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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der allgemeinen Formel I :
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worin Rl und R2 niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl oder Hexyl bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrimidinsulfon der allgemeinen Formel II :
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worin RI eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, Hexyl usw., eine Arylgruppe, insbesondere Phenyl ; eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, Phenäthyl ; oder eine Acylaminoarylgruppe, z. B. p-Acetaminophenyl, bedeutet und RI 1 und R 2 die obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkalisalz von Sulfanilamid, zweckmässig mit Sulfanilamid-natrium umsetzt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung erfolgt vorteilhaft durch trockenes Erhitzen eines Gemisches der Reaktionspartner auf eine Temperatur zwischen 100 und 1500 C. Die Umsetzung kann jedoch auch in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Acetamid, Dimethylformamid, vorgenommen werden.
Die Sulfanilamid-Komponente wird zweckmässig im Überschuss verwendet.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Pyrimidinsulfone der Formel II können z. B. aus den entsprechenden 4-Halogen-pyrimidinen der allgemeinen Formel III :
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worin Hal ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom darstellt, und Rl und R2 dasselbe wie oben bedeuten, durch Umsetzung mit einer Thioverbindung der allgemeinen Formel IV :
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worin Me ein Alkalimetallatom, z. B. ein Natriumatom, und RI dasselbe wie oben bedeutet, am besten in einem Lösungsmittel, wie Äthylalkohol, bei erhöhter Temperatur und Oxydation des dabei gebildeten Thioäthers, vorteilhaft mit Peressigsäure, gewonnen werden.
Die 4-Halogen-pyrimidine der Formel III können ihrerseits z. B. wie folgt erhalten werden :
Ein Alkoxyessigsäuremethylester wird mittels Dimethylcarbonat in den entsprechenden Alkoxymalon-
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midin erhalten werden kann. Das 6-Halogenatom wird schliesslich durch eine Alkoxygruppe ersetzt, was durch Einwirkung eines Alkalialkoholates auf die Pyrimidinverbindung bewerkstelligt werden kann.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Sulfonamide der Formel I lassen sich sowohl mit stärkeren Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, als auch mit Basen, wie Alkalihydroxyden, -car- bonaten oder-bicarbonaten, in Salze überführen. Die Verfahrensprodukte erweisen sich gegen Infektionen der verschiedensten Erreger, wie Staphylokokken, Pneumokokken, E. coli und Salmonella, als hoch aktiv.
Sie zeichnen sich überdies durch langanhaltende Wirkung aus.
Beispiel 1: 0,7 g 4-Phenylsulfonyl-5, 6-dimethoxy-pyrimidin und 1, 5 g Sulfanilamid-Natrium (beide über Kaliumhydroxyd getrocknet) werden fein verrieben und 4 h im Ölbad von 110 bis 1200 C erhitzt.
Nach dem Erkalten wird das Produkt in 10 ml Wasser gelöst und auf sodaalkalische Reaktion eingestellt.
Man erhält so 0, 8 g Sulfanilamid zurück. Das Filtrat wird mit Salzsäure (l : l) deutlich congosauer gemacht und zweimal mit Essigester extrahiert. Die wässerige, salzsaure Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert, wobei Kristalle von 4-Sulfanilamido-5, 6-dimethoxy-pyrimidin erhalten werden,
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von 4, 6-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin, wie folgt erhalten werden : 3, 58 g 4,6-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin werden in eine aus 0, 46 g Natrium und 20 ml Methanol bereitete Methylatlösung eingetragen. Nach 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum bei 20 C entfernt. Der rein weisse Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert.
Man erhält so 3, 25 g (93% der Theorie) 4-Chlor-5,6-dimethoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 53-55 C.
Diese Verbindung wird wie folgt weiter verarbeitet :
Eine Lösung von 0, 69 g Natrium in 20 ml absolutem Alkohol wird mit 3, 3 g Thiophenol versetzt.
Dann gibt man 5, 23 g 4-Chlor-5,6-dimethoxy-pyrimidin zu und erhitzt den Ansatz 40 min unter Rückfluss.
Der Alkohol wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Die Ätherlösung wird zweimal mit 30 ml 1 n-Natronlauge extrahiert, neutral gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers hinterbleiben 6, 0 g Öl. Die Destillation im Hochvakuum ergibt 4, 7 g Öl vom Siedepunkt 160-170 C/0, 001 mm.
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in Eisessig versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird der Ansatz 40 min am Wasserbad erhitzt. Darauf wird der Eisessig im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand mit Wasser angerieben.
Man erhält so 2, 7 g 4-Phenylsulfonyl-5, 6-dimethoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 90-100 C. Aus 50%igem Alkohol umgelöst schmilzt die Verbindung bei 96-100 C.
Beispiel 2 : I g 4-Äthylsulfonyl-5, 6-dimethoxy-pyrimidin und 2 g Sulfanilamid-Natrium werden fein verrieben und im Ölbad auf 120 C (Innentemperatur) während 2t h erhitzt. Die Schmelze wird nach dem Erkalten in 20 ml Wasser aufgenommen und die Lösung auf sodaalkalische Reaktion eingestellt. Nach 1stündigem Stehen bei 00 C werden 1, 26 g rohes Sulfanilamid abgetrennt. Das Filtrat gibt beim Ansäuern mit Essigsäure 0, 55 g 4-Sulfanilamido-5, 6-dimethoxy-pyrimidin. Schmelzpunkt 192-195 C (aus 30%igem Äthylalkohol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Äthylsulfonyl-5,6-dimethoxy-pyrimidin kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 0, 7 g Natrium in 20 ml absolutem Alkohol wird mit 2, 4 ml Äthylmercaptan versetzt.
Sodann wird eine Lösung von 5, 22 g 4-Chlor-5, 6-dimethoxy-pyrimidin zugegeben. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird l h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird von Natriumchlorid filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 20 ml Wasser versetzt und zweimal ausgeäthert. Der Äther hinterlässt 5, 3 g hellgelbes rohes 4-Äthylthio-5, 6-dimethoxy-pyrimidin. Nach der Destillation (Siedepunkt 84 C/0, 05 mm) beträgt die Ausbeute 4, 8 g (80% der Theorie).
2 g des erhaltenen 4-Äthylthio-5, 6-dimethoxy-pyrimidins werden mit 25 ml 7, 9%iger Peressigsäure in Eisessig versetzt und nach Abklingen der exothermen Reaktion 15 min am siedenden Wasserbad erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 20 ml Wasser angerieben, wobei Kristallisation eintritt. Man erhält so 1, 5 g 4-Äthylsulfonyl-5,6-dimethoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 87#88 C (aus 30%igem Alkohol).
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