DE2163987C3 - 5-(m-Carbäthoxyaminophenyl)-5äthylmalonylharnstoff - Google Patents

5-(m-Carbäthoxyaminophenyl)-5äthylmalonylharnstoff

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DE2163987C3
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
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    • C07D239/62—Barbituric acids

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Description

umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung durch Einwirkung einer organischen oder anorganischen Base in ein Salz überführt. 3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Träger- und/oder Zuschlagstoffen.
Die Erfindung betrifft 5-(m-Carbäthoxyaminophenyl)-5-äthylmalonylharnstoff der Formel I
C2H5OOCHN
(D
sowie die Salze dieser Verbindung mit anorganischen oder organischen Basen und ferner das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart eines basischen Mittels mit 5-(m-Aminophenyl)-5-äthylmalonyI harnstoff der Formel II
NH2
(H)
Diese Wirkung ist um so überraschender, da Barbiturate, wie z. B. Phenobarbital, zusätzlich zu ihrer antikonvulsiven Wirkung eine depressive und hypnotische Aktivität ausüben, die die gleichzeitige
Verabreichung eines Amphetamins erforderlich macht.
Besonders bevorzugte Salze der erfindungsgemäßen
Verbindung sind insbesondere die Natrium-, Kalium-, Ammonium- und Diäthylaminsalze.
Die Kondensation des Chlorameisensäureesters mit dem 5-(m-Aminophenyl)-5-alkylharnstoff erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Aceton. Das verwendete basische Mittel ist vorzugsweise eine Verbindung, wie Pyridin, Triäthylamin, ein Kollidin, ein Lutidin oder Hexamethylphosphortriamid.
Die erfindungsgemäßen Produkte können zur therapeutischen Verwendung in Form einer zur Verabreichung auf bukkalem, parenteralem oder rektalem Weg geeigneten Formulierung, insbesondere in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Dragees, Gelkörnchen, Sirupen oder Suppositorien, vorliegen. Diese pharmazeutischen Formen werden nach den in der pharmazeutischen Industrie üblichen Verfahrensweisen hergestellt.
Pharmakologische Untersuchung des
5-(m-Carbäthoxyaminophenyl)-5-äthylmalonyl-
harnstoffs
umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung durch Einwirkung einer organischen oder anorganischen Base in ein Salz überführt.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, bestehend aus einer der vorstehenden Verbindungen und pharmazeutisch üblichen Träger- und/oder Zuschlagstoffen.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine erhebliche antikonvulsive Wirkung, ohne eine Depression des zentralen Nervensystems noch eine hypnotische Wirkung hervorzurufen.
55 Bestimmung des antikonvulsiven Effekts
Durch das Pentamethylentetrazol erzeugte
Konvulsionen
Man benutzt Gruppen aus 10 weiblichen Mäusen. Das untersuchte Produkt, in Sodalösung verwendet, wurde intraperitoneal in Dosen von 20, 50 und 100 mg/kg verabreicht. Die Vergleichsgruppe erhält nur das Lösungsmittel.
Eine halbe Stunde nach der Injektion erfolgt an den Mäusen eine Perfusion einer Lösung von Pentamethylentetrazol in physiologischem Serum mit einer Konzentration von 3 mg pro Zentimeter, wobei die
Perfusion intravenös mis. einer Geschwindigkeit von 1 ecm pro Minute erfolgt
Während der Perfusion werden die Fortschritte der Intoxikation durch die drei nachfolgenden Kriterien bestimmt: S
a) Schwelle des konvulsiven Effekts (Myoklonie der Ohren),
b) Anfall der klonischen Konvulsionen,
c) Tonische Konvulsion mit Atemlosigkeit, im allgemeinen gefolgt vom Tod.
Die Pentamethylentetrazol-Dosen, die diesen Effekten entsprechen, werden bestimmt. Die nachfolgenden Tabellen geben die erhaltenen Ergebnisse wieder.
•5
Dosen Pentaraethylentetruzol-Dosen (mg/kg) tonischer
Anfell 20 		(mg/kg) 3° tonischer
klonischer
Anfall		 70,2 klonischer Anfall
0 Myklonie 42,0 77,7 Anfall 64,3
Vergleich 20 mg/kg 37,1 40,7 100,8 39,2 73,8 35
Untersuchte 50 mg/kg 36,5 39,3 115,8 44,2 110,5
Substanz 100 mg/kg 35,2 43,3 Pentamethylentetrazol-Dosen 42,7 127,9
38,9 51,9
Dosen
Myklonie
35,4
0 38,5
Vergleich 2 mg/kg 39,5
Pheno- 5 mg/kg 48,8
barbital 10 mg/kg
Diese Ergebnisse zeigen an, daß die aktive Dosis 50 (DA50) etwa 50 mg/kg für das untersuchte Produkt und etwa 5 mg/kg IUr das Phenoba'-bital beträgt.
Bestimmung der hypnotischen Wirkung
Die »grenz-narkotische« Dosis von Phenobarbital an Mäusen beträgt bei intraperitonealer Verabreichung 20 mg/kg, bei der eine Koordinationsstörung der Bewegungen auftritt. Die gänzlich narkotische Dosis mit totalem Verlust des Wiederaufrichtungsreflexes beträgt 100 mg/kg.
Im Gegensatz dazu besitzt 5-(m-Carbäthoxyaminophenyl)-5-äthylmalonylharnstoff überhaupt keinen hypnotischen Effekt, unabhängig von der gebrauchten Dosis Man bemerkt bis zu den tödlichen Dosen keinen Verlust des Wiederaufrichtungsreflexes.
bei intraperitonealer Verabreichung und mehr als 2 g/kg bei oraler Verabreichung. Unter denselben Versnchsbedingungen beträgt die Dosis letalis 50% (DL50) des Phenobarbitals 250 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und 300 mg/kg bei oraler Verabreichung.
Dem bekannten, ebenfalls wenig hypnotisch wirksamen Antiepileptikum Primidon (5-Phenyl-5-äthylhexahydropyrimidin-4,6-dion) gegenüber ist die erfindungsgemäße Verbindung wirkungsmäßig gleichwertig. Sie hat jedoch infolge ihrer geringeren Toxizität einen etwa 2,5mal größeren therapeutischen Index.
5-(m-Aminophenyl)-5-äthylmalonyIhanistoff kann gemäß dem Verfahren, das in dem Artikel von M. M. R i s i η g et coll., J. Am. Chem. Soc., 55, 2817 (1933), beschrieben, hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erläutern.
Beispiel 1
Man löst 100 g 5-{m-Aminophenyl)-5-äthylmalonylharnstoff in 1000 ecm Pyridin, kühlt unter Rühren und unter inerter Atmosphäre auf —20° C ab und fügt 42 ecm Chlorameisensäureäthylester hinzu. Man läßt die Reaktionsmischung während 30 Minuten bei -15° C stehen, bringt dann im Verlauf von 15 Minuten auf Raumtemperatur und rührt während einer Stunde unter inerter Atmosphäre bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man die Mischung in eine Lösung aus 5000 ecm Wasser und 1000 ecm Salzsäure (22°Be). Anschließend extrahiert man mit einer Methylenchlorid/Athanol-Mischung (4/1). Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie bis zur Neutralität mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, saugt ab und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 1830 ecm 50%igem Äthanol unter Rückfluß auf, filtriert und läßt das Filtrat, nachdem man die Kristallisation in Gang gebracht hat, über Nacht im Eisschrank stehen. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit 50%igem eisgekühltem Äthanol, trocknet und erhält so 89,8 g S-fm-CarbäthoxyaminophenylJ-S-äthylinalonylharnstoff vom F. = 1920C. Dieses Produkt liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die in verdünntem Alkali löslich, in Chloroform wenig löslich und in Wasser und Äther unlöslich sind.
Analyse: C15H17N3O5 = 319,31.
Berechnet ... C 56,42, H 5,37, N 13,16%:
gefunden .... C 56,2, H 5,2, N 13,2%.
Bestimmung der axuten Toxizität
Die akute Toxizität wird an Gruppen von Mäusen des Stammes SWISS mit einem Gewicht von 18 bis 22 g bestimmt. 5-(m-Carbäthoxyaminophenyl)-5-äthyI-malonylharnstoff wurde in steigenden Dosen verabreicht, entweder oral oder intraperitoneal. Die Tiere werden 1 Woche unter Beobachtung gehalten. Unter den Versuchsbedingungen beträgt die Dosis letalis 50% (DL50) des untersuchten Produktes 750 mg/kg
I. Äthanol
UV-Spektrum
6o ).max 238 nm Ej* = 537,
280 nm E}* = 41,
Infl. bei 286 nm EJ* = 36.
2. Äthanol + NaOH 0,1 η
}.max 237 bis 238 nra E|* = 649,
max
Infl. um260nm
Infl. um 286 nm
EJ*
E|*
= 211,
= 47.
Beispiel 2
Man löst 5 g 5-(m-Aminophenyl)-5-äthylmalonylharnstoffin 10 ecm Pyridin und 20 ecm Aceton. Man kühlt die Lösung unter inerter Atmosphäre auf —20=C ab und gibt im Verlauf von 5 Minuten unter
Rühren 2,1 ecm Chlorameisensäureäthylester, gelöst in 24 ecm Aceton, hinzu. Man hält die Reaklionsmischung während 30 Minuten bei einer Temperatur unterhalb — 15CC und läßt dann die Temperatur im Verlauf von 15 Minuten auf Raumtemperatur ansteigen. Man rührt während e'ner Stunde und 30 Minuten bei Raumtemperatur und gießt dann in eine Lösung von 10 ecm Chlorwasserstoffsäure (22 Be) in 162,5 ecm Eiswasser.
Man rührt während einer Stunde bei OC, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn bis zur Neutralität und bi? zut Chloridfreiheit mit Wasser. Man trocknet das Produkt bei 90 C und erhält so 6,1 g 5-(m-Carbäthoxyaminophenyl) - 5 - äthylmalonylharnstoff vom F. = 1900C.
Man reinigt das Produkt durch Auflösen in 90 ecm siedendem 50%igem Äthanol, filtriert in der Hitze und läßt nach in Gang gebrachter Kristallisation 1 Stunde im Eisschrank stehen.
Man saugt den kristallinen Niederschlag ab, wäscht ihn mit 50%igem eisgekühltem Äthanol, trocknet ihn im Vakuum und erhält so 5,8 g des mit dem Produkt des Beispiels 1 identischen reinen Produktes vom F. = 192° C.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1 - 5-(m-Carbäthoxyaininophenyl)-5-äthylmalonylharnstoff der Formel I
    C,H,OOCHN
    IO
    sowie die Salze dieser Verbindung mit anorganischen oder organischen Basen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart eines basischen Mittels mit 5-(ra-Aminophenyl)-5-äthylinalonylharnstoff der Formel II
DE2163987A 1970-12-22 1971-12-22 5-(m-Carbäthoxyaminophenyl)-5äthylmalonylharnstoff Expired DE2163987C3 (de)

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