CN108997261B - 一类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一类化合物及其制备方法与应用，属于医药领域。该化合物为含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物，其化学结构通式如式(I)所示。该化合物具有显著的抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的作用，可用于作为双靶点胆碱酯酶抑制剂的用途。也可在制备治疗与胆碱酯酶相关的疾病的药物上进行应用。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及到一种含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
胆碱酯酶抑制剂在治疗阿尔兹海默症等疾病中具有重要作用(Anand P,SinghB.Arch Pharm Res,2013,36(4):375-99.)。临床上用于治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂主要是选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐及加兰他敏和乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶双靶点抑制的胆碱酯酶抑制剂卡巴斯汀(Herrmann N,Chau S A,KircanskiI,etal.Drugs,2011,71(15):2031-2065.)。对于重度阿尔茨海默病患者，脑内乙酰胆碱酯酶水平降低，丁酰胆碱酯酶水平升高或不变，此时丁酰胆碱酯酶主要起到水解乙酰胆碱的作用(Delogu G L,Matos M J,Fanti M,et al.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2016,26(9):2308-2313.)。因此双靶点胆碱酯酶抑制剂的治疗范围比特异性乙酰胆碱酯酶抑制剂的治疗范围要广，且目前临床上使用的双靶点胆碱酯酶抑制剂只有一种，开发新型的双靶点胆碱酯酶抑制剂具有重要的临床应用价值。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物。该类化合物具有同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的作用，可用于作为双靶点胆碱酯酶抑制剂的用途。
本发明的另一目的在于提供所述的含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述的含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物及其药学上可接受的盐和对映异构体，其化学结构通式如式(I)所示：
当X2，X3，X4和X5为H时，X1为-O-CO-NR1R2；
其中R1为为H，1～10个碳的饱和烷基，1～10个碳的不饱和烷基，芳香基或取代芳香基；R2为H，1～10个碳的饱和烷基，1～10个碳的不饱和烷基，芳香基或取代芳香基。
当X2，X3，X4和X5为H时，X1为为-O-CO-R1；
其中R1为H，1～10个碳的饱和烷基，1～10个碳的不饱和烷基，芳香基或取代芳香基。
当X1，X3，X4和X5为H时，X2为-O-CO-NR1R2；
其中R1为为H，1～10个碳的饱和烷基，1～10个碳的不饱和烷基，芳香基或取代芳香基；R2为H，1～10个碳的饱和烷基，1～10个碳的不饱和烷基，芳香基或取代芳香基。
当X1，X3，X4和X5为H时，X2为-O-CO-R1；
其中R1为H，1～10个碳的饱和烷基，1～10个碳的不饱和烷基，芳香基或取代芳香基。
当X1，X2，X4和X5为H时，X3为-O-CO-NR1R2；
其中R1为为H，1～10个碳的饱和烷基，1～10个碳的不饱和烷基，芳香基或取代芳香基；R2为H，1～10个碳的饱和烷基，1～10个碳的不饱和烷基，芳香基或取代芳香基。
当X1，X2，X4和X5为H时，X3为-O-CO-R1；
其中R1为H，1～10个碳的饱和烷基，1～10个碳的不饱和烷基，芳香基或取代芳香基。
当M为-NHC(CH3)2-B时，B为B1或B2；
其中B1为1～10个碳的饱和烷基，B2为芳香基或取代芳香基。
当M为-NHB，B为B1或B2；
其中B1为4～10个碳的饱和环烷烃基，B2为芳香基或取代芳香基。
M为吡咯烷基，哌啶基，环己亚氨基。
M为呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，二嗪基。
M为吗啉基，哌嗪基，硫代吗啉基。
当M为-NHC(CH3)2-B时，B为B1，B1为乙基，此时X1，X3，X4和X5为H时，X2为-O-CO-NR1R2,R1为甲基或乙基，R2为甲基。
当M为-NHC(CH3)2-B时，B为B1，B1为乙基，此时X1，X3，X4和X5为H时，X2为-O-CO-NR1R2,R1为异丙基，R2为异丙基。
当M为-NHC(CH3)2-B时，B为B2，B2为苯基，此时X1，X3，X4和X5为H时，X2为-O-CO-NR1R2,R1为甲基，R2为甲基。
当M为-NH-B时，B为B1，B1为环戊基或环己基，此时X1，X3，X4和X5为H时，X2为-O-CO-NR1R2,R1为甲基，R2为甲基。
当M为-NH-B时，B为B2，B2为苯基，对碘苯基，对氟苯基或3-炔基苯基，此时X1，X3，X4和X5为H时，X2为-O-CO-NR1R2,R1为甲基，R2为甲基。
当M吡咯烷基，吗啉基或哌啶基，此时X1，X3，X4和X5为H时，X2为-O-CO-NR1R2,R1为甲基，R2为甲基。
当M为-NHC(CH3)2-B时，B为B1，B1为乙基，此时X1，X2，X4和X5为H时，X3为-O-CO-NR1R2,R1为甲基或乙基，R2为甲基。
所述的含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)以2-羟基苯乙酮、3-羟基苯乙酮或4-羟基苯乙酮和酰氯为原料，以乙酸乙酯为溶剂，在碳酸钾、结晶水碳酸钾和吡啶存在的条件下生成对应的酯化产物B；
(2)以步骤(1)的酯化产物B和溴化铜为原料，以乙酸乙酯和氯仿的混合溶剂为溶剂，制备生成产物C；
(3)以步骤(2)中的产物C和硼氢化钠为原料，以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为溶剂，反应生成产物D；
(4)以步骤(3)的产物D和含伯胺或仲胺的化合物为原料，以异丙醇为溶剂，反应生成产物E，产物E可进行柱层析纯化；
或者：
(5)将步骤(4)中的产物E在氯化氢乙醇溶液中成盐，生成产物F。
步骤(1)中所述的酰氯优选为N,N-二甲氨基甲酰氯、N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯或N,N-二异丙基氨基甲酰氯；
步骤(4)中所述的伯胺优选为叔戊基胺、α,α-二甲基苄胺、环戊胺、环己胺、苯胺、3-乙炔基苯胺、对氟苯胺或对碘苯胺；
步骤(4)中所述的仲胺优选为哌啶、吡咯烷、吗啉。
具体合成路线如下所示：
所述的含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物作为胆碱酯酶抑制剂的应用。
所述的胆碱酯酶为乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。
所述的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶为游离的和结合的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。
所述的含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物在制备治疗与胆碱酯酶相关的疾病的药物上的应用。
所述的与胆碱酯酶相关的疾病为高血脂，包括高胆固醇症、高甘油三酯症和高脂蛋白症等。
所述的与胆碱酯酶相关的疾病为为神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、神经退化、大脑萎缩和帕金森症等。
一种使用上述含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物制成的制剂，其特征在于：所述的制剂为外用膏剂、贴剂、擦剂、喷剂、粉剂、颗粒剂、滴剂胶、囊剂、片剂、静脉注射剂、吸入制剂，或体腔内的栓剂，或各类缓释剂。
药学上可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐包括硫酸盐或硫酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸二氢盐、甲基磺酸盐、溴化盐、醋酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、2-萘基硫酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐等、丙酮酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
本发明通式(I)所示化合物作为双靶点胆碱酯酶抑制剂的用途。由表1可以得知通式(I)所示化合物具有双靶点胆碱酯酶抑制剂活性。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及效果：
本发明的含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物具有显著的抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的作用。可用于作为双靶点胆碱酯酶抑制剂的用途。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
合成路线1：
试剂和反应条件：(a)碳酸钾，结晶水碳酸钾，吡啶，乙酸乙酯,70℃；(b)溴化铜，乙酸乙酯:氯仿＝1:1,60℃；(c)硼氢化钠，二氯甲烷，甲醇；(d)异丙醇，80℃；(e)氯化氢乙醇溶液，0℃。*表示手性碳。
实施例1：中间体3-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯乙酮(结构式2a所示化合物)的合成
6g的3-羟基苯乙酮，5.7g结晶水碳酸钾，1.3g无水碳酸钾和0.25g吡啶溶于60ml乙酸乙酯中，搅拌加热至70℃。之后将7.1gN,N-二甲氨基甲酰氯溶于40ml乙酸乙酯中，滴入上述混合液中。滴加完毕后，70℃搅拌，TLC监测反应进度。之后加入60ml水，70℃搅拌1.5小时。冷却至室温，有机相用水洗两次，2％的稀硫酸溶液洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸。产物直接做下一步。
实施例2：中间体3-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)苯乙酮(结构式2b所示化合物)的合成
方法同2a，更换相应酰氯。
实施例3：中间体3-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)苯乙酮(结构式2c所示化合物)的合成
方法同2a，更换相应酰氯。
实施例4：中间体3-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)-2′-溴苯乙酮(结构式3a所示化合物)的合成
取6g的3-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯乙酮和12.9g溴化铜置于50ml乙酸乙酯和50ml氯仿的混合溶液中，60℃搅拌，TLC监测反应进度。冷却至室温，过滤，滤液水洗5遍，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸，得黄色油状物，用乙酸乙酯和石油醚重结晶两次，得4.54g黄色固体。
实施例5：中间体3-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-2′-溴苯乙酮(结构式3b所示化合物)的合成
方法同3a，无法重结晶，直接用于下一步实验。
实施例6：中间体3-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-2′-溴苯乙酮(结构式3c所示化合物)的合成
方法同3a。
实施例7：中间体1-[(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇(结构式4a所示化合物)的合成
室温下将4g的3-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)-2′-溴苯乙酮和1.6g硼氢化钠溶于80ml二氯甲烷。在冰浴下将20ml甲醇滴入，搅拌10min。之后40℃搅拌，TLC监测反应。然后冷却至室温，加入60ml饱和氯化铵，室温搅拌2h。水相用二氯甲烷萃取两次(100ml×2)。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸，得黄色油状物。无需纯化直接做下一步。
实施例8：中间体1-[(3′-N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇(结构式4b所示化合物)的合成
方法同4a。
实施例9：中间体1-[(3′-N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇(结构式4c所示化合物)的合成
方法同4a。
实施例10：(化学结构式5a-1所示化合物)
1-[(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-N-哌啶基乙醇的合成
取0.5g的1-[(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇溶于20ml异丙醇中，于80℃，避光及氮气保护下将0.45g哌啶加入并搅拌过夜。冷却至室温，旋蒸，得黄色油状物。柱分，洗脱液为二氯甲烷和甲醇。得产物0.12g，产率：24％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ＝1.41–1.52(m,2H),1.62(tt,4H),2.42(dd,3H),2.53(dd,1H),2.70(s,2H),3.05(d,6H),4.74(dd,1H),7.01(dd,1H),7.14–7.21(m,2H),7.31(t,1H)ppm.
实施例11：(化学结构式5a-2所示化合物)
1-[(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-N-吡咯烷基乙醇的合成
取0.5g的1-[(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇溶于20ml异丙醇中，于80℃，避光及氮气保护下将0.37g吡咯烷加入并搅拌过夜。冷却至室温，旋蒸，得黄色油状物。柱分，洗脱液为乙酸乙酯和石油醚。得产物0.22g，产率：45％。1H NMR(DMSO,400MHz)δ＝1.66(s,4H),1.90(s,1H),2.51–2.65(m,5H),2.97(d,6H),4.65(dd,1H),6.96(dd,1H),7.07(s,1H),7.18(d,1H),7.30(t,1H)ppm.
实施例12：(化学结构式5a-3所示化合物)
1-(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基苯基)-2-N-(1″,1″,-二甲基苯甲基)氨基乙醇的合成
取0.5g的1-[(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇溶于20ml异丙醇中，于80℃，避光及氮气保护下将0.24g1,1-二甲基苯甲胺加入并搅拌过夜。冷却至室温，旋蒸，得黄色油状物。柱分，洗脱液为二氯甲烷和甲醇。得产物0.3g，产率：50％。1H NMR(DMSO,400MHz)δ＝1.33–1.40(m,6H),2.29–2.39(m,2H),2.96(d,6H),4.54(t,1H),5.31(s,1H),6.94(dd,1H),6.99(s,1H),7.09(d,1H),7.16(t,1H),7.24–7.32(m,3H),7.38–7.44(m,2H)ppm.
实施例13：(化学结构式5a-4所示化合物)
1-(3′-N,N-二甲氨甲酰氧基苯基)-2-N-环己基氨基乙醇的合成
取0.5g的1-[(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇溶于20ml异丙醇中，于80℃，避光及氮气保护下将0.52g环己胺加入并搅拌过夜。冷却至室温，旋蒸，得黄色油状物。柱分，洗脱液为二氯甲烷和甲醇。得产物0.11g，产率：21％。1H NMR(DMSO,400MHz)δ＝0.90–1.27(m,6H),1.53–1.83(m,4H),2.42(tt,1H),2.66(ddd,2H),2.97(d,6H),4.60(dd,1H),6.92–7.00(m,1H),7.08(s,1H),7.18(d,1H),7.26–7.34(m,1H)ppm.
实施例14：(化学结构式5a-5所示化合物)
1-(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基苯基)-2-N-环戊基氨基乙醇的合成
取0.5g的1-[(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇溶于20ml异丙醇中，于80℃，避光及氮气保护下将0.44g环戊胺加入并搅拌过夜。冷却至室温，旋蒸，得黄色油状物。柱分，洗脱液为乙酸乙酯和石油醚。得产物0.35g，产率：69％。1H NMR(DMSO,400MHz)δ＝1.22–1.33(m,2H),1.44(ddd,2H),1.55–1.64(m,2H),1.70(ddd,2H),2.61(ddd,2H),2.89–3.07(m,7H),4.61(dd,1H),6.96(dd,1H),7.07(s,1H),7.17(d,1H),7.31(t,1H)ppm.
实施例15：(化学结构式5a-6所示化合物)
1-(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基苯基)-2-N-(3″-炔基苯基)氨基乙醇的合成
取0.5g的1-[(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇溶于20ml异丙醇中，于80℃，避光及氮气保护下将0.31g3-乙炔基苯胺加入并搅拌过夜。冷却至室温，旋蒸，得黄色油状物。柱分，洗脱液为乙酸乙酯和石油醚。得产物0.21g，产率：37％。1H NMR(DMSO,400MHz)δ＝2.99(d,6H),3.07–3.14(m,1H),3.18–3.27(m,1H),4.01(s,1H),4.69–4.77(m,1H),5.58(d,1H),5.80(t,1H),6.64(d,1H),6.69(d,1H),6.73(s,1H),7.00(dd,1H),7.07(t,1H),7.15(s,1H),7.24(d,1H),7.34(t,1H)ppm.
实施例16：(化学结构式5a-7所示化合物)
1-(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基苯基)-2-N-(4″-氟基苯基)氨基乙醇的合成
取0.5g的1-[(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇溶于20ml异丙醇中，于80℃，避光及氮气保护下将0.22g对氟苯胺加入并搅拌过夜。冷却至室温，旋蒸，得黄色油状物。柱分，洗脱液为乙酸乙酯和石油醚。得产物0.21g，产率：38％。1H NMR(DMSO,400MHz)δ＝2.86–3.25(m,8H),4.72(s,1H),5.49(s,1H),5.54(s,1H),6.59–6.66(m,2H),6.86–6.94(m,2H),6.97–7.02(m,1H),7.14(d,1H),7.23(d,1H),7.33(t,1H)ppm.
实施例17：(化学结构式5a-8所示化合物)
1-(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基苯基)-2-N-苯基氨基乙醇的合成
取0.5g的1-[(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇溶于20ml异丙醇中，于80℃，避光及氮气保护下将0.49g苯胺加入并搅拌过夜。冷却至室温，旋蒸，得黄色油状物。柱分，洗脱液为乙酸乙酯和石油醚。得产物0.23g，产率：44％。1H NMR(DMSO,400MHz)δ＝2.98(d,6H),3.07–3.27(m,2H),4.69–4.78(m,1H),5.54(s,2H),6.54(t,1H),6.63(d,2H),6.98–7.03(m,1H),7.08(dd,2H),7.15(s,1H),7.24(d,1H),7.34(t,1H)ppm.
实施例18：(化学结构式5a-9所示化合物)
1-(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基苯基)-2-N-(4″-碘基苯基)氨基乙醇的合成
取0.5g的1-[(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇溶于20ml异丙醇中，于80℃，避光及氮气保护下将0.42g对碘苯胺加入并搅拌过夜。冷却至室温，旋蒸，得黄色油状物。柱分，洗脱液为乙酸乙酯和石油醚。得产物0.22g，产率：30％。1H NMR(DMSO,400MHz)δ＝2.88–3.22(m,8H),4.71(s,1H),5.57(s,1H),5.84(s,1H),6.50(d,2H),6.99(d,1H),7.14(s,1H),7.22(d,1H),7.33(t,3H)ppm.
实施例19：(化学结构式5a-10所示化合物)
1-(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基苯基)-2-N-吗啉基乙醇的合成
取0.5g的1-[(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇溶于20ml异丙醇中，于80℃，避光及氮气保护下将0.46g吗啉加入并搅拌过夜。冷却至室温，旋蒸，得黄色油状物。柱分，洗脱液为乙酸乙酯和石油醚。得产物0.37g，产率：72％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ＝2.53(ddd,4H),2.68–2.79(m,2H),3.05(d,6H),3.68–3.83(m,4H),4.77(dd,1H),7.03(dd,1H),7.15–7.21(m,2H),7.32(t,1H)ppm.
实施例20：(化学结构式5c-1所示化合物)
1-(3′-N,N-二异丙基氨基甲酰氧基苯基)-2-N-(1″,1″,-二甲基正丙基)氨基乙醇的合成
取0.4g的1-[(3′-N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇溶于20ml异丙醇中，于80℃，避光及氮气保护下将0.31g叔戊基胺加入并搅拌过夜。冷却至室温，旋蒸，得黄色油状物。柱分，洗脱液为二氯甲烷和甲醇。得产物0.21g，产率：52％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ＝0.87(t,3H),1.10(s,6H),1.28(d,12H),1.46(q,2H),2.63(dd,1H),2.93(dd,1H),3.96(s,1H),4.04–4.22(m,1H),4.72(dd,1H),7.03(d,1H),7.14–7.21(m,2H),7.32(t,1H)ppm.
实施例21：(化学结构式6a-1所示化合物)
1-(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基苯基)-2-N-(1″,1″,-二甲基正丙基)氨基乙醇盐酸盐的合成
取0.5g的1-[(3′-N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇溶于20ml异丙醇中，于80℃，避光及氮气保护下将0.38g叔戊胺加入并搅拌过夜。冷却至室温，旋蒸，得黄色油状物。向油状物中加入20ml水并用饱和碳酸钾溶液将pH调至9。水相用二氯甲烷萃取3次(50ml，50ml，30ml)。合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得黄色油状物。将油状物溶于10ml无水乙醇中，冰浴下滴加盐酸乙醇溶液将pH调至1。搅拌1h，过滤，之后柱分，洗脱液为二氯甲烷和甲醇。得产物0.15g，产率：26％。1H NMR(DMSO,400MHz)δ＝0.88(t,3H),1.25(s,6H),1.67(q,2H),2.84–3.11(m,8H),5.00(d,1H),6.25(s,1H),7.03–7.09(m,1H),7.18(d,1H),,7.27(d,1H),7.39(t,1H)ppm.
实施例22：(化学结构式6b-1所示化合物)
1-(3′-N–甲基–N–乙基氨基甲酰氧基苯基)-2-N-(1″,1″,-二甲基正丙基)氨基乙醇盐酸盐的合成
取0.5g的1-[(3′-N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇溶于20ml异丙醇中，于80℃，避光及氮气保护下将0.31g叔丁胺加入并搅拌过夜。冷却至室温，旋蒸，得黄色油状物。向油状物中加入20ml水并用饱和碳酸钾溶液将pH调至9。水相用二氯甲烷萃取3次(50ml，50ml，30ml)。合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得黄色油状物。将油状物溶于10ml无水乙醇中，冰浴下滴加盐酸乙醇溶液将pH调至1。搅拌4h，过滤，之后柱分，洗脱液为二氯甲烷和甲醇。得产物0.23g，产率：20％。1H NMR(DMSO,400MHz)δ＝0.88(t,3H),1.15(dt,3H),1.26(d,6H),1.68(q,2H),2.98(dd,5H),3.28–3.34(m,1H),3.43(dd,1H),5.02(d,1H),6.27(s,1H),7.06(dd,1H),7.18(s,1H),7.27(d,1H),7.39(t,1H),8.44(s,1H),9.36(s,1H)ppm.
合成路线2：
试剂和反应条件：(a)碳酸钾，结晶水碳酸钾，吡啶，乙酸乙酯,70℃；(b)溴化铜，乙酸乙酯:氯仿＝1:1,60℃；(c)硼氢化钠，二氯甲烷，甲醇；(d)异丙醇，80℃。*表示手性碳。
实施例23：中间体4-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯乙酮(结构式7a所示化合物)的合成
6g的4-羟基苯乙酮，5.7g结晶水碳酸钾，1.3g无水碳酸钾和0.25g吡啶溶于40ml乙酸乙酯中，搅拌加热至70℃。之后将7.1gN,N-二甲氨基甲酰氯溶于60ml乙酸乙酯中，滴入上述混合液中。滴加完毕后，70℃搅拌，TLC监测。之后加入60ml水，70℃搅拌1.5小时。冷却至室温，有机相用水洗两次，2％的稀硫酸溶液洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸。产物直接做下一步。
实施例24：中间体4-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)苯乙酮(结构式7b所示化合物)的合成
同7a
实施例25：中间体4-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)-2′-溴苯乙酮(结构式8a所示化合物)的合成
取6g的4-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯乙酮和12.9g溴化铜置于50ml乙酸乙酯和50ml氯仿的混合溶液中，60℃搅拌，TLC监测。冷却至室温，过滤，滤液水洗5遍，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸，得黄色油状物，用乙酸乙酯和石油醚重结晶两次，得3.75g黄色固体。
实施例26：中间体4-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)-2′-溴苯乙酮(结构式8b所示化合物)的合成
同8a，无法重结晶，直接用于下一步。
实施例27：中间体1-[(4′-N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇(结构式9a所示化合物)的合成
室温下将3.5g的4-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)-2′-溴苯乙酮和1.4g硼氢化钠溶于80ml二氯甲烷。在冰浴下将20ml甲醇滴入，搅拌10min。之后40℃，TLC监测。然后冷却至室温，加入60ml饱和氯化铵，室温搅拌2h。水相用二氯甲烷萃取两次(100ml×2)。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸，得黄色油状物。无需纯化直接做下一步。
实施例28：中间体1-[(4′-N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇(结构式9b所示化合物)的合成
同9a。
实施例29：(化学结构式10a-1所示化合物)
1-(4′-N,N-二甲氨基甲酰氧基苯基)-2-N-(1″,1″,-二甲基正丙基)氨基乙醇的合成
取0.5g的1-[(4′-N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇溶于20ml异丙醇中，于80℃，避光及氮气保护下将0.46g叔戊胺加入并搅拌过夜。冷却至室温，旋蒸，得黄色油状物。柱分，洗脱液为乙酸乙酯和石油醚。得产物0.32g，产率：62％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ＝0.86(t,3H),1.08(s,6H),1.44(q,2H),2.58(dd,1H),2.88(dd,1H),3.05(d,6H),4.70(dd,1H),7.08(d,2H),7.37(d,2H)ppm.
实施例30：(化学结构式10b-1所示化合物)
1-(4＇-N–甲基–N–乙基氨基甲酰氧基苯基)-2-N-(1″,1″,-二甲基正丙基)氨基乙醇的合成
取0.5g的1-[(4′-N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇溶于20ml异丙醇中，于80℃，避光及氮气保护下将0.44g叔戊基胺加入并搅拌过夜。冷却至室温，旋蒸，得黄色油状物。柱分，洗脱液为甲醇和二氯甲烷。得产物0.13g，产率：26％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ＝1.00(t,3H),1.18–1.26(m,3H),1.39(d,6H),1.74(q,2H),2.84–2.94(m,1H),3.02(d,3H),3.15(d,1H),3.35–3.52(m,2H),5.33(d,1H),7.09(d,2H),7.44(d,2H)ppm.
实施例31.胆碱酯酶抑制剂的筛选方法和结果
31.1 0.1M磷酸氢二钠缓冲液的制备(溶液①)
称取3.549g无水磷酸氢二钠溶于150ml超纯水中，超声10min，转移至250ml容量瓶中，定容至刻度，4℃保存备用。
31.2 0.1M磷酸二氢钠缓冲液的制备(溶液②)
称取1.1998g无水磷酸二氢钠溶于30ml超纯水中，超声10min，转移至100ml容量瓶中，定容至刻度，4℃保存备用。
31.3 PH为7的磷酸盐缓冲液的制备(PB1)
取一定量溶液②，之后边搅拌边加入溶液①，调节PH至7，4℃保存备用。
31.4 PH为8的磷酸盐缓冲液的制备(PB2)
取一定量溶液②，之后边搅拌边加入溶液①，调节PH至8，4℃保存备用。
31.5 碳酸氢钠溶液配制(溶液③)
称取75mg碳酸氢钠，用30mlPB1溶解，转移至50ml容量瓶，定容至刻度，4℃保存备用。
31.6 底物和显色剂配制
用溶液③配制成将5，5’-二硫双硝基苯甲酸(DTNB)配制成8.5mM的溶液，用超纯水将碘化硫代乙酰胆碱(ATCH)或碘化硫代丁酰胆碱(BTCH)配制成50mM溶液，之后根据使用量按照DTNB：ATCH或BTCH：PB2＝8:1:11的比例配置成工作液，现配现用。
31.7 化合物溶液的配制
取适量化合物，用乙腈：超纯水＝10:90的溶液溶解，之后依次稀释成1×10-3～1×10-9M浓度，4℃保存备用。
31.8 酶反应试液制备
将电鳗的AChE母液(200U/ml，自己分装sigma)用PB2稀释成0.04U/ml，现配现用。马的BChE母液(240U/ml,自己分装，sigma)用PB2稀释成0.1U/ml，现配现用。
31.9 测定方法
将工作液，化合物溶液和200μl酶液在37℃预热5min，之后取25μl化合物溶液加入到酶液中，快速混合均匀，37℃反应60min，再取25μl工作液加入反应体系中，快速混合均匀，37℃下测定吸光度的变化，每隔20s测定一个点，测15个点，测定波长为412nm。对照组中用等体积的乙腈：超纯水＝10:90的溶液替代样品溶液。空白组中用200μlPB2溶液代替酶液。每个化合物测三次，并以该化合物摩尔浓度的负对数与酶抑制率进行线性回归，求得50％抑制时的摩尔浓度即为该化合物的IC50值。
31.10 测试结果
表1本发明通式(I)所示化合物结构和对乙酰胆碱酯酶(AChE)及丁酰胆碱酯酶(BChE)的IC50
由表1的活性数据我们可以得出以下结论：具有化学结构通式(I)的多数化合物具有抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的活性。相同条件下，阳性对照药卡巴斯汀对乙酰胆碱酯酶的IC50为22.68±4.772μM，对丁酰胆碱酯酶的IC50为0.785±0.056μM，在所制备化合物中部分化合物对两种胆碱酯酶的抑制活性比阳性对照药的活性要高。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (18)
1.一种含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于其化学结构通式如式(I)所示：
当X2，X3，X4和X5为H时，X1为-O-CO-NR1R2；
其中R1为H，1～10个碳的饱和烷基，1～10个碳的不饱和烷基；R2为H，1～10个碳的饱和烷基，1～10个碳的不饱和烷基；
当X1，X3，X4和X5为H时，X2为-O-CO-NR1R2；
其中R1为H，1～10个碳的饱和烷基，1～10个碳的不饱和烷基；R2为H，1～10个碳的饱和烷基，1～10个碳的不饱和烷基；
当X1，X2，X4和X5为H时，X3为-O-CO-NR1R2；
其中R1为H，1～10个碳的饱和烷基，1～10个碳的不饱和烷基；R2为H，1～10个碳的饱和烷基，1～10个碳的不饱和烷基；
当M为-NHC(CH3)2-B时，B为B1或B2；
其中B1为1～10个碳的饱和烷基，B2为苯基、对碘苯基、对氟苯基或3-乙炔基苯基；
当M为-NHB，B为B1或B2；
其中B1为4～10个碳的饱和环烷烃基，B2为苯基、对碘苯基，对氟苯基或3-乙炔基苯基；
M为吡咯烷基，哌啶基，环己亚氨基；
M为呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，二嗪基；
M为吗啉基，哌嗪基，硫代吗啉基。
2.根据权利要求1所述的含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物，其特征在于：
当M为-NHC(CH3)2-B时，B为B1，B1为乙基，此时X1，X3，X4和X5为H时，X2为-O-CO-NR1R2,R1为甲基或乙基，R2为甲基。
3.根据权利要求1所述的含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物，其特征在于：
当M为-NHC(CH3)2-B时，B为B1，B1为乙基，此时X1，X3，X4和X5为H时，X2为-O-CO-NR1R2,R1为异丙基，R2为异丙基。
4.根据权利要求1所述的含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物，其特征在于：
当M为-NHC(CH3)2-B时，B为B2，B2为苯基，此时X1，X3，X4和X5为H时，X2为-O-CO-NR1R2,R1为甲基，R2为甲基。
5.根据权利要求1所述的含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物，其特征在于：
当M为-NH-B时，B为B1，B1为环戊基或环己基，此时X1，X3，X4和X5为H时，X2为-O-CO-NR1R2,R1为甲基，R2为甲基。
6.根据权利要求1所述的含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物，其特征在于：
当M为-NH-B时，B为B2，B2为苯基，对碘苯基，对氟苯基或3-炔基苯基，此时X1，X3，X4和X5为H时，X2为-O-CO-NR1R2,R1为甲基，R2为甲基。
7.根据权利要求1所述的含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物，其特征在于：
当M为吡咯烷基，吗啉基或哌啶基，此时X1，X3，X4和X5为H时，X2为-O-CO-NR1R2,R1为甲基，R2为甲基。
8.根据权利要求1所述的含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物，其特征在于：
当M为-NHC(CH3)2-B时，B为B1，B1为乙基，此时X1，X2，X4和X5为H时，X3为-O-CO-NR1R2,R1为甲基或乙基，R2为甲基。
9.权利要求1～8任一项所述的含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物作为制备抑制胆碱酯酶的药物中的用途。
10.权利要求9中的胆碱酯酶，其特征在于：所述的胆碱酯酶为乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。
11.权利要求10中的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，其特征在于：所述的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶为游离的和结合的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。
12.权利要求1～8任一项所述的含有苯乙醇胺结构的氨基甲酰酯类衍生物在用于制备治疗与胆碱酯酶相关的疾病的药物上的用途。
13.根据权利要求12所述的疾病，其特征在于：所述的与胆碱酯酶相关的疾病为高血脂症。
14.根据权利要求13所述的高血脂症，其特征在于：所述的高血脂症为高胆固醇症、高甘油三酯症和高脂蛋白症。
15.根据权利要求12所述的疾病，其特征在于：所述的与胆碱酯酶相关的疾病为神经退行性疾病。
16.根据权利要求15所述的神经退行性疾病，其特征在于：所述的神经退行性疾病为阿尔茨海默病、神经退化、大脑萎缩和帕金森症。
17.一种使用权利要求1中化合物制成的制剂，其特征在于：所述的制剂为外用膏剂、贴剂、擦剂、喷剂、粉剂、颗粒剂、滴剂，或体腔内的栓剂，或各类缓释剂。
18.权利要求1中的药学上可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐选自硫酸盐或硫酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸二氢盐、甲基磺酸盐、溴化盐、醋酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、2-萘基硫酸盐、葡糖酸盐、拧檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
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