DE909342C

DE909342C - Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen p-Aminobenzolsulfonamidabkoemmlingen

Info

Publication number: DE909342C
Application number: DESCH7920D
Authority: DE
Inventors: Dr Paul Diedrich; Dr Max Dorn
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1941-02-20
Filing date: 1941-02-20
Publication date: 1954-04-15

Description

Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen p-Aminobenzolsulfonamidabkömmlingen Indem Patent 716667 ist die Herstellung von wasserlöslichen p-Aminobenzolsulfonamidabkömmlingen beschrieben, die dadurch gekennzeichnet ist, daB man in an sich bekannter Weise a) Benzolsulfonsäurehalogenide, die in p-Stellung zur Sulfonhalogenidgruppe eine Aminogruppe enthalten, zunächst an der kerngebundenen Aminogruppe mit einer Säuregruppe einer Dicarbonsäure oder Sulfocarbonsäure oder Disulfosäure acyliert und dann die so erhaltenen an der kerngebundenen Aminogruppe acylierten Sulfonsäurehalogenide mit Ammoniak oder Aminen umsetzt oder daß man b) in an sich bekannter Weise Benzolsulfonsäureamide, die in p-Stellung zur Sulfonamidgruppe eine Aminogruppe enthalten, mit Monohalogeniden oder Anhydriden von Dicarbonsäuren oder Carbonsulfonsäuren oder Disulfonsäuren an der kerngebundenen Aminogruppe acyliert oder daB man c) Benzolsulfonsäureamide, die in p-Stellung zur Sulfonamidgruppe Halogen enthalten, mit Monoamiden Ader Imiden von Dicarbonsäuren oder Carbonsulfonsäuren oder Disulfonsäuren oder mit Metallverbindungen dieser Monoamide oder Imide, wie Phthalimidkalium, gegebenenfalls unter nachfolgender Hydrolyse, umsetzt.
Es wurde nun gefunden, daB solche Stoffe besonders gut wirksame und verträgliche Verbindungen dieser Art darstellen, die in der Sulfonamidgruppe einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest mit 2 oder mehr Heteroatomen im Molekül enthalten, also z. B. einen substituierten oder nichtsubstituierten Pyrazin-, Triazin-, Purin-, Triazol-, Thiazol-, Thiodiazolrest u. dgl., insbesondere aber den Pyrimidinrest.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden, wie sie z. B. im Patent 716 667 beschrieben sind, also indem man z. B. Benzolsulfonsäurehalogenide, die in p-Stellung zur Sulfonhalogenidgruppe eine Aminogruppe enthalten, zunächst an der kerngebundenen Aminogruppe mit einer Säuregruppe einer Dicarbonsäure oder Sulfocarbonsäure oder Disulfonsäure acyliert und dann die so erhaltenen, an der kerngebundenen Aminogruppe acylierten Sulfonsäurehalogenide mit Aminopyrazin, Aminotriazin, Aminotriazol, Aminothiazol, Aminothiodiazol, insbesondere mit Aminopyrimidin oder deren Substitutionsprodukten, umsetzt. Man kann auch so vorgehen, daß man in an sich bekannter Weise Benzolsulfonsäureamide, die in p-Stellung zur Sulfonamidgruppe eine Aminogruppe enthalten und in der Sulfonamidgruppe durch einen der obengenannten heterocvclischen Kerne mit 2 oder mehr Heteroatomen substituiert sind, mit Monohalogeniden oder Anhydriden von Dicarbonsäuren oder Carbonsulfonsäuren oder Disulfonsäuren an der kerngebundenen Aminogruppe acyliert oder indem man Benzolsulfonamide, die in p-Stellung zur Sulfonamidgruppe Halogen enthalten und in der Sulfonamidgruppe durch einen der obengenannten heterocyclischen Kerne mit 2 oder mehr Heteroatomen substituiert sind, mit Monoamiden oder Imideri von Dicarbonsäuren oder Carbonsulfonsäuren oder Disulfonsäuren oder mit Metallverbindungen dieser Monoamide oder Imide, wie Phthalimidkalium, gegebenenfalls unter nachfolgender Hydrolyse, umsetzt. Beispiel i 27,89 4-Aminobenzolsulfon-4', 6'-dimethyl-2'-pyrimidinamid und Ti g Bernsteinsäureanhydrid werden feinst pulverisiert i Stunde auf 16o° erhitzt. Die feste, zusammengesinterte Masse wird pulverisiert und in verdünnter Natriumcarbonatlösung aufgenommen. Nach Filtration wird mit Salzsäure gerade bis zur kongosauren Reaktion angesäuert, der Niederschlag isoliert und aus Alkohol umkristallisiert. Das 4-Succinylaminobenzolsulfon-4', 6'-dimethyl-2'-pyrimidinamid zersetzt sich beim Erhitzen bei 231°. Die Alkalisalze sind in Wasser mit neutraler Reaktion löslich. Beispiel 2 25 g 4-Aminobenzolsulfon-2-pyrimidinamid und ii g Bernsteinsäureanhydrid werden feinst pulverisiert, gemischt und 3o Minuten auf 170° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in verdünnter Natriumcarbonatlösung aufgenommen, die Lösung filtriert und das Filtrat mit Essigsäure angesäuert. Das ausgefällte 4-Succinylamino-benzolsulfon-2-pyrimidinamid bildet Prismen vom F. 226° (aus verdünntem Alkohol). Beispiel 3 29,8 g 4-Aminobenzolsulfon-2-(C-n-propylthiodiazol)-amid und 16 g Phthalsäureanhydrid werden innig verrieben i Stunde auf 14o° erhitzt. Das in verdünnter Natriumcarbonatlösung aufgenommene Reaktionsprodukt wird nach Filtration durch Zusatz von Säure gefällt und der Niederschlag aus verdünntem Alkohol umgelöst. Das N-[4-Aminobenzolsulfon-2'-(C-n-propylthiodiazol)-amid]-phthalsäuremonoamid bildet derbe Kristalle, die i Mol Kristallwasser enthalten und sich beim Erhitzen bei 138' zersetzen. Die Verbindung bildet Salze, die sich mit neutraler Reaktion in Wasser lösen. Beispiel 4 28,4 g 4-Aminobenzolsulfon-a'-(C-äthylthiodiazol)-amid, 22,1 g p-Benzoesäuresulfochlorid und 5o ccm trockenes Pyridin werden i Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Zugabe von 300 ccm Wasser scheidet sich ein bald fest werdendes Öl ab. Die Masse wird durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt. Der Schmelzpunkt liegt bei 23g°. Das erhaltene i-Benzolsulfon-2'- (C-äthylthiodiazol)-amid-4-p-sulfobenzoesäureamid ist als Alkalisalz leicht in Wasser mit neutraler Reaktion löslich.
Dasselbe Produkt ist auch erhältlich durch einstündiges Zusammenschmelzen der beiden gut vermischten Komponenten bei iSo°. Beispiel 5 25 g 4-Aminobenzolsulfon-2'-pyrimidinamid und 12 g Maleinsäureanhydrid werden innig vermischt i Stunde auf etwa 15o° erhitzt. Die Masse wird nach dem Erkalten pulverisiert und mehrfach mit Wasser ausgezogen. Der ungelöste Rückstand wird in verdünnter Natriumcarbonatlösung gelöst, filtriert und mit verdünnter Salzsäure wieder gefällt. Aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, bildet das 4-(Pyrimidin-2-sulfonamido)-benzolmaleinsäuremonoamid farblose Nadeln vom F. 223° (unter Zersetzung). Die Ausbeute beträgt 30 g (86 °/o der Theorie). Beispiel 6 25,3 g 4-Aniinobenzolsulfon-2'-(5'-methyl-i', 3', 4'-triazol)-amid (hergestellt durch Umsetzung von Acylsulfanilsäurechlorid mit 2-Amino-5-methyl-i, 3, 4-triazol und Verseifung der erhaltenen Acylverbindung (F. 238°) werden mit 2o g Bernsteinsäureanhydrid nach guter Vermischung i Stunde auf i5o bis 16o° erhitzt. Die zusammengebackene Masse wird in verdünnter Natriumcarbonatlösung zur Lösung gebracht und durch Ansäuern der filtrierten Lösung das 4-Succinylaminobenzolsulfon-2'-(5'-methyl-i', 3', 4'-triazol)-amid zur Abscheidung gebracht. Nach dem Umlösen aus verdünntem Alkohol bilden sich haarfeine Nädelchen, die beim Erhitzen bei 2o5° unter Zersetzung schmelzen. Beispiel 7 25,39 4-Aminobenzolsulfon-2'-(5'-methyl-i', 3', 4'-triazol)-amid und 30 g Phthalsäureanhydrid werden nach guter Vermischung i Stunde auf 15o bis 16o° erhitzt. Das erhaltene Produkt wird in 500 ccm warmer io°Joiger Natriumcarbonatlösung zur Lösung gebracht und nach Filtration durch Ansäuern das 4-Phthalamino-benzolsulfon-2'-(5'-methyl-i", 3', 4'-triazol)-amid abgeschieden. Es bildet nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol rhombische Plättchen vom F.282°. Am besten bewährt hat sich die Bernsteinsäureverbindung, doch können auch Phthalsäureanhydrid, m-Benzoesulfochlorid oder auch andere Dicarbonsäuren oder Carbonsulfonsäuren in Form ihrer Halbhalogenide oder Anhydride, Chinolinsäure und andere und an Stelle von 4-Aminobenzolsulfon-4', 6'-dimethyl-2'-pyrimidin amid, z. B. 4-Aminobenzolsulfon-pyrimidinamid, -pyrazinamid, -triazinamid, -purinamid, -triazolamid-, -thiodiazolamid, -äthylthiodiazolamid, -methlthiazolamid u. a., Verwendung finden.
Der' Vorteil der erfindungsgemäß hergestellten Sulfonamidabkömmlinge vor anderen Abkömmlingen dieser Klassen beruht darauf, daß sich, da die Verbindungen derart acyliert sind, daß eine Carbosyl-oder Sulfogruppe für die Salzbildung freibleibt, Salze, insbesondere Alkalisalze, von ihnen herstellen lassen, die mit neutraler Reaktion in Wasser löslich sind und sich daher vorzüglich zur intravenösen und subkutanen Darreichung eignen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen p-Aminobenzolsulfonamidabkömmlingen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) Benzolsulfonsäurehalogenide, die in p-Stellung zur Sulfonhalogenidgruppe eine Aminogruppe enthalten, zunächst an der kerngebundenen Aminogruppe mit einer Säuregruppe einer Dicarbonsäure oder Sulfocarbonsäure oder Disulfosäure acyliert und dann die so erhaltenen, an der kerngebundenen Aminogruppe acylierten Sulfonsäurehalogenide mit heterocyclischen Aminoverbindungen, die 2 oder mehr Heteroatome im Kern, der noch substituiert sein kann, enthalten, umsetzt oder daß man b) Benzolsulfonsäureamide, die in p-Stellung zur Sulfonamidgruppe eine Aminogruppe enthalten und in der Sulfonamidgruppe mit einem gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Kern mit 2 oder mehr Heteroatomen substituiert sind, mit Monohalogeniden oder Anhydriden von Dicarbonsäuren oder Sulfocarbonsäuren oder Disulfosäuren an der kerngebundenen Aminogruppe acyliert oder daß man c) Benzolsulfonsäureamide, die in-p-Stellung zur Sulfonamidgruppe Halogen enthalten und in der Sulfonamidgruppe mit einem gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Kern mit 2 oder mehr Heteroatomen substituiert sind, mit Monoamiden oder Imiden von Dicarbonsäuren oder Carbonsulfonsäuren oder Disulfonsäuren oder mit Metallverbindungen dieser Monoamide oder Imide, wie Phthalimidkalium, gegebenenfalls unter nachfolgender Hydrolyse, umsetzt.
2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Benzolsulfonsäureamid 4-Aminobenzolsulfonsäurepyrimidinamid verwendet.