KR800001681B1 - α-(아미노-및 N-치환아미노-메틸)-3,4-디하이드록시벤질 알콜의 에스텔유도체를 제조하는 방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

α-(아미노-및 N-치환아미노-메틸)-3,4-디하이드록시벤질 알콜의 에스텔유도체를 제조하는 방법

본 발명은 α-아미노메틸-3-(하이드록시 또는 하이드록시메틸)-4-하이드록시벤질 알콜의 에스텔 및 그의 산부가염을 제조방법에 관한 것이다.

특히 본 발명의 에스텔은 유리염기 형태로 하기 구조식(I)을 갖는 α-(아미노-및 N-치환아미노-메틸)-3,4-디하이드록시벤질 알콜의 에스텔이다.

이 구조식에서;

R은 수소, 1-4 탄소원자를 가진 알킬, 또는 3-6 탄소원자를 가진 사이클로알킬이며;

R¹는 수소 또는 1-3 탄소원자를 가진 알킬이며;

Y는 1-22 탄소원자를 가진 알카노일, 4-22 탄소원자를 가지며 하나 또는 두개의 이중결합을 가진 알케노일, 4-10 탄소원자를 가지며 3-7의 탄소원자가 사이클로알킬내에 있으며 n이 0,1 또는 2인 사이클로알킬

, 페녹시아세틸, 나프탈렌카보닐, 피리딘카보닐, n이 0,1 또는 2이며 페닐은 치환되지 않았거나 1-4 탄소원자를 가진 1-3 알킬, 1-4 탄소원자를 가진 알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 2-8 탄소원자를 가진 디알킬아미노, 또는 1-6 탄소원자 구룹을 가진 알카노일 아미노에 의하여 치환된 페닐

인 아실멤버이며;

Y¹및 Y²는 같거나 다르며 수소 또는 Y에서 정의한 아실멤버를 어느 하나이다.

구조식(I)에서 R이 tert-부틸 또는 사이클로알킬인 경우 Y 및 Y¹의 적어도 하나는 4개 이상의 탄소원자를 함유하며 R이 tert-부틸이 아니고 수소 또는 알킬이면 7개 이상이어야 한다.

R이 1-4 탄소원자를 가진 알킬이면, 여기에는 메틸, 에틸, n-푸로필, 이소푸로필, n-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸이 포함된다.

R이 3-6 탄소원자를 가진 사이클로알킬이면, 여기에는 사이클로푸로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실이 포함된다.

R¹이 1-3 탄소원자를 가진 알킬이면, 여기에는 메틸, 에틸, n-푸로필 및 이소푸로필이 포함된다.

Y,Y¹또는 Y₂가 1-22 탄소원자를 포함하는 알카노일이면, 여기에는 가지가 없거나 가지가 있는 알카노일, 양자가 포함되며 예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티밀, 이소부티릴, 발러릴, 이소발러릴, 2-메틸부타노일, 피발릴, 2-메틸펜타노일, 3,3-디메틸부타노일, 2,2-디메틸펜타노일, 도코사노닐, 및 7,7-디-메틸옥타노일이다.

가지가 있는(지상) 알카노일기가 가지가 없는 알카노일기보다 더 바람직하다.

Y,Y¹또는 Y²가 4-22 탄소원자를 가지며 하나 또는 두개의 이중 결합을 가진 알카노일이면, 여기에는 예를들면, 크로로닐, 9-옥타데카노일, 2,5-헥사디에노일, 3,6-옥사디에노닐 10,13-옥타데카디에노일, 및 5,13-도코사디에노일이 포함된다.

Y,Y¹또는 Y²가 사이클로알킬

이면 여기에는 예를들면 사이클로알칸카보닐 및 사이클로알칸알카노일기들이 포함되며 그것은 사이클로푸로판카보닐, 1-메틸사이클로푸로판카보닐, 사이클로푸로판아세틸, α-메틸사이클로푸로판아세틸, 2-아밀사이클로푸로판아세틸, 사이클로푸로판푸로피오닐, α-메틸사이클로푸로판푸로피오닐, 2-이소부틸사이클로푸로판푸로피오닐, 2-헥실사이클로푸로판카보닐, 사이클로부탄푸로피오닐, 2-메틸사이클로부탄카보닐, 1,3-디메틸사이클로부탄카보닐, 3,3-디메틸사이클로부탄카보닐, 사이클로부탄아세틸, 2,2-디메틸-3-에틸사이클로부탄아세틸, 사이클로부탄푸로피오닐, 사이클로펜타카보닐, 1-메틸-3-이소푸로필사이클로펜탄카보닐, 사이클로펜탄푸로피오닐, 사이클로헥산카보닐, 사이클로헥산아세틸, 4-메틸, 사이클로헥산아세틸, 사이클로헵탄카보닐, 4-메틸사이클로헵탄아세틸, 및 사이클로헵탄 푸로피오닐이다.

Y,Y¹또는 Y²가(페닐 또는 치환된 페닐)

이면 여기에는 예를들면 벤조일, 페닐아세틸, α-페닐푸로피오닐, β-페닐푸로피오닐, P-톨루일, m-톨루일, 0-톨루일, 0-에틸벤조일, P-tert-부틸벤조일, 3,4-디메틸벤조일, 2-메틸-4-에틸벤조일, 2,4,6-트리메틸벤조일, m-메틸페닐아세틸, P-이소부틸페닐아세틸, β-(P-에틸페닐)-푸로피오닐, P-아니소일, m-아니소일, 0-아니소일, m-이소푸로폭시벤조일, P-n-부톡시벤조일, 3-메톡시-4-에톡시벤조일, 3,4,5-트리메톡시벤조일, 2,4,6-트리에톡시벤조일, P-메톡시페닐아세틸, m-이소부톡시페닐아세틸, 3,4-디에톡시페닐아세틸, β-(3,4,5-트리메톡시페닐)푸로피오닐, 0-요도벤조일, m-부로모벤조일, P-클로로벤조일, P-불화벤조일, 2-부로모-4-클로로벤조일, 2,4,6-트리클로로벤조일, 8-클로로페닐아세틸, α-(m-부로모페닐)푸로피오닐, P-트리불화메틸벤조일, 2,4-디(트리불화메틸)벤조일, m-트리불화메틸페닐아세틸, β-(P-트리불화메틸페닐)푸로피오닐, 2-메틸-4-메톡시-벤조일, 3-클로로-4-에톡시벤조일, β-(3-메틸-4-클로로-페닐) 푸로피오닐, P-디메틸아미노벤조일, m-디에틸아미노벤조일, P-디부틸아미노벤조일, P-(N-메틸-N-에틸아미노)-벤조일, 0-아세타미도벤조일, m-푸로피온아미도벤조일, P-헥사노일아미노벤조일, 3-클로로-4-아세타미도페닐아세틸, 및 P-아세타미도페닐푸로피오닐이 포함된다.

Y,Y¹또는 Y²가 나프탈렌카보닐이면, 여기에는 1-나프탈렌카보닐과 2-나프탈렌카보닐이 포함된다.

Y,Y¹또는 Y²가 피리딘카보닐이면, 여기에는 피골리노일(2-파이리딘카보닐), 니코티노일(3-파이리딘카보닐)과 이소니코티노일(4-파이리딘카보닐)이 포함된다.

상기한 바와 같이, 구조식(I)에서 R이 tert-부틸 또는 사이클로알킬이면, Y와 Y¹중의 하나만이 단지 4개 미만의 탄소원자를 포함하고, R이 수소나 tert-부틸이 아닌 알킬이면 Y와 Y¹의 단지 하나만이 7개 미만의 탄소원자를 포함한다.

염기성 아미노기의 존재 때문에 상기 구조식(I)로 표시된 최종 생성물(및 하기 구조식(II)로 표시되는 중간물)의 유리염기 형태는 유기 및 무기산과 반응하여 산부가염을 형성한다. 산부가염 형태는 어떠한 유기 혹은 무기산으로도 만들어진다. 이들은 종래의 방법으로 얻어지며 예를들면 염기를 산과 직접 혼합함으로써, 또는 이것이 부적당한 경우에는 염기 또는 산을 둘다 또는 그중 하나를 물이나 유기용매에 각각 녹여서 이 두 용액을 혼합함으로, 또는 염기와 산을 함께 한 용매에 녹임으로 얻을 수 있다. 만일 생성된 산부가염이 반응매질에 불용성이면 여과에 의하여 유리되며, 또는 잔유물로 산부가염이 남도록 반응매질을 증발시킴으로 유리된다. 이 염형태에서 산의 습기나 음이온은 그 자체가 새롭거나 제한되는 것이 아니므로 염기와 함께 염을 형성할 수 있는 산음이온 또는 산과 같은 물질일 수 있다.

산부가염의 형성을 위한 대표적인 산은, 개디산식초산, 이소부티린산, α-미켑토푸로피온산, 트리플루오로아세틸산, 말린산, 후마린산, 석시닌산, 석신아민산, 타닌산, 글루타민산, 티타린산, 옥살산, 피로부신산, 시트린산, 락틴산, 글리콜린산, 글루코닌산, 사카린산, 아스콜빈산, 페니실린, 벤조인산, 프탈린산, 살리실산, 3,5-디니트로벤조인산, 안트타닐린산, 코린산, 2-피리딘카복실산, 파모인산, 3-하이드록시-2-나프토산, 피크린산, 키닌산, 프로핀산, 3-인돌아세틴산, 바비루린산, 벤젠설폰산, P-톨루엔설폰산, 부틸아소닌산, 메탄포스폰산, 산수지, 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 과염소산, 질산, 황산, 인산, 비산 등이다.

모든 산부가염은 무기염기와 반응에 의하여 유리염기 형태의 원(源)으로 유용하다. 그러므로 주어진 염기 혹은 산부가염의 용해도, 분자량, 물리적 외형, 독성 등과 같은 특성은 당장에는 목적에 적합하지 못한 형태를 가지나 그것은 쉽게 다른, 더 적합한 형태로 전환될 수 있다. 제약(製藥) 목적을 위해 비교적 비독성이며 제약가용산, 예를들면 염산, 락틴산, 티타린산 등으로된 구조식(I)의 화합물의 산부가염이 사용되어진다.

Y¹이 수소인 구조식(I)의 모노에스텔은 물론 유리페놀 및 염기성 아미노기를 둘다 가진 양성이므로 산 및 염기와 같이 염을 형성한다.

Y₂가 수소인 상기한 구조식(I)의 에스텔은 본 발명에 따라서 하기 구조식(III)의 유리염기 형태를 가진 에스텔케톤을 환원함으로 얻어진다.

여기서 R,R¹,Y 및 Y¹은 각각 구조식(I)에서 설명한 것과 같은 의미를 가진다.

물론 이해가 되겠지만 구조식(III)의 이들 에스텔케톤을 상응하는 에스테르 알골로 유효하게 환원시키는데 있어서, 카복실릭 에스텔기의 환원을 초래하는 환원방법의 사용은 피하여야만 한다. 일반적으로, 백금이나 팔라디움과 같은 알려진 금속 촉매 존재하에서 촉매수소 첨가에 의하여, 또는 알카리 금속보로하이드 및 저급알카놀을 사용하여, 원하는 환원을 이루는 것이 바람직하다. 구조식(III)의 에스텔케톤에서 Y 및 Y¹의 둘다 또는 어느 하나가 올레핀 이중결합을 가진 경우에, 환원생성물(Y²가 수소인 구조식(I)의 화합물) 내에 불포화를 유지될 것이 소망되며 이 경우에는 보로하이드라이드 방법이 사용된다. 왜냐하면 이미 잘 알려져 있듯이 촉매수소 첨가는 이러한 이중 결합의 환원을 초래하기 때문이다.

촉매수소 첨가법은 예를들면 에틸알콜과 같은 적합한 용매속에서 20-60℃의 온도와 20-50psi의 수소 압력 범위에서 팔라디움이나 백금 수소첨가 촉매 존재하에 쉽게 수행되어진다. 수소첨가를 수소압의 감소로부터 계산되는 종래의 방법에 의한 이론적인 수소의 양이 흡수되어질 때까지 계속한다. 수소첨가시간은 4시간 정도로써 충분하다. 촉매를 제거한 후, 에스텔 알콜의 분리는 종래의 방법에 의해 예를들면 반응혼합물에서 용매의 일부 또는 전부를 증발시킴으로써 실시되며, 침전된 정제되지 않은 에스텔 알콜을 수집하고 적합한 용매내에서 재결정함으로 정제한다.

상술한 환원 과정에서 출발물질로 사용되는 구조식(III)의 에스텔 케톤은 각각 하기와 같은 구조식의 상응하는 알려지고 쉽게 이용되는 에스텔화되지 않은 케톤을 모노에스텔화 또는 디에스텔화함으로써 얻어진다.

여기서 R과 R¹는 구조식(I)에서와 마찬가지로 같은 의미를 가진다. R이 수소, 메틸 또는 에틸일 때 불원의 N-아실화를 막기 위해서는 에스텔화를 수행하기 전에 구조식(V)의 케톤을 N-벤질화(혹은, R이 수소이면, N,N-디벤질화)하는 것이 유리하다. 물론 이들 보호 N-벤질기는 촉매 수소첨가에 의하여 에스텔-케톤 단계나 에스테르-알골단계(최종생성물)에서 원하는데로 쉽게 제거할 수 있다.

Y¹가 수소인 구조식(III)의 모노-에스텔케톤을 제조함에 있어서, 출발물질 3,4-디하이드록시페닐케톤(구조식 V를 임의로 산 흡착 매질의 존재하에서, 페놀릭하이드록실을 아실화하기 위한 적합한 방법에 따라 1몰 당량의 산무수물이나 적당한 카복실산(Y-OH)의 산할로겐화물로 처리한다. 바람직한 방법으로 3,4-디하이드록시페닐케논(구조식 V)를 2몰 당량의 알칼리금속 저급알콕사이드, 예를들면 소디움메톡사이드로 처리하고 생성된 알카리금속페놀레이트를 1몰 당량의 적합한 산할로겐화물, Y-할로겐, 예를들면 산염화물 Y-Cl과 함께 반응시킨다. 출발물질 3,4-디하이드록시페닐케톤(구조식 V)에서 4하이드록시기는 3-하이드록시기보다 십게 아실화된다. 그러므로 모노-아실화는 소망의 4-아실옥시-3-하이드록시페닐케톤(구조식 III)에서 Y¹가 수소)이 산출된다.

Y 및 Y¹이 모두 아실기인 일반식(III)의 디에스텔케톤은, 3-하이드록시 4-아실옥시-페닐케톤(Y¹이 수소인 일반식(III)을 산무수물이나 적당한 카복실산(Y-OH)의 산할로겐화물의 1몰 당량으로 아실화함으로써 얻어진다. 나중에 설명될 것이지만, 디-에스텔케톤 일반식(III)에서의 Y 및 Y¹이 동일하기를 원한다면, 2당량의 아실화제를 사용하여 단일 공정에서 두개의 아실기를 유도함으로서 중간에 생성되는 모노-에스텔케톤을 분리하지 않고 요망하는 디-에스텔케톤으로 직접 변하게 하여 상기 생성물을 제조하는 것이 대체로 더 편리하다. 알칼리금속 페놀레이트 방법을 사용할 때는 출발물질인 일반식 V의 3,4-디하이드록시페닐 케톤은 물론 2당량의 알칼리금속 저급 알콕시드와 반응하여 페놀기의 수소 2개가 모두 알칼리금속으로 치환된다.

Y²가 아실인 일반식 I의 에스텔은, Y²가 수소인 일반식(I)의 대응하는 에스텔-알코을 에스텔화함으로써 대체로 제조된다. 이러한 에스텔화는, 에스텔-알골의 (강)산부가염, 예컨대 수소할로겐화물이나 메탄설포네이트염을 일반식 Y-할로겐의 적당한 산할로겐화물, 적당하게는 Y-Cl(여기서 Y는 일반식 I와 관련하여 상술한 바와 같음)로 처리함으로써 편리하게 실시된다.

상술한 바와 같이 유리염기 형태의 일반식(I)의 본 발명의 에스텔을 경구적으로, 기관지 내부로, 십이지장 내부로, 또는 혈관을 통하여 온혈동물에 처방하면, 에스텔화하지 않은 대응하는 교감신경 흥분제보다 지속시간이 상당히 더 긴 효과를 나타내는데 유용하다.

일반적으로 말하면, 일반식 I(여기서 Y¹은 아실기염)의 -디-에스텔은, 일반식 I(여기서 Y¹는 수소)의 대응하는 모노-에스텔보다 교감신경 흥분작용에 있어서 그 지속시간이 더 길다.

본 발명의 특별히 바람직한 구체예는 교감신경흥분제의 에스텔이며, 예컨대 3,4-디하이드록시- α- (이소푸로필아미노메틸) 벤질알콜이고, 특히 3,4-디하이드록시- α- (tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜로서, 이것은 유용한 작용을 한다. R¹이 수소이고 R이 이소푸로필 또는 tert-부틸인 일반식(I)을 갖는 특히 바람직한 이들 에스텔은 온혈포유동물에 경구적으로, 기관내(氣管內)에, 12지장내에 또는 정맥내에 투여될 때에, 상응하는 에스텔화되지 않은 기관확장제보다 더욱 긴 기관확장 근작용 지속시간을 가질 뿐만 아니라, 유리하게는 상용하는 에스텔화되지 않은 화합물보다 낮은 순환기 효과를 나타낸다.

본 발명의 화합물은 온혈포유동물에 있어서 보다 긴 지속기간의 교감신경흥분 효과를 가지며 이것은 상기 일반식(I)를 유리염기의 형태로 갖는 에스텔의 유효량을 상기 포유동물에 투여하는 것이다. 본 발명의 이러한 방법을 수행하는데 있어서, 위에서 규명한 상기 에스텔은 공지의 상응하는 비에스텔화된 교감신경 흥분제와 동일한 방법으로 경구적으로 투여된다.

이와같이, 이들 화합물은 상기 약품의 경구적 또는 비경구적 투약에 통상적으로 사용되며 약리학적으로 허용되는 어떠한 담체와 함께 사용될 수 있다. 보통, 이들 화합물은 정제, 캡슐, 시럽, 유탁액, 현탁액 등의 형태로 통상의 약리적 고체 또는 액체 희석제 및 담체와 함께 포함된다. 상기 제제는 물, 락토오즈, 녹말, 스테아린산 마그네슘, 활석, 젤라틴, 탄산칼시움, 껌 등과 같은 유용한 부형제 중의 어느 것이라도 포함할 수 있다. 이들 에스텔 일반식(I)을 투여하는 특히 바람직한 방법은 흡입용 제제의 에어러솔 형태이며, 예컨대 기관지경련의 처리에 있어서와 같이 에어러솔 치료에 흔히 사용되는 일반 형태에 것이며, 여기에서 유효한 기관확장작용을 갖는 교감신경 흥분제는 분무기구내에서 적당한 담체 및 불활성 추진제와 함께 통합된다. 에어러솔 형태의 전형적인 제제는 중량으로 0.25%의 에스텔 일반식(I)이나 이 에스텔의 약리적으로 허용되는 적당한 염, 39.75%의 U.S.P.(미국약전) 에탄올, 48%의 디클로로테트라플로로에탄 및 12.00%의 디클로로디플로로메탄을 포함한다.

각개의 단위 사용법은 필요에 따라서 다양할 수 있다. 보통의 사용으로서는 고체부형제, 정제나 캡슐내에서는 상기 에스텔 일반식(I) 약 0.1-100mg을; 또는 액체 부형제 내에서는 한 차숫가락당 상기 에스텔 일반식(I) 약 0.1-100mg을; 에어러솔내에서는 분무 작용당 0.02-2mg을 합체시키는 것이 바람직하다. 기관확장을 초래하는 유효한 경구적 복용량은 약 0.002-2.0mg/kg 범위이다.

본 발명은 다음의 실시예에 의하여 상세히 설명되나, 여기에 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

A. 25g의 3,4-디하이드록시페닐 3급-부틸아미노메틸 케톤하이드로클로라이드, 염화수소로 포화된 150ml의 낙산 및 150ml의 염화부틸의 혼합물을 많은 용액이 얻어질 때가지 증기욕상에서 교반하고, 이 용액을 1시간 동안 증기상에서 가열하였다. 반응혼합물로부터 감압하에서 약 50ml의 용제를 증류하여 이를 냉각시켰다. 이 혼합물을 여과하여 결정고체를 분리하고 이를 에텔로 잘 세척한 다음 러버댐(rubber dam)하에서 하룻밤 동안 흡인 건조시켰다. 이와같이 하여 31g의 3,4-비스(부티릴옥시) 페닐 tert-부틸-아미노메틸케톤 하이드로클로라이드가 백색 결정고체로서 얻어졌으며, 이 결정은 212-215℃(부내, 미보정치)에서 용융하였다.

B. 30g의 3,4-비스(부티릴옥시) 페닐 tert-부틸아미노 메틸케톤 하이드로클로라이드, 200ml의 90% 에탄올 및 2g의 10% 석탄-팔라디움 수소첨가 촉매의 혼합물을 50℃에서 최초의 수소압을 50lb/im²으로 하여 2시간 동안 수소 첨가시켰다.

이 수소첨가 혼합물을 여과하여 촉매를 제거시켰다. 여액으로부터 감압하에 용제를 증발시키고, 여기서 얻어진 잔유물을 50ml의 이소푸로필 알골에 넣은 다음 5℃에서 하룻밤 방지시키고 여과하여 3g의 고체를 분리하였다. 감압하에서 여액을 증발시키고, 이와같이 얻어진 잔유물을 50ml의 이소푸로필아세테이트에 용해시킨 다음, 이 용액을 여과하여 소량의 불용물을 제거하였다.

여액을 무수에텔로 희석시켰더니 용액으로부터 고체가 분리되었다. 이 고체를 여과기상에서 모았더니, 20g의 조제 3,4-비스(부티릴옥시)-α-(tert-부틸아미도메틸) 베질알콜 하이드로클로라이드였다. 이 염을 물에 용해시킨 다음, 수산화 암모니움을 가하였더니 3,4-비스(부티릴옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜인 유리염기의 침전이 생성되었다. 이 침전을 여과기상에서 분리하여 처음에 물로, 다음에 n-헥산으로 세척하였다.

이 염기는 97-99℃(미보정치)에서 용융하였고, 이르 이소푸로필 알콜에 용해시켜 이 용액을 감압하에서 농축시켰다. 여기에서 얻어진 잔유물을 30ml의 이소푸로필 아세테이트에 용해시킨 다음, 염기가 하이드로클로라이드로 전환되는데 요구되는 양보다 약간 과량의 염화수소를 허용하는 양의 에텔성 염화수소 용액을 가하였다.

이 혼합물을 냉각하고, 결정을 유도하기 위하여 용기의 내벽을 마찰하였다. 이 혼합물을 100ml의 에텔로 희석시키고, 고체 침전을 여과기상에서 모은 다음 무수에텔로 세척하여 70℃에서 건조시켰다. 이와같이 하여 11g의 3,4-비스(부티릴옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜하이드로클로라이드가 백색 결정고체로서 얻어졌고, 이 결정은 136-138℃(미보정치)에서 용융하였다. 이 염은 물에 적어도 20% 정도까지 가용성이었고, 이 염의 1% 수용액의 pH는 6.0이며; N/10 수산화나트륨 용액을 가하여 이 용액의 pH를 7.0으로 상승시켰을 때 침전이 생성되었다.

[실시예 2]

A. 질소분위기하에서 20ml의 N,N-디메틸포름아미드에 26g의 3,4-디하이드록시페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드를 섞은 혼합물에 17g의 나트륨 메톡사이드를 가하였다. 감압하에서 증류시켜 50ml의 액체를 제거한 다음 이 혼합물을 냉각시키고, 질소분위기하의 5-25℃시에서 25g의 염화이소부틸을 신속히 가하였다. 이 반응혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음 70℃로 가열하고 용제를 증류하여 제거하였다. 생성된 잔유물을 400ml의 에텔내에서 슬러리화시키고 이 슬러리를 여과하여 약 10g의 불용성 고체를 제거하였다. 여액내의 에텔층을 분리시키고 희석된 수용성 수산화나트륨 용액으로 세척한 다음에 물로 세척하다. 이와같이 하여 3,4-비스(이소부티릴옥시) 페닐 tert-부틸아미노 메틸케톤의 에텔용액이 얻어졌다. 이 용액에 25ml의 물에 염산 4ml를 가한 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 진탕시켰다. 형성된 결정을 여과기상에서 모아 70℃에서 건조시켰다. 이와같이 하여 8.5g의 3,4-비스(이소부티릴옥시)페닐 tert-부틸아미노 메틸케톤하이드로클로라이드가 백색결정 분말로서 얻어졌으며 이 결정은 221-223℃(분해, 미보정치)에서 용융하였다.

B. 8.5g이 3,4-비스-(이소부티릴옥시)페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드를 200ml의 95% 에틸 알골내에서 2g의 10% 탄소상 팔라디움 촉매의 존재하에 촉매적으로 수소 첨가시켜 5.0g의 3,4-비스(이소부티릴옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸)벤질알콜하이드로 클로라이드가 백색 결정분말로서 얻어졌으며 이것은 190℃(미보정치)에서 용융하였다.

[실시예 3]

a. 25g의 3,4-디하이드록시페닐 tert-부틸아미노 메틸케톤 하이드로클로라이드, 100g의 염화이소발레릴 및 100g의 이소발레린산의 혼합물을 증기욕상에서 72시간 동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 실온(약 25℃)에서 하룻밤 동안 방치하고, 가열한 다음 뜨거울 때 여과하여 18g의 고체를 제거하였다. 여액을 감압하에서 증발 건조시키고 생성된 잔유물을 소량의 식초산을 함유하는 이소푸로필아세테이트로부터 결정시켰다. 이와같이 하여 11.2g의 3,4-비스(이소발레릴옥시)페닐 tert-부릴아미노 메틸케톤 하이드로클로라이드가 백색 결정고체로서 얻어졌고, 이 결정은 220-222℃(미보정치)에서 용융하였다. 이 화합물의 시료를 이소푸로필알콜로부터 재결정시킨 후의 융점은 224-225℃였다.

B. 11.2g의 3,4-비스-(이소발레릴옥시)페닐 tert-부틸아미노메틸 케톤 하이드로클로라이드를 250ml의 95% 에틸알골 내에서 2g의 10% 석탄-팔라디움 촉매의 존재하에 촉매적으로 수소 첨가시켜서, 3.6g의 3.4-비스(이소발레릴옥시)-α-(tert-부틸아미노 메틸)벤질알골 하이드로클로라이드를 백색결정분말로서 얻었으며, 이 결정은 173℃(미보정치)에서 용융하였다. 이 염은 25℃의 물에 적어도 20% 정도 가용성이었다. 1% 수용액의 pH는 5.4이었고; 수산화나트륨 용액을 가하여 이 용액의 pH를 7.0으로 조정하였을 때 침전이 형성되었다.

[실시예 4]

A. 상기 실시예 2A에 기술된 것에 유사한 방법으로 공정을 진행시켜, 26g의 3,4-디하이드록시페닐 tert-부틸아미노-메틸케톤 하이드로클로라이드를 17g의 나트륨메톡사이드와 반응시키고, 생성된 나트륨 페놀레이트염을 25g의 3,3-디메틸부타노일클로라이드와 반응시켜 7.0g의 3,4-비스(3,3-디메틸부타노일옥시)페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드 백색 결정고체로서 생성케 하였으며 이 결정은 225-228℃(분해, 미보정치)에서 용융하였다.

B. 7.0g의 3,4-비스(3,3-디메틸부타노일옥시)페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드를 200ml의 95% 에틸알콜 내에서 2g의 10% 석탄-팔라디움 촉매의 존재하에 촉매적으로 수소첨가시켜 6.0g의 3,4-비스(3,3-디메틸부나노일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸)벤질알콜하이드로클로라이드를 백색 결정분말로서 얻었고 이 결정은 226℃(미보정치)에서 용융하였다. 이 염은 25℃의 물에 적어도 1% 정도까지 가용성이었다.

[실시예 5]

A. 질소분위기하에 26g의 3,4-디하이드록시페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드를 N,N-디메틸포름아미드 200ml에 녹인 17g의 나트륨 메톡사이드와 혼합시키고, 50ml의 용제를 감압하여 40℃에서 증류해 버렸다. 다음 31g의 P-톨루일클로라이드를 5-10℃에서 적가하였다. 감압하에서 반응혼합물로부터 용제를 증류하고, 여기서 얻어진 잔유물을 물과 에텔의 혼합물 내에서 슬러리화 한 다음, 이 슬러리를 여과하여 9.5g의 불용물을 제거하였다. 3,4-비스(P-톨루일옥시)페닐 tert-부틸아미노메틸 케톤을 함유한, 여액내의 에텔층을 분리하여 물과 희석된 수산화나트륨으로 세척한 다음, 4ml의 농염산을 30ml의 용량이 되도록 물로 희석한 용액과 함께 진탕시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치한 다음 생성된 침전을 여과기상에 모으고 에텔로 세척한 다음 이소푸로필알골로부터 재결정시켰다. 이와같이 하여 14.0g의 3,4-비스(P-클루일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸 케톤 하이드로클로라이드가 백색 결정 고체로서 얻어졌으며, 이 결정은 221-224℃(미보정치)에서 용융하였다. 이 염의 25℃ 물에 대한 용해도는 0.1% 이하였다.

B. 13.5g의 3,4-비스-(P-톨루일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸 케톤 하이드로클로라이드를 실온의 무수에타놀 220ml 내에서 2.0g의 10% 석탄상-팔라디움 촉매의 존재하에 1몰 당량의 수소가 흡수될 때까지(약 30분이 소요된다) 촉매적으로 수소 첨가시켜 8.0g의 조제 3,4-비스-(P-톨루일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜하이드로클로라이드를 분말고체로서 얻었으며, 이것을 10% 과량의 수산화 암모니움으로 처리하여 융점 80-84℃ 중량 4.3g의 유리염기로 전환시켰다.

이 염기는 그의 메탄설폰산염(4.3g)으로 전환되었고, 이것은 백색 결정분말로서 170-172℃(미보정치)에서 용융하였다.

상기 메탄설폰산염은 적어도 1% 정도까지 디메탈설폭사이드에 가용성이었고; 1%의 디메틸설폭사이드 용액을 3배 용량의 물로 희석시켰을 때 침전이 생성되지 않았다.

C. 20ml의 무수 메틸알콜에 1.1g의 3,4-비스(P-톨루일옥시)-페닐 tert-부틸아미노메틸케톤메탄설포네이트 융점이 185-187℃(미보정치)이고 유리염기를 메탄설폰산과 함께 반응시켜서 얻어진 것를 녹인 용액에 5℃, 질소분위기하에서 교반하면서 100mg의 무수 나트륨 보로하이드라이드를 가하였다. 5분 후에 반응물을 약 15방울의 빙초산으로 급냉시켜 혼합물의 pH를 약 6으로 하였다. 반응혼합물을 증발건조시키고, 200ml의 에텔로 희석시킨 다음, 100ml의 5% 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 연속해서 물 및 염화나트륨으로 포화시킨 물로 세척하였다. 수용성 세척액을 합하여 에텔로 추출하고 이 추출액을 에텔용액과 합하여, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 1gdm 무색유(無色油)를 생성시켰다. 3,4-비스(P-톨루일옥시)- α -(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜인 이 무색유를 70ml의 무수에텔로 희석시키고 0.14ml의 메탄설폰산을 가하였다. 냉각시켰더니 백색침전이 형성되었고, 이 혼합물을 약 25ml까지 농축시켜 여과하였다.

이와같이 얻어진 백색 결정고체는 1.1g의 3.4-비스(P-톨루일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸)벤질알콜메탄설포네이트로, 상기 B에서 기술한 생성물과 동일하다. 이 염을 수산화암모니움으로 처리하였더니 유리염기가 생성되었으며, 이것을 식초산으로 처리하였을때 백색 결정고체인 식초산염이 생성되었고, 이것은 110℃(미보정치)에서 용융하였다.

[실시예 6]

A. 질소분위기하에서 8.1g의 나트륨메톡사이드를 200ml의 N,N-디메틸포름아미드에 녹인 13g의 3,4-디하이드록시페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드에 가하고, 50ml의 용제를 감압하에서 반응혼합물로부터 증류시켰다. 다음 질소분위기하에서 이소발레릴클로라이드 7.8g을 20-25℃에서 적가하고, 이 반응혼합무을 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 용제를 감압하에서 증류해 버리고, 생성된 잔유물을 물 500ml, 35% 수산화나트륨수용액 3ml 및 에텔 200ml의 혼합물내에 넣는다. 에텔층을 분리하여 제거하였다.

수용액층을 식초산으로 산성화시키고 생성된 침전을 여과기상에서 분리하여 물과 n-헥산으로 잘 세척하였다. 이와같이하여 12g의 3-하이드록시-4-(이소발레릴옥시)페닐 tert-부틸아미노메틸케톤의 얻어졌다. 이 염기를 500ml의 무수에틸알콜내에서 슬러리화하여, 교반하면서 68%메탄설폰산을 슬러리내에서 계속하여 산성반응을 나타내는데 충분한 양만큼(5ml) 가하고, 침전이 형성될때까지 교반하였다. 침전을 여과기에서 분리하고 에틸알콜과 에텔로 세척하였다. 이와같이하여 8.1g의 3-하이드록시-4-(이소발레릴옥시)페닐 tert-부틸아미노메틸케톤메탄설포네이트가 백색결정 고체로서 얻어졌고 이것은 242-245℃(분해, 미보정치)에서 용융되었다.

B. 250ml의 95% 에틸알콜에 현탁시킨 8.1g의 3-하이드록시-4-(이소발레릴옥시)페닐 tert-부틸아미노메틸케톤을 3.0g의 10% 석탄-팔라디움 촉매 존재하에 촉매적으로 수소 첨가시켜서 4.8g의 3-하이드록시-4-(이소발레릴옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸)벤질알콜메탄설포네이트를 백색결정 고체로서 얻었고, 이 결정은 148-150℃(미보정치)에서 용융하였다. 이 염의 25℃ 물에 대한 용해도는 적어도 5%이었다.

[실시예 7]

13g의 3,4-디하이드록시페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드, 25ml의 0-톨루일클로라이드 및 35ml의 트리플로로 식초산의 혼합물을 증기욕상에서 30분간 가열하였다. 반응혼합물을 감압하에서 농축시켰더니 생성되는 잔유물이 결정화하였다. 조제의 3,4-비스-(0-톨루일옥시)페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 트리플로로 식초산을 무수 에텔내에서 슬러리화하고, 이 슬러리를 수산화암모니움으로 처리하여 염기성으로 하였다. 에텔층을 분리시키고 처음에 희석된 수산화나트륨 용액으로 다음에 물로 세척하였다. 에텔용액을 여과하고 여액을 이소푸로필알콜 50ml에 녹인 4.5g의 메탄설폰산으로 슬러리화하였다. 침전된 결정고체를 여과기상에서 분리하여 100ml의 이소프로필알콜로부터 재결정시켜 70℃에서 건조시켰다. 이와같이하여 15.8g의 3,4-비스(0-톨루일옥시)페닐 tert-부틸케톤메탄설포네이트가 백색결정 고체로서 얻어졌고, 이것은 134-137℃(분해, 미보정치)에서 용융하였다. 이 메탄설포네이트(15.5g)을 실시예 5에 기술한 것에 유사한 공정에 따라 촉매적으로 수소 첨가하였더니 12.8g의 3,4-비스(0-톨루일옥시)-α-tert-부틸아미노메틸)-벤질알콜 메탄설포네이트가 백색결정 고체로서 얻어졌고, 이것은 151-153℃(미보정치)에서 용융되었다.

[실시예 8]

200ml의 N,N-디메틸포름아미드에 녹인 N-벤질-N-메틸아민 50g에 37.2g의 3,4-디하이드록시-α-클로로아세토페논을 가끔 흔들어 주면서 소량씩 가하였다. 이 반응혼합물을 30분간 방치시킨다음 70℃로 가열하고, N,N-디메틸포름아미드를 증류하여 버리었다. 생성된 잔유물을 400ml의 물로 슬러리화하고, 고체생성물을 여과기상에서 분리하여 물과 에텔로 세척하였다. 이와같이 얻어진 3,4-디하이드록시페닐 N-벤질-N-메틸아미노메틸케톤을 메탄설폰산으로 처리하여 54.5g의 메탄설포네이트염을 얻었으며 이 염은 융점이 154-155℃(미보정치)이었다.

상기 실시예 6A에 기술한 방법에 유사한 공정을 사용하여, 이 염을 N,N-디메틸포름아미드에 녹인 소디움메톡사이드 16.2g과 함께 질소분위기하에서 반응시킨다음 16g의 P-톨루일클로라이드를 가하여 3-하이드록시-4-(P-톨루일옥시)페닐 N-벤질-N-메틸아미노메틸케톤을 생성시켰으며, 이것은 메탄설폰산으로 처리하여 32g의 메탄설포네이트(융점 214-216℃ 미보정치)로 전환되었다. 2g의 10% 석탄-팔라디움촉매의 존재하에 산출(算出) 1몰당량의 수소가 흡수될때까지 촉매적으로 수소첨가시킴에 의하여, 이 생성물로부터 N-벤질기가 제거되었다. 이와같이하여 20g의 3-하이드록시-4-(P-톨루일옥시)페닐메틸아미노 메틸케톤 메탄설포네이트(융점, 188-189℃ 미보정치) 20g이 얻어졌다. 이 염을 2g의 10%석탄-팔라디움 수소첨가 촉매존재하에 1몰당량의 수소가 흡수될때까지, 25℃의 95%에틸알콜 200ml내에서 촉매적으로 수소 첨가시켰다.

이 반응에 8시간이 소요되었는데 이 기간의 마지막 3시간동안 반응혼합물을 50℃로 가열하였다. 이와같이하여 12.3g의 3-하이드록시-4-(P-톨루일옥시)-α-(N-메틸아미노메틸)벤질알콜 메탄설포네이트가 백색결정 고체로서 얻어졌으며, 이것은 185℃(미보정치)에서 용융하였다.

[실시예 9]

A. 40g의 3,4-디하이드록시-α-클로로아세토페논, 86g의 디벤질아민 및 300ml을 무수이소푸로필알콜의 혼합물을 4시간동안 환류시켰다. 300ml의 무수에텔을 가한다음, 반응혼합물을 냉각시키고, 생성된 고체(디벤질아민 하이드로클로라이드를 여과하여 제거하고 이 여액을 증발 건조시켰다.

생성된 잔유물을 800ml의 이소푸로필아세테이트에 용해시키고 250ml의 물로 3회 소량씩 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 무수용액에 500ml의 이소푸로필알콜을 가하고, 이 혼합물을 염화수소의 이소푸로필알콜을 가하여 산성화한 다음 냉각시켰다. 분리된 고체(디벤질아민 하이드로클로라이드의 다른부분)를 여과하여 제거하고 다음 여액을 감압하에서 농축시킨 다음, 고화된 잔유물에 아세톤을 가하였다. 이 고체를 여과기상에서 분리시켜서 54g의 3,4-디하이드록시페닐 N,N-디벤질아미노 메틸케톤 하이드로클로라이드를 얻었으며 이것은 196-198℃(미보정치)서에 용융되었다.

상기 실시예 7에 기술한 것과 유사한 공정에 의하여 이 생성물(35g)을 50ml의 트리플로로초산에 녹인 40g의 P-톨루일 클로라이드와 함께 반응시키고, 생성된 에스텔-아민염을 수산화암모니움으로 처리하여 유리에스텔-아민으로 전환시키고, 이 유리에스텔-아민을 염화수소의 이소푸로필 알콜용액으로 처리하여 38g의 3,4-비스(P-톨루일옥시)-페닐 N,N-디벤질아미노 메틸케톤 하이드로클로라이드를 생성시켰으며 이것은 165-172℃(분배, 미보정치)에서 용융되었다.

B. 얼음-욕내의 0-℃에서 교반된 750ml의 무수에틸 알골에 녹인 3,4-비스(P-톨루일옥시) 페닐 N,N-디벤질아미노 메틸케톤 하이드로클로라이드 40g에 10g의 나트륨보로하이드라이드를 20분간에 걸쳐서 점차적으로 가하였다. 이 반응혼합물을 얼음-욕상에서 1시간동안 교반시킨다음, 13ml의 빙초산을 가하여 산성화시키고 용제를 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 이와같이 얻어진 고체잔유물을 250ml의 물과 25ml의 농수산화암모니움 및 400mldpxpf의 혼합물에 넣었다. 에텔층을 분리하고 60ml씩 2회에 걸쳐 물로 세척한다음, 황산나트륨상에서 건조시켜 감압하에서 증발 농축시켰다.

이와같이 얻어진 유상잔유물인 조제의 3,4-비스(P-톨루일옥시)-α-N,N-디벤질아미노메틸) 벤질 알콜을 150ml의 이소푸로필 알콜과 염화수소의 에틸알콜용액 25ml에 용해시켰다. 용제를 감압하에서 증발 제거시키고, 생성된 잔유물을 증기욕상에서 가열하면서 170ml의 무수 이소푸로필알콜내에서 교반시켰다. 침전된 결정고체를 여과기상에서 모았다. 중량이 35g인 이 생성물을 850ml의 비등하는 메틸알콜에 용해시키고, 이 용액이 탁하게 될때까지(용적이 약 200ml로 축소된다) 감압하에서 증발 농축시킨다음 어름욕상에서 냉각시켰다. 결정된 고체를 여과기상에서 분리하였다. 이와같이하여 25g의 3,4-비스(P-톨루일옥시)-α-(N,N-디벤질아미노메틸) 벤질알콜하이드로클로라이드가 백색결정 고체로서 얻어졌고, 이 결정은 221-223℃(미보정치)에서 용융하였다. 이 염(24g)을 수산화암모니움으로 처리하여 유리염기로 전환시켰고, 이 유리염기를 100ml의 이소푸로필 알콜에 용해시켜. 무수이소푸로필알콜 25ml에 녹인 메탄설폰산 3.67g으로 처리하였다. 용제를 감압하에 증발시켜 제거하고, 이와같이 얻어진 메탄-설포네이트를 처음 단계에서는 실온에서, 나중 단계에서는 50℃에서 10% 석탄-팔라디움 수소첨가촉매의 존재하에 무수에틸알콜내에서 촉매적으로 수소첨가시켜 탈 벤질화시켰다. 촉매를 제거한후, 수소첨가 혼합물을 감압하에서 농축시켜 용적을 약 75ml로 하였다. 생성된 결정 침전을 100ml의 아세톤과 혼합시키고 이 혼합물을 여과하였다. 중량 18g이고 176-180℃(미보정치)에서 용융하는 이 고체를 같은부의 아세톤과 무수에틸알콜로부터 재결정시켜 16g의 3,4-비스(P-톨루일옥시)-α-d(아미노메틸)벤질알콜메탄설포네이트를 백색 결정 고체로서 생성시켰고, 이 고체는 178-181℃(미보정치)에서 용융하였다.

(실시예 10]

a. 50g의 3,4-비스(벤질옥시)-α-브로모푸로피오네이트, 50ml의 tert-부틸아민, 250ml의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 24시간동안 방치하였다. 이 혼합물을 150ml의 물에 쏟아부었다. 3,4-비스(벤질옥시)페닐 1-(tert-부틸아미노)에틸케톤인 고체가 침전되었고 이것은 융점이 157-159℃(미보정치)인 하이드로클로라이드 50g으로 전환되었다. 이 염을 두개의 벤질기를 제거하는데 소요되는 수소의 이론양이 흡수될때까지 2g의 10% 석탄-팔라디움 수소첨가촉매의 존재하에 95% 에틸알콜 250ml내에서 촉매적으로 수소첨가시켰다. 이 환원반응에는 약 1시간반이 소요되었다. 이소푸로필알콜에 슬러리화한 후에 생성된 생성물은 3,4-디하이드록시페닐 1-(tert-부틸아미노) 에틸케톤하이드로클로라이드로서 백색결정 고체이며 중량 28g으로 237-239℃(분해, 미보정치)에서 용융하였다.

B. 10g의 3,4-디하이드록시페닐 1-(tert-부틸아미노) 에틸케톤 하이드로클로라이드를 1몰당량의 수소가 흡수될때까지 10%석탄-팔라디움 수소첨가촉매의 존재하에 200ml의 95% 에틸알콜내에서 촉매적으로 수소첨가시켰다. 이 반응은 마지막 3시간동안 가열하면서 8시간이 소요되었다. 촉매를 제거하고 환원 생성물을 분리시켜 6g의 3,4-디하이드록시-α-[1-(tert-부틸아미노)에틸]벤질알콜하이드로클로라이드를 백색결정 고체로서 얻었고, 이 결정은 216℃(미보정치)에서 용융하였다.

C. 13.5g의 3,4-디하이드록시페닐 1-(tert-부틸아미노)에틸케톤 하이드로클로라이드, 18g의 이소발레릴클로라이드 및 50ml의 트리플로로초산의 혼합물을 1시간동안 환류시킨다음 반응혼합물로부터 감압하에 휘발성 물질을 증발시켰다. 생성된 잔유물을 디에틸에텔-회수산화암모니움내에서 슬러리화시켰다. 에텔층을 분리하여 처음에 희석된 수산화나트 용액으로 다음에 물로 세척시킨 다음 증발시켜 잔유물을 생성시키고 이 잔유물의 50ml이 소푸로필알콜과 4ml의 농염산에 넣었다. 생성된 용액을 감압하에서 증발시키고, 생성된 잔유물을 이소푸로필아세테이트로부터 결정시켜 13g의 3,4-비스-(이소발레릴옥시) 페닐 1-(tert-부틸아미노)에틸케톤 하이드로클로라이드를 백색결정 고체로서 생성시켰고, 이 결정은 181-183℃(미보정치)에서 용융하였다. 이 염을 상기 실시예 5B에 기술한 것에 유사한 공정을 사용하여 10g의 3,4-비스(이소-발레릴옥시-α-[1-tert-부틸아미노에틸]벤질알콜하이드로클로라이드를 백색결정 고체로서 생성시켰고 이 결정은 152℃(미보정치)에서 용융하였다.

[실시예 11]

상기 실시예 7에 기술한 바에 유사한 공정을 사용하여 7.15g의 3,4-디하이드록시페닐 1-(싸이클로펜틸아미노)-푸로필케톤하이드로클로라이드(융점 108-112℃(미보정치), 3,4-비스(디벤질옥시)페닐 1-브로모-푸로필케톤을 싸이클로펜틸아민과 작용시키고 생성된 3,4-비스(디벤질옥시)페닐 1-(싸이클로펜틸아미노)-푸로필케톤(융점 150℃ 미보정치)을 석탄-팔라디움 존재하에 촉매적으로 수소첨가시켜 탈벤질화 한다)를 35ml의 트리플로로초산에 녹인 25ml의 P-톨루일클로라이드와 반응시키고 생성된 에스텔-아민염을 수산화암모니움으로 처리하여 유리에스텔-아민으로 전환시키고, 다음에 유리에스텔-아민을 염산으로 처리하여 18.9g의 3,4-비스(P-톨루일옥시)-페닐 1-(싸이클로펜틸아미노)프로필케톤하이드로클로라이드를 백색결정 고체로서 생성시켰고, 이 결정은 198-201℃(미보정치)에서 용융하였다. 이 염을(15.5g) 상기 실시예 5B에 기술한 공정을 사용하여 촉매적으로 수소첨가시켜 14.4g의 3,4-비스(P-톨루일옥시-α-[1-(싸이클로펜틸아미노)푸로필]-벤질알콜하이드로클로라이드를 백색결정 고체로서 생성시켰고 이 결정은 180℃(미보정치)에서 용융하였다.

[실시예 12]

25ml의 빙초산에 녹인 5.3g의 3,4-비스(P-톨루일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸)벤질알콜메탄설포네이트에 2.1ml의 염화아세틸을 가하고 생성된 혼합물을 완전한 용액이 얻어질때까지 진탕시켰다. 이 용액을 농축시켰더니 고체가 생성되었고 이것을 이소푸로필아세테이트로부터 재결정시켰다.

이와같이하여 3,4-비스(P-톨루일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸)벤질아세테이트의 메탄설포네이트를 백색결정 고체로서 얻었으며, 이 결정의 중량은 1.2g, 융점은 153-155℃(미보정치)이었다.

다음은 위에서 기술하고 설명한 본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 일반식(I)의 에스텔의 예이다.

[실시예 13]

3,4-비스(2-메틸부타노일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸)벤질알콜하이드로클로라이드. 융점; 163-5℃(미보정치)

[실시예 14]

3,4-비스(피발릴옥시)-α-(tert-부틸아미노-메틸)벤질알콜 하이드로클로라이드. 융점; 249℃(미보정치)

[실시예 15]

3.4-비스(3-메틸펜타노일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸)벤질알콜 하이드로클로라이드. 융점 139-140℃(미보정치)

[실시예 16]

3,4-비스(2,2-디메틸펜타노일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸벤질아콜 메탄설포네이트. 융점; 107-109℃(미보정치)

[실시예 17]

3,4-비스(데카노일옥시)-α-(tert-부틸-아미노메틸)벤질알콜. 융점; 73-74℃ (미보정치)

[실시예 18]

3,4-비스(옥타데카노일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸)벤질알콜하이드로클로라이드. 융점; 75-78℃(미보정치) 및 3,4-비스(옥타데카노일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸)벤질알콜메틸설포네이트. 융점; 105-108℃(미보정치)

[실시예 19]

3,4-비스(1-메틸싸이클로푸로판까보닐옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸)벤질알콜 하이드로클로라이드 융점; 210-212℃(미보정치)

[실시예 20]

3,4-비스(싸이클로헥산카보닐옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 하이드로클로라이드. 융점; 212-213℃(미보정치)

[실시예 21]

3,4-비스(벤조일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 하이드로클로라이드. 융점; 214-216℃(미보정치)

[실시예 22]

3,4-비스(P-아니소일옥시)-α-(tert-부틸-아미노메틸) 벤질알콜 하이드로클로라이드. 융점; 165℃(미보정치)

[실시예 23]

3,4-비스(사이클로푸로판카보닐옥시)-α-(이소푸로필아미노메틸) 벤질알콜 하이드로클로라이드. 융점; 125-127℃(미보정치)

[실시예 24]

3,4-비스(P-톨루일옥시)-α-(이소푸로필-아미노메틸) 벤질알콜 트리플로로아세테이트. 융점; 115-117℃와 메탄설포네이트. 융점; 114-116℃(미보정치)

[실시예 125]

3,4-비스(m-톨루일옥시)-α-(tert-부틸-아미노메틸) 벤질알콜 메탄설포네이트. 융점; 135℃(미보정치)

[실시예 26]

3,4-비스(2,4-디메틸벤조일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 메탄설포네이트. 융점; 170-172℃(미보정치)

[실시예 27]

3,4-비스(2,5-디메틸벤조일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 메탄설포네이트. 융점; 156-158℃(미보정치)

[실시예 28]

3,4-비스(3,5-디메틸벤조일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 메탄설포네이트. 융점; 212℃(미보정치)

[실시예 29]

3,4-비스(3,5-디메틸벤조일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 메탄설포네이트. 융점; 190-193℃(미보정치)

[실시예 30]

3,4-비스(P-톨릴아세톡시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 하이드로클로라이드. 융점; 115-117℃(미보장치)

[실시예 31]

3,4-비스(P-메톡시페닐아세톡시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 하이드로클로라이드. 융점; 124-127℃(미보정치)

[실시예 32]

3,4-비스(P-톨루일옥시)-α-(N-메틸아미노메틸) 벤질알콜 메탄설포네이트. 융점; 110-112℃(미보정치)

[실시예 33]

3,4-비스(P-톨루일옥시)-α-[1-(tert-부틸아미노)에틸] 벤질알콜 하이드로클로라이드. 융점; 228℃(미보정치)

[실시예 34]

3,4-비스(P-톨루일옥시)-α-[1-(N-이소푸로필아미노)에틸] 벤질알콜 하이드로클로라이드; 융점 228-230℃(분해)(미보정치)

[실시예 35]

3,4-비스(P-톨루일옥시)-α-[1-이소푸로필아미노)푸로필] 벤질알콜 하이드로클로라이드. 융점; 203-205℃(미보정치)

다음은 위에서 기술하고 설명한 본 발명 방법에 의하여 제조된 일반식(III)와 에스텔-케톤의 예이다.

[실시예 36]

3,4-비스(2-메틸부타노일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸 케톤 하이드로클로라이드. 융점; 218-221℃(미보정치)

[실시예 37]

3,4-비스(피발릴옥시) 페닐 tert-부틸아미노-메틸케톤 하이드로클로라이드. 융점; 243-244℃(분해, 미보정치)

[실시예 38]

3,4-비스(3-메틸펜타노일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸 케톤 하이드로클로라이드. 융점; 137-140℃(미보정치)

[실시예 39]

3,4-비스(2,2-디메틸펜타노일옥시) 페닐-tert-부틸아미노메틸 케톤 하이드로클로라이드. 융점; 183-185℃(미보정치)

[실시예 40]

3,4-비스(데카노일옥시)-페닐 tert-부틸아미노메틸 케톤 하이드로클로라이드. 235℃이상에서 서서히 분해.

[실시예 41]

3,4-비스(옥타데카노일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸 케톤 하이드로클로라이드. 융점; 180-185℃(미보정치)

[실시예 42]

3,4-비스(1-메틸싸이클로푸로판카보닐옥시)-페닐 tert-부틸아미노메틸 케톤 하이드로클로라이드. 융점; 253-255℃(분해, 미보정치)

[실시예 43]

3,4-비스(싸이클로헥산카보닐옥시) 페닐-tert-부틸 아미노메틸 케톤 하이드로클로라이드. 융점; 204-210℃(분해, 미보정치)

[실시예 44]

3,4-비스(벤조일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸 케톤 하이드로클로라이드. 융점; 215-218℃(분해, 미보정치)

[실시예 45]

3,4-비스(P-아니소일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸 케톤 하이드로클로라이드. 융점; 205-208℃(미보정치)

[실시예 46]

3,4-비스(싸이클로푸로판카보닐옥시) 페닐이소푸로필아미노메틸 케톤 하이드로클로라이드. 유리(glass)상 물질.

[실시예 47]

3,4-비스(P-플루일옥시) 페닐이소푸로필아미노메틸 케톤 융점; 82-85℃(미보정치)와 트리플로로 아세테이트. 융점; 193-195℃(미보정치)

[실시예 48]

3,4-비스(m-톨루일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸 케톤 하이드로클로라이드. 융점; 215-218℃(미보정치)

[실시예 49]

3,4-비스(2,4-디메틸벤조일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸 케톤 메탄설포네이트. 융점; 120-123℃(분해, 미보정치)

[실시예 50]

3,4-비스(2,5-디메틸벤조일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸 케톤 메탄설포네이트. 융점; 134-137℃(분해, 미보정치)

[실시예 51]

3,4-비스(3,4-디메틸벤조일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸 케톤 메탄설포네이트. 융점; 119-122℃(미보정치)

[실시예 52]

3,4-비스(3,5-디메틸벤조일옥시) 페닐-tert-부틸아미노메틸 케톤 메탄설포네이트. 융점; 123-128℃(미보정치)

[실시예 53]

3,4-비스(P-톨릴아세톡시) 페닐 tert-부틸-아미노메틸 케톤 하이드로클로라이드. 융점; 205-208℃(분해, 미보정치)

[실시예 54]

3,4-비스(P-메톡시페닐아세톡시) 페닐 tert-부틸아미노메틸 케톤 하이드로클로라이드. 융점; 204-207℃(분해, 미보장치)

[실시예 55]

3,4-비스(P-톨루일옥시) 페닐 N-메틸아미노메틸 케톤 메탄설포네이트의 융점; 195-197℃(미보정치)

[실시예 56]

3,4-비스(P-톨루일옥시) 페닐 1-(tert-부틸아미노) 에틸 케케 하이드로클로라이드의 융점; 225-228℃(분해, 미보정치)

[실시예 57]

3.4-비스(P-톨루일옥시)-알파-(이소프로필아미노) 프로피오페논 하이드로클로라이드의 융점; 233-235℃(분해, 미보정치)

[실시예 58]

3,4-비스(P-톨루일옥시) 페닐 1-(이소프로필아미노) 프로필 케톤 하이드로클로라이드의 융점 : 204-207℃(분해, 미보정치)

다음 화합물들도 상술한 방법으로 얻은 일반식(I)의 에스텔을 나타낸다.

3,4-비스(이소발레릴옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질 피발레이트.

3-(피바릴옥시)-4-(P-톨루일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질 이소발레이트.

3,4-비스(P-톨루일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸)-벤질 P-톨루이에트.

3,4-비스(2-메틸부타노일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질사이클로프로판 카복실레이트.

3.4-비스(옥사메카노일옥시)-α-(tent-부틸아미노메틸) 벤질 3.4_옥타디이노에이트.

3.4-비스(P-톨루일옥시)-α-(이소프로필아미노메틸)-벤질프로피오네이트.

3.4비스(2.4-디메틸벤조일옥시)-α-(메틸아미노메틸) 벤질 2-나프탈렌 카복실레이트.

3,4-비스(P-톨루일옥시)-α-(아미노메틸) 벤질사이클로헥산아세테이트.

3,4-비스(P-톨루일옥시)-α-[1-(이소프로필아미노)-2-메틸프로필]벤질 P-아세트아미노페닐아세테이트.

3.4비스(이소발레릴옥시)-알파-[1-(tert-부틸아미노)-부틸]벤질 스테아레이트.

3,4-비스(m-클로로벤조일옥시)-α-[1-(사이클로필아미노)-프로필]벤질 P-트리플로로메틸벤조에이트.

3,4-비스(P-톨루일옥시)-α-[1-(사이클로헥실아미노)부틸]벤질알콜.

3,4-비스(테트라데카노일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 메탄설포네이트.

3,4-비스(도코사노일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 메탄설포네이트.

3,4-비스(사이클로프로판카보닐옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 하이드로클로라이드.

3,4-비스(사이클로부탄카보닐옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알골.

3,4-비스(사이클로펜탄카보닐옥시)-알파-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜.

3,4-비스(사이클로헵탄카보닐옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜.

3,4-비스(2-헥실사이클로프로판카보닐옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜.

3,4-비스(1-메틸-3-이소프로필사이클로펜탄카보닐옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜.

3,4-3,4-비스(1,3-디메틸사이클로부탄카보닐옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜.

3,4-비스(2-아밀사이클로프로판 아세트옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜.

3,4-비스(2,2-디메틸-3-에틸사이클로부탄아세트옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜.

3,4-비스(사이클로헥산아세트옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜.

3,4-비스(4-메틸사이클로헵탄아세트옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜.

3,4-비스(2-이소부틸사이클로프로판프로피오닐옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸)벤질알골.

3,4-비스(α-메틸사이클로프로판아세트옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질 알골.

3,4-비스(사이클로헵탄프로피오닐옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질 알골.

3,4-비스(P-tert-부틸벤조일옥시)-a-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알골하이드로클로라이드.

3,4-비스(2-메틸-4-에틸벤조일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알골 하이드로클로라이드.

3,4-비스(P-에톡시벤조일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알골 하이드로클로라이드.

3,4-비스(P-아세트아미도벤조일옥시)-α-(tert-부틸아미노메) 틸벤질알 골하이드로브로마이드.

3,4-비스(3,4,5-트리부톡시벤조일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알골 하이드로클로라이드.

3,4-비스(3,5-디메톡시-4-에톡시벤조일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알골 하이드로클로라이드.

3,4-비스(2-브로모-5-클로로벤조일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알골 하이드로클로라이드.

3,4-비스(2,3,4-트리클로로벤조일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알골 메탄설포네이트.

3,4-비스(2,3,5-트리플로로벤조일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알골 하이드로클로라이드.

3,4-비스[3,5-비스(트리플로로메틸) 벤조일옥시]-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알골 하이드로클로라이드.

3,4-비스(2-메톡시-5-플로로벤조일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알골 하이드로클로라이드.

3,4-비스(2,6-디메틸-4-프로폭시벤조일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알골 하이드로클로라이드.

3,4-비스(2-클로로-3-메톡시-4-메틸벤조일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알골 하이드로클로라이드.

3,4-비스(페닐아세트옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 하이드로클로라이드.

3,4-비스(P-메틸페닐아세트옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 하이드로클로라이드.

3,4-비스(2,5-디메틸-4-메톡시페닐아세트옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 하이드로클로라이드.

3,4-비스(2-브로모-4,5-디에톡시페닐아세트옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 하이드로클로라이드.

3,4-비스(β-페닐프로피오닐옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 하이드로클로라이드.

3,4-비스[β-(2-브로모-4-메톡시페닐) 프로피오닐옥시]-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 하이드로클로라이드.

3,4-비스(2-나프탈렌카보닐옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 하이드로클로라이드.

3,4-비스(펜옥시아세트옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸)-벤질알콜 하이드로클로라이드.

3,4-비스(P-디에틸아미노베조일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 하이드로클로라이드.

3,4-비스(니코티노일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸)-벤질알콜하이드로클로라이드.

3,4-비스(크로로노일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸)-벤질알콜하이드로 클로라이드.

3,4-비스(9-옥타데카일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 하이드로클로라이드.

3,4-비스(5,13-도코사디에노일옥시)-α-(tert-부틸아미노메틸) 벤질알콜 하이드로클로라이드.

3,4-비스(2,2-디메틸펜타노일옥시)-α-(이소프로필아미노메틸) 벤질알콜 하이드로클로라이드.

3,4-비스(7,7-디메틸옥타노일옥시)-α-(이소프로필아미노) 벤질알콜 메탄설포네이트

3,4-비스(헥산데카노일옥시)-α-(이소프로필아미노메틸) 벤질알콜 메탄설포네이트.

3,4-비스(도코사노일옥시)-α-(이소프로필아미노메틸)벤질알콜 메탄설포네이트.

3,4-비스(4-메틸사이클로헥산아세트옥시)-α-(이소프로필아미노메틸) 벤질알콜하이드로클로라이드.

3,4-비스(사이클로헵탄카보닐옥시)-α-(이소프로필아미노메틸) 벤질알콜 하이드로클로라이드.

3,4-비스(페닐아세트옥시)-α-(이소프로필아미노메틸) 벤질알콜 하이드로클로라이드.

3,4-비스(3,7-디메틸-3,6-옥타디에노일옥시)-α-(이소프로필아미노메틸) 벤질알콜 메탄설포네이트.

3,4-비스(3,7-디메틸옥타데카노일옥시)-α-이소프로필아미노메틸) 벤질알콜 메탄설포네이트.

3,4-비스(이소니코티노일옥시)-α-(이소프로필아미노메틸)-벤질알콜 메탄설포네이트.

3,4-비스(2,2-디메틸펜타노일옥시)-α-(메틸아미노메틸) 벤질알콜 메탄설포네이트.

3,4-비스(2,2-디메틸펜타노일옥시)-α-(아미노메틸) 벤질알콜 메탄설포네이트.

다음 화합물들은 상술한 방법으로 얻은 일반식(III)의 에스텔케톤을 나타낸다.

3,4-비스(테트라데카노일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 메탄설포네이트.

3,4-비스(도코사노일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 메탄설포네이트.

3,4-비스(사이클로프로판카보닐옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(사이클로부탄카보닐옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤.

3,4-비스(사이클로펜탄카보닐옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤.

3,4-비스(사이클로프로판카보닐옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸.

3,4-비스(1-메틸-3-이소프로필사이클로펜탄카보닐옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤.

3,4-비스(1,3-디메틸부탄카보닐옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤.

3,4-비스(2-아밀사이클로프로판아세트옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤.

3,4-비스(2,2-디메틸-3-에틸사이클로부탄아세트옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤.

3,4-비스(사이클로헥산아세트옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤.

3,4-비스(4-메틸사이클로헵탄아세트옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤.

3,4-비스(2-이소부틸사이클로프로판프로피오닐옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤.

3,4-비스(사이클로헵탄프로피오닐옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤.

3,4-비스(α-메틸사이클로프로판사이클로옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤.

3,4-비스(P-tert-부틸벤조일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(2-메틸-4-에틸벤조일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(P-에톡시벤조일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(P-아세트아미도벤조일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로브로마이드.

3,4-비스(3,4,5-트리부톡시벤조일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(3,5-디메톡시-4-에톡시벤조일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(2-브로모-5-클로로벤조일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(2,3,4-트리클로로벤조일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(2,3,5-트리클로로벤조일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스[3,5-비스(트리플로로메틸) 벤조일옥시] 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(2-에톡시-5-플로로벤조일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(2,6-디메틸-4-프로폭시벤조일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케 톤하이드로클로라이드.

3,4-비스(2-클로로-3-메톡시-4-메틸벤조일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(페닐아세트옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(P-에틸페닐아세트옥시) 페닐 tert-부틸아미노 메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(2,5-디메틸-4-메톡시페닐아세트옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤.

3,4-비스(2-브로모-4,5-디에톡시페닐아세트옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(β-페닐프로피오닐옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스[β-(2-브로모-4-메톡시페닐) 프로피오닐옥시] 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(2-나프탈렌카보닐옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(펜옥시아세트옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(P-디에틸아미노벤조일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(니코티노일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(크로로나일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(9-옥타데세노일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(5,13-도코사디에노일옥시) 페닐 tert-부틸아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(2,2-디메틸펜타노일옥시) 페닐 이소프로필아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(7,7-디메틸옥타노일옥시) 페닐 이소프로필아미노메틸케톤 메탄설포네이트.

3,4-비스(헥사데카노일옥시) 페닐 이소프로필아미노메틸케톤 메탄설포네이트.

3,4-비스(도코사노일옥시) 페닐 이소프로필아미노메틸케톤 메탄설포네이트.

3,4-비스(4-메틸사이클로헥산아세트옥시) 페닐 이소프로필아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(사이클로헵탄카보닐옥시) 페닐 이소프로필아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(페닐아세트옥시) 페닐 이소프로필아미노메틸케톤 하이드로클로라이드.

3,4-비스(3,7-디메틸-3,6-옥타디에노일옥시) 페닐 이소프로필아미노메틸케톤 메탄설포네이트.

3,4-비스(이소니코티노일옥시) 페닐 이소프로필아미노메틸케톤 메탄설포네이트.

3,4-비스(2,2-디메틸펜타노일옥시) 페닐 메틸아미노메틸케톤 메탄설포네이트.

본 발명에 따라서 제조되는 일반식(I)의 에스텔에 대한 약리시험에서 비교용으로 다음 화합물을 사용하였다.

I : 3,4-디하이드록시-α-(tert-부틸아미노에틸)-벤질알콜.

II : 3,4-디하이드록시-α-(이소푸로필아미노메틸)-벤질알콜.

IV : 3,4-디하이드록시-α-[1-(이소푸로필아미노)프로필] 벤질알콜.

V : 3,4-디하이드록시-α-(메틸아미노메틸)-벤질알콜.

마취시킨 개(시험방법 I) 및 시험관내에서 살포된 기니이피그 허파(시험방법 II)에 대해 다음과 같은 약리시험방법으로 기관지확장효능에 대한 시험을 행하였다.

시험방법 I 각각 9-18kg의 암수의 개를 펜토발비탈나트리움(30mg/kg정맥주사)으로 마취시켰다.

실험용동물 체중 1kg당 4-6㎍의 카바콜(코린클로라이드 카바메이트) 또는 35-4㎍/kg의 히스타민디 포스페이트를 정맥주사하므로서 기관지수축제어가 유도된다.

대다수의 시험동물의 경우 상기한 수축제의 투여양에서 정상기도압력의 100-200%의 압력증가를 나타내었다.

증류수 또는 식염수(살포용)로 시험화합물의 용액이 제조되었다. 비교용 화합물 I, II, IV 및 V를 안정시키기 위해서 안정제인 에틸렌디아민테트라아세틱산을 상기 화합물의 용액에 가한다. 이렇게해서 만든 용액으로 다음 3가지 방법으로 기관지확장에 관한 시험을 행하였다. (1) 일정량의 카바콜 혹은 히스타민을 시험화합물의 투여양을 점진적으로 변화시키면서 주사기속에서 혼합시키고 이 혼합물을 개의 대퇴부정맥에 주사한다. (2) 먼저 기관지 수축을 유발시킨 뒤 수축이 최고조에 달했을 때 시험화합물을 주사한다. (3) 먼저 시험화합물을 주사하고 1-10분뒤에 카바콜 또는 히스타민을 투여한다.

20-30분 간격으로 주사가 반복되고 기관지 확장치는(처음 5분 간격으로) 카바를 혹은 히스타민 제어 및 시험화합물의 복사기에 나타난 프레이싱면적을 구적계(Planimetet)로 측정하므로서 얻어진다. 그렇게해서 측정되는 면적 감소는 카바콜 혹은 히스타민수축에 의한 면적에 대한 % 기관지 확장으로 표시된다. 기관지 확장(수축의 감소)의 평균치와 투여량을 도시하고 그 투여량반응도 곡선에 의해서 평균 유효투여량(ED₅₀)이 추산되었다. (㎍/kg)복사기로 중계되는 혈압변환기를 사용해서 대퇴부 동맥으로 부터 혈압이 기록되었다.

툭약 5분후 부터 시작해서 30-60분간격으로 완전회복 혹은 그의 회복이 분명해질때까지 카바클 또는 히스타민의 제어량을 주사하므로서 기관지 확장의 정도와 지속기간이 측정된다.

빠른 회복을 보이는 약간의 개에게 처음 투약후 1.5-2시간뒤 동일한 개에게 비교시약이 또한 시험되었다.

마취된 개에 의해 얻어진 전형적인 결과가 다음에 기술되어 있다.

주 : (a) 180분 경과 후의 값은 각각 29,36 및 62이고;

240분 후는 각각 11,40,43이었다.

(b) 180분 경과 후는 각각 12 및 12-78이고;

240분 경과 후(2마리의 개)의 2개의 투여수준의 값은 18-77이었다.

기관지 확장 시험법 II

본 시험법에서는 시험관 내에서 카바콜에 의해 수축된 기니아 피그의 기관지에 대해 시험화합물의 점진적인 투여량에 대한 효과가 측정되었다.

이러한 시험결과 얻어진 대표적인 결과가 다음에 기재되어 있다.

심장혈관 연구

1) 정상적인 호흡하에 있는 마취된 개에 대하여 시험화합물의 급격한 정맥주사로 인한 맥박수에 미치는 효과가 시험되었다. 동일한 개에 대하여 몇가지의 투여량 변화 및 1가지 이상의 화합물에 대한 시럼을 행하였다.

2) 살포용 펌프를 사용하여 0.125-0.5γ/kg/min의 비율로 30분 동안 살포한 후 상기한 바와 같은 방법으로 맥박수의 변화가 측정되었다. 이러한 식으로 행한 시험결과 일반식(I)의 에스텔이 상응하는 에스텔화 되지 않은 페놀에 비해 훨씬 적은 심장혈관 자극효과를 가진다는 것을 나타낸다.

Claims (1)

1. 본문에서 상술한 바와 같이, 유리염기 형태로서 구조식(III)을 갖는 에스텔케톤을 저급알카놀 중 알카리금속보로하이드라이드로 처리하거나 백금 혹은 팔라듐 존재하에 접촉 수소 첨가하여 환원시킴을 특징으로 하는 유리염기 형태의 구조식(I)의 벤질알콜의 에스텔 유도체를 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서,

   R은 탄소수 1-4개인 알킬 또는 탄소수 3-6인 사이클로알킬이며,

   R¹는 수소 또는 탄소수 1-3인 알킬이며,

   Y는 탄소수 1-22인 알카노일, 탄소수 4-22이며 하나 또는 두개의 이중 결합을 가진 알케노일, 탄소수가 모두 4-10이며 이중에서 3-7개의 탄소원자가 사이클로알킬 내에 있는 사이클로알킬

   

   (이때 n-0,1,2,), 페녹시아세틸, 나프탈렌카보닐, 피리딘카보닐, 페닐

   

   (이때 n=0,1,2이고 페닐은 치환되지 않았거나, 혹은 탄소수 1-4인 알킬기, 탄소수 1-4인 알콜시, 할로겐, 트리플로로메틸, 탄소수 2-8인 디알킬아미노, 탄소수 1-6의 알카노일 아미노기에 의해 1-3개 치환된 것이다)인 아실멤버이며,

   Y¹는 수소 또는 Y로서 정의된 아실멤버 중의 하나이고, 또한 이때 R이 3급 부틸이나 사이클로알킬인 경우에는 4개 이상의 탄소원자가 Y와 Y¹중 최소한 하나에 포함되어 있고, R이 3급 부틸 이외의 알킬기일 경우에는 7개 이상의 탄소원자가 Y와 Y¹중 최소한 하나에 포함되어 있다.