CH659059A5

CH659059A5 - Phenylessigsaeureester-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH659059A5
Application number: CH1015/84A
Authority: CH
Inventors: Haruyoshi Honda; Susumu Sato; Kazuo Isomae; Junji Ookawa; Tsukasa Kuwamura
Original assignee: Ss Pharmaceutical Co
Priority date: 1983-03-02
Filing date: 1984-03-01
Publication date: 1986-12-31
Also published as: DE3407806A1; GB8404626D0; GB2137985B; IT1199075B; GB2137985A; US4560785A; IT8447777A0; FR2541994A1; FR2541994B1; CA1248118A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Phenylessigsäureester-Verbindungen, die als nicht-steroide antiphlogistische und anal-50 getische Mittel nützlich sind, und auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Ketoprofen ist eines der häufig verwendeten Mittel, als nicht-steroides antiphlogistisches und analgetisches Mittel, bei der Behandlung von Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Lumbago, 55 Myodinia und rheumatischen Leiden. Es ist jedoch bekannt, dass, wenn Ketoprofen oral verabreicht wird, Nebenwirkungen auftreten, wie gastroenterische Schwierigkeiten, die durch Geschwürbildung begleitet sind. Ketoprofen kann etwa unerwünschte Symptome, wie Hyperämie und Hämorrhagie des 60 Magens erzeugen, und zwar nicht nur im Falle der Langzeitverabreichung, wie bei der medizinischen Behandlung von rheumatischen Leiden, jedoch auch bei der Kurzzeitbehandlung. Folglich muss eine Begrenzung in der Art der Verabreichung und der Dosis verordnet werden.

65 Intensive Studien zur Reduzierung der Nebenwirkungen von Ketoprofen haben gezeigt, dass Phenylessigsäureester-Derivate der Formel I, die durch Umsetzung von Ketoprofen und Alky-lenglykol-Verbindungen erhalten wurden, einen so hohen Stand

659 059

an antiphlogistischer und analgetischer Wirkung wie Ketoprofen aufweisen, aber die Nebenwirkungen davon in einem weit schwächeren Grad als beim Ketoprofen vorhanden sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Phenylessig-säureester-Derivate der Formel

Derivat (Ib) erhalten wird:

O ÏO

ch3 r'

o

(I)

chcooch

I

chor

I

ch„

worin R und R' die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die in den Ansprüchen 2-4 definierten Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können unter Verwendung von bekannten Veresterungsreaktionen durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.

Verfahren 1

Ketoprofen (II) oder ein reaktives Derivat davon werden mit Alkylenglykol (III) oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt, wobei das Phenylessigsäureester-Derivat (Ia) erhalten wird:

10

15

(Ia)

CHCOOCH

I

CHOH

I

CH„

+ R COOH • 6

(IV)

O

CH3 ?'

25

0

(Ib)

chcooch

I

chocor,

I

ch_

Ol o ch-

13

chcooh

30 worin R^die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat und R' die obengenannte Bedeutung hat.

Verfahren 3

2,3-Butandiol-monoester-Derivate (V) werden mit Ketopro-

35

fen (II) oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt, wobei ein Phenylessigsäureester-Derivat (Ic) erhalten wird:

0

(ii)

+r'—ch-chch.

I I '

oh oh (III)

o o

ch.

r'

0

(Ia)

I 5 I

chcooch

I

choh

I

ch_

40

45

50

55

CH CHCHCH

3i i 3

ohocorr o

(V)

O

<th3

60

0

worin R' Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

Verfahren 2

Das Phenylessigsäureester-Derivat (Ia) das im Verfahren 1 erhalten wird, wird anschliessend mit einer Carbonsäure (IV) oder einem reaktiven Derivat davon in Gegenwart eines Kondensationsmittels umgesetzt, wobei das Phenylessigsäureester-

(Ic)

CHCOOCH

I

CHOCOR,

I

CH „

65 worin R6 die obengenannte Bedeutung hat.

In den obengenannten Verfahren sind die reaktiven Derivate von Ketoprofen (II) und der Carbonsäure (IV), beispielsweise Säurechloride, Säureanhydride und gemischte Anhydride.

659 059

io

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt, wie eines tertiären Amins, z. B. Pyridin, TrimethylaminundTriethylamin; Alkalicarbonat, Alkalihydroxid, Metallhydroxid und ähnliche. Üblicherweise wird die Reaktion in geeigneten Lösungsmitteln, welche an der Reaktion nicht teilnehmen, durchgeführt und welche beispielsweise Ether, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Chloroform und Dichlorme-than umfassen.

Die Reaktion, in welcher ein Kondensationsmittel eingesetzt wird, wird vorzugsweise in Gegenwart eines 2-Halogen-l-alkyl-pyridinium-salzes und eines tertiären Amins, wie Pyridin, Tri-ethylamin oder Tributylamin, oder einer Kombination von Die-thylazodicarboxylat und Triphenylphosphin durchgeführt. Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Beispiele solcher Lösungsmittel umfassen diejeni-15 gen, welche nicht an der Reaktion teilnehmen und sind z.B.

Ether, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Acetonitril, Chloroform oder Dichlormethan.

Die so erhaltenen erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I wurden einem antiphlogistischen Test unterworfen, dessen Resultate nachstehend angeführt sind.

Pharmakologische Wirkung (1)

An Gruppen von weiblichen ddY-Mäusen, jede bestehend aus 6 Mäusen, wurde während 16 h keine Nahrung zugeführt. Anschliessend wurden die zu testenden Verbindungen in 5% Dimethylsulfoxid-polysolvat 80 aufgelöst und den Mäusen oral verabreicht. 60 min nach der Verabreichung wurde eine 5 %ige Zymosan-Lösung subkutan in die Fusssohle des rechten Fusses injiziert. Nach 3 h wurden die Mäuse verlagert und geschlachtet, wonach die rechten und linken Beine abgeschnitten wurden. Das linke Bein diente als Kontrolle für die Bestimmung eines Oedem-Hemmungswertes.

Die Resultate sind in Tabelle 1 dargestellt. ^

Tabelle 2

Verbindung Nr.

Dosierung, mg/kg

Oedem-Hemmungswert

28

10

28,4

50

43,4

30

10

30,6

50

50,5

42

10

20,5

50

40,7

44

10

21,4

50

46,0

47

10

20,0

50

40,0

Ketoprofen

10

32,8

50

49,0

20

25

30

Tabelle 1

-40

Verbindung Nr.

Dosierung, mg/kg Oedem-Hemmungswert, %

2

50

31

4

50

29

11

50

27

12

50

28

13

50

37

15

50

31

25

50

30

Ketoprofen

50

38

Pharmakologische Wirkung (2)

An Gruppen von männlichen Donryu-Ratten, jede mit einem Gewicht von etwa 200 g, und jede Gruppe bestehend aus 7 Ratten, wurde während 48 h keine Nahrung zugeführt. Anschliessend wurden die Testverbindungen in einer 1 %igen wässrigen Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung suspendiert und den Ratten oral verabreicht. 60 min nach der Verabreichung jeder Verbindung wurde das Volumen der Fusssohle gemessen unter Verwendung eines Voluminometers, gefolgt durch eine subcutane Injektion von 0,1 ml einer wässrigen l%igen Carrageenin-physiologischen Salzlösung in die Fusssohle des rechten Hinterbeines. Der Grad des Oedems wurde nach 3 h mit demjenigen der Kontrolle verglichen, welche mit 1% Natriumcarboxyme-thylcellulose-Lösung dosiert wurde, um den Oedem-Hemmungswert zu bestimmen.

Die Resultate sind in Tabelle 2 dargestellt.

45

50

55

60

65

Wie aus den Tabellen 1 und 2 ersichtlich, zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen hohe Oedem-hemmende Wirkungen.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen einen schwächeren Grad von Ulcus-Bildung als Ketoprofen aufwiesen, was eine Nebenwirkung nicht steroider, antiphlogistischer und analgetischer Substanzen war.

Die vorliegende Erfindung ist im besonderen durch die Beispiele dargelegt.

Beispiel 1 (Synthese der Verbindung 1) 50,8 g Ketoprofen wurden in 600 ml Benzol suspendiert, zu welchem 80 ml Thionylchlorid zugegeben wurden, gefolgt durch Erwärmung und Schütteln während 6 h. Nach Beendigung der Reaktion wurde der überschüssige Anteil von Thionylchlorid und Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei eine leicht gelbe Flüssigkeit des Säurechlorides von Ketoprofen erhalten wurde. Dieses Säurechlorid wurde in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran aufgelöst und portionenweise in eine gemischte Lösung von 76 g Propylenglykol, 20 ml Pyridin und 500 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach dem Zutropfen wurde die Mischung bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, und anschliessend wurde die Reaktionslösung einer Destillation unter vermindertem Druck unterworfen. Zum erhaltenen Rückstand wurden 800 ml Ether zugegeben, gefolgt durch Waschen mit Salzlösung, 10% Salzsäure, Wasser, Natriumcarbonatlösung und Wasser, in dieser Reihenfolge und Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Der Rückstand, erhalten nach der Abdestillation des Ethers, wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel) gereinigt, wobei 44,9 g (Ausbeute 71,9%) der Verbindung 1 in Form einer farblosen Flüssigkeit, wie in Tabelle 3 angegeben, erhalten wurde.

Beispiel 2 (Synthese der Verbindung 2)

Zu einer gerührten Lösung von 1,56 g der Verbindung 1, erhalten gemäss Beispiel 1, in 20 ml absoluten Ether wurde 1 ml Pyridin zugegeben, gefolgt durch Zutropfen von 5 ml einer Etherlösung mit 0,71 g Capronsäurechlorid.

Nach dem Zutropfen wurde die Mischung bei Zimmertemperatur während 4 h geschüttelt, und die Reaktionslösung wurde mit Wasser, 10% Salzsäure, Wasser, Natriumcarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ether wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel) gereinigt, wobei 1,82 g (Ausbeute 88,7%) der Verbindung 2 in Form einer farblosen Flüssigkeit, wie in Tabelle 3 angegeben, erhalten wurde.

659 059

Beispiel 3 (Synthese der Verbindung 18)

1,56 g der Verbindung 1, erhalten gemäss Beispiel 1,2,62 g Triphenylphosphin und 2,06 g p-Acetoxyzimtsäure wurden in 60 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, und anschliessend wurde tropfenweise 10 ml Tetrahydrofuranlösung, enthaltend 1,74 g Diethylazodicarboxylat zugegeben. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur geschüttelt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ether gemischt, und die unlöslichen Teile wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde einer Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel) gereinigt, wobei 2,37 (Ausbeute 94,8%) der Verbindung 18 erhalten wurde, wie in Tabelle 3 angegeben, in Form einer leicht gelben Flüssigkeit.

Beispiel 4

Eine Anzahl von Verbindungen, die in Tabelle 3 angegeben sind, wurden in ähnlicher Weise, wie in den Beispielen 1-3 io beschrieben, hergestellt. Alle in diesen Beispielen erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3

Verbin- R, R' in Formel (I) dung Nr.

Eigenschaft

NMR ôppm (CDClj)

R

R'

1 h h

2 co(ch2)4ch3 h

3 co(ch2)9ch3 h

4 co(ch2)14ch3 h

5 coch-ch2ch3 h ch3

6 ch3 h co(ch2)2ol{

ch3

7 coch-chch3 h

8

CO(CH2)2CH=CH2

H

9

o o

H

10

°°-^)-0H3

H

11

OO-^^-OOH3

H

12

OO-^^-OCOOH;,

H

13

o

O

H

14

00-<g>-Ci

H

15

00

H

16

oo

H

17

OO-^OCH.

H

18

0 O^V^)-OOOOH3

H

19

OO-^^C^-OH

H

20

co^g)- Ci nu.

H

21

«nj

000 = 011—

H

©

22

OOA=OH-((5)

H

23

OHjj COOH=C—

H

farblose viskose Flüssigkeit farblose viskose Flüssigkeit farblose viskose Flüssigkeit farblose viskose Flüssigkeit leicht gelbliche braune viskose Flüssigkeit leicht gelbliche braune viskose Flüssigkeit leicht gelbliche braune viskose Flüssigkeit leicht gelbliche braune viskose Flüssigkeit farblose viskose Flüssigkeit farblose viskose Flüssigkeit farblose viskose Flüssigkeit farblose viskose Flüssigkeit farblose viskose Flüssigkeit farblose viskose Flüssigkeit farblose viskose Flüssigkeit leicht gelbe viskose

Flüssigkeit leicht gelbe viskose

Flüssigkeit

1,1(3H, d) 1,5(3H, d) 2,5(1H, s) 3,45~4,1(4H, m) 7,2-7,8 (9H, m)

0,6—2,5(17H, m)3,55—4,4(3H, m) 4,75~5,4(1H, m)

7.1—8,0(9H, m )

0,65—2,45(27H, m) 3,55~4,35(3H, m) 4,9~5,3(1H, m)

7.2—7,9(9H, m)

0,5—2,45(37H, m) 3,5~4,35(3H, m) 4,85-5,3(1H, m) 7,1—7,8(9H, m)

0,5—1,8(14H, m) 1,95~2,6(1H, m) 3,5-4,3(3H, m) 4,8—5,35(1H, m) 7,1~7,9(9H, m)

0,7—1,8(15H, m) 2,2(2H, t) 3,5~4,4(3H, m) 4,85~5,4(1H, m) 7,15—7,9(9H, m)

1,15(3H, d) 1,5(3H, d) 1,8(3H, d) 3,55~4,4(3H, m)

4.8-5,35(1H, m) 5,4~5,95(1H, m) 6,5~7,05(1H, m) 7,1—7,9(9H, m)

1,1(3H, d) 1,5(3H, d), 2,1~2,5(4H, m) 3,5~4,35(3H, m) 4,7—5,3(3H, m) 5,4-6,1(1H, m) 7,2~7,9(9H, m)

1,25(3H, d) 1,5(3H, d) 3,75(1H, t) 4,3(2H, d) 5,0-5,6(1H, m)

7.0—8,2(14H, m)

1.1—1,7(6H, m) 2,3(3H, s) 3,75(1H, t) 4,3(2H, d) 5,0-5,6 (1H, m) 7,0—8,0(13H, m)

1,1—1,7(6H, m) 3,5—4,5(6H, m) 5,0~5,5(1H, m)

6.6—7,95(13H, m)

1,1—1,7(6H, m) 2,2(3H, s) 3,55~4,5(3H, m) 5,0-5,55(1H, m)

6.9—8,0(13H, m)

1,1—1,8(6H, m) 3,6-4,5(3H, m) 5,0~5,6(1H, m)

6.7—8,0(13H, m) 8,3(1H, br)

1,1—1,8(6H, m) 3,8 (1H, t) 4,3(2H, d) 5,0-5,6(1H, m)

7.0—8,0(13H, m)

1.1—1,7(6H, m) 3,55—4,4(3H, m) 4,9~5,5(1H, m) 6,05—6,55(1H, m) 7,1~7,9(15H, m)

1,1—1,8(6H, m) 2,25(3H, s) 3,5~4,4(3H, m) 4,9~5,45(1H, m)

6.0—6,5(1H, m) 6,9~7,9(14H, m)

1.1—1,7(6H, m) 3,5—4,4(6H, m) 4,9~5,4(1H, m) 6,0-6,5 (1H, m) 7,1~7,9(14H, m)

1,0—1,7(6H, m) 2,2(3H, s) 3,55~4,4(3H, m) 4,9~5,4(1H, m) 6,0—6,5(1H, m) 6,9~7,9(14H, m)

1.0—1,8(6H, m) 3,85(1H, q) 4,0~4,5(2H, m) 5,0~5,5(1H, m) 5,9—6,5(1H, m) 6,6~8,1(15H, m )

1.1—1,75(6H, m) 3,6-4,4(3H, m) 5,0-5,5(1H, m) 6,0—6,5(1H, m) 7,1~7,9(14H, m)

1,25(3H, d) 1,55(3H, d) 2,1(3H, d) 3,8(1H, q) 4,1-4,35 (2H, m) 4,95—5,5(1H, m) 7,1~7,9(15H, m)

1,0—1,7(6H, m) 3,4—4,4(3H, m) 4,9~5,5(1H, m) 6,9—7,85(20H, m)

1,0—1,7(6H, m) 2,4~2,6(3H, m) 3,5~4,3(3H, m) 4,9-5.5 (1H, m) 5,8—6,2(1H, m) 7,1~7,9(14H, m)

659 059

6

Tabelle 3

Verbin- R, R' in Formel (I) Eigenschaft NMR ôppm (CDC13)

dung

Nr. R R'

24

25

26

27

OOOH

COCH

OH. I

0001!

H=c; W

H leicht gelbe viskose Flüssigkeit

0,9-1,7(6H, m) 3,6~4,3(3H, m) 4,8~5,3(1H, m) 6,1-6,4 (1H, m) 6,9—7,9(19H, m)

1,1(3H, d) 1,45(3H, d) 3,4~4,3(5H, m) 4,75~5,3(1H, m)

7.0—7,9(14H, m)

1,15(3H, d) 1,45(3H, d) 3,5~4,6(5H, m) 4,8~5,45(1H, m)

7.1—7,9(14H, m)

0,9-1,7(9H, m) 3,4~4,4(4H, m) 4,8-5,3(1H, m) 7,0—7,9(18H, m)

Beispiel 5 (Synthese der Verbindung 28) 50,80 g Ketoprofen wurden in 600 ml Benzol suspendiert, zu welchem 80 ml Thionylchlorid gegeben wurde, gefolgt durch Erwärmen und Schütteln während 6 h. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das überschüssige Thionylchlorid und Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei das Säurechlorid von Ketoprofen in Form einer leicht gelben Flüssigkeit erhalten wurde.

Dieses Säurechlorid wurde in 200 ml absolutem Ether aufgelöst und wurde portionenweise in eine gemischte Lösung von 18 g 2,3-Butandiol, 20 ml Pyridin und 500 ml absolutem Ether getropft. Nachdem das Zutropfen beendet war, wurde die Mischung bei Zimmertemperatur während 5 h geschüttelt, wonach die Reaktionslösung mit Wasser, 10% Salzsäure, Natriumcarbonatlösung und Wasser, in dieser Reihenfolge, gewaschen wurde, gefolgt durch Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Der erhaltene Rückstand wurde nach der Entfernung des Ethers durch Destillation, durch Säulenchromatographie (Silikagel) gereinigt, wobei 40,10 g (Ausbeute 61,5%) der Verbindung 28 erhalten wurde, wie in Tabelle 4 angegeben, in Form einer farblosen Flüssigkeit.

Beispiel 6 (Synthese der Verbindung 29)

1,63 g der Verbindung 28 wurden in 20 ml absolutem Ether aufgelöst, zu welchem 1 ml Pyridin gegeben wurde, gefolgt durch Zutropfen von 5 ml einer Etherlösung, mit 0,71 g Capronsäu-rechlorid, unter Schütteln unter eiskalten Bedingungen. Die Mischung wurde weitergerührt bei dieser Temperatur während 30 min und nachdem sie wieder die Zimmertemperatur erreicht hatte, wurde während weiterer 4 h geschüttelt. Anschliessend wurde die Reaktionslösungmit Wasser, 10%iger Salzsäure, Wasser, Natriumcarbonatlösung und Wasser, in dieser Reihenfolge, gewaschen, gefolgt durch Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Der Ether wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel) gereinigt, wobei 1,70 g (Ausbeute 80,0%) der Verbindung 29 erhalten wurde, in Form einer farblosen Flüssigkeit.

Beispiel 7 (Synthese der Verbindung 59) 1,80 g 2,3-Butandiol wurden in 40 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, 2 ml Pyridin wurden zugegeben, gefolgt durch Zutropfen von Tetrahydrofuran-haltigem 2,42 a-Phenylzimtsäurechlorid unter Schütteln und eiskalten B edingungen .Die Mischung wurde bei dieser Temperatur während 30 min geschüttelt und nachdem die Temperatur wieder auf Zimmertemperatur angestiegen war, wurde während weiterer 5 h geschüttelt. Das

25

30

35

40

45

Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde wieder in Ether aufgelöst. Die Ether-phase wurde mit Wasser, 10% Salzsäure, Wasser, Natriumcarbonatlösung und Wasser, gewaschen, gefolgt durch Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Der Ether wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel) gereinigt, wobei 2,01 g (Ausbeute 67,6%) eines farblosen flüssigen Monoesterproduk-tes erhalten wurden. Dieses Monoesterprodukt wurde in 20 ml absolutem Ether aufgelöst, 1 ml Pyridin zugegeben, gefolgt durch Zutropfen von 5 ml einer Etherlösung, die 1,85 g des Säurechlorides von Ketoprofen enthielt, unter Schütteln und eiskalten Bedingungen, Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 30 min geschüttelt und nachdem die Temperatur wieder auf Zimmertemperatur angestiegen war, wurde über Nacht weitergeschüttelt.

Anschliessend wurde die Reaktionslösung mit Wasser, 10% Salzsäure, Wasser, Natriumcarbonatlösung und Wasser, gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ether wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel) gereinigt, wobei 3,12 g (Ausbeute 86,8%) der Verbindung 59 erhalten wurden, wie in Tabelle 4 angegeben, in Form einer leicht gelben Flüssigkeit.

50

Beispiel 8 (Synthese der Verbindung 55)

1,63 g der Verbindung 28,2,62 g Triphenylphosphin und 2,06 g p-Acetoxyzimtsäure wurden in 60 ml Tetrafuran gelöst, in welches 10 ml einer Tetrafuranlösung mit 1,74 g Diethylazodi-carboxylat getropft wurde. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung bei Zimmertemperatur über Nacht geschüttelt, und anschliessend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum erhaltenen Rückstand wurde 55 Ether gegeben, gefolgt durch Entfernung der unlöslichen Teile durch Filtration. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 2,25 g (Ausbeute 87,5%) der Verbindung 55 erhalten wurde, wie in Tabelle 4 angegeben, in Form einer leicht gelben Flüssigkeit.

60

Beispiel 9 (Synthese der Verbindung 53) 0,77 g 2-Chlor-l-methylpyridinium-iodid wurden in 10 ml «s Toluol aufgelöst und eine Lösung von 10 ml Toluol, 0,82 g der Verbindung 28,0,41 gp-Methylzimtsäure und 1,1 gTributylamin zugegeben, gefolgt durch Erwärmen und Schütteln während 3 h. Anschliessend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem

7

659 059

Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel) gereinigt, wobei 0,36 g (Ausbeute 30,6%) der Verbindung 53 erhalten wurden, wie in Tabelle 4 angegeben, in Form einer leicht gelben Flüssigkeit.

Tabelle 4

Verbindung Nr.

R, R' in Formel (I) R

R'

Eigenschaft

NMR òppm (CDClj)

28

h ch3

farblose viskose

0,9—1,35(6h, m) 1,5(3h, d) 1,9(1h, s) 3,1-4,0(2h, m)

Flüssigkeit

4,5—5,0(1h, m) 7,2~7,9(9h, m)

29

co(ch2)4ch3

ch3

farblose viskose

0,7—1,9(18h, m) 2,15(2h, t) 3,8(1h, q) 4,7~5,1(2h, m)

Flüssigkeit

7,25—7,90(9h, m)

30

co(ch2)5ch3

ch3

farblose viskose

0,7—1,9(20h, m) 2,1(2h, t) 3,8(1h, q) 4,7~5,2(2h, m)

Flüssigkeit

7,2—7,95(9h, m)

31

co(ch2)6ch3

ch3

farblose viskose

0,7—1,9(22h, m) 2,1(2h, t) 3,75(1h, q) 4,7~5,2(2h, m)

Flüssigkeit

7,3—7,95(9h, m)

32

co(ch2)7ch3

ch3

farblose viskose

0,7—1,8(24h, m) 21,5(2h, t) 3,8(1h, q) 4,7-5,2(2h, m)

Flüssigkeit

7,3—7,95(9h, m)

33

co(ch2)8ch3

ch3

farblose viskose

0,65—1,85(26h, m) 2,1(2h, t) 3,8(1h, q) 4,7~5,2(2h, m)

Flüssigkeit

7,25—7,9(9h, m)

34

co(ch2)9ch3

ch3

farblose viskose

0,7—1,9(28h, m) 2,2(2h, t) 3,8(1h, q) 4,7-5,2(2h, m)

Flüssigkeit

7,3—7,85(9h, m)

35

co(ch2)12ch3

ch3

farblose viskose

0,7—1,8(34H, m)2,15(2H, t)3,75(lH,q)4,65~5,2(2H,m)

Flüssigkeit

7,3—7,9(9H m)

36

co(ch2)14ch3

ch3

farblose Kristalle

0,6—2,4(40h, m) 3,75(1h, q) 4,7~5,2(2h, m) 7,3~7,9(9h, m)

37

ch3

farblose Kristalle

0,5—2,4(18H, m) 3,8(1H, q) 4,3~5,15(2H, m) 7,3-7,85

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

cochch2ch3

vch3

co(ch2)2ch vch3 coch=chch3

co(ch2)2ch=ch2

coch=ch(ch2)6ch3

co(ch2)8ch=ch2

c°-@"0cn3 co-^^-ococii3

co-{ç^ron ch3

ch3 ch3 ch3 ch3

ch3 ch3

ch3

ch,

farblose viskose Flüssigkeit leicht gelbe viskose

Flüssigkeit leicht gelbe viskose

Flüssigkeit farblose viskose

Flüssigkeit farblose viskose Flüssigkeit farblose viskose Flüssigkeit farblose viskose Flüssigkeit farblose viskose Flüssigkeit farblose viskose Flüssigkeit

(9H, m)

0,6~2,45(20H, m) 3,75(1H, q) 4,6~5,2(2H, m) 7,3-7,85 (9H, m)

0,9~2,0(12H, m)3,8(lH, q) 4,7~5,2(2H, m) 5,4-5,9(1H, m) 6,6—7,9(10H, m)

0,8—1,35(6H, m) 1,5(3H, d) 1,9~2,5(4H, m) 3,8(1H, q)

4,6—5,25(4H, m) 5,3~6,1(1H, m) 7,0~7,9(9H, m)

0,6—2,4(24H, m)3,75(lH, q) 4,7~5,2(2H, m) 5,4~5,9(1H, m)

6.6—7,9(10H, m)

0,9—2,5(25H, m) 3,8(1H, q) 4,6~5,2(4H, m) 5,4~6,1(1H, m) 7,1—7,9(9H, m)

1,1—1,7(9H, m) 3,8(1H, q) 4,85~5,5(2H, m) 7,2~8,3(14H, m)

1,15—1,7(9H, m) 2,3(-3H, s) 3,75(1H, q) 4,8~5,4(2H, m) 7,0—7,95(13H, m)

1,0—1,7(9H, m) 3,6—4,0(4H, m) 4,85~5,3(2H, m)

6.7—8,0(13H, m)

1,0—1,7(9H, m) 2,2(3H, s) 3,75(1H, q) 4,8~5,35(2H, m) 6,9—8,1(13H, m)

1,0—1,7(9H, m) 3,8(1H, q) 4,9~5,4(2H, m) 6,6-8,0(13H, m) 8,3(1H, br)

48

49

50

51

co-@-

C0-&-0 ,-<0ch3

co-O-ocii,

OCH,

CH3 farblose viskose 1,0—1,7(9H, m) 3,8(1H, q) 4,9—5,4(2H, m) 7,0~8,0(13H, m) Flüssigkeit

CH3 leicht gelbe viskose 1,1~1,75(9H, m) 3,85(1H, q) 4,9~5,5(2H, m) 7,2-8,4

Flüssigkeit (13H, m)

CH3 leicht gelbe viskose 1,0-1,8(9H, m) 3,75(1H, q) 4,8~5,4(2H, m) 5,85(2H, s)

Flüssigkeit 6,55—6,8(1H, m) 7,05~7,85(11H, m)

CH3 leicht gelbe viskose 1,0~1,7(9H, m) 3,8(10H, s) 4,8~5,3(2H, m) 7,0-7,8(11H, m) Flüssigkeit

659 059

8

Tabelle 4

Verbin

R, R' in Formel (I)

Eigenschaft

NMR ôppm (CDC13)

dung Nr.

R

R'

52

co^x^@

ch3

farblose viskose Flüssigkeit

1,0~1,4(6H, m), 1,5(3H, d) 3,8(1H, q) 4,8~5,3(2H, m) 6,1~6,5(1H, m) 7,1~7,9(15H, m)

53

co ch3

leicht gelbe viskose Flüssigkeit

0,9~1,4(6H, m) 1,5(3H, d) 2,3(3H, s) 3,75(1H, q) 4,7-5,3 (2H, m) 6,1~6,4(1H, m) 6,95~7,85(14H, m)

54

co-v^-ocii3

ch3

leicht gelbe viskose Flüssigkeit

0,9~1,4(6H, m) 1,5(3H, d) 3,55~3,9(4H, m) 4,7~5,25(2H, m) 5,95~6,3(1H, m) 6,8(2H, d) 7,2~7,8(12H, m)

55

co«"t5v@ococh3

ch3

farblose viskose Flüssigkeit

1,0~1,4(6H, m) 1,5(3H, d) 2,2(3H, s) 3,8(1H, q) 4,8-5,3 (2H, m) 6,0—6,35(1H, m) 6,9~7,9(14H, m)

56

co 0h ch3

leicht gelbe viskose Flüssigkeit

0,9—1,7(9H, m) 3,8(1H, q) 4,8~5,3(2H, m) 6,0~6,3(1H, m) 6,5—8,0(14H, m)

57

co

_

coc= ch-(0)

^ ,-s coc =ch-@

cn ch3

leicht gelbe viskose Flüssigkeit

0,9—1,4(9H, m) 1,55(3H, d) 3,8(1H, q) 4,75~5,3(2H, m) 6,05—6,40(1H, m) 7,0~7,8(14H, m)

58

ch3

leicht gelbe viskose Flüssigkeit

1,0—l,4(6H,m) 1,5(3H, d) 2,05(3H, d) 3,8(1H, q) 4,7-5,3 (2H, m) 7,0—7,8(15H, m)

59

ch3

leicht gelbe viskose Flüssigkeit

0,9—1,35(6H, m) 1,45(3H, d) 3,75(1H, q) 4,7~5,3(2H, m) 6,9—7,9(20H, m)

60

coc = cii ch3

gelbe viskose Flüssigkeit

0,9—1,8(9H, m) 3,8(1H, q) 4,8~5,4(2H, m) 7,1~8,2(15H, m)

61

coc = cii-@ • ch,

ch3

farblose viskose Flüssigkeit

0,9—1,8(9H, m) 3,75(1H, q) 4,8~5,4(2H, m) 6,55-6,85 (1H, m) 7,0—7,9(14H, m)

62

1

coch=*c cocii>=c^^

n©>

ch3

leicht gelbe viskose Flüssigkeit

0,9—1,8(9H, m) 2,4~2,65(3H, m) 3,75(1H, q) 4,7-5,3(2H, m) 5,8—6,15(1H, m) 7,1~7,8(14H, m)

63

ch3

leicht gelbe viskose Flüssigkeit

0,8—1,2(6H, m) 1,5(3H, d) 3,75(1H, q) 4,6~5,1(2H, m) 6,3(1H, s) 7,0—7,9(19H, m)

64

cocii2

ch3

leicht gelbe viskose Flüssigkeit

0,95—1,15(6H, m) 1,45(8H, d) 3,35~3,9(3H, m) 4,7-5,15 (2H, m) 7,1—7,8(14H, m)

65

c0cii20

ch3

farblose viskose Flüssigkeit

1,0—1,2(6H, m) 1,45(3H, d) 3,75(1H, q) 4,0(2H, s) 4,75—5,2(2H, m) 6,7~7,8(14H, m)

66

CII3 cocho ch3

farblose viskose Flüssigkeit

0,8—1,3(6H, m) 1,35~1,8(6H, m) 3,75(1H, q) 4,4~5,2(3H, m) 6,6—7,8(14H, m)

67

coci^cilj

çh3 ^ ^

ch3

leicht gelbe viskose Flüssigkeit

0,8—1,25(6H, m) 1,45(3H, d) 2,1~3,0(4H, m) 3,8(1H, q) 4,6—5,2(2H, m) 6,9~7,9(14H, m)

68

ch3

leicht gelbe viskose Flüssigkeit

0,8—1,7(12H, m) 3,5~4,0(2H, m) 4,6~5,2(2H, m) 7,2—8,0(18H, m)

M

Claims

659 059

PATENTANSPRÜCHE 1. Phenylessigsäureester-Derivate der Formel

R1

worin R6 Alkyl, Alkenyl,

CHCOOCH

CHOR

i

CH_

r, r-I2 I3

worin R Wasserstoff, -CORj, —CO-C —C —,

-CO-A-R5bedeutet, R1 Alkyl oder Alkenyl ist, R2 Wasserstoff, Halogen, Cyano, Niederalkyl oder Phenyl ist, R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl ist, R4 Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert ist mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Acyloxy, Hydroxy oder Halogen, A eine Einfachbindung, Alkylen mit 1 oder 2 C-Ato-men oder Alkylenoxy mit 1 oder 2 C-Atomen ist, Rs Phenyl ist, das gegebenenfalls mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Acyloxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Benzoyl oder Alkylendioxy substituiert ist, und R' Wasserstoff oder Methyl darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung eines Phenylessigsäureester-Derivates der Formel

Ro I 2 1 3

-C —C -R.

oder-A-R5istundR2 Wasserstoff, Halogen, Cyano, Niederalkyl (I) oder Phenyl ist, R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl ist, R4 Phenyl ist, das gegebenenfalls mit Niederalkyl, Niederalkoxy, 10 Acyloxy, Hydroxy oder Halogen substituiert ist, A eine Einfachbindung, Alkylen mit 1 oder 2 C-Atomen oder Alkylenoxy mit 1 oder 2 C-Atomen ist, Rs Phenyl ist, welches gegebenenfalls mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Acyloxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Benzoyl oder Alkylendioxy substituiert ist, und R' Wasserstoff 15 oder Methyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein Phenyl-essigsäureester-Derivat der Formel Ia, worin R' Wasserstoff oder Methyl bedeutet, mit einer Carbonsäure der Formel

RfiCOOH

(IV)

20

worin R' Wasserstoff oder Methyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt wird.

4. Verfahren zur Herstellung eines Phenylessigsäureester-Derivates der Formel

25

30

(Ia)

35

worin Rö wie im Anspruch 3 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2,3-Butandiol-monoester-Derivat der Formel

40

CH--CH-CH-CH 3,| 3

OH OCOR^

(v)

45

mit einer Verbindung der Formel II, oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt wird.

(ii)

oder ein reaktives Derivat davon mit einem Alkylenglykol der Formel

R'-CH-CH-CH _

I I 3 (HI)

OH OH

oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt wird.
3. Verfahren zur Herstellung eines Phenylessigsäureester-Derivates der Formel

R'

CHCOOCH (ib) CHOCOR,.

I 6

CH„