FI58775B - Foerfarande foer framstaellning av vid terapi av ledgaongsreumatism anvaendbart 3,4alfa-di-o-isopropyliden-derivat av 2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin-n-oxid - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av vid terapi av ledgaongsreumatism anvaendbart 3,4alfa-di-o-isopropyliden-derivat av 2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin-n-oxid Download PDFInfo
- Publication number
- FI58775B FI58775B FI1685/74A FI168574A FI58775B FI 58775 B FI58775 B FI 58775B FI 1685/74 A FI1685/74 A FI 1685/74A FI 168574 A FI168574 A FI 168574A FI 58775 B FI58775 B FI 58775B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- oxide
- hydroxymethyl
- derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
. - ---- KUULUTUSjULKAISU c q n n c M UTLÄGGN I NQSSKRIFT 58775 C Patentti myönnetty 10 04 1931
Patent oeddelat ^ v ^ (S1) Kv.ik?/int.a.3 c 0? D 491/056 // C 07 D 213/89
SUOMI —FINLAND (21) Pmflttlhukurnu* —P*t*m*«»ekn.nf 1685/7U
(22) Hakamltpttv· —Amttknln«^ag O3.O6.7U
^ ' (23) Alkuplhfl—Glkl|h#t$d*| O3.O6.7U
(41) Tullut JulklMk*l — Bltvlt cffuntllf l6.12.7U
Patentti-ja rekisterihallitus .... .... „ „ , , . .
___ ' . (44) Nlhrtvlkilpsnon j« kuuL|ulluJ*un pvm. —
Pfctant- och rtgistarstyralson Antakan utiagd oeh uttskriftan pubiicend 31.12.80 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Bejtrd prlorltet 15.06.73 16.05.7U USA(US) 36877U, U70231 (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey 07065, USA(US) (72) Tsung-Ying Shen, Westfield, New Jersey, Dennis Michael Mulvey,
Whitehouse Station, New Jersey, Conrad Peter Dom, Plainfield,
New Jersey, Howard Jones, Holmdel, New Jersey, USA(US) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä nivelreuman hoitoon käytettävän 2-metyyli-3-hydroksi-U-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyridiini-N-oksidin 3,Uct-di-0-isopropylideeni-johdannaisen valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av vid terapi av ledg&ngsreumatism användbart 3,Uofc-di-0-isopropyliden-derivat av 2-metyl-3~hydroxi-U-hydroximetyl-5-jmerkapto-metylpyridin-N-oxid
Keksinnön kohteena on menetelmä nivelreuman hoitoon käytettävän uuden 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyyli-pyridiini-N-oksidin 3, 4^-di-O-isopropylideenijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava: ?H3 CH3-t-OCH2 °V\/CB2S"
Xj CH ^ o 2 58775
Menetelmälle on tunnusomaista se mitä on määritelty patenttivaatimuksen tunnusmerkkiosassa.
Huolimatta laajoista tulehduksenestotutkimuksista viimeisen kahden vuosikymmenen aikana esiintyy vieläkin selvä tarve löytää tehokas ja hyvin siedettävä aine nivelreuman hoitoa varten. Tavanomaiset ei-steroidiset, tulehdusta ehkäisevät ja kipua lievittävät kuume1ääkkeet, kuten aspiriini ja monet kliinisen arvostelun kohteena olevat kokeiltavat uudet lääkeaineet ovat tehokkaita ainoastaan antamalla äkilliseen oireyhtymään oireellista helpotusta, mutta eivät pysty muuttamaan taudin kulkua. Seurauksena tästä kahden vanhan lääkeaineen, kullan ja D-pensillamiinin antireumaattiset vaikutukset, huolimatta niiden voimakkaista sivuvaikutuksista, ovat uudestaan herättäneet mielenkiintoa parin viime vuoden aikana. Kummankin lääkeaineen kliininen tehokkuus vahvistettiin uudelleen hyvin valvotuilla monenkeskisillä kliinisillä tutkimuksilla. Monet reuma-tologit ovat ilmaisseet mielipiteenään, että voimakkaampi D-penisil-lamiinin kaltainen yhdiste olisi arvokas apu lääketieteelle tällä tärkeällä alueella. On sentähden tärkeä havainto, että monilla tunnetuista merkaptometyylipyridiineistä ja tämän keksinnön mukaisesti valmistulla uudella merkaptometyylipyridiinillä on merkityksellinen vaikutusaste nivelreumaa vastaan.
Näitä tarkoituksia varten uutta 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksi-metyyli-5-merkaptometyylipyridiini-N-oksidin 3,4pl-di-0-isopropyli-deeni-johdannaista voidaan antaa suun kautta, ulkonaisesti, paren-teraalisesti, sisäänhengitettävänä suihkeena tai peräsuolen kautta annosyksikkövalmisteina, jotka sisältävät tavanomaisia ei-myrkylli-siä farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantimia, apuaineita ja liuottimia. Käsite parenteraalinen, kuten sitä tässä käytetään, käsittää ihonalaiset ruiskeet, laskimonsisäiset, lihaksensisäiset, rintalastan sisäiset ja nivelen sisäiset ruiskeet tai nestehaudemenetelmät.
Annosmäärät, jotka ovat suuruusluokkaa 1-140 mg kg:aa kohti kehonpainoa päivässä, ovat käyttökelpoisia hoidettaessa edellä esitettyjä tiloja. Yleensä vaikuttava annosmäärä on 5-50 mg/kg kehonpainoa päivässä.
Uusi 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyyli-pyridiini-N-oksidin 3,4<^-di-0-isopropylideeni-johdannainen, jolla on kaava: 3 58775 ch3 CH3--OCH2
o I CHSH
XJ
CH3 J, 0 valmistetaan yhdisteestä, jolla on kaava: CH3 CH3--0CH2
n ^ CH„S-A
Ύ\ί CH3 I 0
II
^NH s jossa A on *C/ , PO^I^# -C-0 (C^_^-alkyyli) tai \nh2 CH3 <jH2 °j—-CH3 I „
\ NV^CH
4r 0 4 58775
-S-NH
prosessilla, joka käsittää yhdisteen II, jossa A on tai " nh2
P^3H2' Suurentamisen 50-100°C:ssa laimeassa vesipitoisessa alkali-metallihydroksidissa 10 minuutista 2 tuntiin. S
II
Vaihtoehtoisesti, disulfidi tai yhdiste, jossa A on -C-OiC.j^ -alkyyli), pelkistetään eri menetelmin kuten: (1) katalyyttisesti hydraamalla käyttäen katalyyttejä, kuten palladium/hiiltä inertissä liuottimessa, kuten alkanolissa, noin huoneen lämpötilassa; (2) pelkistävillä aineilla, kuten natriumboorihydridillä, litiumaluminium-hydridillä, litiumboorihydridillä ja niiden kaltaisilla vedettömässä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, 0-25°C:ssa; (3) sinkillä ja hapolla, kuten etikka- tai kloorivetyhapolla 50-100°C:ssa 1-6 tunnin aikana; (4) käsittelemällä merkaptaanilla, kuten etyylimer-kaptaanilla, 20-50°C:ssa 10-24 tuntia; (5) vesipitoisen liuoksen elektrolyysillä elohopeakatodin ja platina-anodin välillä 10-30 milliampeerilla ja 25-50 voltilla.
Menetelmissä (a) - (d) käytettävien lähtöaineiden valmistus on kuvattu yksityiskohtaisesti suoritusesimerkkien yhteydessä. Menetelmässä (d) lähtöaineena käytettävä disulfidi CH3
CH -A—OCH
T i <>,-
XX
CH3 _ 0 J2 valmistetaan yhdisteestä, jolla on rakennekaava: CH- CH3-T°"CH2
°^ik/CH2B
XJ
Cli3 I O
i 5 58775 ! i jossa B on halogeeni, -OSC^CH^r -OSC^CgH^, -OSC^CgH^CH^» !
? ^52^NH
-SCO(C1 .-alkyyli), tai .nh2
Niinpä eräs menetelmä disulfidien valmistamiseksi on käsitellä etyyliksantaattia vesipitoisella tai vesipitoisella alkanolipitoi-sella ammoniumhydroksidilla Ί-4 päivää ympäristön lämpötilassa tai ammoniumhydroksidilla ja vetyperoksidilla 1-3 tuntia.
Isotioureidit voidaan myös helposti muuttaa disulfideiksi käsittelemällä vesipitoisella natriumtetrationaatilla ja alkalimetalli-hydroksidilla 15 minuuttia 2 tuntia ympäristön lämpötilassa. Di-sulfideja valmistetaan myös istioureideista käsittelemällä vetyperoksidilla alkanolisessa liuoksessa 2-6 päivän ajan ympäristön lämpötilassa.
Natrium-tritiokarbonaatit tai bis(pyridyylimetyyli)tritiokar-bonaatit ovat muutettavissa disulfideiksi kuumentamalla palautus-jäähdyttäen vesipitoista seosta 10-24 tuntia.
Esimerkki 1 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyri- diini-N-oksidin 3,^U-di-O-isopropylideeni-johdannainen
Vaihe A; 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-kloorimetyyli-pyridiini-N-oksidin 3,4^-di-O-isopropylideeni-johdannaisen valmistus 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridin 3,4*(-di-0-isopropylideeni-johdannaisen näyte (132 g) lisättiin ylimäärään vesipitoista natriumbikarbonaattiliuosta ja uutettiin 2 x 70 ml:aan kloroformia. Uutos kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja sitä käsiteltiin 10,1 g:11a m-klooriperbentsoehappoa ja annettiin seistä viikonlopun yli huoneen lämpötilassa. Seosta uutettiin 3 x 200 ml: 11a 5 %: sta natriumbikarbonaattiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin antamaan 9,6 g 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-kloorimetyylipyridiini-N-ok-sidin 3,4^-di-O-isopropylideeni-johdannaista, joka käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe B: 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptome- tyylipyridilnl-N-oksidln 3,4d-di-0-isopropyliceeni-johdannaisen valmistus 6 58775
Liuos, jossa oli 24,3 g kloorimetyyli-yhdistettä vaiheesta A 500 raljssa etanolia, lisättiin tiputtaen ja sekoittaen liuokseen, jossa oli 64 g kaliumetyyliksantogenaattia 300 ml:ssa vettä -5°C -0°C:ssa argon-atmosfäärissä. Yhden tunnin jälkeen -5°C - 0°C:ssa ja oltuaan yli yön huoneen lämpötilassa se kaadettiin 1 litraan jää-vettä. Seosta uutettiin 2 x 150 ml :11a eetteriä. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin antamaan 31,2 g öljyä.
Öljy liuotettiin 150 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisättiin tiputtaen ja sekoittaen argon-atmosfäärissä liuokseen, jossa oli 3,0 g litiumboorihydridiä 300 ml:ssa eetteriä. 1,5 tunnin jälkeen huoneen lämpötilassa se äkkijäähdytettiin 300 ml:11a jäävettä ja 30 g:11a ammoniumkloridia. Vesipitoinen seos uutettiin 3 x 150 ml:11a etyyliasetaattia ja uutokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla sekä haihdutettiin kuiviin antamaan 7,71 g 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyridiini-N-oksidin 3,4«(-di-0-iso-propylideeni-johdannaista, sulamispiste 134-135,5°C.
Esimerkki 2 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyri-diini-N-oksidin 3,4ot,-di-0-isopropylidiini-johdannaisen valmistus Vaihe A: 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-pyridyyli- metyyli-isotiouroniumkloridi-N-oksidin 3,4g(-di-0-iso-propylidiini-johdannaisen valmistus 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-kloorimetyylipyridiini-N-oksidin 3,4c(-di-0-isopropylidiini-johdannaista (5,0 g), 2,0 g tiovirtsa-ainetta ja 60 ml isopropanolia kuumennetaan palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen 2-me-tyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-pyridyylimetyyli-isotiouronium-kloridi-N-oksidin 3,4cfc-di-0-isopropylidiini-johdannainen (5,7 g) kootaan suodattamalla.
Vaihe B: 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyy3i-5-merkaptome- tyylipyridiini-N-oksdin 3,4g(-di-0-isopropylidiini-johdannaisen valmistus
Tuote vaiheesta A lisätään 6 g:aan natriumhydroksidia 60 ml:ssa vettä ja kuumennetaan 80°C:seen 30 minuutin aikana. Etikkahappoa (8 ml) lisätään ja liuos jaetaan kloroformin ja natriumbikarbonaatti-liuoksen välillä. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan antamaan 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyrdiini-N-oksidin 3,4(\-di-0-isopropylidiini-johdannainen, sp. 138-140°C.
7 58775
Esimerkki 3 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyri- diini-N-oksidin 3,4A~di-0-isopropylidiini-johdannainen
Vaihe A: 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyylipyridyyli-5- metyyli-fosforitioaatti-N-oksidin 3,4^di-0-isopropyli-diini-johdannaisen valmistus 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-kloorimetyylipyridiini-N-oksidin 3,4A-äi-0-isopropylidiini-johdannaista (0,95 g) 25 ml:ssa metanolia käsitellään 0,54 g:11a NaSPO^aa huoneen lämpötilassa. Lisätään 10 ml vettä ja saostunut mononatriumsuola kerätään talteen.
Vaihe B: 2-metyyll-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkapto- metyylipyridiini-N-oksidin 3,4p(-di-0-isopropylidiini-johdannainen
Tuote vaiheesta A liuotetaan 10 ml:aan 2,5 N natriumhydroksidia 100 ml:ssa ja sekoitetaan 10 minuuttia. Vesipitoinen liuos suodatetaan ja 2-metyyli~3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyyli-pyridiini-N-oksidin 3,4#Vrdi-0-isopropylidiini-johdannainen kootaan suodattamalla, sp. 138-140°C.
Esimerkki A
Tämä esimerkki kuvaa menetelmässä (d) käytetyn lähtöaineen valmistusta, jolla on rakennekaava: --ch3 -- CH3--OCH2
\Y
_ 0 _I 2 (1) Etyyli-2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyylipiridyyli-5-metyyli-ksantogenaatti-N-oksidin 3,4«{ —di-O-isopropylidiini-johdannaista (40 g) 800 ml:ssa etanolia ja 400 ml:ssa väkevää ammonium-hydroksidia varastoidaan 5 päivää huoneen lämpötilassa. Väkevöimisen jälkeen 50 ml:ksi otsikkoyhdiste eristetään suodattamalla, sp.
217-219°C.
8 58775 (2) Etyyli-2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyylipyridyyli-5-metyyliksäntogenaatti-N-oksidin 3,^Λ-di-O-isopropylideeni-johdannaista (36,5 g)730 mlissa metanolia ja 365 ml:ssa väkevää ammonium-hydroksidia käsitellään 190 ml:11a 3 %:sta vetyperoksidia tiputtaen 30-45 minuutin aikana. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen 2-5°C:ssa liuotin haihdutetaan antamaan haluttu tuote, sp. 217-219°C.
(3) 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyylipyridyyli-5-metyyli-isotiouroniumkloridi-N-oksidin 3,4<j(-di-0-isopropylideeni-johdannaista (77,8 g) ja 27 g natriumtetrationaattia 500 mlrssa vettä käsitellään 350 ml:11a 4 N natriumhydroksidia. 30 minuutin kuluttua lisätään etikkahappoa antamaan pH-arvoksi 6 ja saostunut tuote kootaan suodattamalla, sp. 217-219°C.
(4) 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-kloorimetyylipyri-diini-N-oksidin 3,4pVdi-0-isopropylideeni-johdannaista (18,7 g) 200 ml:ssa metanolia käsitellään tiputtaen 70 ml:11a natriumtritio-karbonaatti sekoittaen. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 20 tuntia ja säädetään pH arvoon 6 etikkahapolla. Haluttu tuote kootaan suodattamalla, sp. 217-219°C.
(5) Vaihe A: 2-metyyli-3-hydroksl-4-hydroksimetyylipyridyyli- 5-metyylitio-rikkihappo-N-oksidin 3,4^-di-O-isopropyl ideeni- johdannaisen valmistus 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-kloorimetyylipyridiini-N-oksidin-3,4c(-di-0-isopropylideeni-johdannaista (10 g) liuotetaan 200 ml:aan vesipitoista metanolia (1:1 tilav./tilav.) ja käsitellään 10 g:11a natriumtiosulfaattia 10 ml:ssa vettä. Seisottamisen jälkeen yli yön 15°C:ssa saostunut tuote eristetään suodattamalla.
Vaihe B: Kiinteätä tuotetta vaiheesta A 200 ml:ssa vesipitoista metanolia (1/1 tilav./tilav.) käsitellään 3,6 g:lla Na£S 10 ml:ssa vettä. Sakka kootaan suodattamalla, pestään ja kuivataan antamaan haluttu tuote, sp. 217-219°C.
(6) Tuote kohdan (5) vaiheesta A (12,2 g) 200 ml:ssa vesipitoista metanolia (1:1 tilav./tilav.) lisätään 6,35 g:aan jodia 100 ml:ssa metanolia. Seosta varastoidaan 40 tuntia. Saostunut tuote eristetään suodattamalla, pestään ja kuivataan, sp. 217-219°C.
(7) Tuotetta kohdan (5) vaiheesta A (3,3 g) 40 ml:ssa 60 %:sta vesipitoista metanolia (1:1 tilav./tilav.) käsitellään tiputtaen 0,85 g:11a Na£S2 5 ml:ssa vettä huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan.
12 lisätunnin jälkeen saostunut disulfidituote kootaan suodattimelle, pestään ja kuivataan, sp. 217-219°C.
9 58775
Esimerkki 4 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyri-diini-N-oksidin 3, M -di-O-isopropylideeni-johdannainen Käyttäen esimerkin 4 kohdissa (1) - (7) saatua tuotetta ja esimerkin 1 vaiheessa B kuvattua menetelmää ksantaatin pelkistämiseksi litiumboorihydridillä saadaan 2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyridiini-N-oksidin 3,4^-di-0-isopropylideeni-johdannainen, sp. 141-142°C.
Esimerkki 5 2-metyyli-3-hydroksl-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyridii-ni-N-oksidin 3,4p<-di-0-isopropylideeni-johdannainen Esimerkin 4 kohdissa (1)-(7) saatua tuotetta (0,1 moolia) 100 ml:ssa metanolia käsitellään 5 %:lla palladium/hiili-katalyyttiä ja hydrataan, kunnes 0,1 moolia vetyä on kulunut. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 2-me-tyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyridiini-N-ok-sidin 3,4^-di“0-isopropylideeni-johdannainen, sp. 141-142°C.
Claims (3)
1 o 58775 Patenttivaatimus: Menetelmä nivelreuman hoitoon käytettävän 2-metyyli-3-hydroksi- 4-hydroksimetyyli-5-merkaptometyylipyridiini-N-oksidin 3,4<p(-di-0-isopropylideeni-johdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava: CH3 ch3--och2
0 X. CH SH XJ CH 4, o tunnettu siitä, että (a) yhdistettä, jolla on kaava CH3 ch3-| nh o I CH_-SC^ ώ x- ch3 4, O käsitellään alkalilla; (b) yhdistettä, jolla on kaava: CH3 CH^--OCH2 °xi.cH2SP03H2 CH N jj ΐ käsitellään alkalilla; (c) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava: 58775 CH3 ch3--och2 s CH2S-C-0(C1_4-alkyyli) N/ CH3 ^ 0 tai (d) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava: CH3 CH0--OCH- Vy'"" ch3 4- O U /I2 12 58775 Förfarande för framställning av vid terapi av ledgängsreumatism användbart 3,4 -di-O-isopropyliden-derivat av 2-metyl-3-hydroxi- 4-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin-N-oxid med formeln ch3 CH_-4—OCHn *=H2SH CH, 4,. J · o kännetecknat därav, att man: (a) med alkali behandlar en förening som har formeln: CH3 CH,--CH NH | NH2 CH3 4, 0 (b) med alkali behandlar en förening som har formeln: CH3 CH3--OCH2
0. CH.SPO H, χΥ CHr^s; N/ ί (c) reducerar en förening med formeln:
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36877473A | 1973-06-15 | 1973-06-15 | |
| US36877473 | 1973-06-15 | ||
| US47023174 | 1974-05-16 | ||
| US05/470,231 US3971797A (en) | 1973-06-15 | 1974-05-16 | S,S'-bis(pyridylmethyl)-carbonodithioates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI168574A FI168574A (fi) | 1974-12-16 |
| FI58775B true FI58775B (fi) | 1980-12-31 |
| FI58775C FI58775C (fi) | 1981-04-10 |
Family
ID=27004328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1685/74A FI58775C (fi) | 1973-06-15 | 1974-06-03 | Foerfarande foer framstaellning av vid terapi av ledgaongsreumatism anvaendbart 3,4alfa-di-0-isopropyliden-derivat av 2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin-n-oxid |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3971797A (fi) |
| JP (3) | JPS5032181A (fi) |
| AR (1) | AR203749A1 (fi) |
| BG (1) | BG24408A3 (fi) |
| CA (1) | CA1037956A (fi) |
| CH (4) | CH613951A5 (fi) |
| DD (1) | DD113001A5 (fi) |
| DE (2) | DE2428409C3 (fi) |
| DK (1) | DK148595C (fi) |
| ES (1) | ES427277A1 (fi) |
| FI (1) | FI58775C (fi) |
| FR (2) | FR2233056B1 (fi) |
| GB (2) | GB1466295A (fi) |
| IE (1) | IE39467B1 (fi) |
| IL (1) | IL44998A (fi) |
| LU (1) | LU70342A1 (fi) |
| NL (2) | NL185841C (fi) |
| NO (1) | NO144149C (fi) |
| PH (1) | PH10366A (fi) |
| RO (2) | RO71434A (fi) |
| SE (1) | SE411346B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4061759A (en) * | 1975-05-19 | 1977-12-06 | Merck & Co., Inc. | Ethenyl and ethynyl mercaptoalkyl pyridines |
| CH655110A5 (de) * | 1982-09-03 | 1986-03-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. |
| GB2266887B (en) * | 1992-05-15 | 1996-04-17 | British Tech Group | Substituted pyridines,their preparation and pharmaceutical use |
| JPH07506588A (ja) * | 1992-05-15 | 1995-07-20 | ブリテイツシユ・テクノロジー・グループ・リミテツド | 置換ピリジン及びその製造と医薬的使用 |
| GB201718148D0 (en) * | 2017-11-02 | 2017-12-20 | Ipotts Ltd | Hair cutting comb |
| GB2603007B (en) * | 2021-01-26 | 2023-01-11 | Pickuls Gizmo Ltd | A hair cutting guide |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3515726A (en) * | 1968-10-16 | 1970-06-02 | Olin Mathieson | 2,2'-bis(pyridyl-n-oxide) dithiolcarbonates and trithiocarbonates |
-
1974
- 1974-05-16 US US05/470,231 patent/US3971797A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-06-03 FI FI1685/74A patent/FI58775C/fi active
- 1974-06-04 SE SE7407296A patent/SE411346B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-06 NL NLAANVRAGE7407616,A patent/NL185841C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-06 NL NL7407618A patent/NL7407618A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-06-06 NO NO742042A patent/NO144149C/no unknown
- 1974-06-06 DK DK303274A patent/DK148595C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-06-10 PH PH15930A patent/PH10366A/en unknown
- 1974-06-10 IL IL44998A patent/IL44998A/en unknown
- 1974-06-10 CA CA202,346A patent/CA1037956A/en not_active Expired
- 1974-06-11 IE IE1219/74A patent/IE39467B1/xx unknown
- 1974-06-12 GB GB2617874A patent/GB1466295A/en not_active Expired
- 1974-06-12 GB GB2617674A patent/GB1466386A/en not_active Expired
- 1974-06-12 DE DE2428409A patent/DE2428409C3/de not_active Expired
- 1974-06-12 DE DE19742428294 patent/DE2428294A1/de not_active Ceased
- 1974-06-13 CH CH812274A patent/CH613951A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-13 FR FR7420548A patent/FR2233056B1/fr not_active Expired
- 1974-06-13 FR FR7420549A patent/FR2233057B1/fr not_active Expired
- 1974-06-14 BG BG026975A patent/BG24408A3/xx unknown
- 1974-06-14 ES ES427277A patent/ES427277A1/es not_active Expired
- 1974-06-14 AR AR254190A patent/AR203749A1/es active
- 1974-06-14 RO RO7479181A patent/RO71434A/ro unknown
- 1974-06-14 DD DD179177A patent/DD113001A5/xx unknown
- 1974-06-14 RO RO7490744A patent/RO70852A/ro unknown
- 1974-06-14 CH CH821974A patent/CH610305A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-15 JP JP49067658A patent/JPS5032181A/ja active Pending
- 1974-06-15 JP JP49067657A patent/JPS5032180A/ja active Pending
- 1974-06-17 LU LU70342A patent/LU70342A1/xx unknown
-
1978
- 1978-01-13 JP JP209778A patent/JPS5387363A/ja active Granted
- 1978-03-20 CH CH303278A patent/CH634302A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-18 CH CH972578A patent/CH618428A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU738197B2 (en) | Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and the use thereof | |
| US4212976A (en) | 3,4α-Di-O-derivatives of mercaptomethylpyridine and pyridylmethyldisulfide | |
| FI58775B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vid terapi av ledgaongsreumatism anvaendbart 3,4alfa-di-o-isopropyliden-derivat av 2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-merkaptometylpyridin-n-oxid | |
| PL304063A1 (en) | Derivatives of 5-amino 9-methyl-7-pyrolidine-quinoline-3-carboxylic acid, method of obtaining them, pharmaceutic agent containing such compounds and medical treatment method employing them | |
| JPH09507070A (ja) | 抗痙攣性プソイドフルクトピラノーススルファメート類 | |
| CH648824A5 (de) | Bis(carboxamid)-derivate. | |
| FR2549061A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| EP1556376B1 (en) | Large conductance calcium-activated k channel opener | |
| EP0028778B1 (en) | Antibacterial compositions comprising a beta-lactam-type compound and a 3-substituted propenoate | |
| EP0042706B1 (en) | Xanthine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and a process for their preparation | |
| US4115402A (en) | 2,3-Dichloro-4-[(substituted-sulfonyl)-phenoxy]-acetic acids | |
| SU1375132A3 (ru) | Способ получени производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов | |
| US4415495A (en) | 5,6;8,9-Tetrahydro-7H-dibenz(d,f)azonines | |
| DE2230620A1 (de) | Cephalosporinester, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3873696T2 (de) | Derivate des cysteins, verfahren zur herstellung und verwendung davon. | |
| CA1250577A (en) | Sparsomycin derivatives | |
| GB2023579A (en) | Methanimidamidyl cystamines | |
| NO885576L (no) | Trometaminsalt av 1-metyl-beta-okso-alfa-(fenyl-karbamoyl)-2-pyrrolpropionitril. | |
| CA1162544A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| US4521606A (en) | 5-Indolyl substituted aminoethanols | |
| US4731474A (en) | Novel therapeutic compounds useful as hypolipidemic and hypocholesteremic agents | |
| US4261999A (en) | Thiazolothienopyridines and anti-viral compositions thereof | |
| NO178400B (no) | Analogifremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk aktivt pyridinkarboksimidamidderivat | |
| KR960007084B1 (ko) | 사이클릭 안트라닐산 아세트산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 | |
| US4261993A (en) | Indole derivatives |