DE1192652B - Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfanilamidopyrimidinderivaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

int. (Jl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ρ-7/01

H 47150 IV d/12 ρ
13. Oktober 1962
13. Mai 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfanilaniido-pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von
4-S'ulfanilamidopyrimidinderivaten

OR²

H₂N

/ V

SO₂NH

in der R¹ und R² niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl' oder Hexyl, bedeuten, und ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Pyrimidinsulfon der allgemeinen Formel '5

R¹O OR²

R³ —SO₂

II

in der R³ eine Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, Butyl-, Hexylgruppe; eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe; eine Äralkylgruppe, wie eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe; oder eine Acylaminoarylgruppe, z. B. eine p-Acetaminophenylgruppe, bedeutet und R¹ und R² die obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkalisalz des Sulfanilamids, zweckmäßig mit Sulfanilamidnatrium umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Säure oder einer Base in ein Salz überführt.

Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt vorteilhaft durch trockenes Erhitzen eines Gemisches der Reaktionspartner auf eine Temperatur zwischen 100 und 150⁰C. Die Umsetzung kann jedoch auch in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Acetamid, Dimethylformamid, vorgenommen, werden. Die Sulfanilamidkomponente wird zweckmäßig im Überschuß verwendet.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Pyrimidinsulfone der Formel II können aus den entsprechenden 4 - Halogen - pyrimidinderivaten, insbesondere den 4-Chlor-pyrimidinderivaten, durch Umsetzung mit einer Thioverbindung der allgemeinen Formel

R³ — SMe

in der Me ein Alkalimetallatom, z. B. ein Natriumatom, und R³ dasselbe wie oben bedeutet, am besten in einem Lösungsmittel, wie Äthylalkohol, bei erAnmelder:
F. Hoffmann-La Roche & Co.

Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,

Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Als Erfinder benannt:

Dr. Hermann Bretschneider,

Dr. Wilhelm Klötzer, Innsbruck (Österreich)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 9. November 1961 (12 991)

höhter Temperatur und Oxydation des dabei gebildeten Thioäthers, vorteilhaft mit Peressigsäure, gewonnen werden.

Die 4-Halogen-pyrimidine können ihrerseits erhalten werden, indem man einen Alkoxyessigsäuremethylester mittels Dimethylcarbonat in den entsprechenden Alkoxymalonsäuredimethylester überführt und diesen Ester in das entsprechende Diamid umwandelt. Dieses Diamid wird mittels Formamid zum 4,6 - Dihydroxy - 5 - alkoxy - pyrimidin cyclisiert, aus welchem durch Halogenierung mit einem Phosphoroxyhalogenid das entsprechende 4,6-Dihalogen-5-alkoxy-pyrimidin erhalten werden kann. Das 6-Halogenatom wird schließlich durch eine Alkoxygruppe ersetzt, was durch Einwirkung eines Alkalialkoholates auf die Pyrimidinverbindung bewerkstelligt werden kann.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Sulfonamide der Formel I lassen sich sowohl mit stärkeren Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, als auch mit Basen, wie Alkalihydroxyden, -carbonaten oder -bicarbonaten, in Salze überführen. Die Verfahrensprodukte erweisen

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sich gegen Infektionen der verschiedensten Erreger, wie Staphylokokken, Pneumokokken, E. coli und Salmonella, als hoch aktiv. Sie zeichnen sich überdies durch lang anhaltende Wirkung aus.

Gegenüber dem aus der österreichischen Patentschrift 175 895 bekannten 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxy-pyrimidin ist das verfahrensgemäß erhaltene 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin in mehrfacher Hinsicht überlegen. Beurteilt nach dem CD50-Wert (jene curative Dosis in mg/kg, die bei der Hälfte der Tiere die gesetzte Infektion unterdrückt), ist das 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin bei der Staphylokokken-Nephritis der Ratte und bei der Pneumokokkensepsis der Maus etwa zweimal, bei der Colisepsis der Maus etwa dreimal und bei Mäusetyphus etwa siebenmal wirksamer als das vorbekannte 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxy-pyrimidin.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe wird hier nicht beansprucht.

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Beispiel 1

0,7 g 4-Phenylsulfonyl-5,6-dimethoxy-pyrimidin und 1,5 g Sulfanilamidnatrium (beide über Kaliumhydroxyd getrocknet) werden fein verrieben und 4 Stunden im ölbad von 110 bis 120⁰C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Produkt in 10 ml Wasser gelöst und auf sodaalkalische Reaktion eingestellt. Man erhält so 0,8 g Sulfanilamid zurück. Das Filtrat wird mit Salzsäure (1 : 1) deutlich kongosauer gemacht und zweimal mit Essigester extrahiert. Die wäßrige, salzsaure Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert, wobei Kristalle von 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin erhalten werden, die nach Umlösen aus verdünntem Alkohol bei 190 bis 195°C schmelzen.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Phenylsulfonyl-5,6-dimethoxy-pyrimidin wird, ausgehend von 4,6-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin, wie folgt erhalten :

3,58 g 4,6-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin werden in eine aus 0,46 g Natrium und 20 ml Methanol bereitete Methylatlösung eingetragen. Nach 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum bei 20°C entfernt. Der reinweiße Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Man erhält so 3,25 g (93% der Theorie) 4 - Chlor - 5,6 - dimethoxy - pyrimidin vom Schmelzpunkt 53 bis 55° C.

Eine Lösung von 0,69 g Natrium in 20 ml absolutem Alkohol wird mit 3,3 g Thiophenol versetzt. Dann gibt man 5,23 g ^Chlor-S^-dimethoxy-pyrimidin zu und erhitzt den Ansatz 40 Minuten unter Rückfluß. Der Alkohol wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Die Ätherlösung wird zweimal mit 30 ml 1 η-Natronlauge extrahiert, neutral gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers hinterbleiben 6,0 g öl. Die Destillation im Hochvakuum ergibt 4,7 g öl vom Siedepunkt 160 bis 170°C/0,001 mm.

2,5 g des erhaltenen 4-Phenylthio-5,6-dimethoxypyrimidins werden mit 20 ml 10%iger Peressigsäure in Eisessig versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird der Ansatz 40 Minuten am Wasserbad erhitzt. Darauf wird der Eisessig im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser angerieben. Man erhält so 2,7 g 4-Phenylsulfonyl-5,6-dimethoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 90 bis 100° C. Aus 50%igem Alkohol umgelöst, schmilzt die Verbindung bei 96 bis 100⁰C.

Beispiel 2

1 g 4-Äthylsulfonyl-5,6-dimethoxy-pyrimidin und 2 g Sulfanilamidnatrium werden fein verrieben und im ölbad auf 120° C (Innentemperatur) während 2V2 Stunden erhitzt. Die Schmelze wird nach dem Erkalten in 20 ml Wasser aufgenommen und die Lösung auf sodaalkalische Reaktion eingestellt. Nach 1 stündigem Stehen bei 0°C werden 1,26 g rohes Sulfanilamid abgetrennt. Das Filtrat gibt beim Ansäuern mit Essigsäure 0,55 g 4-SulfaniIamido-5.6 - dimethoxy - pyrimidin. Schmelzpunkt 192 bis 195°C (aus 30%igem Äthylalkohol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Äthylsulfonyl-5,6-dimethoxy-pyrimidin kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 0,7 g Natrium in 20 ml absolutem Alkohol wird mit 2,4 ml Äthylmercaptan versetzt. Sodann wird eine Lösung von 5,22 g 4-Chlor-5,6-dimethoxy-pyrimidin zugegeben. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird von Natriumchlorid filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 20 ml Wasser versetzt und zweimal ausgeäthert. Der Äther hinterläßt 5,3 g hellgelbes rohes 4-Äthylthio-5,6-dimethoxy-pyrimidin. Nach der Destillation (Siedepunkt 84°C/0,05mm) beträgt die Ausbeute 4,8 g (80% der Theorie).

2 g des erhaltenen 4-Äthylthio-5,6-dimethoxypyrimidins werden mit 25 ml 7,9%iger Peressigsäure in Eisessig versetzt und nach Abklingen der exothermen Reaktion 15 Minuten am siedenden Wasserbad erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 20 ml Wasser angerieben, wobei Kristallisation eintritt. Man erhält so 1,5g 4-Äthylsulfonyl-5,6-dimethoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 87 bis 88⁰C (aus 30%igem Alkohol).

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfanilamido-pyrimidmderivaten der allgemeinen Formel

H₂N

J V

SO2NH

RiO OR²

-/Λ ι

in der R¹ und R² niedere Alkylgruppen bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Pyrimidinsulfon der allgemeinen Formel

R¹O OR²

R³ — SO₂

N
N=^

in der R³ eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Acylaminoarylgruppe bedeutet und R¹ und R² die obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkalisalz des Sulfanilamids umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I

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mit einer Säure oder einer Base in ein Salz über- der Reaktionspartner auf eine Temperatur

führt. zwischen 100 und 150⁰C vornimmt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge-

kennzeichnet, daß man die Umsetzung des In Betracht gezogene Druckschriften:

Pyrimidinsulfons mit dem Alkalisalz des Sulfanil- ₅ Bekanntgemachte Unterlagen des belgischen

amids durch trockenes Erhitzen eines Gemisches Patents Nr. 593 788.

Bei der Bekanntmachung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.

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