NO129903B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser som i form av den frie base har formelen:

hvor Y er en alkanoyl- eller alkanoylmetylgruppe med 1-8 karbonatomer, 1-metyl-cyklopropankarbonyl-, cykloheksankarbonyl- eller en benzoyl- eller benzylkarbonylgruppe, som kan være substituert

med 1-3 alkyl- eller alkoksygrupper med 1-4 karbonatomer, og Y<1 >er -0H eller Y-O-hvor Y har den ovenfor angitte betydning, og, hvor minst en av Y og Y 1 inneholder minst M karbonatomer, og Y<2>

er hydrogen eller acetyl, samt syreaddisjonsalter derav.

Fdrbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at en forbindelse med formelen:

hvor Y og Y"*" har den ovenfor angitte betydning, reduseres, og, ;om ønsket, acyleres det erholdte produkt, og/eller omdannes til syreaddisjonsalter derav. ;Syreaddisjonsaltene kan fremstilles fra enhver organisk eller uorganisk syre. De oppnås på vanlig måte, f.eks. enten ved en direkte blanding av basen med syren, eller når dette ikke er passende, ved å oppløse enten basen eller syren separat i vann eller i et organisk oppløsningsmiddel og deretter blande de to oppløsninger, eller ved å oppløse både basen og syren i samme oppløsningsmiddel. Det resulterende syreaddisjonsalt kan isoleres ved filtrering, hvis det er uløselig i reaksjonsmediet, eller ved å fordampe reaksjonsmediet slik at syreaddisjonssaltet fremkommer som et residuum. Syregruppene eller anionene i disse saltformer er i seg selv hverken nye eller kritiske, og kan følgelig være ethvert syreanion eller syrelignende stoff som er i stand til å danne et salt med basen. ;Representative syrer for dannelse av syreaddisjonssalter innbefatter maursyre, eddiksyre, isosmørsyre, alfa-merkaptopropion-syre, trifluoreddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, .ravsyre, succin-aminsyre, garvesyre, glutaminsyre, tartarsyre, oksalsyre, pyromucin-syre, sitronsyre, melkesyre, glukolinsyre, glukonsyre, sakkarin-syre, askorbinsyre, penicillin, benzosyre, ftalsyre, salicylsyre, 3,5-dinitrobenzosyre, antranilinsyre, cholinsyre, 2-pyridinkar-boksylsyre, pamoinsyre, 3-hydroksy-2-naftoinsyre, pikrinsyre, kininsyre, tropinsyre, 3-indoleddiksyre, bårbitursyre, sulfanin-syre, metasulfonsyre, etansulfonsyre, isetoninsyre, benzensulfon-syre, p-toluensulfonsyre, butylarsonsyre, metanfosfinsyre, sure harpikser, flussyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, per-klorsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre og arsensyre. ;Alle typer syreaddisjonssalter kan brukes for fremstilling av de frie baser, f.eks. ved en omsetning med en uorganisk base. Det er følgelig innlysende at hvis en eller flere karakterer såsom løselighet, molekylvekt, fysikalsk utseende ' 0g toksisitet for en gitt base eller et syreaddisjonssalt av denne, gjør vedkommende forbindelse uegnet for ett eller flere formål, så kan nevnte forbindelse lett omdannes til en annen og mer egnet form. For farmasøytiske formål anvender man selvsagt syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I med relativt ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syrer, f.eks. saltsyre, melkesyre og vinsyre. ;Monoestere med formel I hvor Y^ er hydroksy er selvsalgt amfotere, idet man har både frie fenol- og basiske aminogrupper, og de kan følgelig danne salter både med syrer og baser. ;Det er innlysende at når man utfører reduksjonen av de ovenfor angitte esterketonene med formel II til de tilsvarende esteralkoholer, så må man unngå å anvende reduksjonsmidler som resulterer i en reduksjon av de karboksyliske estergrupper. Man foretrekker vanligvis å utføre reduksjonen enten ved en katalytisk hydrogenering i nærvær av en edelmetallkatalysator såsom platina eller palladium, eller ved å anvende et alkalimetallborhydrid og en lavere alkanol. ;Den katalytiske hydrogenering kan hensiktsmessig utføres i et'egnet oppløsningsmiddel, f.eks. etylalkohol, ved 20-60°C ;og under et hydrogentrykk varierende fra 1,5-3,5 kg/cm 2 i nærvær av en palladium- eller platina-hydrogeneringskatalysator. Man fortsetter hydrogeneringen inntil man har fått absorbert den teoretiske mengde hydrogen slik dette kan beregnes pa vanlig måte ved et fall i hydrogentrykket. Vanlivis vil en hydrogeneringstid på 4 timer eller mindre være tilfredsstillende. Etter at man har fjernet katalysatoren utføres isolasjonen av esteralkoholen på vanlig måte, f.eks. ved å fordampe noe eller alt oppløsningsmiddel fra reaksjonsblandingen, oppsamle den utfelte esteralkohol og ti-rens e denne ved en omkrystallisering fra et egnet oppløsnings-middel . ;De e»s ter-ketoner med formel II som her anvendes som utgangsforbindelser for den ovenfor beskrevne reduksjonsmetode, oppnås ved å mono- eller di-forestre den tilsvarende kjente og lett tilgjengelige uforestrede keton med formelen: ;For fremstilling av mono-ester-ketoner med formel II ;hvor Y<1> er -0H, kan utgangsforbindelsen 3,4-dihydroksyfenylketonet ;c. ;(formel III) behandles med en molekvivalent av et syreanhydrid eller et syrehalogehid av den angjeldende karboksylsyre (Y-OH), eventuelt i nærvær av et syreabsorberende medium, på enhver egnet måte for acylering av den fernoliske hydroksylgruppe. I ;en foretrukken fremgangsmåte blir 3,4-dihydroksyfenyl-ketonet (formel III) behandlet med to molekvivalenter av et alkalimetall lavere alkoksyd, f.eks. natriummetoksyd, hvoretter det resulterende alkalimetallfenolat omsettes med én molekvivalent av et passende syrehalogenid, f.eks. et syreklorid, Y-Cl. 4-hydroksyl-gruppen i 3,4-dihydroksyfenyl-ketonet (formel III) lar seg lettere acylere enn 3~hydroksygruppen, og nevnte mono-acylering gir følgelig det ønskede 4-acyloksy-3-hydroksyfenyl-keton (formel II hvor Y^" er hydroksy). ;2 ;Fremstilling av estere med formel I hvor Y er acetyl, oppnås ved å forestre de tilsvarende esteralkoholer med formel I, dvs. hvor Y 2 er hydrogen. Denne forestring kan hensiktsmessig utføres ved å behandle et syre(sterk)-addisjonssalt av esteralkoholen, f.eks. et hydrohalogenid eller et metansulfonatsalt, ;med et passende syrehalogenid med formel Y-halogen, fortrinnsvis syrehalogenidet Y-Cl, hvor Y har samme betydning som angitt ovenfor. ;Estere fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, som i den frie baseform har formel I som angitt ovenfor, kan administreres oralt, intratrachealt, intraduodenalt eller intravenøst til pattedyr, hvorved det er mulig å frembringe sympatomimetiske effekter med betydelig lenger varighet enn for de tilsvarende uforestrede sympatomimetiske midler. ;Vanligvis har di-estere med formel I lenger sympatomimetisk virkning enn de tilsvarende monoestere med formel I. ;Estere med formel I gir ikke bare lengre bronkodilaterende virkning enn de tilsvarende uforestrede bronkodilatormidler, når de tilføres oralt, intratrachealt, intraduodenalt eller intravenøst til pattedyr, men frembringer også fordelaktige lavere kardiovaskulære ;effekter enn de tilsvarende uforestrede forbindelser. ;De fremstilte forbindelser kan anvendes for å frembringe sympatomimetiske effekter av lang varighet i pattedyr som innbefatter at man administrerer en effektiv mengde av en ester som i den frie baseform har formel I slik dette er angitt ovenfor. I denne forbindelse kan nevnte estere administreres oralt på samme måte som for de tilsvarende uforestrede sympatomi-metika. De kan således brukes sammen med enhver kjent farma-søytisk akseptabel bærer av den type som vanligvis anvendes for oral eller parenteral administrasjon av slike midler. Vanligvis vil de kombineres med vanlige farmasøytisk faste eller flytende fortynningsmidler og bærere i tabletter, kapsler, siruper, emul-sjoner, oppløsninger eller suspensjoner. Disse pre-parater kan inneholde kjente fortynningsmidler slik som vann, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, gelatin,og kalsium-karbonat. En spesielt foretrukken fremgangsmåte for administrering av disse estere (formel I) er i form av et aerosol-inhaleringspreparat, f.eks. av den type som vanligvis anvendes i aerosolterapi, såsom ved en behandling av bronko-spasmer, hvor et sympatomimetisk middel med effektiv bronkodilaterende virkning kombineres:med egnede bærestoffer eller for-tynningsstoffer samt et inert drivmiddel i en forstøvningsenhet. Et typisk preparat av aerosoltypen inneholder pr. vekt: 0, 25% ;av esteren (formel I) eller et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av denne, 39,75% U.S.P. etanol, 4b% diklortetrafluoretan og 12,00% diklordifluormetan. ;De individuelle doseringsenheter kan varieres alt etter ønske. Vanligvis er det foretrukket at man i et fast fortynnings-middel, det være seg tablett- eller kapselform, inkorporerer fra 0,1 til 100 mg av esteren (formel I), eller i et flytende preparat, fra 0,1 til 100 mg av esteren (formel I) pr. teskje, eller i en aeorosol, fra 0,02 til 2 mg pr. gang. Den effektive orale dose for å frembringe en bronkodilatering ligger i området fra ca. 0,02-2,0 mg pr. kg. ;Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. ;De forbindelser som fremstilles i eksemplene 3,4,5 og 9; er foretrukne forbindelser. ;Eksempel 1 ;A. En blanding av 25 gram 3,4-dihydroksyfenyl tert-butyl-amino-metyl-keton-hydroklorid, 150 ml smørsyre mettet med hydrogen-klorid og 150 ml butyrylklorid ble.rørt på et dampbad inntil man oppnådde en klar oppløsning (ca. 6 timer), hvoretter oppløsningen ble oppvarmet på dampbadet i ytterligere 1 time. Ca. 50 ml av oppløsningmidlet ble fradestillert under redusert trykk fra reaksjonsblandingen~når denne var avkjølt. Blandingen ble deretter filtrert for å oppsamle et krystallinsk fast stoff som ble vasket med dietyleter og deretter lufttørret. Man oppnådde derved 31 gram 3,4-bis(butyryloksy)fenyl tert-butyl-aminometyl-keton-hydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff med smeltepunkt 212-215°C (dekomponering) (ukorrigert). ;B. En blanding av 30 gram 3,4-bis(butyryloksyJfenylxtert-butylaminometyl-keton-hydroklorid, 200 ml 90% etylalkohol og 2 gram 10% palladium-på-trekull hydrogeneringskatalysator ble hydrogenert i 2 timer ved 50°C under et begynnende hydrogentrykk på ca.. 3,5 kg/cm 2. Hydrogeneringsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren. Oppløsningsmidlet ble fordampet fra filtratet under redusert trykk, og .det resulterende residuum oppløst i 50 ml isopropylalkohol, hensatt over natten ved 5°C og filtrert for å fjerne 3 gram fast stoff. Filtratet ble fordampet under redusert trykk, det oppnådde residuum ble oppløst i 50 ml isopropylacetat, og denne oppløsning ble filtrert for å fjerne mindre mengder av et uløselig fast stoff. Da filtratet ble fortynnet med vannfri dietyleter, fikk man utfelt et fast stoff. Dette ble oppsamlet på et filter. Man oppnådde således 20 gram urent 3,4-bis(butyryloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)benzylalkohol-hydroklorid. Dette salt ble oppløst i vann, hvoretter ammoniumhydroksyd ble tilsatt, slik at man fikk utfelt den frie base, ;nemlig 3,4-bis(butyryloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)benzylalkohol. Dette bunnfall ble oppsamlet på et filtrerpapir og vasket først ;med vann og så med n-heksan. Denne base som smeltet ved 97_99°C (ukorrigert) ble oppløst i isopropylalkohol, og oppløsningen konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 30 ml isopropylacetat og tilsatt en hydrokloridopp-. løsning i eter i en tilstrekkelig mengde til at man fikk et svakt overskudd av den nødvendige mengde av hydrogenkloridet for å om- ;danne basen til hydrokloridet. Blandingen ble avkjølt og innsiden av beholderen skrapet for å indusere krystallisering. Blandingen ble fortynnét med 100 ml dietyleter, og det faste bunnfall oppsamlet på et filtrerpapir og vasket med vannfri dietyleter og tørket ved 70°C. Man oppnådde på denne måte 11 gram 3,4-bis(butyryl-oksy )-alfa-(tert-butylaminometyl)benzylalkohol-hydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff som smeltet ved 136-13b°C (ukorrigert). Dette salt var løselig i vann i mengder på opptil 20%. pH i en 1%'s vandig oppløsning var 6,0, og man fikk dannet et bunnfall når pH i denne oppløsning ble hevet til 7,0 ved å tilsette en N/10 natriumhydroksydoppløsning. ;Eksempel 2 ;A. En blanding av 26 gram 3,4-dihydroksyfenyl tert-butylaminometyl-keton-hydroklorid i 200 m 1 N,N-di-metylformamid under en atmosfære av nitrogen ble tilsatt 17 gram natriummetoksyd. ;Ved en avdestillering under redusert trykk fjernet man 50 ml væske, og blandingen ble så avkjølt under en atmosfære av nitrogen, hvoretter 25 gram isobutyrylklorid ble raskt tilsatt ved 5-25°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 1 time og ble så oppvarmet til 70°C, hvorpå oppløsningmidlet ble fjernet ved destilla-sjon. Det resulterende residuum ble utrørt i 400 ml dietyleter, ;og suspensjonen filtrert for å fjerne ca. 10 gram uløselig stoff. Eterlaget i filtratet ble utskilt, vasket med fortynnet vandig natriumhydroksydoppløsning og deretter med vann. Man fikk således en eteroppløsning av 3,4-bis(isobutyryloksy)fenyl tert-butylaminometyl-keton. Denne oppløsning ble tilsatt en oppløsning fremstilt ved å tilsette 4 ml . saltsyre til 25 ml vann, og den. resul-i terende blanding ble så rystet. Det dannede krystallinske faste stoff ble oppsamlet på et filtrerpapir og tørket, ved-70°C. Man oppnådde således 8,5 gram 3,4-bis(isobutyryloksy)fenyl tert-butylaminometyl-keton-hydroklorid som et hvitt, krystallinsk pulver som smeltet ved 221-23°C (dekomponering) (ukorrigert). ;B. Ved en katalytisk hydrogeneirng av 8,5 gram 3,4-bis-(idobutyryloksy)fenyl tert-butylaminometyl-keton-hydroklorid i 200 ml 95/G's etylalkohol i nærvær av 2 gram 1056 palladium-på-trekull katalysator ffkk man fremstilt 5,0 gram 3,4-bis(isobutyryloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)benzylalkohol-hydroklorid som et hvitt, krystallinsk pulver med et smeltepunkt på 190°C (ukorrigert^). ;Eksempel 3 ;A. En blanding av 25 gram 3,4-dihydroksyfenyl tert-butylaminometyl-keton-hydroklorid, 100 gram isovalerylklorid og 100 gram isovalerinsyre ble omrørt på et dampbad i 72 timer. Keak-sjonsblandingen ble hensatt over natten ved romtemperatur (ca. 25°C), ble så oppvarmet og filtrert i varm tilstand for å fjerne lb gram fast stoff. Filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble utkrystallisert fra isopropylacetat inneholdende mindre mengder eddiksyre. Man oppnådde således 11,2 gram 3,4-bis(isovaleryloksy)fenyl tert-butylaminometyl-keton-hydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff som smeltet ved 220-222°C (ukorrigert). Etter omkrystallisasjon av en prøve av denne forbindelse fra isopropylalkohol, ble smeltepunktet 224-225°C. ;B. Ved katalytisk hydrogeneirng av 11,2 gram 3,4-bis-(iso-valeryloksy )fenyl tert-butylaminometyl-keton-hydroklorid i 250 ml 95% etylalkohol i nærvær av 2 gram 10% palladium-på-trekull katalysator fikk man fremstilt 3,6 gram 3,4-bis(isovaleryloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)benzylalkohol-hydroklorid som et hvitt, krystallinsk pulver med et smeltepunkt på 173°C (ukorrigert). ;Dette salt var løselig i vann ved 25°C i mengder på opptil 20%. ;pH i en 1%'s vandig oppløsning var 5,4 og da pH i denne oppløsning ble justert til 7,0 var tilsetning av en 10-normal natriumhydroksyd-oppløsning, fikk man dannet et bunnfall. ;Eksempel 4 ;A. Ved å anvende samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 2A ovenfor-, ble 26 gram 3,4-dihydroksyfenyl tert-butylaminometyi-keton-hydroklorid omsatt med 17 gram natriummetoksyd, og det resulterende natriumfenolatsalt ble omsatt med 25 gram 3,3_ dimetylbutanoylklorid, hvorved man fikk fremstilt 7,0 gram 3,4-bis (3,3-dimetylbutanoyloksy)fenyl tert-butylaminometyl-keton-hydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff med et smeltepunkt på 225-22b°C (dekomponering) (ukorrigert). ;B. Ved en katalytisk hydrogenering av 7,0 gram 3,4-bis-(3,3-dimetylbutanoyloksy)fenyl tert-butylaminometyl-keton-hydroklorid i 200 ml 95% etylalkohol i nærvær av 2 gram på 10% palladium-på-trekull katalysator, fikk man fremstilt 6,0 gram 3,4-bis(3,3_ dimetylbutanoyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)benzylalkohol-hydroklorid som et hvitt, krystallinske pulver med et smeltepunkt på 226°C (ukorrigert). Dette salt var løselig i vann ved 25°C i mengder på opptil 1%. ;Eksempel 5 ;A. Under en atmosfære av nitrogen ble 26 gram 3,4-dihydroksyfenyl tert-butylaminometyl-keton-hydroklorid blandet med 17 gram natriummetoksyd i 200 ml N,N-dimetylformamid, hvoretter 50 ml av oppløsningsmidlet ble fradestillert under 40°C ved redusert trykk. Deretter ble 31 gram p-toluylklorid dråpevis tilsatt ved 5_10°C. Oppløsningsmidlet ble fradestillert reaksjonsblandingen under redusert trykk, og det resulterende residuum utrørt i en blanding av vann og etyleter, hvoretter det hele ble filtrert for å fjerne 9,5 gram uløselig fast stoff. Eterlaget i filtratet, som inne-holdt 3,it-bis(p-toluyloksy)fenyl tert-butylamonometyl-keton, ble utskilt, vasket med vann og fortynnet natriumhydroksyd, og ble så rystet med en oppløsning fremstilt ved å fortynne 4 ml konsentrert saltsyre med vann til et volum på 30 ml. Etter at blandingen hadde stått ved romtemperatur i 1 time, ble bunnfallet oppsamlet på et filtrerpapir, vasket med dietyleter og omkrystallisert fra isopropylalkohol. Man fikk på denne måten fremstilt 14,0 gram 3,4-bis-(p-toluyloksy)fenyl tert-butylaminometyl-keton-hydroklorid som et hvitt, krystallinsk fast stoff med et smeltepunkt på 221-224°C (ukorrigert). Løseligheten av dette salt i vann ved 25°C var mindre enn 0,1%. ;B. Ved en katalytisk hydrogenering av 13,5 gram 3,4-bis-(p-toluyloksy)fenyl tert-butylaminometyl-keton-hydroklorid i 220 ml vannfri etylalkohol ved romtemperatur i nærvær av 2,0 gram 10% palladium-på-trekull katalysator inntil ett molekvivalent hydrogen var absorbert (ca. 30 minutter), fikk man fremstilt 8,0 gram urent 3,4-bis(p-toluyloksy)-ålfa-(tert-butylaminometyl) benzylalkohol-hydroklorid som et pulveraktig fast stoff, som ved en behandling med et overskudd av 10% ammoniumhydroksyd ble omdannet til den frie base, og denne veide 4,3 gram og smeltet ved 80-84°C. Basen ble omdannet til sitt metansulfonsyresalt (4,3 gram), som var et hvitt, krystallinsk pulver med et smeltepunkt på 170-172°C (ukorrigert). Metansulfonatet var løselig i dimetylsulfoksyd i mengder pa opptil 1%, og når en 1%'s opp-løsning i dimetylsulfoksyd ble fortynnet med tre volumer vann, ;så fikk man ikke dannet noe bunnfall. ;C. En oppløsning av 1,1 gram 3,4-bis(p-toluyloksy)-fenyl tert-butylaminometyl-keton-metansulfonat (smeltepunkt 185-187°C' ;(ukorrigert), fremstilt ved å omsette den frie base med metansulfonsyre), i 20 ml vannfri metylalkohol ved 5°C under nitrogen, ble under røring tilsatt 100 ml tørr natriumborhydrid. Etter 5 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt med ca. 15 dråper iseddik, hvorved blandingens pH ble ca. 6. Den ble så fordampet til tørrhet, fortynnet med 200 ml dietyleter og vasket med 100 ml 5%'s vandig natriumbikarbonatoppløsning, fulgt av en vasking suksessivt med vann og vann mettet med natriumklorid. De vandige vaskeoppløsninger ble slått sammen og ekstrahert med dietyleter, og dette ekstrakt ble slått sammen med eteroppløsningen, hvoretter det hele ble tørket over natriumsulfat og fordampet til ca. 1 gram av en fargeløs olje. Denne oljen som var 3,4-bis(p-toluyl-oksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)benzylalkohol, ble fortynnet med 70 ml vannfri dietyleter og deretter ble 0,14 ml metansulfonsyre tilsatt. Det ble dannet et bunnfall ved avkjøling. Blandingen ble konsentrert til et volum på ca. 25 ml og så filtrert. Det oppnådde hvite krystallinske stoff som veide 1,1 gram, var 3,4-bis(p-toluyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)benzylalkohol-metansulfonat, identisk med produktet beskrevet ovenfor i del B. En behandling av dette salt med ammoniumhydroksyd ga den frie base, som deretter ble behandlet med eddiksyre, slik at man fikk acetatsaltet som et hvitt, krystallinsk fast stoff med et smeltepunkt på 110°C (ukorrigert). ;Eksempel 6 ;A. Under en atmosfære av nitrogen ble 8,1 gram natriummetoksyd tilsatt 13 gram.3,4-dihydroksyfenyl tert-butylaminometyl-keton-hydrpklorid i 200 ml N,N-dimetylformamid, hvoretter 50 ml av oppløsningsmidlet ble fradestillert reaksjonsblandingen under redusert trykk. Under en atmosfære av nitrogen ble deretter 7,8 gram isovalerylklorid tilsatt dråpevis ved 20-25°C, og blandingen rørt ved samme temperatur i 1 time..Oppløsningsmidlet ble fradestillert under redusert trykk, og det resulterende residuum oppløst i en blanding av 500 ml vann, 3 ml av en 35%'s vandig natriumhydroksydoppløsning og 200 ml dietyleter. Eterlaget ble utskilt og kastet. Det vandige lag ble surgjort med eddiksyre og det dannede bunnfall ble oppsamlet på et filtrerpapir og vasket med vann og n-heksan. Man fikk således fremstilt 12 gram 3-hydroksy-4-(sovaleryloksy)fenyl tert-butylaminometylketon. Denne base ble utrørt i 500 ml vannfri etylalkohol, og under røring ble det tilsatt 6b% metansulfonsyre i en mengde (5 ml) til at man fikk frem-bragt en vedvarende sur reaksjon i suspensjonen, som deretter ble rørt inntil man fikk dannet et tungt bunnfall. Dette ble oppsamlet på et filter og vasket med etylalkohol og dietyleter. Man fikk således fremstilt 8,1 gram 3-hydroksy-4-(isovaleryloksy)fenyl tert-butylaminometyl-keton-metansulfonat som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 242-245°C (dekomponering) (ukorrigert). ;B. Ved en katalytisk hydrogenering av 8,1 gram 3-hydroksy-4-(isovaleryloksy)fenyl tert-butylaminometyl-keton-metansulfonat suspendert i 250 ml 95%'s etylalkohol i nærvær av 3,0 gram 10% palladium-på-trekull katalysator fikk man fremstilt 4,8 gram 3~hydroksy-4-(isovaleryloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)benzylalkohol-metansulfonat som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 148-150°C (ukorrigert). Løseligheten av dette salt i vann ved 25°C var minst 5%. ;Eksempel 7 ;En blanding .av 13 gram 3,4-dihydroksyfenyl tert-butylaminometyl-keton-hydroklorid, 25 ml o-toluylklorid og 35 ml trifluoreddiksyre ble oppvarmet i 30 minutter på et dampbad. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under et redusert trykk, og det resulterende residuum utkrystallisert. Det oppsamlede faste stoff, som var urent 3,4-bis(o-toluyloksy)fenyl tert-butylaminometyl-keton-trifluoracetat, ble utrørt i vannfri etyleter og suspensjonen ble gjort basisk ved en behandling med ammoniumhydroksyd. Eterlaget ble utskilt og vasket først med fortynnet vandig natrium-hydroksydoppløsning og deretter med vann. Eteroppløsningen ble filtrert, og filtratet utrørt med 4,5 gram metansulfonsyre i 50 ml isopropylalkohol. Det faste krystallinske stoff ble oppsamlet på ;et filter og omkrystallisert fra 100 ml isopropylalkohol og tørket ved 70°C. Man oppnådde således 15,8 gram 3,4-bis(o-toluyl-oksy)fenyl tert-butylaminometyl-keton-metansulfonat som et hvitt, krystallinsk fast stoff med et smeltepunkt på 134-137°C (dekomponering) (ukorrigert). Da dette metansulfonat (15,5 gram) ble katalytisk hydrogenert ved å anvende en fremgangsmåte som beskrevet ;ovenfor i eksempel 5B, fikk man fremstilt 12,8 gram 3,4-bis(o-toluyloksy)-alfa-tert-butylaminometyl)benzylalkohol som et hvitt, krystallinsk fast stoff med et smeltepunt på 151-153°C (ukorrigert). Eksempel 8 ;5,3 gram 3,4-bis(p-toluyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)benzylalkohol-metansulfonat i 25 ml iseddik ble tilsatt 2,1 ml acetylklorid, o;g den resulterende blanding ble rystet inntil man fikk en fullstendig oppløsning. Denne oppløsning ble konsentrert til et fast stoff, som så ble omkrystallisert fra isopropylacetat. Man oppnådde således metansulfonatet av 3,4-bis(p-toluyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)benzylacetatet som et hvitt, krystallinsk fast stoff, som veide 1,2 gram og smeltet ved 153-155°C (ukorrigert). ;Eksempel 9 ;A. En blanding av 130 gram 3-klormetyl-4-hydroksyacetofenon, 650 ml eddiksyreanhydrid og 130 ml acetylklorid ble kokt under tilbakeløp i 3 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert og fraksjonert destillert under redusert trykk. Den fraksjon som ble utdestillert ved 135-l48°C ved et trykk på 0,6 ;mm Hg, størknet så. Dette produkt, som veide 94,9 gram, var 3-klormetyl-4-acetoksyacetofenon. ;B. 200 gram pivalinsyre ble tilsatt 17,1 gram natriummetoksyd i metylalkohol, og den resulterende blanding ble renset for metylalkohol under redusert trykk. Det faste residuum ble tilsatt 71,4 gram 3_klormetyl-4-acetoksyacetofenon, og blandingen ble oppvarmet under røring samtidig som 110 ml stoff ble av-destillert. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og deretter avkjølt, hvorpå en blanding av vann og dietyleter ble tilsatt. Alt bortsett fra 10 gram gummiaktig materiale løste seg. Eterlaget ble utskilt og vasket tre ganger med.en kald, vandig natriumbikarbonatoppløsning og deretter en gang med vann. Eteroppløsningen ble så tørket over vannfri magnesiumsulfat, konsentrert og destillert under redusert trykk. Etter at en for-løperfraksjon på 4,1 gram var kastet, oppnådde man 44,9 gram av en fraksjon som destillerte ved 158-l68°C ved et trykk på 0,1 mm Hg. Dette produkt var et noe urent 3~(pivalyloksymetyl)-4-(pivalyloksy)-acetofenon. C. 43 gram 3-(pivalyloksymetylJ-4-(pivalyloksy)-acetofenon i 225 ml kloroform ble gradvis i løpet av 30 minutter tilsatt en oppløsning av brom i 40 ml kloroform. Under tilsetningen ble . temperaturen på reaksjonsblandingen holdt på 10°C ved tilsetning av fast karbondioksyd. Kloroformoppløsningen av reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med vann, to ganger med fortynnet vandig natriumbikarbonatoppløsning og endelig en gang med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum, som var 21,5 gram urent 3-(pivalyloksy-metyl )-4-(pivalyloksyJ-alfa-brom-acetofenon, ble under røring tilsatt en oppløsning av 9,45 ml tert-butylamin og 13,1 gram trietylamin i 225 ml dimetylsulfoksyd. Under denne tilsetning ble reaksjonsblandingen rørt ved 10-15°C og deretter rørt ved 20°C i en halv time. Blandingen ble så helt over i vann og ekstrahert flere ganger med dietyleter. De samlede eterekstrakter ble tørket og konsentrert. Det gummiaktige oppnådde residuum, som var urent 3-(pivalyloksymetyl)-4-(pivalyloksyJfenyl-tert-butylaminometyl-keton, ble behandlet med 8,5 gram metansulfonsyre hvorved man fikk 19,5 gram 3-(pivalyloksymetyl)-4-(pivalyloksy) fenyl-tert-butylaminpmetyl-keton-metansulfonat som et hvitt, krystallinsk fast stoff som smeltet ved 164-173°C (ukorrigert). D. En oppløsning av 2,5 gram 3-(pivalyloksymetyl)-4-(pivalyloksy)fenyl-tert-butylaminometyl-keton-metansulfonat i 30 mi metylalkohol ved -10°C ble porsjonsvis tilsatt 0,3 gram ;natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble så rørt i 10 minutter ;ved -10°C og iseddik ble så tilsatt inntil blandingen var nøytral. ;. Blandingen ble konsentrert på en roterende fordamper, og det resulterende residuum ble oppløst i 25 ml kaldt vann. Oppløsningen ble gjort svakt basisk ved å tilsette ammoniumhydroksyd og ekstrahert tre ganger med dietyleter. Eterekstraktene ble slått sammen, tørket over vannfri kalsiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende gummiaktige residuum ble opp-løst i 20 ml isopropylacetat, og denne oppløsning ble tilsatt 0,35 ml metansulfonsyre og et volum dietyleter. Det dannede hvite bunnfall ble oppsamlet på et filter. Dette produkt ti,4 gram, smeltepunkt 200-203°C (ukorrigert)] ble omkrystallisert fra isopropylacetat, hvorved man fikk 1,3 gram 3-(pivalyloksymetylJ-4-(pivalyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)benzylalkohol-metan- ;sulfonat som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 200-203°C (ukorrigert). ;Eksempel 10 ;A. l80 gram isovalerinsyre ble tilsatt 19 gram natriummetoksyd i metylalkohol. Metylalkoholen og metylisovaleratet ble fjernet fra den resulterende reaksjonsblanding ved fordamping under redusert trykk på et dampbad. Det oppnådde residuum ble tilsatt 68,0 gram 3-klormetyl-4-acetoksyacetofenon, og blandingen ble oppvarmet samtidig som den dannede eddiksyre ble fradestillert. Reaksjonsblandingen ble konsentrert på eh roterende fordamper under redusert trykk. Det resulterende residuum ble utrørt i dietyleter, og eterlaget ble utskilt og vasket tre ganger med fortynnet, vandig natriumbikarbonatoppløsning og en gang med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuumet ble destillert under destillert trykk, hvorved man ;fikk 62 gram 3-(isovaleryloksymetyl)-4-(isovaleryloksy)acetofenon som en fraksjon som utdestillerte ved 158-lb8°C ved et Hg-trykk på 0,0 8-0,1 mm. ;B. 33,4 gram 3-(isovaleryloksymetyl)-4-(isovaleryloksy) acetofenon i 200 ml kloroform ble dråpevis under røring tilsatt 5,2 ml brom ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble vasket med fortynnet, vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Det oppnådde residuum som inneholdet J>-(isovaleryloksymetyl)-4-(isovaleryloksy)-alfa-bromacetofenon ble under avkjøling tilsatt en oppløsning av 7,3 gram tert-butylamin og 10,1 gram trietylamin i 150 ml dimetylsulfoksyd. Denne reaksjonsblanding ble rørt ved 15°C i 30 minutter og så helt over i isvann og ekstrahert med dietyleter. Eterekstraktet ble vasket en gang med vann, tørket over vannfri kalsiumsulfat og konsentrert. Residuumet, som var et urent 3-(isovaleryloksymetyl)-4-(isovaleryloksy)fenyl-tert-butylaminometyl-keton, ble omsatt med metansulfonsyre til 5,0 gram 3-(isovaleryloksymety14-(isovaleryloksy)fenyl-tert-butylaminometyl-keton-metansulfonat som et krystallinsk stoff, smeltepunkt 190-215°C (ukorrigert). ;C. En oppløsning av 5,0 gram J>- (isovaleryloksymetyl )-4-(isovaleryloksy)fenyl-tert-butylaminomety1-keton-metansulfonat i 60 ml metylalkohol ble ved -10°C prosjonsvis tilsatt 0,6 gram natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter ved ;-5 til -10°C og ble så nøytralisert ved å tilsette eddiksyre, deretter konsentrert på en roterende fordamper. Det oppnådde residuum ble oppløst i 50 ml kaldt vann, og oppløsningen ble så ;gjort svakt basisk ved å tilsette ammoniumhydroksyd og det hele ble ekstrahert tre ganger med dietyleter. Eterekstraktene ble slått sammen, tørket over vannfri kalsiumsulfat og konsentrert. ;Det resulterende gummiaktige residuum, som var urent 3-(isovaleryloksymetyl )-4-(isovaleryloksy)-alfa-(tert-butylaminometyljbenzyl-alkohol, ble omdannet til 3,5'gram 3-(isovaleryloksymetyl)-4-(isovaleryloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)benzylalkohol-metansulfonat som et hvitt, krystallinsk stoff, smeltepunkt 125-126°C (ukorrigert). ;De følgende forbindelser er ytterligere eksempler på ;estere med formel I som ble fremstilt ved fremgangsmåter ifølge foreliggende oppfinnelse slik disse er beskrevet og illustrert ovenfor: ;Eksempel 11 ;3,4-bis(2-metylbutanoyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl) benzylalkohol-hydroklorid, smeltepunkt l63-165°C (ukorrigert). Eksempel 12 ;3,4-bis(pivalyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)-benzylalkohol-hydroklorid, smeltepunkt 249°C (ukorrigert). ;Eksempel 13 ;3,4-bis(3-metylpentanoyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl) benzylalkohol-hydroklorid, smeltepunkt 139-140°C (ukorrigert). Eksempel 14 ;3,4-bis(2,2-dimetylpentanoyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl )benzylalkohol-metansulfonat, smeltepunkt 107-109°C (ukorrigert). Eksempel 15 ;3,4-bis(1-metylcyklopropankarbonyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl )benzylalkohol-hydroklorid, smeltepunkt 210-212°C (ukorrigert). ;Eksempel 16 ;3,4-bis(cykloheksankarbonyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl )benzylalkohol-hydroklorid, smeltepunkt 212-213°C (ukorrigert;. Eksempel 17 ;3,4-bis(benzoyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)-benzylalkohol-hydroklorid, smeltepunkt 2l4-216°C (ukorrigert). ;v ;Eksempel IM ;3,4-bis(p-anisoyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)-benzylalkohol-hydroklorid, smeltepunkt 165°C (ukorrigert). ;Eksempel 19 ;3~hydroksy-4-(pivalyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)-benzylalkohol-metansulfonat, smeltepunkt 175-177°C (ukorrigert). Eksempel 20. ;3_hydroksy-4-(3,3-dimetylbutanoyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl )benzylalkohol-metansulf onat , smeltepunkt 176-178°C (ukorrigert). ;Eksempel 21 ;3~hydroksy-4-(p-toluyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)-benzylalkohol-metansulfonat, smeltepunkt 203-205°C (ukorrigert). Eksempel 22 ;3-(isovaleryloksy)-4-(pivalyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl )benzylalkohol-hydroklorid, smeltepunkt 202-204°C (ukorrigert). Eksempel 23 ;3,4-bis(m-toluyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)-benzylalkohol-metansulfonat, smeltepunkt 135°C (ukorrigert). Eksempel 24 ;3,4-bis(2,4-dimetylbenzoyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl )benzylalkohol-metansulfonat, smeltepunkt 170-172°C (ukorrigert). ;Eksempel 25 ;3,4-bis(2,5-dimetylbenzoyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl )benzylalkohol-metansulf onat , smeltepunkt 156-158°C (ukorrigert). ;Eksempel 26 ;3,4-bis(3,4-dimetylbenzoyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl )benzylalkohol-metansulfonat , smeltepunkt 212°C (ukorrigert). ;Eksempel 27 ;3,4-bis(3,5-dimetylbenzoyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl )benzylalkohol-metansulfonat , smeltepunkt 190-193°C (ukorrigert). ;Eksempel 2b1 ;3,4-bis(p-tolylacetoksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)-benzylalkohol-hydroklorid, smeltepunkt 115-117°C (ukorrigert). ;Eksempel 29 ;3,4-bis(p-metoksyfenylacetoksy)-alfa-(tert-butylaminometyl )benzylalkohol-hydroklorid, smeltepunkt 124-127°C (ukorrigert). ;Eksempel =3P ;3~hydroksy-4-(p-anisoyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl) benzylalkohol-hydroklorid, smeltepunkt 211-213°C (dekomponering) ;(ukorrigert). ;Eksempel 31 ;3-acetoksy-4-(p-toluyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl) benzylalkohol-metansulfonat, smeltepunkt 171-173°C (ukorrigert). Eksempel 32 ;3-(p-toluyloksy)-4-benzoylokcy-alfa-(tert-butylaminometyl )benzylalkohol-trif luoracetat , smeltepunkt 162-166°C, og metansulfonatet, smeltepunkt 154-156°C (ukorrigert). ;Eksempel 33 ;3~benzoyloksy-4-(p-toluyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl )benzylalkohol-metansulf onat , smeltepunkt l83-l85°C (ukorrigert). ;Estere med formel I fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, har vist seg å ha meget brukbar sympatomimetrisk aktivitet av lang varighet, og de foretrukne forbindelser er ytterligere karakterisert ved en ønskelig lav kardiovaskulær stimulerende effekt slik det fremgår av de nedenstående resultater. De forbindelser det refereres til med hensyn til disse resultater, var følgende: I: 3,4-dihydroksy-alfa-(tert-butylaminometyl)-benzylalkohol, ;II: 3,4-dihydroksy-alfa- (isopropylaminometyl)-benzylalkohol, ;III: 3-hydroksymetyl-4-hydroksy-alfa-(tert-butylaminometyl )benzylalkohol, ;IV: 3,4-dihydroksy-alfa-[1-(isopropylamino;-propyl]-benzylalkohol, ;V: 3,4-dihydroksy-alfa-(metylaminometyl)-benzylalkohol, ;VI: 3,4-diacetoksy-alfa-(tert-butylaminometyl)benzylalkohol-hydroklorid, ;VII: 3,4-diacetoksy-alfa-(isopropylaminometyl)benzyl- ;alkohol-hydroklorid, ;VIII: 3, 4-dipropionoksy-alfa-(isopropylaminometyl)-benzylalkohol-hydroklorid. ;Den bronkodilaterende aktivitet ble målt på bedøvende hunder (prøvemetode I) og in vitro på en marsvinlunge (prøve-metode II), idet man anvendte følgende farmakologiske metoder: Prøvemetode I ;Hunder av begge kjønn som veier fra 9-lb kg ble bedøvet med pentobarbital natrium (30 mg pr. kg). Hvert dyr med thorax åpnet på midtbrystbenet ble holdt under kunstig ventilasjon idet man anvendte en konstant volumpumpe (250 ml pr. slag, 10-12 ;slag pr. minutt) forbundet med den tracheale cannula. Luft-strømmen bla kontrollert ved hjelp av en glass- eller plast-ventil som lukket seg og åpenet seg henholdsvis når luften strømmet til og fra den tracheale cannula. Bronkokonstriksjonen og/eller bronkodilateringen ble målt ved forandringer i luft-trykket slik dette kunne måles i en liten måler plassert i en sidearm på cannulaen. ;Kontroll-bronkokonstriksjoner ble indusert ved en intravenøs injeksjon av karbachol (cholinkloridkarbamat) i doser som varierte fra 4 til 6 mikrogram pr. kg, eller ved hjelp av histamindifosfat i doser varierende fra 35 til 45 mikrogram pr. kg. Hos flesteparten av prøvedyrene frembragte ovennevnte doser en fra 100 til 200%'s økning i det normale luftveitrykk. ;Oppløsninger av prøveforbindelsene ble fremstilt i destillert vann eller i en saltoppløsning (for infusjon). En tilsetning av et stabiliserende middel, nemlig etylendiamintetra-eddiksyre, til oppløsningene av forbindelsene I, II, IV og V var nødvendig for å stabilisere disse. Disse oppløsninger ble så prøvet for bronkodilaterende aktivitet på tre måter, nemlig (1) ved å blande en oppmålt dose av prøveforbindelsen med en konstant dose av karbachol eller histamin i en injeksjonsnål og injisere blandingen inn i den femorale åre, (2) ved først å frembringe en bronkokonstriksjon og deretter injisere prøvefor-bindelsen under den maksimale konstriksjon, og (3) ved først å injisere prøveforbindelsen og deretter injisere karbachol eller histamin i løpet av tidsrom fra 1 til 10 minutter. Injek-sjonene ble gjentatt hver 20de til 30te minutt. Bronkodilator-verdien ble oppnådd ved å måle arealene mellom basislinjen og utslagslinjen på skriveren tilknyttet nevnte måler (i den første femminutters periode) av karbachol eller histamin-kontrollene samt for blandingene ved å bruke et planimeter. ;Et eventuelt nedsatt areal ble uttrykt som prosent bronkodilatering i forhold til kontrollarealet for karbachol- eller histamin-konstriksjonen. Den midlere bronkodilatering (reduksjonene i konstriksjon) ble avsatt mot de doser som var administrert, hvoretter den midlere effektive dose (ED^Q) ble beregnet i mikrogram/kg fra utslagskurvene for hver enkelt dose. Blodtrykket ble målt i den femorale arterie ved å bruke en arterie-måler tilknyttet en skriver. ;Ved de intratracheale studier anvendte man et dyr av samme type som beskrevet ovenfor. En modifisert "aerosolutløser" var plassert mellom ventilen og den tracheale cannula, og aerosol-preparatet ble ført direkte inn i den tracheale passasje idet luften passerte innover. Fem minutter senere ble graden og varigheten av den bronkodilaterende effekt målt og deretter gjentatt med mellomrom på 30 til 60 minutter inntil man kunne observere en fullstendig restitusjon. ;Ved de intraduodenale studier anvendte man samme hund som ble anvendt for de bronkodilaterende målinger, og det duode-nale segment av tynntarmen ble gjort tilgjengelig via et lite snitt i buken. Prøveoppløsningen ble injisert inn i tolvfinger-tarmen ved hjelp av en fin nål. Fem minutter senere ble graden og varigheten av bronkodilateringen målt ved å injisere en kontrolldose av karbachol eller histamin og deretter gjentatt med mellomrom på 30 til 60 minutter inntil man kunne observere en fullstendig restitusjon eller en nesten restitusjon. Hos noen hunder som viste meget rask restitusjon, prøvet man også et referansestoff ca. 1,5-2 timer etter den første injeksjon. Representative resultater som ble oppnådd med bedøvede hunder er angitt nedenfor. ;;Bronkodilatorprøvemetode II ;I denne fremgangsmåten ble den bronkodilaterende aktivitet in vitro bestemt ved å prøve effekten av varierende doser av prøveforbindelsene på marsvinbronkioler sammensnørt ved hjelp av karbachol, idet man anvendte den teknikk som er angitt av Sollman og von Oettingen, Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 25,692 (192b) og modifisert av Tainter, Pedden og James, J. Pharm. Exp. Ter., 51, 371 (193H) og av Luduena, von Euler, Tullar og Lands, Arch. intern. Pharmacol., 111, 392 (1957). ;Representative resultater oppnådd i denne prøve, er angitt i den følgende tabell. ;Kardiovaskulære studier ;1) Effekten av en rask intravenøs injeksjon på hjertehastigheten ble målt på bedøvede hunder under normal respirasjon. Man prøvet også et par hunder med åpen brystkasse. En økning i hjertehastigheten ble målt ved å bruke en elektrokardiograf festet til hunden. Målingene ble utført hvert halve til hele minutt i de første 10 minuttene og så hvert annet til femte minutt inntil en total restitusjon. Flere doser og mer enn en forbindelse ble prøvet alternerende i samme hund. 2) Doser varierende fra 0,125-0,5 y/kg/minutt ble infusert i løpet av 3<*>0 minutter idet man anvendte en infusjonspumpe, og forandring med hensyn til hjertehastigheten ble målt som beskrevet ovenfor.

Hjertehastigheten ble målt også i ytterligere 20-30 minutter etter at infusjonen var stoppet. Blodtrykket ble målt samtidig. Prøver utført på denné måte, viste at estere med formel I hadde langt mindre kardiovaskulær stimulerende effekt enn de tilsvarende uforestrede fenoler.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser som i form av den frie base har formelen:

hvor Y er en alkanoyl- eller alkanoylmetylgruppe med 1-8 karbonatomer, 1-metyl-cyklopropankarbonyl-, cykloheksankarbonyl- eller en benzoyl- eller benzylkarbonylgruppe, som kan være substituert méd 1-3 alkyl- eller alkoksygrupper med 1-4 karbonatomer, og Y1

er -OH eller Y-Ohvor Y har den ovenfor angitte betydning, og, hvor minst en av Y og Y"*" inneholder minst 4 karbonatomer, og 2

Y er hydrogen eller acetyl, samt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:

hvor Y og Y^ har den ovenfor angitte bétydning, reduseres, og,

om ønsket, acyleres det erholdte produkt, og/eller omdannes til syreaddisjonssalter derav.

2.. Analogifremgangsmåte til fremstilling av 3,4-bis(p-toluyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)benzylalkohol og syreaddisjonssalter derav, karakterisert vedat 3,4-bis(p-toluyloksy)-fenyl-tert-butylaminometyl-keton reduseres, og, om ønsket, omdannes til syreaddisjonssalter derav.

3. Analogifremgangsmåte til fremstilling av 3,4-bis(isovaleryloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)benzylalkohol og syreaddisj onssalter derav, karakterisert' ved at 3,4-bis(isovaleryloksy)-fenyl-tert-butylaminometyl-keton reduseres, og, om ønsket, omdannes til syreaddisjonssalter derav.

4. Analogifremgangsmåte til fremstilling av 3,4-bis(3,3-dimetyl-butanoyloksy )-alfa-(tert-butylaminometyl^benzylalkohol og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at 3,4-bis(3,3-dimetylbutanoyloksy)fenyl-tert-butylaminometyl-keton reduseres, og, om ønsket, omdannes til syreaddisjonssalter derav.

5. Analogifremgangsmåte til fremstilling av 3_(pivalyloksymetyl)-4-(pivalyloksy)-alfa-(tert-butylaminometyl)benzylalkohol og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at 3-(pivalyloksymetyl)-4-(pivalyloksy)fenyl-tert-butylaminometyl-keton reduseres, og, om ønsket, omdannes til syreaddisjonssalter derav.