５
〜３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．
０（２Ｈ，ｓ），４．５（２Ｈ，ｓ），５．４〜５．５
５（２Ｈ，ｍ），５．６（１Ｈ，ｂｓ），７．４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０
Ｈｚ） ［実施例２］

【００５５】

【化１３】

【００５６】ジシリル体１ａ １６４ｍｇ（０．２５ｍ
ｍｏｌ）を５ｍｌ ＴＨＦに溶解し、氷冷攪拌し、テト
ラブチルアンモニウムフロリドの１Ｍ ＴＨＦ溶液を
１．０ｍｌ（２当量）加え、３０℃に加温し、１６時間
攪拌した。反応溶媒のＴＨＦを減圧留去後、濃縮物に飽
和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌおよび酢酸エチル５
０ｍｌを加え、抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍ
ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥
し、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ―ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１〜１：２）にて分離精製を行ない、ジ
オール体４ａ １００ｍｇ（９３％）を得た。

【００５７】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８５
（３Ｈ，ｔ），１．２〜１．６（９Ｈ，ｍ），１．６〜
２．６（８Ｈ，ｍ），２．９〜３．１（１Ｈ，ｍ），
３．６５〜３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９（３Ｈ，
ｓ），４．０（２Ｈ，ｓ），４．５（２Ｈ，ｓ），５．
４〜５．５５（２Ｈ，ｍ），５．６（１Ｈ，ｂｓ），
７．４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１４．５， ２３．
１， ２５．７， ３２．２， ３７．５， ３７．
８，３９．５， ４４．６， ４５．９， ５２．６，
５８．５， ５８．６，６９．７， ７１．８， ７
３．７， ７７．２， １２７．７，１３０．２， １
３２．５， １３３．９， １３６．２， １３８．
７，１４４．３， １６７．５ ＥＩ―ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ―Ｈ₂ Ｏ）⁺ （１
０），３９２（Ｍ―２Ｈ₂ Ｏ）⁺ （２０），１４９（１
００） ＩＲ（液膜）：３３６０，２９５３，２９２８，２８５
７，１７２５，１６１５，１５７８，１４５６，１４３
５，１４１６，１２７９，１１９２，１１７５，１１０
７，１０２０，９６８，８３９，７５６ｃｍ^-1 ［実施例３］

【００５８】

【化１４】

【００５９】ジオール４ａ ２２ｍｇ（０．０５ｍｍｏ
ｌ）を室温で、ＴＨＦ５ｍｌを加えて溶解し、ＬｉＯＨ
・Ｈ₂ Ｏ ２１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）およびＨ₂ Ｏ
１ｍｌのアルカリ水溶液を、ＴＨＦ溶液に攪拌しながら
滴下し、さらに４２時間攪拌すると、ＴＬＣ（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：４）で原料の消失が確認された。
１Ｎ ＨＣｌ ０．６ｍｌを加え、３０分間攪拌した
後、飽和食塩水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）を加え、抽出した。有機層を再度飽和食塩水（５０
ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥
し、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：２〜１：４（０．１％酢酸含有）］にて分離
精製し、カルボン酸５ａ １７ｍｇ（８１％）を得た。

【００６０】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８５
（３Ｈ，ｔ），１．２〜１．６（９Ｈ，ｍ），１．８〜
２．６（８Ｈ，ｍ），３．０〜３．１（１Ｈ，ｍ），
３．６５〜３．９５（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，
ｓ），４．１〜４．２（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，
ｓ），５．４〜５．６（２Ｈ，ｍ），５．６（１Ｈ，
ｓ），７．４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ） 高分解能―ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値：Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｏ₄ （Ｍ―Ｈ₂ Ｏ）⁺ ：３９６．２３０２：測定値：３９
６．２２２３ ＩＲ（液膜）：１７１６，１６１５，１５７９，１５０
８，１３９９，１１７５，１０８０，１０１９，１００
１，９６７，８４９，７５６ｃｍ^-1 ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λｍａｘ ２３４．４（ｌｏｇ ε ４．１５） ［実施例４］

【００６１】

【化１５】

【００６２】２５ｍｌフラスコにＮａＨ（６０％オイ
ル）１０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を入れ、石油エーテ
ル５ｍｌで２回洗浄し、分離した。乾燥ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）５ｍｌを氷冷下加えた。この２５ｍ
ｌフラスコにチオサリチル酸３ｂ ３３ｍｇ（０．２１
ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液を氷冷下攪拌しな
がら滴下し、３０分間攪拌した。化合物２ｂ １００ｍ
ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液を滴
下し、１時間攪拌した。反応液を水５０ｍｌおよび酢酸
エチル５０ｍｌ中へ注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍｌを加
え、水層をｐＨ１として抽出した。有機層を飽和食塩水
（５０ｍｌ×２回）で洗浄した。水層を酢酸エチル２５
ｍｌで抽出した。得られた有機層を合せて、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して、粗生成物（１４
８ｍｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に供して、目的とする化合物１ｂ １０５ｍｇ（０．１
６ｍｍｏｌ ８４％）を得た。

【００６３】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０８
（１２Ｈ，ｍ），０．８〜０．９（２１Ｈ，ｍ），１．
１〜１．４（９Ｈ，ｍ），１．８〜１．９（１Ｈ，
ｍ），２．０５〜２．３（４Ｈ，ｍ），２．４〜２．６
（１Ｈ，ｍ），２．８〜２．９（１Ｈ，ｍ），３．５５
（２Ｈ，ｓ），２．５５〜２．７（１Ｈ，ｍ），３．９
〜４．１（１Ｈ，ｂｓ），５．３５〜５．４５（２Ｈ，
ｍ），５．５（１Ｈ，ｂｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．３〜７．５（２Ｈ，ｍ），８．０５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（液膜）：２８５６，１７２６，１５９０，１５６
３，１４７１，１４６２，１４０８，１３６２，１２５
６，１１１７，１００５，９７０，９３８，８３７，７
７６，７４１ｃｍ^-1 ［実施例５］

【００６４】

【化１６】

【００６５】ジシリル体１ｂ １３３ｍｇ（０．２１ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ ５ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながら
テトラブチルアンモニウムフロリドの１Ｍ ＴＨＦ溶液
を１．０ｍｌ加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を
飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌおよび酢酸エチル
５０ｍｌに加え抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍ
ｌ×２）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で
抽出した。有機層を合せて、無水硫酸マグネシウムで脱
水乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去して得られた濃縮物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１〜１：４（０．１％酢酸含有）］にて
分離精製を行って生成物５ｂ ７３ｍｇ（８５％）を得
た。

【００６６】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８〜
０．９（３Ｈ，ｔ），１．２〜１．５（８Ｈ，ｍ），
１．７〜１．８５（１Ｈ，ｍ），２．１〜２．４（４
Ｈ，ｍ），２．４５〜２．５５（１Ｈ，ｍ），２．９〜
３．０（１Ｈ，ｍ），３．４５〜３．８０（３Ｈ，
ｍ），３．９５〜４．０５（１Ｈ，ｍ），５．１〜５．
４（３Ｈ，ｂｓ），５．４〜５．６（３Ｈ，ｍ），７．
１〜７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３〜７．
５５（２Ｈ，ｍ），８．０５〜８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ） 高分解能―ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値：Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｏ₄ Ｓ Ｍ⁺ ：４１６．２０２３：測定値：４１６．２０２６ ［実施例６］

【００６７】

【化１７】

【００６８】カルボン酸５ｂ ３０ｍｇ（０．０７２ｍ
ｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ―ジ
イソプロピルエチルアミン（１６μｌ）およびヨードメ
タン（６μｌ）を加えて４０℃で１６時間攪拌した。冷
却後アセトニトリルを減圧留去した。水（１０ｍｌ）お
よび酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて抽出した。有機層
を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ×
２）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水
乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１〜１：４）にて分離精製を行なってエス
テル体４ｂ ２６ｍｇ（８４％）を得た。

【００６９】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８５
〜０．９５（３Ｈ，ｔ），１．２５〜１．９０（９Ｈ，
ｍ），２．１〜２．４５（４Ｈ，ｍ），２．５〜２．７
０（１Ｈ，ｍ），３．０〜３．１（１Ｈ，ｍ），３．６
（２Ｈ，ｓ），３．７〜３．８（１Ｈ，ｍ），３．９５
（３Ｈ，ｓ），４．０〜４．１（１Ｈ，ｍ），５．４〜
５．５（２Ｈ，ｍ），５．６〜５．７（１Ｈ，ｂｓ），
７．１〜７．２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３〜
７．４５（２Ｈ，ｍ），７．９〜７．９５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ） 高分解能―ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値：Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｏ₄ Ｓ Ｍ⁺ ：４３０．２１７９：測定値：４３０．２１２０ ［実施例７］

【００７０】

【化１８】

【００７１】２５ｍｌフラスコにＮａＨ（６０％オイ
ル）１０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を入れ、石油エーテ
ル５ｍｌで２回オイルを洗浄し、分離した。乾燥ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５ｍｌを氷冷下加えた。４
―メルカプトメチル安息香酸３ｃ ３６ｍｇ（０．２１
ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液を氷冷下攪拌しな
がら滴下し、３０分間攪拌した。化合物２ｂ １００ｍ
ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液を滴
下し、室温で１６時間攪拌した。反応液を水５０ｍｌお
よび酢酸エチル５０ｍｌ中へ加え、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍ
ｌを更に加えて水層をｐＨ１として抽出した。有機層を
飽和食塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄した。水層を酢酸エ
チル２５ｍｌで抽出した。有機層を合せて、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して、粗生成物を得
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、目
的とする化合物１ｃ ８６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ ６
８％）を得た。

【００７２】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０８
（１２Ｈ，ｍ），０．８〜０．９（２１Ｈ，ｍ），１．
１〜１．５（９Ｈ，ｍ），１．８〜２．６（５Ｈ，
ｍ），２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．０５
（２Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．６５〜３．
８０（１Ｈ，ｍ），４．０５〜４．１５（１Ｈ，ｍ），
５．４０（１Ｈ，ｂｓ），５．４〜５．５（２Ｈ，
ｍ），７．３５〜７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０〜８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（液膜）：２９９５，２９１５，２８５６，１６９
６，１６１０，１４７１，１４１７，１３８７，１３１
２，１２５５，１１１５，１００５，９７０，８３７，
７７６ｃｍ^-1 ［実施例８］

【００７３】

【化１９】

【００７４】ジシリル体１ｃ ６８ｍｇ（０．１０ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ ４ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながらテ
トラブチルアンモニウムフロリドの１Ｍ ＴＨＦ溶液を
０．８ｍｌ加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を飽
和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌおよび酢酸エチル５
０ｍｌに加え抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ
×２）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽
出した。有機層を合せて、無水硫酸マグネシウムで脱水
乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１〜１：４（０．１％酢酸含有）］にて
分離精製を行ってジオール体５ｃ ３７ｍｇ（８６％）
を得た。

【００７５】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８〜
０．９（３Ｈ，ｍ），１．２〜１．６（１０Ｈ，ｍ），
１．９〜２．１（１Ｈ，ｍ），２．２〜２．５（３Ｈ，
ｍ），３．０〜３．２（３Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，
ｓ），３．７〜３．８（１Ｈ，ｍ），４．０〜４．１
（１Ｈ，ｍ），５．０〜５．２（３Ｈ，ｂｓ），５．４
５（１Ｈ，ｂｓ），５．４５〜５．６０（２Ｈ，ｍ），
７．３５〜７．４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０〜
８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 高分解能―ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値：Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｏ₃ Ｓ （Ｍ―Ｈ₂ Ｏ）⁺ ：４１２．２０７４：測定値：４１
２．２１２３ ［実施例９］

【００７６】

【化２０】

【００７７】カルボン酸５ｃ ２０ｍｇ（０．０４７ｍ
ｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ―ジ
イソプロピルエチルアミン（１２μｌ）およびヨードメ
タン（６μｌ）を加えて４０℃で１６時間攪拌した。冷
却後、アセトニトリルを減圧留去した。濃縮残渣に水
（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、抽
出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、飽和食塩水
（１０ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで脱水乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去し、得ら
れた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：１〜１：４）にて分離精製を
行なってエステル体４ｃ １５ｍｇ（７２％）を得た。

【００７８】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２〜１．４５（６Ｈ，
ｍ），１．４５〜２．０（９Ｈ，ｍ），３．０５（２
Ｈ，ｓ），３．０〜３．１（２Ｈ，ｂｓ），３．６５
（２Ｈ，ｓ），３．７〜３．８（１Ｈ，ｍ），３．９
（３Ｈ，ｓ），４．０〜４．１（１Ｈ，ｍ），５．４５
（１Ｈ，ｂｓ），５．５〜５．６（２Ｈ，ｍ），７．３
〜７．４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．９〜８．０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ） 高分解能―ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値：Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｏ₃ Ｓ （Ｍ―Ｈ₂ Ｏ）⁺ ：４２６．２２３０：測定値：４２
６．２１８７ ［参考例１］

【００７９】

【化２１】

【００８０】２００ｍｌフラスコにメチル―４―ヨード
メチルベンゾエート１．３８ｇ（５ｍｍｏｌ）およびチ
オ尿素０．７６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、ＥｔＯＨ
４０ｍｌを加え攪拌した。水２．５ｍｌを更に加えて１
００℃の油浴上で４時間加熱攪拌した。次に苛性ソーダ
０．６０ｇと水（１０ｍｌ）を加え２時間１００℃の油
浴上で加熱攪拌した。氷冷後１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１６
ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。反応混合物を飽和食塩
水（１５０ｍｌ）中へ加え、ベンゼン（１５０ｍｌ）で
抽出した。有機層を飽和食塩水（１５０ｍｌ×２）で洗
浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥し、濾
過後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１）にて分離精製を行なってチオール３ｃ ０．６
３ｇ（７５％）が得られた。

【００８１】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．８
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），
８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ） ＩＲ（液膜）：２５５７，１７０５，１６１０，１５７
６，１５１０，１４２８，１３１８，１２９１，１２５
０，１１７７，１１２７，１１０５，１０２０，９４
７，８６０，７７０，７１０ｃｍ^-1 ［参考例２］

【００８２】

【化２２】

【００８３】１００ｍｌフラスコにアルコール体２ａ
１．００ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン
４０ｍｌを加え、氷冷攪拌した。塩化メタンスルホニル
（ＭｅＳＯ₂ Ｃｌ）０．１９ｍｌ（ｄ＝１．４８、２．
４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ―ジメチルアミノピリジン１
０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、さらにトリエチルアミン
０．５５ｍｌ（ｄ＝０．７２６、３．９５ｍｍｏｌ）を
加えて１６時間攪拌した。反応液を水５０ｍｌ中へ注
ぎ、ジクロロメタンを加えて抽出した。分液した有機層
を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ×２回）、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ×２
回）で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２０：１）にて分離精製を行なって化合物
２ｂ ０．５５ｇ（５１％）を得た。

【００８４】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０８
（１２Ｈ，ｍ），０．８〜０．９（２１Ｈ，ｍ），１．
２〜１．４（９Ｈ，ｍ），２．０〜２．６５（５Ｈ，
ｍ），２．９〜３．１（１Ｈ，ｍ），３．７〜３．８５
（１Ｈ，ｍ），４．０５〜４．１５（１Ｈ，ｍ），４．
１０（２Ｈ，ｓ），５．４５〜５．５０（２Ｈ，ｍ），
５．６５（１Ｈ，ｂｓ）¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：−４．２５， −４．
１２， −４．００， −３．６９， １１．４５，１
４．５５， １８．６０， １８．７６， ２３．１
４， ２３．４８，２４．２４， ２５．６８， ２
６．３７， ２６．４３， ２９．４１，３０．８５，
３２．３３， ３８．２５， ３９．１２， ３９．
２１，４０．３３， ４３．９４， ４４．１３， ４
６．０４， ５７．４０，６８．６３， ７３．６２，
７８．２５， １２９．２８，１３０．７７，１３
１．３６， １３４．６２， １３５．２４， １３
７．９２ 高分解能―ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値：Ｃ₂₅Ｈ₄₆Ｏ₂ Ｓｉ
₂ Ｃｌ （Ｍ―ｔＢｕ）⁺ ：４６９．２７２７：測定値：４６
９．２６６０

【００８５】

【発明の効果】本発明のインターフェニレン型イソカル
バサイクリンは、生体内において安定に存在し、その結
果、薬効に優れた医薬品となり得る。例えば血小板凝集
抑制剤として用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 323/62 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 323/62 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｊ Ｑ Ｗ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は水素原子、メチル基、またはビニル基を
   表わし、Ｒ² は直鎖もしくは分岐鎖のＣ₃ 〜Ｃ₈ アルキ
   ル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基であるか、
   またはＣ₃ 〜Ｃ₇ シクロアルキル基を表わし、Ｒ³ は水
   素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ ₁₀アルキル基、置換されていてもよい
   フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、または一価のカ
   チオンを表わし、Ｚ¹ とＺ² は同一もしくは異なり、水
   素原子、トリ（Ｃ₁ 〜Ｃ₇ 炭化水素）シリル基、ジフェ
   ニル（Ｃ₁ 〜Ｃ₇ 炭化水素）シリル基、またはそれが結
   合している酸素原子とともにアセタール結合またはエス
   テル結合を形成する基を表わし、ＹはＡ―（ＣＨ₂ ）_m
   を表わし（ここで、Ａは酸素原子または硫黄原子を表わ
   し、ｍは０〜４の整数を表わす。）、ｎは０または１を
   表わし、ｘは０〜３の整数を表わす。］で表わされるイ
   ンターフェニレン型イソカルバサイクリン類。
2. 【請求項２】 上記式（１）において、ｘが０である請
   求項１に記載のインターフェニレン型イソカルバサイク
   リン類。
3. 【請求項３】 上記式（１）において、ｎが０である請
   求項１または２に記載のインターフェニレン型イソカル
   バサイクリン類。
4. 【請求項４】 上記式（１）において、Ｒ¹ が水素原子
   である請求項１から３のいずれかに記載のインターフェ
   ニレン型イソカルバサイクリン類。
5. 【請求項５】 上記式（１）において、Ｒ² がＣ₃ 〜Ｃ
   ₈ アルキル基である請求項１から４のいずれかに記載の
   インターフェニレン型イソカルバサイクリン類。
6. 【請求項６】 上記式（１）において、Ｒ³ が水素原子
   またはＣ₁ 〜Ｃ₁₀アルキル基である請求項１から５のい
   ずれかに記載のインターフェニレン型イソカルバサイク
   リン類。
7. 【請求項７】 下記式（２） 【化２】 ［式中、Ｚ¹¹とＺ²¹は同一もしくは異なり、トリ（Ｃ₁
   〜Ｃ₇ 炭化水素）シリル基、ジフェニル（Ｃ₁ 〜Ｃ₇ 炭
   化水素）シリル基、またはそれが結合している酸素原子
   とともにアセタール結合またはエステル結合を形成する
   基を表わし、Ｒ¹、Ｒ² 、ｎは前記定義に同じである。
   Ｂは水酸基またはハロゲン原子を表わす。］で表わされ
   るビシクロ［３．３．０］―２―オクテン類と、下記式
   （３） 【化３】 ［式中、Ｄはハロゲン原子、水酸基、またはチオール基
   を表わし、Ｒ³¹は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀アルキル基、置
   換されていてもよいベンジル基、ナフチル基、または一
   価のカチオンを表わす。ｘ、ｍは前記定義に同じであ
   る。］で表わされる化合物とを塩基性化合物存在下に反
   応せしめ、必要により脱保護せしめることを特徴とする
   上記式（１）で表わされるインターフェニレン型イソカ
   ルバサイクリン類の製造法。