FI58775B - Foerfarande foer framstaellning av vid terapi av ledgaongsreumatism anvaendbart 3,4alfa-di-o-isopropyliden-derivat av 2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin-n-oxid - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av vid terapi av ledgaongsreumatism anvaendbart 3,4alfa-di-o-isopropyliden-derivat av 2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin-n-oxid Download PDF

Info

Publication number
FI58775B
FI58775B FI1685/74A FI168574A FI58775B FI 58775 B FI58775 B FI 58775B FI 1685/74 A FI1685/74 A FI 1685/74A FI 168574 A FI168574 A FI 168574A FI 58775 B FI58775 B FI 58775B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
hydroxy
oxide
hydroxymethyl
derivative
Prior art date
Application number
FI1685/74A
Other languages
English (en)
Other versions
FI58775C (fi
FI168574A7 (fi
Inventor
Tsung-Ying Shen
Dennis Michael Mulvey
Conrad Peter Dorn
Howard Jones
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of FI168574A7 publication Critical patent/FI168574A7/fi
Publication of FI58775B publication Critical patent/FI58775B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI58775C publication Critical patent/FI58775C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

. - ---- KUULUTUSjULKAISU c q n n c M UTLÄGGN I NQSSKRIFT 58775 C Patentti myönnetty 10 04 1931
Patent oeddelat ^ v ^ (S1) Kv.ik?/int.a.3 c 0? D 491/056 // C 07 D 213/89
SUOMI —FINLAND (21) Pmflttlhukurnu* —P*t*m*«»ekn.nf 1685/7U
(22) Hakamltpttv· —Amttknln«^ag O3.O6.7U
^ ' (23) Alkuplhfl—Glkl|h#t$d*| O3.O6.7U
(41) Tullut JulklMk*l — Bltvlt cffuntllf l6.12.7U
Patentti-ja rekisterihallitus .... .... „ „ , , . .
___ ' . (44) Nlhrtvlkilpsnon j« kuuL|ulluJ*un pvm. —
Pfctant- och rtgistarstyralson Antakan utiagd oeh uttskriftan pubiicend 31.12.80 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Bejtrd prlorltet 15.06.73 16.05.7U USA(US) 36877U, U70231 (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey 07065, USA(US) (72) Tsung-Ying Shen, Westfield, New Jersey, Dennis Michael Mulvey,
Whitehouse Station, New Jersey, Conrad Peter Dom, Plainfield,
New Jersey, Howard Jones, Holmdel, New Jersey, USA(US) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä nivelreuman hoitoon käytettävän 2-metyyli-3-hydroksi-U-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyridiini-N-oksidin 3,Uct-di-0-isopropylideeni-johdannaisen valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av vid terapi av ledg&ngsreumatism användbart 3,Uofc-di-0-isopropyliden-derivat av 2-metyl-3~hydroxi-U-hydroximetyl-5-jmerkapto-metylpyridin-N-oxid
Keksinnön kohteena on menetelmä nivelreuman hoitoon käytettävän uuden 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyyli-pyridiini-N-oksidin 3, 4^-di-O-isopropylideenijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava: ?H3 CH3-t-OCH2 °V\/CB2S"
Xj CH ^ o 2 58775
Menetelmälle on tunnusomaista se mitä on määritelty patenttivaatimuksen tunnusmerkkiosassa.
Huolimatta laajoista tulehduksenestotutkimuksista viimeisen kahden vuosikymmenen aikana esiintyy vieläkin selvä tarve löytää tehokas ja hyvin siedettävä aine nivelreuman hoitoa varten. Tavanomaiset ei-steroidiset, tulehdusta ehkäisevät ja kipua lievittävät kuume1ääkkeet, kuten aspiriini ja monet kliinisen arvostelun kohteena olevat kokeiltavat uudet lääkeaineet ovat tehokkaita ainoastaan antamalla äkilliseen oireyhtymään oireellista helpotusta, mutta eivät pysty muuttamaan taudin kulkua. Seurauksena tästä kahden vanhan lääkeaineen, kullan ja D-pensillamiinin antireumaattiset vaikutukset, huolimatta niiden voimakkaista sivuvaikutuksista, ovat uudestaan herättäneet mielenkiintoa parin viime vuoden aikana. Kummankin lääkeaineen kliininen tehokkuus vahvistettiin uudelleen hyvin valvotuilla monenkeskisillä kliinisillä tutkimuksilla. Monet reuma-tologit ovat ilmaisseet mielipiteenään, että voimakkaampi D-penisil-lamiinin kaltainen yhdiste olisi arvokas apu lääketieteelle tällä tärkeällä alueella. On sentähden tärkeä havainto, että monilla tunnetuista merkaptometyylipyridiineistä ja tämän keksinnön mukaisesti valmistulla uudella merkaptometyylipyridiinillä on merkityksellinen vaikutusaste nivelreumaa vastaan.
Näitä tarkoituksia varten uutta 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksi-metyyli-5-merkaptometyylipyridiini-N-oksidin 3,4pl-di-0-isopropyli-deeni-johdannaista voidaan antaa suun kautta, ulkonaisesti, paren-teraalisesti, sisäänhengitettävänä suihkeena tai peräsuolen kautta annosyksikkövalmisteina, jotka sisältävät tavanomaisia ei-myrkylli-siä farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantimia, apuaineita ja liuottimia. Käsite parenteraalinen, kuten sitä tässä käytetään, käsittää ihonalaiset ruiskeet, laskimonsisäiset, lihaksensisäiset, rintalastan sisäiset ja nivelen sisäiset ruiskeet tai nestehaudemenetelmät.
Annosmäärät, jotka ovat suuruusluokkaa 1-140 mg kg:aa kohti kehonpainoa päivässä, ovat käyttökelpoisia hoidettaessa edellä esitettyjä tiloja. Yleensä vaikuttava annosmäärä on 5-50 mg/kg kehonpainoa päivässä.
Uusi 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyyli-pyridiini-N-oksidin 3,4<^-di-0-isopropylideeni-johdannainen, jolla on kaava: 3 58775 ch3 CH3--OCH2
o I CHSH
XJ
CH3 J, 0 valmistetaan yhdisteestä, jolla on kaava: CH3 CH3--0CH2
n ^ CH„S-A
Ύ\ί CH3 I 0
II
^NH s jossa A on *C/ , PO^I^# -C-0 (C^_^-alkyyli) tai \nh2 CH3 <jH2 °j—-CH3 I „
\ NV^CH
4r 0 4 58775
-S-NH
prosessilla, joka käsittää yhdisteen II, jossa A on tai " nh2
P^3H2' Suurentamisen 50-100°C:ssa laimeassa vesipitoisessa alkali-metallihydroksidissa 10 minuutista 2 tuntiin. S
II
Vaihtoehtoisesti, disulfidi tai yhdiste, jossa A on -C-OiC.j^ -alkyyli), pelkistetään eri menetelmin kuten: (1) katalyyttisesti hydraamalla käyttäen katalyyttejä, kuten palladium/hiiltä inertissä liuottimessa, kuten alkanolissa, noin huoneen lämpötilassa; (2) pelkistävillä aineilla, kuten natriumboorihydridillä, litiumaluminium-hydridillä, litiumboorihydridillä ja niiden kaltaisilla vedettömässä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, 0-25°C:ssa; (3) sinkillä ja hapolla, kuten etikka- tai kloorivetyhapolla 50-100°C:ssa 1-6 tunnin aikana; (4) käsittelemällä merkaptaanilla, kuten etyylimer-kaptaanilla, 20-50°C:ssa 10-24 tuntia; (5) vesipitoisen liuoksen elektrolyysillä elohopeakatodin ja platina-anodin välillä 10-30 milliampeerilla ja 25-50 voltilla.
Menetelmissä (a) - (d) käytettävien lähtöaineiden valmistus on kuvattu yksityiskohtaisesti suoritusesimerkkien yhteydessä. Menetelmässä (d) lähtöaineena käytettävä disulfidi CH3
CH -A—OCH
T i <>,-
XX
CH3 _ 0 J2 valmistetaan yhdisteestä, jolla on rakennekaava: CH- CH3-T°"CH2
°^ik/CH2B
XJ
Cli3 I O
i 5 58775 ! i jossa B on halogeeni, -OSC^CH^r -OSC^CgH^, -OSC^CgH^CH^» !
? ^52^NH
-SCO(C1 .-alkyyli), tai .nh2
Niinpä eräs menetelmä disulfidien valmistamiseksi on käsitellä etyyliksantaattia vesipitoisella tai vesipitoisella alkanolipitoi-sella ammoniumhydroksidilla Ί-4 päivää ympäristön lämpötilassa tai ammoniumhydroksidilla ja vetyperoksidilla 1-3 tuntia.
Isotioureidit voidaan myös helposti muuttaa disulfideiksi käsittelemällä vesipitoisella natriumtetrationaatilla ja alkalimetalli-hydroksidilla 15 minuuttia 2 tuntia ympäristön lämpötilassa. Di-sulfideja valmistetaan myös istioureideista käsittelemällä vetyperoksidilla alkanolisessa liuoksessa 2-6 päivän ajan ympäristön lämpötilassa.
Natrium-tritiokarbonaatit tai bis(pyridyylimetyyli)tritiokar-bonaatit ovat muutettavissa disulfideiksi kuumentamalla palautus-jäähdyttäen vesipitoista seosta 10-24 tuntia.
Esimerkki 1 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyri- diini-N-oksidin 3,^U-di-O-isopropylideeni-johdannainen
Vaihe A; 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-kloorimetyyli-pyridiini-N-oksidin 3,4^-di-O-isopropylideeni-johdannaisen valmistus 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridin 3,4*(-di-0-isopropylideeni-johdannaisen näyte (132 g) lisättiin ylimäärään vesipitoista natriumbikarbonaattiliuosta ja uutettiin 2 x 70 ml:aan kloroformia. Uutos kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja sitä käsiteltiin 10,1 g:11a m-klooriperbentsoehappoa ja annettiin seistä viikonlopun yli huoneen lämpötilassa. Seosta uutettiin 3 x 200 ml: 11a 5 %: sta natriumbikarbonaattiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin antamaan 9,6 g 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-kloorimetyylipyridiini-N-ok-sidin 3,4^-di-O-isopropylideeni-johdannaista, joka käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe B: 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptome- tyylipyridilnl-N-oksidln 3,4d-di-0-isopropyliceeni-johdannaisen valmistus 6 58775
Liuos, jossa oli 24,3 g kloorimetyyli-yhdistettä vaiheesta A 500 raljssa etanolia, lisättiin tiputtaen ja sekoittaen liuokseen, jossa oli 64 g kaliumetyyliksantogenaattia 300 ml:ssa vettä -5°C -0°C:ssa argon-atmosfäärissä. Yhden tunnin jälkeen -5°C - 0°C:ssa ja oltuaan yli yön huoneen lämpötilassa se kaadettiin 1 litraan jää-vettä. Seosta uutettiin 2 x 150 ml :11a eetteriä. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin antamaan 31,2 g öljyä.
Öljy liuotettiin 150 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisättiin tiputtaen ja sekoittaen argon-atmosfäärissä liuokseen, jossa oli 3,0 g litiumboorihydridiä 300 ml:ssa eetteriä. 1,5 tunnin jälkeen huoneen lämpötilassa se äkkijäähdytettiin 300 ml:11a jäävettä ja 30 g:11a ammoniumkloridia. Vesipitoinen seos uutettiin 3 x 150 ml:11a etyyliasetaattia ja uutokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla sekä haihdutettiin kuiviin antamaan 7,71 g 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyridiini-N-oksidin 3,4«(-di-0-iso-propylideeni-johdannaista, sulamispiste 134-135,5°C.
Esimerkki 2 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyri-diini-N-oksidin 3,4ot,-di-0-isopropylidiini-johdannaisen valmistus Vaihe A: 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-pyridyyli- metyyli-isotiouroniumkloridi-N-oksidin 3,4g(-di-0-iso-propylidiini-johdannaisen valmistus 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-kloorimetyylipyridiini-N-oksidin 3,4c(-di-0-isopropylidiini-johdannaista (5,0 g), 2,0 g tiovirtsa-ainetta ja 60 ml isopropanolia kuumennetaan palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen 2-me-tyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-pyridyylimetyyli-isotiouronium-kloridi-N-oksidin 3,4cfc-di-0-isopropylidiini-johdannainen (5,7 g) kootaan suodattamalla.
Vaihe B: 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyy3i-5-merkaptome- tyylipyridiini-N-oksdin 3,4g(-di-0-isopropylidiini-johdannaisen valmistus
Tuote vaiheesta A lisätään 6 g:aan natriumhydroksidia 60 ml:ssa vettä ja kuumennetaan 80°C:seen 30 minuutin aikana. Etikkahappoa (8 ml) lisätään ja liuos jaetaan kloroformin ja natriumbikarbonaatti-liuoksen välillä. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan antamaan 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyrdiini-N-oksidin 3,4(\-di-0-isopropylidiini-johdannainen, sp. 138-140°C.
7 58775
Esimerkki 3 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyri- diini-N-oksidin 3,4A~di-0-isopropylidiini-johdannainen
Vaihe A: 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyylipyridyyli-5- metyyli-fosforitioaatti-N-oksidin 3,4^di-0-isopropyli-diini-johdannaisen valmistus 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-kloorimetyylipyridiini-N-oksidin 3,4A-äi-0-isopropylidiini-johdannaista (0,95 g) 25 ml:ssa metanolia käsitellään 0,54 g:11a NaSPO^aa huoneen lämpötilassa. Lisätään 10 ml vettä ja saostunut mononatriumsuola kerätään talteen.
Vaihe B: 2-metyyll-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkapto- metyylipyridiini-N-oksidin 3,4p(-di-0-isopropylidiini-johdannainen
Tuote vaiheesta A liuotetaan 10 ml:aan 2,5 N natriumhydroksidia 100 ml:ssa ja sekoitetaan 10 minuuttia. Vesipitoinen liuos suodatetaan ja 2-metyyli~3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyyli-pyridiini-N-oksidin 3,4#Vrdi-0-isopropylidiini-johdannainen kootaan suodattamalla, sp. 138-140°C.
Esimerkki A
Tämä esimerkki kuvaa menetelmässä (d) käytetyn lähtöaineen valmistusta, jolla on rakennekaava: --ch3 -- CH3--OCH2
\Y
_ 0 _I 2 (1) Etyyli-2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyylipiridyyli-5-metyyli-ksantogenaatti-N-oksidin 3,4«{ —di-O-isopropylidiini-johdannaista (40 g) 800 ml:ssa etanolia ja 400 ml:ssa väkevää ammonium-hydroksidia varastoidaan 5 päivää huoneen lämpötilassa. Väkevöimisen jälkeen 50 ml:ksi otsikkoyhdiste eristetään suodattamalla, sp.
217-219°C.
8 58775 (2) Etyyli-2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyylipyridyyli-5-metyyliksäntogenaatti-N-oksidin 3,^Λ-di-O-isopropylideeni-johdannaista (36,5 g)730 mlissa metanolia ja 365 ml:ssa väkevää ammonium-hydroksidia käsitellään 190 ml:11a 3 %:sta vetyperoksidia tiputtaen 30-45 minuutin aikana. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen 2-5°C:ssa liuotin haihdutetaan antamaan haluttu tuote, sp. 217-219°C.
(3) 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyylipyridyyli-5-metyyli-isotiouroniumkloridi-N-oksidin 3,4<j(-di-0-isopropylideeni-johdannaista (77,8 g) ja 27 g natriumtetrationaattia 500 mlrssa vettä käsitellään 350 ml:11a 4 N natriumhydroksidia. 30 minuutin kuluttua lisätään etikkahappoa antamaan pH-arvoksi 6 ja saostunut tuote kootaan suodattamalla, sp. 217-219°C.
(4) 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-kloorimetyylipyri-diini-N-oksidin 3,4pVdi-0-isopropylideeni-johdannaista (18,7 g) 200 ml:ssa metanolia käsitellään tiputtaen 70 ml:11a natriumtritio-karbonaatti sekoittaen. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 20 tuntia ja säädetään pH arvoon 6 etikkahapolla. Haluttu tuote kootaan suodattamalla, sp. 217-219°C.
(5) Vaihe A: 2-metyyli-3-hydroksl-4-hydroksimetyylipyridyyli- 5-metyylitio-rikkihappo-N-oksidin 3,4^-di-O-isopropyl ideeni- johdannaisen valmistus 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-kloorimetyylipyridiini-N-oksidin-3,4c(-di-0-isopropylideeni-johdannaista (10 g) liuotetaan 200 ml:aan vesipitoista metanolia (1:1 tilav./tilav.) ja käsitellään 10 g:11a natriumtiosulfaattia 10 ml:ssa vettä. Seisottamisen jälkeen yli yön 15°C:ssa saostunut tuote eristetään suodattamalla.
Vaihe B: Kiinteätä tuotetta vaiheesta A 200 ml:ssa vesipitoista metanolia (1/1 tilav./tilav.) käsitellään 3,6 g:lla Na£S 10 ml:ssa vettä. Sakka kootaan suodattamalla, pestään ja kuivataan antamaan haluttu tuote, sp. 217-219°C.
(6) Tuote kohdan (5) vaiheesta A (12,2 g) 200 ml:ssa vesipitoista metanolia (1:1 tilav./tilav.) lisätään 6,35 g:aan jodia 100 ml:ssa metanolia. Seosta varastoidaan 40 tuntia. Saostunut tuote eristetään suodattamalla, pestään ja kuivataan, sp. 217-219°C.
(7) Tuotetta kohdan (5) vaiheesta A (3,3 g) 40 ml:ssa 60 %:sta vesipitoista metanolia (1:1 tilav./tilav.) käsitellään tiputtaen 0,85 g:11a Na£S2 5 ml:ssa vettä huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan.
12 lisätunnin jälkeen saostunut disulfidituote kootaan suodattimelle, pestään ja kuivataan, sp. 217-219°C.
9 58775
Esimerkki 4 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyri-diini-N-oksidin 3, M -di-O-isopropylideeni-johdannainen Käyttäen esimerkin 4 kohdissa (1) - (7) saatua tuotetta ja esimerkin 1 vaiheessa B kuvattua menetelmää ksantaatin pelkistämiseksi litiumboorihydridillä saadaan 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyridiini-N-oksidin 3,4^-di-0-isopropylideeni-johdannainen, sp. 141-142°C.
Esimerkki 5 2-metyyli-3-hydroksl-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyridii-ni-N-oksidin 3,4p<-di-0-isopropylideeni-johdannainen Esimerkin 4 kohdissa (1)-(7) saatua tuotetta (0,1 moolia) 100 ml:ssa metanolia käsitellään 5 %:lla palladium/hiili-katalyyttiä ja hydrataan, kunnes 0,1 moolia vetyä on kulunut. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 2-me-tyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyridiini-N-ok-sidin 3,4^-di“0-isopropylideeni-johdannainen, sp. 141-142°C.

Claims (3)

1 o 58775 Patenttivaatimus: Menetelmä nivelreuman hoitoon käytettävän 2-metyyli-3-hydroksi- 4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyridiini-N-oksidin 3,4<p(-di-0-isopropylideeni-johdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava: CH3 ch3--och2
0 X. CH SH XJ CH 4, o tunnettu siitä, että (a) yhdistettä, jolla on kaava CH3 ch3-| nh o I CH_-SC^ ώ x- ch3 4, O käsitellään alkalilla; (b) yhdistettä, jolla on kaava: CH3 CH^--OCH2 °xi.cH2SP03H2 CH N jj ΐ käsitellään alkalilla; (c) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava: 58775 CH3 ch3--och2 s CH2S-C-0(C1_4-alkyyli) N/ CH3 ^ 0 tai (d) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava: CH3 CH0--OCH- Vy'"" ch3 4- O U /I2 12 58775 Förfarande för framställning av vid terapi av ledgängsreumatism användbart 3,4 -di-O-isopropyliden-derivat av 2-metyl-3-hydroxi- 4-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin-N-oxid med formeln ch3 CH_-4—OCHn *=H2SH CH, 4,. J · o kännetecknat därav, att man: (a) med alkali behandlar en förening som har formeln: CH3 CH,--CH NH | NH2 CH3 4, 0 (b) med alkali behandlar en förening som har formeln: CH3 CH3--OCH2
0. CH.SPO H, χΥ CHr^s; N/ ί (c) reducerar en förening med formeln:
FI1685/74A 1973-06-15 1974-06-03 Foerfarande foer framstaellning av vid terapi av ledgaongsreumatism anvaendbart 3,4alfa-di-0-isopropyliden-derivat av 2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin-n-oxid FI58775C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36877473A 1973-06-15 1973-06-15
US36877473 1973-06-15
US47023174 1974-05-16
US05/470,231 US3971797A (en) 1973-06-15 1974-05-16 S,S'-bis(pyridylmethyl)-carbonodithioates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI168574A7 FI168574A7 (fi) 1974-12-16
FI58775B true FI58775B (fi) 1980-12-31
FI58775C FI58775C (fi) 1981-04-10

Family

ID=27004328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI1685/74A FI58775C (fi) 1973-06-15 1974-06-03 Foerfarande foer framstaellning av vid terapi av ledgaongsreumatism anvaendbart 3,4alfa-di-0-isopropyliden-derivat av 2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin-n-oxid

Country Status (21)

Country Link
US (1) US3971797A (fi)
JP (3) JPS5032180A (fi)
AR (1) AR203749A1 (fi)
BG (1) BG24408A3 (fi)
CA (1) CA1037956A (fi)
CH (4) CH613951A5 (fi)
DD (1) DD113001A5 (fi)
DE (2) DE2428294A1 (fi)
DK (1) DK148595C (fi)
ES (1) ES427277A1 (fi)
FI (1) FI58775C (fi)
FR (2) FR2233056B1 (fi)
GB (2) GB1466386A (fi)
IE (1) IE39467B1 (fi)
IL (1) IL44998A (fi)
LU (1) LU70342A1 (fi)
NL (2) NL185841C (fi)
NO (1) NO144149C (fi)
PH (1) PH10366A (fi)
RO (2) RO71434A (fi)
SE (1) SE411346B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4061759A (en) * 1975-05-19 1977-12-06 Merck & Co., Inc. Ethenyl and ethynyl mercaptoalkyl pyridines
CH655110A5 (de) * 1982-09-03 1986-03-27 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
US5595995A (en) * 1992-05-15 1997-01-21 British Technology Group Limited Pyridyl-propan-2-yl esters of 1-adamantane carboxylates
GB2266887B (en) * 1992-05-15 1996-04-17 British Tech Group Substituted pyridines,their preparation and pharmaceutical use
GB201718148D0 (en) * 2017-11-02 2017-12-20 Ipotts Ltd Hair cutting comb
GB2603007B (en) * 2021-01-26 2023-01-11 Pickuls Gizmo Ltd A hair cutting guide

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3515726A (en) * 1968-10-16 1970-06-02 Olin Mathieson 2,2'-bis(pyridyl-n-oxide) dithiolcarbonates and trithiocarbonates

Also Published As

Publication number Publication date
FR2233057A1 (fi) 1975-01-10
IE39467L (en) 1974-12-15
DK148595C (da) 1986-01-27
GB1466295A (en) 1977-03-02
US3971797A (en) 1976-07-27
IE39467B1 (en) 1978-10-11
SE7407296L (fi) 1974-12-16
FR2233056B1 (fi) 1977-10-28
DD113001A5 (fi) 1975-05-12
NL7407618A (fi) 1974-12-17
CH618428A5 (fi) 1980-07-31
IL44998A (en) 1977-10-31
NO144149C (no) 1981-07-01
FR2233057B1 (fi) 1978-03-24
JPS5747189B2 (fi) 1982-10-07
FI58775C (fi) 1981-04-10
DE2428409B2 (de) 1978-11-30
PH10366A (en) 1977-01-18
CH610305A5 (fi) 1979-04-12
FI168574A7 (fi) 1974-12-16
ES427277A1 (es) 1976-09-16
JPS5032181A (fi) 1975-03-28
NL7407616A (fi) 1974-12-17
AR203749A1 (es) 1975-10-15
GB1466386A (en) 1977-03-09
DE2428409C3 (de) 1979-08-09
BG24408A3 (bg) 1978-02-10
AU7004174A (en) 1975-12-18
CH634302A5 (de) 1983-01-31
NO144149B (no) 1981-03-23
NO742042L (fi) 1975-05-05
IL44998A0 (en) 1974-09-10
JPS5387363A (en) 1978-08-01
CA1037956A (en) 1978-09-05
RO70852A (ro) 1981-08-17
DK148595B (da) 1985-08-12
DE2428409A1 (de) 1975-01-09
FR2233056A1 (fi) 1975-01-10
LU70342A1 (fi) 1975-03-27
DE2428294A1 (de) 1975-01-09
NL185841C (nl) 1990-08-01
DK303274A (fi) 1975-02-10
CH613951A5 (fi) 1979-10-31
JPS5032180A (fi) 1975-03-28
NL185841B (nl) 1990-03-01
RO71434A (ro) 1981-08-17
SE411346B (sv) 1979-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU738197B2 (en) Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and the use thereof
US4212976A (en) 3,4α-Di-O-derivatives of mercaptomethylpyridine and pyridylmethyldisulfide
FI58775B (fi) Foerfarande foer framstaellning av vid terapi av ledgaongsreumatism anvaendbart 3,4alfa-di-o-isopropyliden-derivat av 2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin-n-oxid
PL304063A1 (en) Derivatives of 5-amino 9-methyl-7-pyrolidine-quinoline-3-carboxylic acid, method of obtaining them, pharmaceutic agent containing such compounds and medical treatment method employing them
JPH09507070A (ja) 抗痙攣性プソイドフルクトピラノーススルファメート類
CH648824A5 (de) Bis(carboxamid)-derivate.
FR2549061A1 (fr) Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments
EP1556376B1 (en) Large conductance calcium-activated k channel opener
EP0028778B1 (en) Antibacterial compositions comprising a beta-lactam-type compound and a 3-substituted propenoate
EP0042706B1 (en) Xanthine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and a process for their preparation
US4115402A (en) 2,3-Dichloro-4-[(substituted-sulfonyl)-phenoxy]-acetic acids
SU1375132A3 (ru) Способ получени производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов
DE3873696T2 (de) Derivate des cysteins, verfahren zur herstellung und verwendung davon.
DE2230620A1 (de) Cephalosporinester, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
NO885576L (no) Trometaminsalt av 1-metyl-beta-okso-alfa-(fenyl-karbamoyl)-2-pyrrolpropionitril.
GB2023579A (en) Methanimidamidyl cystamines
DE60013607T2 (de) Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten
CA1162544A (en) Naphthyridine derivatives
US4521606A (en) 5-Indolyl substituted aminoethanols
US4731474A (en) Novel therapeutic compounds useful as hypolipidemic and hypocholesteremic agents
US4261999A (en) Thiazolothienopyridines and anti-viral compositions thereof
NO178400B (no) Analogifremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk aktivt pyridinkarboksimidamidderivat
KR960007084B1 (ko) 사이클릭 안트라닐산 아세트산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
US4261993A (en) Indole derivatives
US5185375A (en) Thioformamide derivatives