DE2513371A1 - Thiaprostaglandine - Google Patents

Thiaprostaglandine

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DE2513371A1
DE2513371A1 DE19752513371 DE2513371A DE2513371A1 DE 2513371 A1 DE2513371 A1 DE 2513371A1 DE 19752513371 DE19752513371 DE 19752513371 DE 2513371 A DE2513371 A DE 2513371A DE 2513371 A1 DE2513371 A1 DE 2513371A1
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dihydroxy
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Merck Patent GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur

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Description

  • Thiaprostaglandine Die Erfindung betrifft neue 13-Thiaprostansäurederivate der allgemeinen Formel I worin A -CO- oder -OHOH-, B -C -CH2- oder -CH=CH-, R1 H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, m eine ganze Zahl zwischen 0 und 5, n eine ganze Zahl zwischen 0 und 3, oder, wenn B -CH=CH- ist, auch 4, 5, 6, 7, 8 oder 9, R2 Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenoxy, Pyridyl, Thienyl, Naphthyl, durch F, C1, Br, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenyl oder durch F, C1, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Phenoxy, oder, wenn B -CH=CH- ist, auch Wasserstoff, Phenyl oder Tolyl, und R3 H, Methyl oder Äthyl bedeuten, und eine Wellenlinie (MN) anzeigt, daß diese Bindungen a- oder ß-ständig sein können, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Arzneimittel. Diese Aufgabe wurde gelöst durch das Auffinden der neuen Verbindungen der Formel I, die aufgrund ihrer Eigenschaften zur Herstellung neuer Arzneimittel verwendet werden können.
  • Es wurde gefunden-, daß die 13-Thiaprostansäurederivate der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So treten beispielsweise blutdrucksenkende Wirkungen auf, die sich z.B. an der barbituratnarkotisierten Katze bei Dauerinfusion zeigen. In-diesem Test wird der arterielle Blutdruck kymographisch registriert. Die Testsubstanzen werden über einen Zeitraum von 10 Minuten in wässeriger Propylenglykol-Lösung infundiert.
  • Außerdem treten bei den 15-Thiaprostansäurederivaten der Formel I vasodilatorische, antiphlogistische, diuretische, bronchienentkrampfende, die Magensaftsekretion, die Thrombozyten-Aggregation, den llpidabbau und die Noradrenalin-Freisetzung hemmende, sowie Nasenschleimhautabschwellende Eigenschaften auf, die ebenfalls nach hierfür geläufigen Methoden ermittelt werden können. Die Prostansäurederivate der Formel I können auch die Funktion des corpus luteum, den Eitransport durch den Eileiter, die Nidation und die Fertilität beeinflussen.
  • Die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, in denen A, B, R1, R2, m und n die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens 3 asymmetrische C-Atome am Fünfring. Wenn A -CHOH-bedeutet, so sind im Ring vier Asymmetriezentren vorhanden. In der Thioäther-Seitenkette können weitere Asymmetriezentren auftreten. Die Verbindungen der Formel I können daher in einer Vielzahl stereoisomerer Formen auftreten; sie liegen in der Regel als racemische Gemische vor.
  • Gegenstand der Erfindung sind neben den einzelnen Racematen und racemischen Gemischen auch die optisch aktiven Isomeren der Formel I.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeich--net, daß man eine Verbindung der Formel II worin A, B und R1 die oben angegebenm Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III worin R2, R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel IV worin a 1 oder 0 und b 0 oder 1 bedeuten und B, R1, R2, m und n die oben angegebenen Bedeutungen naben, mit einer Verbindung der Formel V M-(CnH2n-1-R²)c-(CmH2m)d-H V worin M Lithium, MgCl, MgBr oder MgJ, c 0 oder 1 und d 1 oder 0 bedeuten und R2, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei a + b = 1, c + d = 1 und a + c = 1 ist, umsetzt, oder daß man eine Verbindung, die sonst der Formel I entspricht, in der aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder die Carbonylgruppe und/oder die C00R1 in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden Mittel umsetzt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I (A = -CO-) durch Umsetzen mit einem reduzierenden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I (A = -CHOH-) umwandelt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I (R1 = H) durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I (R1 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) umwandelt, und/cder daß man eine Verbindung der Formel I durch Umsetzen mit einem solvolysierenden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in ihre Racemate und/oder Enanticmeren aufspaltet, und/oder daß man eine Säure der Formel I (R1 = H) durch Behandeln -mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt oder aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Säure in Freiheit setzt.
  • Ebenso sind Gegenstand der Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, sowie ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten. dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
  • Wenn A eine -CHOH-Gruppe bedeutet, so kann die OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein.
  • Wenn B einen 1s2-Vlnylenrest bedeutet, so ist dieser vorzugsweise cis-substituiert.
  • In den vorstehenden Formeln bedeutet R insbesondere Wasserstoff, aber auch einen Alkylrest, vorzugsweise einen unverzweigten mit bis zu 4 C-atomEn, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder n-Butyl, aber auch einen verzweigten, wie Isopropyl oder tert.-Butyl.
  • m ist vorzugsweise 0, 1 oder 2, vorzugsweise aber auch 5, wenn n ebenfalls 5 und R2 H ist.
  • CmH2m+1 ist daher neben Wasserstoff (m = O) Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, vorzugsweise unverzweigt, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl; aber auch verzweigt wie Isopropyl oder Isobutyl.
  • Wenn B -CH=CH- und R2 H ist, bedeutet n vorzugsweise 5, 6 oder 7. Wenn R2 ungleich H ist, bedeutet n vorzugsweise 0 oder 1.
  • Bei solchen Verbindungen der Formel I, in denen CnH2n ein verzweigter Alkylenrest ist, ist der Rest CmH2m+1 wegen der möglichen sterischen Hinderung in der Regel ein unverzweigter Alkylrest, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, insbesondere dann, wenn sich die Verzweigung in CnH2n in der l-Stellung befindet. Falls CnH2n ein verzweigter Alkylenrest ist, so ist im allgemeinen eine gegebenenfalls in CmH2m+1 dennoch auftretende Verzweigung möglichst weit von der 1-Stellung entfernt.
  • CnH2n bedeutet neben einer C-C- bzw. C-O-Einfachbindung (n = 0, R2 ungleich H) Alkylen mit 1 bis 3 C-Atomen, vorzugsweise Methylen, Äthyliden oder Isopropyliden.
  • Wenn B -CH=CH- ist, so kann CrH2n darüberhinaus auch noch Alkylen mit 4 bis 9 C-Atomen, vorzugsweise unverzweigtes Alkylen mit 4 bis 9 C-Atomen, wie Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder Heptamethylen, aber auch verzweigtes Alkylen mit 4 bis 9 C-Atomen, wie -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH(CH35CH(CH3)-, -CH(C2H5 )0H2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2-, -CH(C2H5)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-, -C(CH3)2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-(CH2)6- oder -C(CH3)2-(CH2)6 bedeuten.
  • Bei der Gruppierung CnH2n-R2 mit R2 = H handelt es sich daher neben Wasserstoff vorzugsweise um Alkyl mit 1 bis 9 C-Atomen, vorzugsweise unverzweigtes Alkyl wie Methyl, Athyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl oder Nonyl, vor allem aber auch um einen insbesondere in der 1-Stellung verzweigten Alkylrest mit 3 bis 9 C-Atomen wie Isopropyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Methylbutyl, 1 Methyl pentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1-Äthylbutyl, 1,2,2-Trimehylpropyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1-Äthyl-2-methylpropyl, 1-Äthyl-1-methylpropyl, 1-Methylhexyl, 1,1-Dimethylpentyl, 1 -Äthylpentyl, 1 , 1 -Dimethylhexyl, 1 , 1 -Dimethylheptyl, 1,3,3-Trimethylbutyl oder 1,1,2,2-Tetramethylpropyl; aber z.B. auch um 3,3-Dimethylbutyl oder 4,4-Dimethylpentyl.
  • R2 bedeutet Methoxy, Äthoxy, Phenoxy, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, ein-, zwei- oder dreifach durch F, Cl, Br, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenyl oder ein-, zwei- oder dreifach durch F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Phenoxy. Wenn B -CH=CH- ist, so kann R auch Wasserstoff, Phenyl oder Tolyl bedeuten. Wenn R2 ein substituierter Phenyl- oder ein substituierter Phenoxyrest ist, sc ist er vorzugsweise einfach substituiert, wobei der Substituent in o-Stellung, insbesondere aber in m- oder p-Stellung zu finden ist.
  • R2 ist daher vorzugsweise m-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, p-Hydroxyphenyl, p-Methoxyphenyl, m-Trifluormethylphenyl, p-Trifluormethylphenyl, Phenoxy, m-Fluorphenoxy, p-Fluorphenoxy, m-Chlorphenoxy, p-Chlorphenoxy, p-Bromphenoxy, p-Hydroxyphenoxy, p-Methoxyphenoxy, p-Methylphenoxy, m-Trifluormethylphenoxy oder p-Trifluormethylphenoxy, aber auch beispielsweise 2,4-Dichlor-, 3,4-Dichlor-, 2,4-Dibrom-, 2,4-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl-, 2,4-Dimethoxy-, 2, 3-Dimethoxy-, 2,4,6-Trimethyl- oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl- oder -phenoxy.
  • R3 bedeutet neben Methyl oder Äthyl vorzugsweise Wasserstoff.
  • Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens eines der Symbole R1 , R².
  • R3, A, m und n eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen hat.
  • Einige dieser bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die nachstehenden Teilformeln Ia bis Im gekennzeichnet werden, die sonst der Formel I entsprechen, und in denen die nicht näher bezeichneten Symbole die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in Ia R1 = lt in Ib R1 = Methyl oder Äthyl, in Ic A = -CO-, in Id A = -CHOH-, in Ie B - -CH=CH-, in If r = 0 oder 1, in Ig m = 1.
  • in Ih R2 = m-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Fluorphenoxy, p-Fluorphenoxy, m-Chlorphenoxy oder p-Chlorphenoxy, in Ii R1 = R3 = H, A = -CO-, B = -CH2-CH2- und R2 = m-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Fluorphenoxy, p-Fluorphenoxy, m-Chlorphenoxy oder p-Chlorphenxy, in Iå R1 = Methyl oder Äthyl R3 = H, A = -CO-, B = -CH2-CH2- und R2 = m-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Fluorphenoxy, p-Fluorphenoxy, m-Chlorphenoxy oder p-Chlorphenoxy, in 1k R1 = R³ = H, A = -CHOH-, 3 = -CH2-CH2- und R2 = m-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Fluorphenoxy, p-Fluorphenoxy, m-Chlorphenoxy oder p-Chlorphenoxy, in Il R1 = Methyl oder Äthyl, R³ = E, A = -CHOH-, B = -CH2-CH2- und R² = m-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Fluorphenoxy, p-Fluorphenoxy, m Chlorphenoxy oder p-Chlorphenoxy, in Im R1 = H, Methyl oder Äthyl, R3 = H, A = -CO-oder -CHOH-, 3 = -CH=CE-, CnH2n-R² = Pentyl, Hexyl, Heptyl, 1-Methylpentyl oder 1,1-Dimethylpentyl und CmH2m+1 = lt oder Methyl.
  • Die Verbindungen der Formel I sind strukturell mit den Prostaglandinen verwandt, die sich von der 7-(2-Octyleyclopentyl)-heptansaure (Prostansäure) ableiten. Die Verbindungen der Formel I leiten sich von der 13-Thiaprostansäure ab.
  • M bedeutet vorzugsweise MgCl oder MgBr.
  • Bei den im folgenden beschriebenen Reaktionen zur Herstellung der Ausgangsverbindungen, aber auch der Verbindungen der Formel I, handelt es sich um Analogieverfahren.
  • Ihre Reaktionsbedingungen können den Standardwerken der präparativen organischen Chemie entnommen werden, z.B.
  • HOUBEN-WEYL, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart oder ORGANIC SYNTHESES, J. Wiley, New York - London - Sydney.
  • Die Verbindungen der Formel II bis V sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden. So ist beispielsweise der 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopentenyl)-5-heptensäuremethylester beschrieben in TETRAHEDRON LETTERS, 1973, Heft 25, S. 2313 - 2316. Die 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopentenyl)-heptansäure ist beispielsweise beschrieben in REC.TRAV.CHIM. 87, S. 1421 - 1434 (1968).
  • Die 7-(3,5-Dihydroxy-1-cyclopentenyl)-heptansäure kann daraus durch Reduktion der Carbonyl-Gruppe mit einem geeigneten Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, hergestellt werden. Die Thiole der Formel III sind aus den entsprechenden 2-(nE2n-R )-2-CmH2m+1-oxiranen durch Umsetzen mit H2S zugänglich. Verbindungen der Formel IV sind beispielsweise erhältlich aus den Cyclopentenderivaten der Formel II durch Anlagerung eines Äthylenketals einer Verbindung der Formel HS-CH2-CO-(CnH2n-1-R²)a-(C lt ) -H und Hydrolyse.
  • in 2m b Die Verbindungen, die sonst der Formel I entsprechen, in denen aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder eine Carbonylgruppe und/oder eine COOR1-Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, können vorzugsweise nach Verfahren hergestellt werden, nach denen auch die Verbindungen der Formel I erhältlich sind, wobei man allerdings von Vorprodukten ausgeht, in denen die entsprechenden Hydroxygruppen und/oder eine Carbonylgruppe und/oder eine COOR1-Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegen.
  • Die Reste, durch welche die genannten Gruppen funktionell abgewandelt sind, sollen leicht abspaltbar, in der Regel aber gegenüber Verbindungen der Formel V beständig sein.
  • Bei funktionell abgewandelten OH-Gruppen handelt es sich vorzugsweise um z.B. mit einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen, substituierten oder unsubstituierten Carbonsäure oder Sulfonsäure, oder auch einer anorganischen Säure veresterte OH-Gruppen. Bevorzugte Carbonsäureester leiten sich von Fettsäuren ab, die 1 bis 18, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome besitzen, wie Ameisen-, Essig-, Butter- oder Isobuttersaure, aber z.B. auch Pivalin-, Trichloressig-, Benzoe-, p-Nitrobenzoe-, Palmltin-, Stearin- oder Ölsäure.
  • Bevorzugte Sulfonsäureester leiten sich ab von Alkylsulfonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Methan- oder Äthansulfonsäure, oder Arylsulfonsäuren mit 6 bis 10 C-Atomen, z.B.
  • Benzol-, p-Toluol-, 1- und 2-Naphthalinsulfonsaure, auch von substituierten Sulfonsäuren wie 2-Hydroxyäthan- oder 4-Brombenzolsulfonsäure. Bevorzugte anorganische Säureester sind Sulfate und Phosphate.
  • Funktionell abgewandelte OH-Gruppen können auch in verätnerter Form vorliegen, z.B. als Aralkoxy mit vorzugsweise 7 bis 19 C-Atomen, wie Benzyloxy, p-Methylbenzyloxy, 1- und 2-PhenyläthoxJ, Di phenylme thoxy, Triphenylmethoxy oder 1- oder 2-Naphthylmethoxy; Alkoxy mit vorzugsweise bis zu 6 C-Atomen, insbesondere Methoxy, Äthoxy oder tert. --Butoxy; Tetrahydropyranyloxy; oder Trialkylsilyloxy, vorzugsweise Trimethylsilyloxy.
  • Ketogruppen können vorzugsweise funktionell abgewandelt sein als Hemiketale wie -C(OH)(OR4)-, Ketale wie -C(OR4)2 oder cyclische, z.B. Äthylenketale, wobei die Reste R4 gleich oder ungleich sind und in der Regel niedere Alkyl reste mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten. Da die Reste R4 aber nur Schutzgruppen darstellen, welche in den erfindungsgemäßen Endprodukten nicht mehr erscheinen, ist ihre Natur an sich unkritisch.
  • Bevorzugte funktionell abgewandelte COOR1-Gruppen sind solche, die unter milden Reaktionsbedingungen, vor allem im basischen, neutralen oder nur schwach sauren Milieu in die COOR1-Gruppe übergeführt werden können. Bei den funktionell abgewandelten COOR1-Gruppen handelt es sich vorzugsweise um -CON3, -CN, -C(=NH)QR5, -C(=NR5)0R6, -COSR5, -OSOR5, -CSSR5, -C(OR5)3 )3 oder -COOR7. R5 und R6 sind gleich oder ungleich und bedeuten neben H einen niedermolekularen organischen Rest, dessen Natur an sich unkritisch ist, da er nicht in den erfindungsgeniäßen Endprodukten erscheint, beispielsweise Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen. R7 kann an sich die für R5 und R6 angegebenen Bedeutungen haben, mit Ausnahme der für R1 angegebenen.
  • R7 bedeutet insbesondere einen siliciumorganischen Rest, vorzugsweise eie Trialkylsilylgruppe wie Trimethylsilyl oder Dimethyl-tert. -butylsilyl Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Thienyl der Formel III erfolgt in der Regel in Gegenwart eines basischen Katalysators und in Anwesenheit oder- Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und +500, vorzugsweise zwischen G und 3ro Als tösungsmittel eignen sich vorzugsweise Alkohole wie Methanol oder Äthanol, ferner Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Tcluol; auch Wasser oder flüssiges Ammoniak. Geeignete basische Katalysatoren sind z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide wie NaOH, KOH oder Ca(OH)2; Alkalimetallalkoholate, wie NaOCH3, NaOC2H5 oder K-tert.-C4Hg; basische Salze, vorzugsweise Carbonate oder Acetate wie K2 CO3 oder NaOCOCH3; Ammoniak; Amine wie Triäthylamin, tert.Butylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Dimethylanilin, Piperidin, Pyrrolidin, Pyridin, Chinolin, Diazabicyclo[2,2,2]-octan oder Diazabicyclo-[3,4,0]-nonen; oder quartäre Ammoniumhydroxide wie Tetramethylammoniumhydroxid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid.
  • Die Umsetzung eines Ketons der Formel IV mit einer Organometallverbindung der Formel V erfolgt in den für solche Reaktionen üblichen Lösungsmitteln, vorzugsweise Äthern, wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran (THF), Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Xylol oder auch in Gemischen dieser Lösungsmittel, bevorzugt bei Temperaturen zwischen etwa -25 und +200.
  • Die Umsetzung von Verbindungen, die sonst der Formel I entsprechen, in denen aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder die Carbonylgruppe und/oder die COOR1-Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegen, mit solvolysierenden Mitteln wird z.B. bei Temperaturen zwischen -200 und 400 ausgeführt. In der Regel arbeitet man in Gegenwart eines sauren, vorzugsweise eines basischen Katalysators unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels.
  • Solvolysierende Mittel sind vorzugsweise hydrolysierende Mittel wie reines Wasser oder Wasser im Gemisch mit organischen Lösungsmitteln, meist in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators. Als organische Lösungsmittel kommen z.B. in Frage Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isoropanol, Butanol, tert.-Butylalkohol, Ämylalkohol, 2-Methoxyäthanol oder 2-sthoxyäthanoi; Äther wie Diäthyläther, THF, Dioxan oder Äthylenglykoldimethyläther, Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure; Ester wie Äthylacetat oder Butylacetat; Ketone wie Aceton; Amide wie Dimethylformamid (DMF) oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Sulfone wie Tetrahydrothiophen-S,S-dioxid; sowie Gemische dieser Lösungsmittel.
  • Als saure Katalysatoren eignen sich bei einer Solvolyse anorganische Säuren, beispielsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Bromwasserstoffsäure; organische Säuren, wie Chloressigsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, Methan-, Äthan-, Benzol oder p-Toluolsulfolsäure Als basische Katalysatoren verwendet man bei einer Solvolyse zweckmäßig Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, oder basische Salze, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.
  • Auch organische Basen, beispielsweise Äthyl-, Diäthyl-, Triäthyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Tri-n-butylamin, Äthanolamin, Triäthanolamin, Cyclohexylamin, Dimethylanilin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Pyridin, a-rlcolin oder Chinolin; oder quartäre Ammoniumhydroxide, wie z.B. Tetramethylammoniumhydroxid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid können als basische Katalysatoren verwendet werden. Ein TJberschuß des Katalysators kann auch an Stelle eines Lösungsmittels verwendet werden.
  • Die Solvolysezeiten liegen zwischen etwa einer Stunde und ca. 48 Stunden; man arbeitet bei Temperaturen zwischen -etwa -5° und ca. 800, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
  • Eine Verbindung der Formel I (A = -CO-) kann z.B. mit Metallhydriden, insbesondere komplexen Metallhydriden zum entsprechenden Alkohol reduziert werden. Das Keduktionspotential der Hydride darf nicht so groß sein, daß die COOR1-Gruppe verändert wird. Geeignet sind z.B. Natriumborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumbromid; ferner Lithiumborhydrid, insbesondere auch komplexe Trialkylborhydride, wie lithiumhexyllimonylboran oder Borhydride, wie Lithium-perhydro-9b-boraphenalylhydrid; Calciumborhydrid, Magnesiumborhydrid, Lithium- und Natriumalkoxyaluminiumhydride, z.B. LiAl(O-tert.-C4H9)3H' Natriumtrialkoxyborhydride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid. Die Reduktion wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol, einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder auch in Wasser, bzw. in Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20° und 400, vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Die ReaktIonszeiten liegen meist zwischen 15 Minuten und 5 Stunden.
  • Ein Ester der Formel I (R1 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) kann aus einer Säure der Formel I (R1 = H) durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel hergestellt werden. Veresternde Mitte] sind beispielsweise Alkohole mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie wohl, HBr, , H2SO4, H3PO4, Trifluoressigsäure, einer Sulfonsäure wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers; Diazoalkane mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Diazomethan; Olefine (z.B. I.sobutylen), vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren (z.B. ZnCl2, BF3, R2SO4, Arylsulfonsäure, Pyrophosphorsäure, Borsäure, Oxalsäure); Alkylhalogenide mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Bromide, wie Äthyl-, Propyl-, Isopropyl oder Butylbromid, aber auch die entsprechenden -chloride oder -j odide; Carbonsäure- oder Sulfonsäurealkylester, wobei der Säurerest beliebig sein kann und der Alkylrest bis zu 4 C-Atome enthält, vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylacetat, -formiat, -methylsulfonat, -äthylsulfonat oder -p-toluolsulfonat; und insbesondere auch Dialkylschwefelsäureester mit bis zu 4 C-Atomen, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat.
  • Die Veresterung erfolgt zweckmäßig in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther wie Diäthyläther oder THF, einem Alkohol, vorzugsweise einem der genannten Alkohole mit bis zu 4 C-Atomen oder auch in einem Kohlenwasserstoff, wie Petroläther, Hexan, Benzol oder Toluol, oder in Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -10° und 400, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen 30 Minuten und 20 Stunden.
  • Ester der Formel I (R1 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) können durch Solvolyse in andere Verbindungen der Formel I (vorzugsweise mit R1 = H) umgewandelt werden. Bevorzugt ist die basische Hydrolyse zu den Säuren Jer Formel I (bzw.
  • ihren Salzen). Man arbeitet vorzugsweise in wässerigen Medien, beispielsweise in Gemischen von Wasser mit Alkoholen, vorzugsweise niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder mit äthern, wie Äthylenglykol oder Methyläther. Äthylenglykcldimothyläther1 THF oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0° und 400 vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten betragen ungefähr eine Stunde bis 12 Stunden.
  • Man kann die freien Carbonsäuren der Formel 1 tRr durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze überführen.
  • Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. die Dimethyl- und Diäthylammcnium-, Monoäthanol-, Diäthanol- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium-und Dibenzylä-thylendiammonium-Salze. Umgekehrt können Säuren der Formel I aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor aleui ineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I werden meist als Gemische verschiedener stereoisomerer Formen erhalten, d.h. in der Regel als Gemische von Racematen. Racemate können aus den Racematgemischen isoliert und rein erhalten werden, beispielsweise durch Umkristallisieren der Verbindungen selbst oder von gut kristallisierenden Derivaten, durch Destillation, insbesondere aber mit Hilfe chromatographischer Methoden, wobei sowohl adsorptionschromatographische oder verteilungschromatographische Methoden als auch Mischformen in Frage kommen.
  • Die Racemate können nach bekannten Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung wird bevorzugt. So kann man eine optisch aktive Ease mit der Carboxylg-ruppe einer Verbindung der Formel 1 umsetzen.
  • Zum Beispiel kann man diastereomere Salze mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Cinchonidin, Brucin, Cinchonin Hydroxyhydrindamir, Morphin, 1-Phenyläthylamin, 1-Naphthyläthylamin, Phenyloxynaphthylmethylamin, Chinidin, Strychnin, basischen Aminosäuren, wie lysin, Arginin, Aminosäureestern bilden. In ähnlicher Weise lassen sich Ester-Diastereomere durch Veresterung von Carbonsäuren der Formel I (R1 = K) mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol, Octanol-2, herstellen. Die anfallenden diastereomeren Salze bzw. Ester werden durch Kristallisation getrennt und die optisch aktiven Verbindungen aus dem Gemisch in Freiheit gesetzt.
  • Äber auch die anderen in den Verbindungen der Formel I vorhandenen funktionellen Gruppe können zur Bildung von Diastereomeren herangezogen werden. So kann man z.B.
  • OH-Gruppen mit optisch aktiven Säuren wie (+)- und (-)-Weinsäure oder Camphersäure verestern oder Ketogruppen mit optisch aktiven Hydrazinen, wie Menthylhydrazin umsetzen und aus diesen Derivaten die reinen Enantiomeren gewinnen.
  • Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
  • Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, iactose, Stärke, 1agnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.
  • Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-oder Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden.
  • Die Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0,01 bis 200 mg pro Dosierungseinheit verabreicht; die Dosierung ist abhängig von der behandelten Spezies, der Applikationsform und dem Behandlungszweck, sie kann daher die oben angegebenen Werte auch unter- bzw. überschreiten.
  • IR-Spektren (IR) wurden durch Angabe der Hauptbanden charakterisiert (als Film).
  • Die NMR-Spektren (NMR) wurden in CDO13 gegen Tetramethylsilan gemessen und durch Angabe der Signale in ppm charakterisiert; dabei bedeuten m = Multiplett, q = Quartett, t = Triplett, d = Duplett und s = Singulett.
  • Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist für die Herstellung von Arzneimitteln besonders geeignet.
  • Beispiel 1 Man schmilzt 0,3 g 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopentenyl)-heptansäure, gibt 0,6 g 2-Hydroxy-3-p-fluorphenoxy-2-methyl-propylthiol zu, kühlt auf 00, gibt 0,4 ml Piperidin zu, läßt 45 Minuten bei Raumtemperatur stehen, vermischt dann das Reaktionsgemisch mit 15 ml CHCl3 und 4 ml in wässeriger HC1, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässerige Phase mit CHCl3, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet iiber MgSO43 destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatograohischer Reinigung (Kieselgel/Chloroform : Methanol = 9 : 1) 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure als Öl, IR: 1215, 1500, 1710, 1740 und 3350 cm 1 TUMR: 1,4 (s). 9,3 (t), 3,9 (s), 4,3 (m), 6,8 - 7,1 (m?.
  • Analog sind aus 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopentenyl)-heptansäure durch Umsetzen mit einem entsprechenden Thienyl der Formel III erhältlich: 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-phenoxy-9-ozo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-chlorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-bromphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-hydroxyphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydrogy-15-methyl-16-p-methoxyphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11 , 1 5-Dihydroxy-1 5-methyl-1 6-p-tolyloxy-9-oxo-1 3-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-m-chlorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18, 19,2O-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18s19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-tlifluormethylphenoY.y-9-oro-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-(2,4-dichlorphenoxy)-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-(2,4-dimethoxyphenoxy)-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11s15-Dihydroxy-15-methyl-16 (2s4S6-trimethylphenoxy)-g-oz 13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-methoxy-9-oxo 13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-äthoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-16-phenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-16-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-16-p-chlorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15SDihydroxy-16-p-trifluormethylphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-16-p-methoxyphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-9-oXo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, IR: 1160, 1230, 1490, 1590, 1700, 1730, 2950 und 3410 cm 1 NMR: 2,3 (t), 4,1 (m), 4,2 - 4,5 (m), 7,0 - 7,5 (m).
  • Beispiel 2 Man gibt zu einem Gemisch aus 0,3 g 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopentenyl)-heptansäure 6 ml trockenen Äthanol und 0,6 g 2-p-Fluorphenyl-2-hydroxy-propylthiol, bei 0° 0,4 ml Piperidin, läßt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, fügt zum Reaktionsgemisch 20 ml 20, 4 ml in HOl und 30 ml CKC1 und arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure als Öl, IR: 1220, 1505, 16C5, 1708, 1740 und 3400 cm-1; NMR: 1,61 (s), 2,3 (t), 4,2 (m) 6,9 - 7,15 (m), 7,3 - 7,5 (m).
  • Analog sind aus 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopentenyl)-heptansäure durch Umsetzen mit einem entsprechenden Thiol der Formel III erhältlich: 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-18,19,20" trinor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-19,20-dinor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-20-norprostansäure, 11,15-Dihydroxy--15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-prostansaure, 11,15-Dihydroxy-15-p-chlorphenyl-9-oxo-13-thia-prostansäures 11,15-Dihydroxy-15-p-bromphenyl-9-ozo-13-thia-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-hydroxyphenyl-9-oxo--13-thia-prostansäure, 1t,15-Dihydroxy-15-p-methoxyphenyl-9-oxo-13-thia-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-trifluormethylphenyl-9-oxo-13-thiaprostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, IR: 1130, 1600, 1670, 1710, 1740, 2950, 3450 cm-i NMR: 1,63 (s), 2,3 t), 3,8 ts) 4,23 (q), 5,4 (m), 6,63 (s), 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-m-chlorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, IR: 1400, 1495, 1700, 1740, 2950, 3450 cm 1; NMR: 1,25 (s), 2,35 (t), 4,3 (m), 5,6 (m), 7,0-7,4 (m), 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-16,17,18,19,20-pentanor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-chlorphenyl-9-oxo-13-thia-16,17,18,19,20-pentanor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-methoxyphenyl-9-ozo-13-thia-16,17,18,19,20-pentanor-prostansäure, 11,15-Dihydoxy-15-p-trifluormethylphenyl-9-oxo-13-thia-16,17,18,19,20-pentanor-prostansäure, 11,15-Dihydoxy-16-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydoxy-16-p-chlorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydoxy-16-p-methoxyphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-16-p-trifluormethylphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydoxy-15-(2-naphthyl)-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, IR: 1600, 1705 - 1740 und 2900 - 3400 cm-1; NMR: 1,76 (s), 2,28 (t), 4,2 (m), 7,42 (m), 7,8 (m); 11,15-Dihydoxy-15-m-chlorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydoxy-15-p-chlorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-pros tans äure' IR: 1710, 1740 und 3400 cm-1: NMR: 1,65 (s), 2,3 (t), 4,25 (q), 7,3 (m).
  • Beispiel 3 Man gibt zu einem Gemisch aus 0,3 g 7-(3-Hydroxy-5-oxc-1-cyclopentenyl)-heptansäure und 0,5 g 2-Hydroxy-3-pfluorphenoxy-2-methyl-propylthiol bei 0° 0,4 ml Morpholin, läßt 65 Minuten bei Raumtemperatur stehen und arbeitet das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1 beschrieben auf.
  • Man erhält 11,15-Dihydroxy-16-p-fluorphenoxy-15-methyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure als Öl Analog sind aus 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopentenyl)-heptansäure durch Umsetzen mit einem entsprechenden Thiol der Formel III erhältlich: 11s15-Dihydroxy-15-p-fluorphenoxymethyl-9-oxo-13-thiaprostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-chlorphenoxymethyl-9-oxo-13-thiaprostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-bromphenoxymethyl-9-oxo-13-thiaprostansäure, 41,15-Dihydroxy-15-p-hydroxyphenoxymethyl-9-oxo-13-thiaprostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-methoxyphenoxymethyl-9-oxo-13-thiaprostansäure, 11,15-Dihydoxy-15-p-trifluormethylphenoxymethyl-9-oxo-13-thia-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorbenzyl-9-oxo-13-thia-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-l5-p-chlorbenzyl-9-oxo-13-thia-prostansäure und 11,15-Dihydroxy-15-p-methoxyt,enzyl-3-oxo-15-thia-prostansäure.
  • Beispiel 4 Man schmilzt 0,3 g 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopentenyl)-5-heptensäure, gibt 0,6 g 2-Hydroxy-3-p-fluorphenoxy-2-methyl-propylthiol zu, kühlt auf 5°, gibt 0,4 ml Piperidin zu, läßt 45 Minuten bei Raumtemperatur stehen und arbeitet das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält 11,15-Dihydoxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure.
  • Analog sind aus 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopentenyl)-5-heptensäure durch Umsetzen mit einem entsprechenden Thiol der Formel III erhältlich: 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-phenoxy-9-oxo-13-thia-17,18, 19,20-tetranor-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-chlorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18, 19, 20-tetranor-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-bromphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19, 20-tetranor-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-hydroxyphenoxy-9-oxo-13-thia-17, 18, 19, 20-tetranor-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-methoxyphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure,-11,15-Dihydroxy-15-methyl-16"p-tolyloxy-9-oxo-13-thia-17, 18, 19, 2O-tetranor-5-prostensäure, 11,15-Dihvdroxy-15-methy1-16-p-trifluormethylphonoTy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15 methyl-16-(2,4-dichlorphenoxy)-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostesnäure, 11,15-Dihydroxv-15-methyl-l6-(24-dimethoxyphenoxy) 1 3-thia-17, 18,19, 20-tetranor-5-prostensäure, 11,15-Dihydoxy-15-methyl-16-(2,4,6-trimethylphenoxy)-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 11,15-Dihydoxy-15-methyl-16-(3,4,5-trimethylphenoxy)-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-methoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure und 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-äthoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure.
  • Beispiel 5 Man gibt zu einem Gemisch aus 0,3 g 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopentenyl)-5-heptensäure, 6 ml trockenem Äthanol und 0,6 g 2-p-Fluorphenyl-2-hydroxy-propylthiol bei Oo 0,4 ml Piperidin, läßt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, fügt zum Reaktionsgemisch 20 ml H20, 4 ml In HCl und 30 ml CHCl3 und arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure.
  • Analog sind aus 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1 -cyclopentenyl)-5-heptensäure durch Umsetzen mit einem entsprechenden Thiol der Formel III erhältlich: 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-18,19,20-trinor-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-19,20-dinor-5-prostensaure, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-2Q-nor-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-5-proStensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-chlorphenyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäuren 11 1 5-Dihydroxy-1 5-p-bromphenyl-9-oxo-1 3-thia-5-prosten-Säure, 11,15-Dihydroxy-15-p-hydroxyphenyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-methoxyphenyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-trifluormethylphenyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-ozo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-16-p-chlorphenyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-16-p-bromphenyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-16-p-hydroxyphenyl-9-oxo-13-thia-5-proSterssäure, 11,15-Dihydroxy-16-p-methoxyphenyl-9-oso-13-thia-5-prostensäure und 11 , 1 5-Dihydroxy-1 6-p- trifluormethylphenyl-9-oxo-1 3-thia-5-prostensäure.
  • Beispiel 6 Man gibt zu einem Gemisch aus 0,, g 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopentenyl)-5-heptensäure und 0,6 g 2-Eydroxy-3-pfluorphenoxy-2-methyl-propylthiol bei Oo 0,4 ml Morpholin, läßt 65 Minuten bei Raumtemperatur stehen und arbeitet das Reakticnsgemisch wie in Beispiel 1 beschrieben auf.
  • Man erhält 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenoxy-15-methyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure.
  • Analog sind aus 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopentenyl)-5-heptensäure durch Umsetzen mit einem entsprechenden Thiol der Formel III erhältlich: 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenoxymethyl-9-oxo-15-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-chlorphenoxymethyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-bromphenoxymethyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-hydroxyphenoxymethyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-methoxyphenoxymethyl-9-oxo-13-thia-5-prosterlscillre, 11,15-Dihydroxy-15-p-trifluormethylphenoxymethyl-9-oZo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihyaroxy-15-p-fluorbenzyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11 , 1 5-Dihydroxy-1 5-p-chlorbenzyl-9-oxo-1 3- Uhia-5-pros Lensäure und 11,15-Dihydroxy-15-p-methoxybenzyl-9-oxo-13-thia-5-pros tensäure.
  • Beispiel 7 Analog Beispiel 4 sind durch Umsetzen von 7-(3-Hydroxy-5-oxo-cyclopentenyl)-5-heptensäure mit den entsprechenden Thiolen der Formel III erhältlich: 11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-1«-thia-5-prostensä17res 11.15-Dihydroxy-15.16-dimethyl-9-ozo-13-thia-5-prostensäure, 11.15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-9-oxo-13-thia-5-p-ostensaure, 11,15-Dihydroxy-15,16,16-trimethyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-äthyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-propyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-butyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, und 11,15-Dihydroxy-15-pentyl-9-ox.o-13-thia-5-prostensäure.
  • Beispiel 8 Analog Beispiel 5 sind durch Umsetzen von 7-(n-Etydroxy-5-oxo-cyclopentenyl)-5-heptensäure mit den entsprechenden Thiolen der Formel III erhältlich: 11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-thia-20-homo-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-13-thia-20-homo-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-,5,16-dimet-hy'-9-oxo-13-thia-20-hOmo--5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-9-oxo-13-thia-20-homo-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15,16,16-trimethyl-9-oxo-13-thia-20-homo-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-thia-20-äthyl-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-vxo-13-thia-2C-äthylS5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15,16-dimetnyl-9-oxo-13-thia-2G-äthyl-5-prostensäure, 11,15-3ihydroxy-15,15-dimethyl-9-oxo-13-thia-20Räthyl-5-prostensäure und 11,15-Dihydroxy-15,16,16-trimethyl-9-oxo-13-thia-20-äthyl-5-prostensäure.
  • Beispiel 9 Analog Beispiel 6 sind durch Umsetzen von 7-(3-Hydroxy-5-oxo-cyclopentenyl)-5-heptensäure mit den entsprechenden Thiolen der Formel III erhältlich: 11,15-Dihydroxy-15-phenyl-9-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-tolyl-9-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-13-thia-5-prostensäure, 11.15-Dihydroxy-l5-phenyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-1 3-thia-'5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-tolyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-16-phenyl-9-ozo-17,18,19,20-tetranor-1 3-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-16-p-tolyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-phenyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-tolyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-18-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15,16-dimethyl-16-phenyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15,16-dimethyl-16-p-tolyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-16-phenyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-1 3-thia-5-prostensäure und 11,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-16-p-tolyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäure.
  • Beispiel 10 Analog Beispiel 6 sind durch Umsetzen von 7-(3-Hydroxy-5-oxo-cyclopentenyl)-5-heptensäure mit den entsprechenden Thiolen der Formel III erhältlich: 11,15-Dihydroxy-15-phenyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-tolyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-benzyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure und 11,15-Dihydroxy-15-p-tolylmethyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure.
  • Beispiel 11 Man tropft unter Stickstoff bei Raumtemperatur 1 g 11 , 15-Dihydroxy-15-methyl-1 6-p-fluorphenoxy-9-oxo-1 3-thia-17,18,19,20-tetranor-prostensäure, gelöst in 1C ml trockenem THF zu einer Suspension von 3,3 g LiAl(O-tert.-C4H9)3H in 25 ml troekenem THF, läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, gießt in 70 ml eiskalte 1n HCl, extrahiert mit CHC13 und arbeitet die organische Phase wie in Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor--prostansäure als Öl, IR: 1220, 1710 und 3400 cm-1; NDMR: 1,37 (s), 2,30 (t), 3,85 (s), 4,14 (in), 5,7 - 7,0 (in).
  • Analog sind aus den entsprechenden 9-Oxo-Verbindungen der Formel I durch Umsetzen mit LiAl(O-tert.-C4H9)3H erhältlich: 9,11,15-Trihydroxy-15-m-chlorphenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-chlorphenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostanäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenyl-13-thia-17,18,19, 2O-tetranor-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-phenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-p-tolyloxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-p-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-methoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-äthoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, " 9,11,15-Trthydroxy-15-methyl-16-p-chlorphenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 9,11, 15-Trihydroxy-1 6-p-fluorphenyl-13-thia-17, 18,19,20-tetranor-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-phenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranorprostansäure, 9,11, 15-Trihydroxy-16-p-tolyloxy-13-thia-17, 18,19,20-tetranor-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-p-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-methoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranorprostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-äthoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranorprostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-p-chorphenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19, 20-tetranor-prostansäure, 9,11,15-Trthydroxy-15-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure.
  • Beispiel 12 Analog Beispiel 11 sind aus den entsprechenden 9-Oxo-Verbindungen der Formel I durch Umsetzen mit LiAl(O-tert.-C4H9)3H erhältlich: 9,11,15-Trihydroxy-15-p-fluorphenyl-13-thia-prostansäure, 9,11,15-Trthydroxy-15-p-chlorphenyl-13-thia-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-bromphenyl-13-thia-prostansäure, 9,11,15-Trthydroxy-15-p-hydroxyphenyl-13-thia-prostansäure, 9,11,15-Trthydroxy-15-p-methoxyphenyl-13-thia-prostansäure, 9,11,15-Trthydroxy--15-p-trixluormethylphenyl-13-thiaprostansäure, 9,11,15-Trthydroxy-15-phenyloxymethyl-13-thia-prostansåure, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-fluorphenoxymethyl-13-thia-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-tolyloxymethyl-13-thia-prostansäure, 9,11,15-Trthydroxy-15-methoxymethyl-13-thia-prostansäures 9,11,15-Trthydroxy-15-äthoxymethyl-13-tilia-prostansäure und 9,11,15-Trihydroxy-15-p-fluorbenzyl-13-thia-prostansäure.
  • Beispiel 13 Analog Beispiel 11 sind aus den entsprechenden 9-Oxo-Verbindungen der Formel I durch Umsetzen mit LiAl(O-tert.-O4Hg)3H erhältlich: 9,11, 15-Trihydroxy-13-thia-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-13-thia-prostansäure IR: 1710, 2200 und 3700 cm NMR: 0,85(t), 1,2(s), 1,0-2,6(m), 2,6-3,05(m+s), 4,15(m), 5,1-5,4(m), 9,11,15-Trinydroxy-15,16-dimethyl-13-thia-5-prostensäure, 9,11,15-Trthydroxy-16,16-dimethyl-13-thia-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15,16,16-trimethyl-13-thia-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-13-thia-20-homo-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-13-thia-20-homo-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-13-thia-20-äthyl-5-prostensäure und 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-13-thia-20-§thyl-5-prostensäure.
  • Beispiel 14 Man rührt ein Gemisch aus 1 g 11,l5-iihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 0,6 g NaBH4 und 15 ml Methanol 3 Stunden bei Raumtemperatur und arbeitet das Reaktionsgemisch dann wie in Beispiel 11 beschrieben auf. Man erhält 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure als Öl.
  • Analog sind durch Umsetzen der entsprechenden 9-Oxovorbir dungen der Formel I mit NaBH4 erhältlich: 9,11,15-Trihydroxy-15-phenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prootensallre, 9,11, 15-Trihydroxy-15-p-tolyl-13-thia-17, 18, 19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-phenyl-13-thia-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-fluorphenyl-13-thia-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostensäure, 9,11, 15-Trihydroxy-15-p-tolyl-13-thia-16, 17,18, 19,20-pentanor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-phenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-p-tolyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-phenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure und 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-p-tolyl-13-thia-17,18,19, 2O-tetranor-5-prostensäure.
  • Beispiel 15 Man versetzt 100 mg 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-pfluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, gelöst in 10 ml Diäthyläther mit überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung, bis keine Stickstoffentwicklung mehr festzustellen ist. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und nach chromatographischer Reinigung (F.ieselgel/Benzol : Chloroform = 1:1) des Rückstandec erhält man 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostensäuremethylester Analog sind aus den nach den Beispielen 1 bis 9 herstellbaren Verbindungen der Formel I durch Umsetzen mit Diazomethan die entsprechenden Methylester erhältlich, insbesonder 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-phenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15--methyl-16-p-tolyloxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäuremethylester5 11,15-Dihydroxy-15-methyi-16-methoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostanssuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-äthoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-prostansäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-16-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-prostansäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenoxymethyl-9-oxo-13-thiaprostansauremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorbenzyl-9-oxo-13-thia-prostansäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-phenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-tolyloxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-methoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäulemethylester, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-äthoxy-9-oxo-13-thia-17,18, 19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-p-flaorphenyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11, 1 5-Dihydroxy-1 6-p-fluorphenyl-9-oxo-1 3-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenoxymethyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäuremeth.ylester, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorbenzyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-9-ozo-15-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15,16-dimethyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-pentyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-thia-20-homo-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-13-thia-20-homo-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-thia-20-äthyl-5-prostensäuremethylester, 11,15-DihydroY=y-15-methyl-9-oxo-13-thia-20-athyl-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-phenyl-9-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-p-tolyl-9-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-phenyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-p-toRyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydmoxy-16-phenyl-9-oxo-17S18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-16-p-tolyl-9-oxo-17,18S19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-phenyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäuremethylester.
  • Beispiel 16 Analog Beispiel 15 sind aus den nach den Beispielen 11 bis 14 herstellbaren Verbindungen der Formel I durch Umsetzen mit Diazomethan die entsprechenden Methylester erhältlich, insbesondere 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-pofluorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäuremethylester, 9,11,15-Trthydroxy-15-methyl-16-phenoxy-13-thia-17,18,19, 20-tetranor-prostansäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-p-tolyloxy-13-thia-17,18, 19,20-tetranor-prostansäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenyl-13-thia-17,1S,19,20-tetranor-prostansäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia-17,18,19,ZO-tetranor-prostansäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-16-phenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranorprostansäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-16-p-tolyloxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäuremethylester 9,11,15-Trihydroxy-15-p-fluorphenyl-13-thia-prostansäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-phenyloxymethyl-13-thia-prostanräurQ-methylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-fluorphenoxymethyl-13-thia-prostansäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-tolyloxymethyl-13-thia-prostansäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-fluorbenzyl-13-thia-prostansäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-13-thia-5-prostensäuremethyleSter, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-13-thia-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15,16-dimethyl-13-thia-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-16,16-dimethyl-13-thia-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Tr hydroxy-13-thia-20-homo-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-13-thia-20-äthyl-5-prostensäuremetlîylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-phenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-tolyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-phenyl-13-thia-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-fluorphenyl-13-thia-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-tolyl-13-thia-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-16-phenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-phenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester.
  • Beispiel 17 a) Analog Beispiel 1 werden 0,28 g 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopentenyl ) -5-heptensäuremethylester mit 0,6 g 2-Hydroxy-3-p-fluorphenoxy-2-methyl-propylthiol in Gegenwart von 0,4 ml Piperidin umgesetzt. Man erhält 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,2û-tetranor-5-prostensäuremethylester.
  • b) 0,1 g 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,2û-tetranor-5-prostensäuremethylester werden 90 Stunden in einem Gemisch aus 2 ml einer wäßrigen gesättigten Nah lösung und 6 ml Methanol gerührt. Man sättigt mit NaCl, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über MgSO4, destilliert das lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/CHCl3 : 0113011 = 9:1) 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,2û-tetranor-5-prostensäure.
  • c) Man tropft zu einer äthanolischen Natriumäthanolatlösung, hergestellt aus 0,12 g Natrium und 10 ml trockenem Äthanol 2,2 g 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, gelöst in 10 ml trockenem Diäthyläther. destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand das Natriumsalz der 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluor phenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prosten säure.
  • d) Mn rührt ein Gemisch aus 1,54 g des Silbersalzes der 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 0,52 g Äthyljodid und 10 ml trockenem Äthanol 4 Stunden bei Raumtemperatur, gibt 20 ml trockenen Diäthyläther zu, filtriert, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäureäthylester.
  • Beispiel 18 a) Man gibt zu einem Gemisch aus 2,4 g 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopentenyl)-5-heptensäure, 1,9 g 1-Thioheptan-2-on-äthylenketal (herstellbar aus 1 -Brom-heptan-2-on durch Umsetzen mit Äthylenglykol zum 1-Brom-heptan-2-on-äthylenketal und Umsetzen dieser Verbindung mit NaHS) und 20 ml trockenem Äthanol bei OO 2 ml Piperidin, läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt das Gemisch in 50 ml Eiswasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit K20, bis das Waschwasser nicht mehr alkalisch reagiert, trocknet über MgSO4, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 11-Hydroxy-15,15-äthylendioxy-9-oxo-13-thia-5-prostensäure.
  • b) 0,1 g 11-Hydroxy-15,15-äthylendioxy-9-oxo-13-thia-5-prostensäure wird analog Beispiel 14 mit NaBH4 reduziert und die erhaltene 9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-13-thia-5-prostensäure anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 10 ml 1n wässeriger HCl und 10 ml Dioxan gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit NaCl gesättigt, mit Benzol extrahiert, die organische Phase getrocknet und das lösungsmittel abdestilliert. Man erhält als Rückstand 9,1 1-Dihydroxy-1 5-oxo-1 3-thia-5-prostensäure.
  • c) Man tropft 0,37 g 9,11-Dihydroxy-15-oxo-15-thia-5-prostensäure, gelöst in 10 ml trockenem Diäthyläther zu einer Methylmagnesiumjodidlösung, hergestellt aus 0,024 g Magnesiumspänen und 0,14 g Methyljodid in 15 ml trockenem Diäthyläther, rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde, gießt in 50 ml gesättigte wässerige NH4Cl-lösung, extrahiert mit Diäthyläther, trocknet die organische Phase über Na2SO4, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 9,11,15-Trihydroxy-5-methyl-19-thia-5-prostensäure.
  • Beispiel 19 Analog Beispiel 1 erhält man durch Anlagerung der entsprechenden Thiole an die entsprechenden Cyclopentenderivate: 11,15-Dihydroxy-15-(4-pyridyl)-9-ozo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäuremethylester, IR: 1600, 1740 und 3000 - 3500 cm 1, NMR: 1,63 (s), 2,28 (t), 3,70 (s), 4,29 (in), 7,33 (in) und 8,45 (m); 11,15-Dihydroxy-15-(2-thienyl)-9-oxo-13-thia-17,18,19,2Q-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-13-thia-19-oxa-prostansäure, IR: 1115, 1710, 1740 und 3400 cm NMR: 1,27(s), 2,32 (t), 3,31 (s), 4,22 (q); 11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-13-thia-18-oxa-prostansäu IR: 1715, 1740 und 3400 cm-1, NMR: 1,21 (t), 1,32 (s), 2,31 (t), 3,50 (q), 4,28 (q); 11,15-Dihydroxy-15,19-dimethyl-9-oxo-13-thia-18-oxo-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-20-äthyl-9-oxo-13-thia-18-oxaprostansäure, 11,15-Dihydroxy-15,20,20-trimethyl-9-oxo-13-thia-19-oxaprostansäure sowie die Methylester der letztgenannten Verbindungen.
  • Beispiel 20 Analog Beispiel 14 sind aus den entsprechenden 9-Oxo-Verbindungen der Formel I (A = -CO-, B = -CH=G'H-) durch Umsetzen mit NaBH4 erhältlich: 9,11, 15-Trihydroxy-1 6-p-fluorphenoxy-1 3-thia-1 7,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, IR: 1210, 1505, 1710, 2700, 2940, 3700 cm-1; NMR: 1,1-2,6(m), 2,7-3,1(m), 4,05(m), 4,2(m), 5,3-0(m), 5,45(m), 6,85(s), 6,95(d) 9,11,15-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, IR: 1710, 2400, 3650 cm-1; NMR: 1,1 2,6(m), 2,6-3,1(m), 4,05(m), 4,2(m), 5,3(m), 5,4(m), 6,6-7,4(m) 9,11-Dihydroxy-15-methoxy--16-p-fluorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, IR: 1218, 1505, 1710, 2700, 2940, 3700 cm 1 NMR: 1,1-2,6(m). 2,95(m), 3,50(s), 3,75(m), 4,0(m), 4,10(m), 5,40(m), 5,60(m), 6,85(d), 6,95(d).
  • Im folgenden Beispiel 21 wird die Herstellung einer Verbindung der Formel III beschrieben: Beispiel 21 Man wäscht 20 g einer 20 %igen Natriumhydrid-dispersion in Paraffinöl dreimal mit 30 ml trockenem n-Pentan, entfernt das Lösungsmittel, gibt 33 g Trimethylsulfoxoniumjodid zu, tropft dann 100 ml Dimethylsulfoxid zu, rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur, bis die Gasentwicklung beendet ist, tropft eine Lösung von 14,2 g 2-Heptanon in 15 ml Dimethylsulfoxid zu, rührt weitere 2 Stunden, gibt unter Eiskühlung 500 ml Wasser zu, extrahiert dreimal je 250 ml Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Fraktionierung des Rückstandes 2-Methyl-2-pentyloxiran als farblose Flüssigkeit; Kp = 55° (20 mm Hg).
  • Man leitet in -150 ml Methanol unter Eiskühlung Schwefelwasserstoff ein, bis die Gewichtszunahme 3,2 g beträgt, gibt eine Lösung von 370 mg Diäthylamin in 11 ml Methanol und anschließend 4,8 g 2-Methyl-2-pentyloxiran in 18 ml Methanol zu, leitet nochmals 15 Minuten Schwefelwasserstoffgas in die Lösung ein, läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, destilliert das LUsungsmittel ab. lo..st den Rückstand in 50 ml Fetroläther (Kp = 50 - 700), wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert das lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 2-Hydroxy-2-methyl-heptanthiol als farblose Flüssigkeit; IR: 920, 1140, 1380, 1465, 2570 und 3450 cm ; NMR: Signale bei 0,96 ppm, 1,26 ppm, 2,27 ppm und 2,67 ppm.
  • Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, welche Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren pharmakologisch unbedenkliche Salze enthalten; Beispiel A: Tabletten Ein Gemisch, bestehend aus 30 g des Natriumsalzes der 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oXo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 50 g Lactose, 16 g Maisstärke, 2 g Cellulospulver und 2 g Magnesiumstearat, wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 30 mg des Wirkstoffes enthält.
  • Beispiel B: Dragees Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug, bestehend aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant, überzogen werden.
  • Analog sind Tabletten und Dragees erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I bzw.
  • ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditlonssalze enthalten.

Claims (7)

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I worin A -CO- oder -CHOH-, B -CH2-CH2- oder -CH=CH-, R1 K oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, m eine ganze Zahl zwischen 0 und 5, n eine ganze Zahl zwischen 0 und 3, oder, wenn B -CH=CH- ist, auch 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 ist, R2 Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenoxy, Pyridyl, Thienyl, Naphthyl, durch F, Cl, Br, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenyl oder durch F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Phenoxy, oder, wenn B -CK=CH- ist, auch Wasserstoff, Phenyl oder Tolyl, und R3 H, Methyl oder Äthyl bedeuten, und eine Wellenlinie (t*v) anzeigt, daß diese Bindungen a- oder ß-ständig sein können, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
2. 11,15-Dihydroxy-16-p-fluorphenoxy-15-methyl-9-oXo-17,18,19,20-tetranor-13-thiaprostansäure.
3. 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thiaprostansäure.
4. 9,11,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-15-methyl-15,18,19,20-tetranor-13-thiaprostansäure.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Pormel 1 worin A -CO- oder -CHCH-, B -CH2-CH2- oder -CH=CH-, R1 lt oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, m eine ganze Zahl zwischen 0 und 5, n eine ganze Zahl zwischen û unn v5 oder, wenn B -CH=CH- ist, auch 4, 5, 6, 7, 8 oder 9, R2 Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenoxy, Pyridyl, Thienyl, Niaphthyl, durch F, C1, Br, CH, OCH3 oder CF3 subtituiertes Phenyl oder durch F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Phenoxy, oder, wenn B -CH=CH- ist, auch Wasserstoff, Phenyl oder Tolyl, und R3 H, Methyl oder Äthyl bedeuten, und eine Wellenlinie (#) anzeigt, daß diese Bindungen a- oder ß-ständig sein können, sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin A, B und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III worin R2, R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben1 umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel IV worin a 1 oder 0 und b 0 oder 1 bedeutet und B, R1, R2, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel V M-(CnH2n-1-R²)c-(CmH2m)d-H V worin M Lithium, MgCl, MgBr oder MgJ, c 0 oder 1 und d 1 oder 0 bedeutet und R2, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei a + b = 1, c + d = 1 und a + c = 1 ist, umsetzt, oder daß man eine Verbindung, die sonst der Formel 1 entspricht, in der aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder die Carbonylgruppe und/oder die COOR1-Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden Mittel umsetzt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I (A = -CO-) durch Umsetzen mit einem reduzierenden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I (A = -CHOH-) umwandelt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel 1 (R1 = H) durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel in eine andere Verbindung der Formel 1 (R1 Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) umwandelt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I durch Umsetzen mit einem solvolysierenden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in ihre Racemate und/oder Enantiomeren aufspaltet, und/oder daß man eine Säure der Formel I (R1 = H) durch Behandeln mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt oder aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Säure in Freineit setzt.
6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Iräparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
7. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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NICHTS-ERMITTELT *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0212596A2 (de) * 1985-08-29 1987-03-04 MERCK PATENT GmbH Luprostiolhaltige Lösung
DE3530821A1 (de) * 1985-08-29 1987-03-05 Merck Patent Gmbh Laprostiolhaltige loesung
EP0212596A3 (de) * 1985-08-29 1987-05-27 MERCK PATENT GmbH Luprostiolhaltige Lösung
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