JPS6353185B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

＜産業上の利用分野＞ 本発明は、４―ヒドロキシ―２―オルガノチオ
―２―シクロペンテノン類の製法に関する。さら
に詳細には容易に得られる２，３―エポキシシク
ロペンタノン類に、固体触媒存在下にメルカプタ
ン類を反応せしめることにより、付加反応ととも
に脱水反応を伴つて、顕著な抗血小板作用、血圧
降下作用等の薬理作用を有する７―チアプロスタ
グランジン類の中間体である４―ヒドロキシ―２
―オルガノチオ―２―シクロペンテノン類を効率
よく高収率で製造する方法に関する。 ＜従来技術＞ 本発明における４―ヒドロキシ―２―オルガノ
チオ―２―シクロペンテノン類は本発明者らがす
でに提案しているとおり（特開昭53―111037号公
報など）、それ自体公知の化合物であるが、その
製造法は、２，３―エポキシシクロペンタノン
に、たとえば第３級アミン類、ビシクロ強塩基
類、第４級アンモニウム類、アルカリ金属の水酸
化物等の塩基性化合物の存在下、メルカプタン類
を反応せしめることにより行なわれていた。しか
しこの方法によれば生成したエノン類にさらにメ
ルカプタン類がマイケル付加したり、４位にメル
カプト基が置換反応したりする副反応が生じ、ま
た反応後の後処理において用いた塩基性化合物を
反応系から除去する操作などが必要となり、必ず
しも有用な製造法とは云えない。 ＜発明の目的＞ 本発明の目的とするところは、容易に入手し得
る２，３―エポキシシクロペンタノン類を用い
て、簡単に４―ヒドロキシ―２―オルガノチオ―
２―シクロペンテノン類を工業的に有利に製造し
得る製造法を提供することにある。 ＜発明の構成および効果＞ 本発明者らは４―ヒドロキシ―２―オルガノチ
オシクロペンテノン類の有利な化学合成法を見出
すべく鋭意研究した結果、２，３―エポキシシク
ロペンタノン類に、シリカゲル及び／又はアルミ
ナ触媒存在下に、メルカプタン類を反応せしめる
ことにより、一挙に４―ヒドロキシ―２―オルガ
ノチオ―２―シクロペンテノン類を効率よく高収
率で製造し得ることを見出し本発明に到達したも
のである。 すなわち本発明の製造法は、下記式〔〕 〔式中、R¹はトリ（C₁〜C₆）炭化水素化シリ
ル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール
結合を形成する基を表わす。〕 で表わされる２，３―エポキシシクロペンタノン
類と下記式〔〕 〔式中、Ｇは―CH₂OH，―COOR³であり、
R³は水素原子又はC₁〜C₁₀のアルキル基を表わ
す。〕 で表わされるメルカプタン類とをシリカゲル及
び／又はアルミナ触媒存在下で反応せしめ、式
［］においてR³が水素原子の場合、そのままか
或いは更にエステル化し、式［］において、
R³がC₁〜C₁₀のアルキル基の場合、そのままか或
いは更に加水分解することを特徴とする下記式
［］ ［式中、R¹，Ｇは上記定義に同じである。］ で表わされる４―ヒドロキシ―２―オルガノチオ
―２―シクロペンテノン類の製造法である。 上記式〔〕の２，３―エポキシシクロペンタ
ノン類は、下記式〔〕 〔式中、R¹の定義は上記に同じ〕 で表わされる４―ヒドロキシシクロペンテノン類
を、特開昭53―111037号公報に記載され方法によ
つてエポキシ化することにより容易に製造され
る。 上記式〔〕においてR¹はトリ（C₁〜C₆）炭
化水素化シリル基、または水酸基の酸素原子と共
にアセタール結合を形成する基を表わす。トリ
（C₁〜C₆）炭化水素化シリル基としては、例えば
トリメチルシリル基、トリエチルシリル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、ｔ―ブチルジフエニルシリ
ル基などが挙げられ、特にｔ―ブチルジメチルシ
リル基が好ましい。水酸基の酸素原子と共にアセ
タール結合を形成する基としては、例えばメトキ
シメチル、メトキシエチル、１―エトキシエチ
ル、２―テトラヒドロピラニル、２―テトラヒド
ロフラニル、６，６―ジメチル―３―オキサ―２
―オキソ―ビシクロ〔３，１，０〕ヘキサ―４―
イル基などが挙げられ、特に２―テトラヒドロピ
ラニル、１―エトキシエチル基が好ましい。上記
式〔〕の２，３―エポキシシクロペンタノン類
の４位の炭素原子は不斉炭素原子であるが、本発
明では、この不斉炭素原子に基づく全ての異性体
およびそれらの混合物を包含する。 上記式［］のメルカプタン類において、Ｇは
―CH₂OR²，―COOR³を表わす。ここでR²は水
素原子、R³は水素原子、C₁〜C₁₀のアルキル基を
表わす。C₁〜C₁₀のアルキル基としては、例えば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ―ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル基な
どが挙げられる。 上記式〔〕のメルカプタン類は公知の方法に
より製造することができる。 上記式〔〕の２，３―エポキシシクロペンテ
ノン類と式〔〕のメルカプタン類とを反応せし
める際に用いる固体触媒は、一般に有機化合物を
分離精製する際に用いられるシリカゲルまたはか
アルミナであれば何んでもよく、シリカゲルの場
合、たとえばワコーゲルＣ―300、ワコーゲルＣ
―200などが用いられる。同様にアルミナの場合
は、たとえば塩基性アルミナ（woelm社basic
alminaなど）、酸性アルミナ（woelm社acidic
alminaなど）、中性アルミナ（woelm社neutral
alminaなど）、活性アルミナなどが好適であり、
特に塩基性アルミナが好適である。 反応をより良く進行させるためには不活性溶媒
を使用することが好ましい。用いられる溶媒とし
ては、原料化合物を溶解しうる不活性溶媒であれ
ばいかなるものでも良いが、好しくはメタノー
ル、エタノールの如きアルコール類；エチルエー
テル、テトラヒドロフランの如きエーテル類；ヘ
キサン、ベンゼンの如き炭化水素類が好適であ
る。 溶媒の使用量は反応をスムーズに進行させるの
に充分な量があればよく、通常は原料の１〜100
倍容量、好しくは２〜20倍容量が用いられる。 本発明において用いられるメルカプタン類
〔〕の量は化学量論的に原料〔〕に対して当
モル用いるのが好ましい。反応を触媒するシリカ
ゲル，アルミナ等の固体触媒は原料〔〕に対し
て通常0.1〜20倍重量、好しくは0.5〜５倍重量が
用いられる。 反応温度は−20〜100℃の範囲でよいが、０〜
30℃が好しい。反応時間は触媒量、使用溶媒によ
り異なるが通常10分〜24時間で反応は完結する。 反応後、上記式〔〕で示される２―オルガノ
チオ―２―シクロペンテノン類は、反応液を過
し、アルミナ、シリカゲル等の固体触媒を除き、
反応溶媒を留去するだけで得られるが、さらに精
製するためには、例えば再結晶、クロマトグラフ
イー、あるいはこれらの組合せによる方法を用い
る。 次いで必要に応じ、生成物においてＧが―
COOR³のとき加水分解、あるいはエステル化に
付することができる。 本発明における４―ヒドロキシ―２―オルガノ
チオ―２―シクロペンテノン類の製造法は従来の
塩基性化合物を用いて、エポキサイドにチオール
を付加させ、ついで脱水反応を経て目的物に至る
方法に比較して、生成したエノン類にメルカプタ
ンがマイケル付加したり、４位にメルカプト基が
置換したりする副反応が少なく、また、反応後の
後処理が比較的容易であるという利点を有してお
り、工業的に目的物を得るという点からも、さら
には反応収率の面からも有利な反応である。 かくして、本発明の４―ヒドロキシ―２―オル
ガノチオ―２―シクロペンテノン類が得られる。 かかる化合物は本発明者らが別途出願している
７―チアプロスタグランジン類を合成するための
中間体であり、たとえば下記フローシートのごと
く目的物を合成することができる。 得られる７―チアプロスタグランジン類は、天
然のプロスタグランジンE₁と同様な抗血小板作
用、血圧降下作用等の生理活性を有している。従
つて、本発明における４―ヒドロキシ―２―オル
ガノチオ―２―シクロペンテノンを工業的に容易
に製造する意義は大きい。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １〜６ ４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―
２―（５―カルボメトキシペンチルチオ）―２
―シクロペンテノンの合成： ２，３―エポキシ―４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメ
チルシリルオキシシクロペンタン―１―オン10.4
ｇ（46mmol）をヘキサン40mlにとかし、塩基性
アルミナ（Woelm社；Basic Almina，Activity
grade Ｉ）20ｇを加え、次いで水冷下６―メル
カプトヘキサン酸メチル7.4ｇ（46mmol）を加
え、室温にて１時間撹拌する。反応後アルミナを
ロ別、洗浄し、溶媒を減圧下留去する。メタノー
ルにより結晶化を行ない、目的物である４（Ｒ）
―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―２―（５―
カルボメトキシペンチルチオ）―２―シクロペン
テノン15.7ｇ（収率93％）を得た。 NMR（δppm in CDCl₃；60MHz） 0.1（6H，ｓ）．0.9（9H，ｓ）．1.3〜1.9
（6H，ｍ），2.1〜2.55（3H，ｍ），2.55〜3.0
（3H，ｍ），3.6（3H，ｓ），4.9（1H，ｍ），
6.75（1H，ｄ，ｊ＝３Hz） mp.57.5〜59℃ 〔α〕²³ _D −23.2゜（Ｃ＝0.6 MeOH） 同様にして、触媒および溶媒を変換して４（Ｒ）
―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―２―（５―
カルボメトキシペンチルチオ）―２―シクロペン
テノンの合成を行つた。 結果は表１に示すが、触媒量および溶媒の容量
の原料に対する比は同一である。

【表】

【表】 実施例 ７ ４（RS）―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―
２―（６―ヒドロキシヘキシルチオ）―２―シ
クロペンテノンの合成； ２，３―エポキシ―４（RS）―ｔ―ブチルジメ
チルシリルオキシシクロペンタン―１―オン2.74
ｇ（12mmol）を10mlのヘキサンにとかし、塩基
性アルミナ（Woelm社；Basic Almina.Activity
grade Ｉ）10ｇを加え、水冷下６―ヒドロキシ
―１―ヘキサンチオール16.1ｇ（12mmol）を加
え、１時間撹拌する。反応後アルミナをロ別し、
この粗生成物をドライカラムクロマトグラフイー
に付し、ヘキサン―酢酸エチル（７：３）で展開
し、４（RS）―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ
―２―（６―ヒドロキシヘキシルチオ）―２―シ
クロペンテノン2.9ｇ（収率71％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ（ppm）： 0.90（9H，ｓ），1.4（8H，bs），2.5（1H，
dd，Ｊ＝3.16Hz），２〜３（3H），3.6（2H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），2.8（1H，dd，Ｊ＝4.16
Hz），4.9（1H，ｍ），6.77（1H，ｄ，Ｊ＝
2.5Hz）。 実施例 ８ ４―（２―テトラヒドロピラニルオキシ）―２
―（５―カルボメトキシペンチルチオ）―２―
シクロペンテノンの合成 ２，３―エポキシ―４―（２―テトラヒドロピ
ラニルオキシ）シクロペンタン―１―オン309mg
（1.56mmol）のヘキサン（１ml）、塩化メチレン
溶液に塩基性アルミナ（Woelm社；Basic
Almina，Activity GradeI）700mgを加え、次い
で６―メルカプトヘキサン酸メチル253mg
（1.56mmol）を加え、室温にて20分撹拌した。反
応後アルミナを別し、エーテルにて洗浄した。
溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ｎ―ヘキサン：酢酸エチル＝６：１
→３：１）に供し、４―（２―テトラヒドロピラ
ニルオキシ）―２―（５―カルボメトキシペンチ
ルチオ）―２―シクロペンテノン449mg（84％）
を得た。 NMR（δppm，CDCl₃） 1.3〜1.9（6H，ｍ），2.2〜2.6（3H，ｍ），
2.6〜3.1（3H，ｍ），3.4〜4.1（2H，ｍ），
3.65（3H，Ｓ），4.7〜5.0（2H，ｍ）6.95
（0.5H，ｄ，Ｊ＝３Hz）7.0（0.5H，ｄ，Ｊ
＝３Hz） アセタール基で水酸基を保護した場合も、シリ
ル基で水酸基を保護した場合と同様に反応が進行
した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ 〔式中、R¹はトリ（C₁〜C₆）炭化水素化シリ
   ル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール
   結合を形成する基を表わす。〕 で表わされる２，３―エポキシシクロペンタノン
   類と下記式［］ 〔式中、Ｇは―CH₂OH，―COOR³であり、
   R³は水素原子又はC₁〜C₁₀のアルキル基を表わ
   す。〕 で表わされるメルカプタン類とをシリカゲル及
   び／又はアルミナ触媒存在下で反応せしめ、式
   ［］においてR³が水素原子の場合、そのままか
   或いは更にエステル化し、式［］においてR³
   がC₁〜C₁₀のアルキル基の場合、そのままか或い
   は更にに加水分解することを特徴とする下記式
   ［］ ［式中、R¹，Ｇは上記定義に同じである。］ で表わされる４―ヒドロキシ―２―オルガノチオ
   ―２―シクロペンテノン類の製造法。