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Verfahren zur Herstellung neuer, heterocyclisch substituierter Sulfanilamidderivate und ihrer Salze
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, heterocyclisch substituierter Sulfanilamidderivate der allgemeinen Formel
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in welcher R den Rest eines gegebenenfalls aryl-, alkyl-und/oder alkoxysubstituierten 1, 2-, 1, 3- oder 1, 4-Diazins, s-Triazins, Thiadiazols, Pyrazols, Oxazols oder Isoxazols darstellt, n = 2, 3 oder 4 und X ein Wasserstoffatom oder, falls n=3, auch den Rest-C (= NH) NH2 bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine an ihren Aminogruppen geschützte basische Aminosäure der allgemeinen Formel
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worin n und X obige Bedeutung haben, gegebenenfalls in Form eines reaktiven Derivats bezüglich ihrer Carboxylgruppe,
mit einem chemotherapeutisch aktiven Sulfonamid der allgemeinen Formel
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worin R obige Bedeutung hat, unter Herstellung einer-CO-NH-Bindung umsetzt, hierauf die Schutzgruppen entfernt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt. Von den nach dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten basischen Aminosäuren können sowohl die optisch aktiven Formen wie auch die Racemate verwendet werden, aus physiologischen Gründen ist jedoch die Verwendung der L-Formen bevorzugt.
Wie bereits erwähnt, werden für die Umsetzung basische Aminosäuren verwendet, deren Aminogruppen geschützt sind. Als Schutzgruppen kommen hiefür die aus der Peptidchemie bekannten Schutzgruppen in Betracht, beispielsweise die Carbobenzoxy-, t-Butyloxycarbonyl, Formyl-, Benzyl-, Dibenzyl-, Phthalyloder Trifluoracetylgruppe. Als chemotherapeutisch aktive Sulfonamide kommen diejenigen in Betracht, die sich von heterocyclischen Verbindungen ableiten. Als bevorzugte Vertreter von solchen Sulfonamiden
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Methoden zur Knüpfung der-CO-NH-Bindung vorgenommen werden. Solche Methoden sind beispielsweise die folgenden : a) Umsetzung des Sulfonamids mit der N-geschützten Aminocarbonsäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. eines Carbodiimids, z. B.
Dicyclohexylcarbodiimid, von Carbonyldiimidazol, oder von 2-Äthyl-5-meta-sulfonato-phenylisoxazolium. Derartige Kondensationsmittel ermöglichen die Verwendung von Aminocarbonsäuren mit freier (nicht aktivierter) Carboxylfunktion. b) Umsetzung des Sulfonamids mit einem reaktionsfähigen Derivat der N-geschützten Aminocarbonsäure, z. B. mit dem Azid, einem Halogenid, wie dem Chlorid, einem energiereichen Ester (wie dem Phenyl-, p-Nitrophenyl-, Thiophenyl- oder Cyanmethylester), einem gemischten Anhydrid mit einer anorganischen oder organischen Säure (z. B. einem Ester der Chlorameisensäure, wie dem Chlorameisensäureäthylester).
Solche aktivierten Derivate der Carboxylkomponente lassen sich mit der Sulfonamidkomponente bei Zimmertemperatur oder tieferer Temperatur umsetzen. c) Eine weitere Methode zur Aktivierung derCarboxylgruppeistdiejenigenachAndersonjJ. Am. Chem.
Soc. 74 (1952), 5304 und 5309], bei welcher mittels Tetraäthylpyrophosphit [C2HsO) = P-O-P = (OCHg) die Carboxylgruppe in eine-COOP (OC, H,),-Gruppe übergeführt wird.
Aus den erhaltenen Kondensationsprodukten werden die Schutzgruppen ebenfalls nach an sichbekannten Methodenabgespalten. Solässtsich beispielsweise die Benzyl- und die Carbobenzoxygruppe durch Hydrogenolyse mit Pd-Kohle oder durch Natrium in flüssigem Ammoniak abspalten. Die Carbobenzoxygruppe kann ferner mit HBr/Eisessig entfernt werden. Der t-Butyloxycarbonyl-Rest kann durch milde Säureeinwirkung z. B. mit Essigsäure eliminiert werden. Die Abspaltung des Formylrestes gelingt unter milder Säureeinwirkung, die Abspaltung des Trifluoracetylrestes unter milder Alkalieinwirkung. Die Phthalylgruppe ist selektiv mittels Hydrazin abspaltbar.
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werden. Dazukönnen die üblichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefel-Citronensäure, Benzoesäure, Sorbinsäure usw. verwendet werden.
Die Verfahrensprodukte sind wie die ihnen zugrunde liegenden Sulfonamide chemotherapeutisch aktiv, zeichnen sich aber durch hohe Löslichkeit aus, was die Herstellung von konzentrierten Lösungen für Sirupe und Injektionszwecke ermöglicht.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
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800 ml Dimethylformamid tropft man bei-10 unter Rühren 69 ml Chlororameisensäureäthylester. Man rührt weitere 15 Minuten bei-10', versetzt mit einer -100 kalten Lösung von 192 g 2, 6-Dimethoxy-4sulfanilamido-pyrimidin in 500 ml Dimethylformamid und rührt noch 1 Stunde bei 10 und 16 Stunden bei 25 . Das Triäthylaminhydrochlorid wird abgenutscht und das Filtrat im Vakuum bei 700 einged-mpft. Der Sirup wird in 2 1 Essigester gelöst, mit 5% iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum auf ein Volumen von 500 ml eingedampft.
Die Lösung wird zur Kristallisation unter Rühren portionsweise mit 11 Äther versetzt und 20 Stunden bei 00 aufbewahrt. Man erhält 2,6-Dimethoxy-4-[N4-(N2, N2-dicarbobenzoxy-L-lysyl)-sulfanil-
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werden in 700 ml Eisessig mit 35 g Palladiumkohle bis zum Stillstand der H2-Aufnahme hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das Harz wird in 150 ml Wasser unter Erwärmen gelöst, filtriert und bei 0 portionenweise mit 170 ml konz. Ammoniak versetzt. Die erstarrte Masse wird mit 50 ml 3 N Ammoniak vermischt, 2 Stunden bei 0 aufbewahrt, abgenutscht, mit 150 ml eiskaltem 3 N Ammoniak nachgewaschen.
Dieses Rohprodukt wird in 350 ml siedendem Wasser
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3schen, Waschen mit 230 ml eiskaltem 3 N Ammoniak und Trocknen im Vakuum bei 900 erhält man das 2,6-Dimethoxy-4-(N4-L-lysyl-sulfanilamido)-pyrimidin, das ab 1400 unter Zersetzung schmilzt, [x] == +20, 8 (c=2 in Methanol).
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Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 41, 4 g N", N-Dicarbobenzoxy-L-lysin in 150 ml Dimethylformamid und 14 ml Triäthylamin werden unter Rühren bei-10 10, 5 ml Chlorameisensäureäthylester getropft. Nach 15 min versetzt man mit einer Lösung von 31 g 5,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin in 60 ml Dimethylformamid und rührt 1 Stunde bei --10 und 16 Stunden bei 250 weiter Nach dem Abnutschen des Triäthylaminhydrochlorids wird das Filtrat im Vakuum bei 700 eingedampft, der Sirup in 11 Essigester gelöst, mit 1 N Salzsäure, Wasser, 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und 10% iger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand ergibt durch Kristallisationaus Essigester das 5,6-Dimethoxy-4-[N4-(NαN#-dicarbobenzoxy-L-
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24 g dieser Verbindung werden in einer Mischung von 50 ml Eisessig, 50 ml Methanol und 50 ml Dimethylformamid mit 5 g Palladiumkohle bis zum Stillstand der Ha-Aufnahme hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, zweimal mit Wasser und Methanol eingedampft, in 50 ml Methanol gelöst und mit 5% iger methanolischer Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Diese Lösung wird durch Eintropfen in 600 ml Äthanol unter Rühren ausgefällt, abgenutscht, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man löst das Rohprodukt in 60 ml Methanol unter Zusatz von wenig 5%iger methanolischer Ammoniaklösung und fällt wie oben in 600 ml Äthanol um.
Nach dem Abnutschen und Trocknen erhält
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Beispiel 3 : In eine Lösung von 41, 4 gN,"N--Dicarbobenzoxy-L-lysin und 14 ml Triäthylamin in 150 ml Dimethylformamid tropft man unter Rühren bei-10 10, 5 ml Chlorameisensäureäthylester und versetzt nach 15 min mit einer Lösung von 27, 8 g 2,4-Dimethyl-5-sulfanilamido-pyrimidin in 80 ml Dimethylformamid. Man rührt eine Stunde bei -100 und 16 Stunden bei 25 .
Nach dem Abnutschen des Triäthylaminhydrochlorids wird das Filtrat im Vakuum bei 700 eingedampft und der Sirup in 800 ml Essigester mit l N Salzsäure, 10% iger Natriumchloridlösung, 10% iger Natriumhydrogencarbonatlösung
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iger Natriumcbloridlösungformamid). 18 g dieser Verbindung werden in 100 ml Dimethylformamid und 40 ml Eisessig mit 3 g Palladiumkohle bis zum Stillstand der H2-Aufnahme hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der zurückbleibende Sirup wird zweimal mit Wasser abgedampft. Man löst das Öl in Äthanol und fällt die Lösung durch Einrühren in Essigester aus. Der Niederschlag wird abgenutscht und in gleicher Weise nochmals aus Äthanol/Essigester umgefällt.
Nach dem Abnutschen und Trocknen
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Beispiel 4 : In eine Lösung von 6, 2 g Nα,N#-Dicarbobenzoxy-L-lysin in 30 ml Dimethylformamid und 2, 3 ml Triäthylamin werden bei-10 unter Rühren 1, 6 ml Chlorameisensäureäthylester getropft.
Nach 15 min gibt man eine Lösung von 4, 2 g 2-Sulfanilamido-5-methoxy-pyrimidin in 20 ml Dimethylformamid zu, rührt 1 Stunde bei --10 und über Nacht bei 25 . Die Reaktionslösung wird in Eiswasser gegossen, das Harz in Essigester aufgenommen und mit 1 N Salzsäure, 10% piger Natriumchloridlösung, 10% iger Natriumhydrogencarbonatlösung und 10%iger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand gibt, aus Essigester kristallisiert, 5-Methoxy-2-[N4-(Nα,N#-dicarbobenzoxy-L-lysyl)-sulfanilamido]-pyrimidin, Schmelzpunkt 156-159 o. 22 g dieser Verbindung werdenin 700ml Eisessig mit 3 g Palladiumkohle bis zum Stillstand der H2-Aufnahme hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Der Sirup wird zweimal mit Äthanol abgedampft, in Äthanol gelöst und in Essigester eingerührt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Essigester erhält man das Acetat von 5-Methoxy-2- (N4-L-lysyl-sulfanilamido)-
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versetzt nach 15 min mit einer Lösung von 25, 3 g 5-Methyl-3-sulfanilamido-isoxazol in 60 ml Dimethylformamid. Man rührt 1 Stunde bei --10 und 16 Stunden bei 25 . Das Triäthylaminhydrochlorid wird
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Dimethylformamid). 18 g dieser Verbindung werden in 40 ml Eisessig und 150 ml Dimethylformamid mit 3 g Palladiumkohle bis zum Stillstand der H2-Aufnahme hydriert. Der Katalysator wird ab filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und das Harz zweimal mit Wasser eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst und in konzentriertem Ammoniak eingerührt.
Der Niederschlag wird in gleicher Weise aus konzentrierter wässeriger Lösung mit konzentriertem Ammoniak umgefällt. Man erhält das 5-
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zu und rührt 1 Stunde bei --10 nd 16 Stunden bei 250 weiter. Das Triäthylaminhydrochlorid wird abgenutscht und das Filtrat im Vakuum bei 70 eingedampft. Der Sirup wird in 11 Essigester aufgenommen und mit 1 N Salzsäure, Wasser, 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und 10%iger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester-Äther und Dioxan-Äther umkristallisiert und gibt 3,4-Dimethyl-5-[N4-(Nα,N#-dicarbo-
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90Dimethylformamid mit 3 g Palladiumkohle bis zum Stillstand der H2-Aufnahme hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Sirup zweimal mit Wasser eingedampft. Das Harz wird in wenig Wasser gelöst, die Lösung mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, filtriert und durch Eintropfen in Alkohol unter Rühren ausgefällt. Nach dem Abnutschen wird der Niederschlag in 20 ml Wasser gelöst, mit 1 ml konzentriertem Ammoniak versetzt und in 500 ml Alkohol unter Rühren
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Beispiel 7 : In eine Lösung von 13, 2 g Na., Ne-Dicarbobenzoxy-L-lysin in 30 ml Dimethylformamid und 4, 5 ml Triäthylamin tropft man bei-10 unter Rühren 3, 4 ml Chlorameisensäureäthylester, versetzt nach 15 min mit einer Lösung von 8, 9 g 3-Methoxy-2-sulfanilamido-pyrazin und rührt 1 Stunde bei-10' und16Stundenbei25 weiter.
DasTriäthylaminhydrochloridwirdabgenutschtunddasFiltratimVakuum bei 700 eingedampft. Der Rückstand wird in 800 ml Essigester aufgenommen und mit l N Salzsäure, Wasser, 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und 10% iger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Aufarbeiten und Umkristallisieren aus wenig Dimethylformamid unter Zusatz von Äthanol erhält man
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(c = 2 in Wasser).
Beispiel 8 : 35, 2 g N"-Carbobenzoxy-N-nitro-L-arginin werden in 150 ml Dimethylformamid und 15, 3 ml Triäthylamin gelöst und bei-10 unter Rühren langsam mit 10, 5 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Die Lösung wird 15 min bei --10 weitergerührt und mit einer vorgekühlten Lösung von 31 g 2,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin in 100 ml Dimethylformamid versetzt. Man rührt 1 Stunde bei-10 0 und 16 Stunden bei 25 . Die Reaktionslösung wird in 1, 51 Eiswasser eingerührt und der Niederschlag in 800 ml Essigester aufgenommen.
Nach Aufarbeiten erhält man das 2, 6-Dimethoxy-4-[N4- (Nα-carbobenzoxy-N#-nitro-L-arginyl)-sulfanilamido]-pyrimidin, das nicht kristallisiert, dünnschichtchromatographisch, aber einheitlich ist. 45 g dieser Verbindung werden in 200 ml Eisessig mit 10 g Palladiumkohle bis zum Stillstand der H2-Aufnahme hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser unter Zusatz von wenig 1 N Salzsäure gelöst und über einen Anionenaustauscher auf Basis Polystyrol mit quaternären Ammoniumgruppen (OH-Form) filtriert. Das Eluat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand zweimal aus Methanol mit Essigester umgefällt. Man erhält das 2,6-Dimethyl-4-(N4-L-arginyl-sulfanilamido)-pyrimidin, Schmelzpunkt ab 900 (langsame Zersetzung).
Beispiel 9 : Zu einer Lösung von 13, 5 g Nlx, N#-Dicarbobenzoxy-L-lysin in 50 ml Dimethylformamid und 4, 6 ml Triäthylamin tropft man bei-10 unter Rühren 3, 4 ml Chlorameisensäureäthylester und versetzt nach 15 min mit einer Lösung von 10 g 2-Sulfanilamido-4,6-diäthyl-s-triazin in 50 ml Dimethylformamid. Man rührt 1 Stunde bei-10 0 und 16 Stunden bei 25 , nutscht das Triäthylaminhydrochlorid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 250 ml Essigester gelöst und aufgearbeitet.
Nach Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther und aus Äthanol erhält man 2-[N4-(Nα,N#-Dicarbobenz-
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-sulfanilamido]-4, 6-diäthyl-s-triazin,Dimethylformamid).
9 g dieser Verbindung werden in 50 ml Dimethylformamid und 10 ml Eisessig mit 0, 5 g 5% iger Palladiumkohle bis zum Stillstand der H2-Aufnahme hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Äthanol gelöst und die Lösung in 250 ml Essig-
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ab 1200 (langsame Zersetzung).
Beispiel 10 :
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<tb>
<tb> Injektionslösung <SEP> : <SEP>
<tb> 2,6-Dimethoxy-4-(N4-L-lysyl-sulfanilamido)-pyrimidin <SEP> ........................... <SEP> 100 <SEP> g
<tb> 1 <SEP> n <SEP> HCl <SEP> ..................................................................... <SEP> 290 <SEP> ml
<tb> aqua <SEP> bidest. <SEP> steril. <SEP> .............................................. <SEP> ad <SEP> 1000 <SEP> ml
<tb>