DE2305456A1 - Alkylaminoaethyl -10,11- dihydro -5methylen -dibenzocycloheptene und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Alkylaminoaethyl -10,11- dihydro -5methylen -dibenzocycloheptene und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2305456A1
DE2305456A1 DE2305456A DE2305456A DE2305456A1 DE 2305456 A1 DE2305456 A1 DE 2305456A1 DE 2305456 A DE2305456 A DE 2305456A DE 2305456 A DE2305456 A DE 2305456A DE 2305456 A1 DE2305456 A1 DE 2305456A1
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dihydro
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DE2305456A
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William Joseph Houlihan
Jeffrey Nadelson
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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Description

SANDOZ AG. Basel
Case 600-6474
rvr< -:
.3Ä
Die Erfindung betrifft 10- (2-Dialkylaminoäthyl) -r.O/ll-dihydro-S-methylen-5H-dibenzo[a,d3cycloheptene der Formel I,
309833/1141
geändert gemäß ElngaD« eingegangen am .A^tJiJ^pr.
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worin R1 für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen oder Fluor steht,
R7 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Trifluormethyl bedeutet, und
R sowie R. unabhängig voneinander für Alkyl mit 1τ3 Kohlenstoffatomen stehen,
und ihre Säureadditionssalze.
Die Erfindung ist ferner gerichtet auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet ', dass man
a) aus einer Verbindung der Formel II,
CH2
*
K
,.KCH2
CH3
worin R_ bis R die oben genannte Bedeutung besitzen,' Wasser abspaltet,
b) eine Verbindung der Formel III,
KCH0CH9
' 2 · - in
CH2-Si-CH3
CH3
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worin R1 bis R. obige Bedeutung haben,
mit Natriumhydrid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels behandelt,
c) eine Verbindung der Formel IV,
worin R1 bis R obige Bedeutung besitzen,
in Gegenwart von flüssigem Ammoniak sowie in Abwesenheit von Sauerstoff mit Lithium behandelt,
eine Verbindung der Formel V,
R3\
KCH2CH2
worin R. bis R obige Bedeutung haben,
mit Triphenylphosphin behandelt, oder
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e) eine Verbindung der Formel VI,
3\
/IiCH0CH / d..
VI
worin R1 bis R. obige Bedeutung besitzen,
in Gegenwart von Dimethylsulfoxid mit Methyltriphenylphosphoniumbromid und Natriumhydrid behandelt,
und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in Säureadditionssalze umwandelt.
Die Wasserabspaitung gemäss Verfahrensvariante a) wird zweckmässigerweise durchgeführt unter Verwendung eines Wasser abspaltenden Mittels, beispielsweise einer verdünnten oder konzentrierten Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, wobei IM bis 5M Schwefelsäure besonders bevorzugt wird, und wobei man vorzugsweise keine Salpetersäure verwendet. Zur Abspaltung von Wasser eignen sich ferner Jod, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Alkyl- oder Arylsulfonylchloride, wie Methansulfonyl- oder Benzolsulfonylchlorid, oder eine feste anorganische bzw. Lewis-Säure^ wie Kaliumbisulfat, Borsäure/ Aluminiumoxid oder Siliciumdioxid. Bei Verwendung von Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder eines Alkyl- bzw. Arylsulfonylchlorids wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt, beispielsweise eines niederen tertiären Alkylamins, wie Triäthylamin. Verwendet man eines dieser Wasserabspaltmittel oder eine feste anorganische bzw. Lewis-Säure, dann nimmt man die
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Umsetzung vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel vor, insbesondere einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol. Zweckmässigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 50°C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, wobei die Rückflusstemperatur bevorzugt wird. Die Umsetzungszeiten liegen allgemein zwischen 1 und 24 Stunden, vorzugsweise zwischen 1 und 4 Stunden.
Als inertes organisches Lösungsmittel wird bei Verfahrensvariante b) zweckmässigerweise ein Kohlenwasserstoff verwendet, wie Hexan oder Heptan, oder ein Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, wobei letzteres bevorzugt wird. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und +100C, insbesondere -5 und +50C, durchgeführt. Die Umsetzungszeit beträgt im allgemeinen 2 bis 10 Stunden, vorzugsweise 4 bis 6 Stunden.
Die Verfahrensvariante c) wird zweckmässigerweise durchgeführt unter inerter Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff, Helium oder Argon, oder auch unter gasförmigem Ammoniak. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Aethers, wie Tetrahydrofuran oder insbesondere Diäthyläther. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, man arbeitet jedoch vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionssystems. Die Umsetzungszeiten liegen zweckmässigerweise zwischen 15 und 45 Minuten, vorzugsweise zwischen 25 und 35 Minuten.
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Die Verfahrensvariante d) wird zweckmässigerweise durchgeführt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Aether oder einem Kohlenwasserstoff. Die Umsetzungstemperaturen liegen zweckmässigerweise zwischen 160 und 20O0C7 vorzugsweise 175 und 185°C. Die Umsetzungszeiten betragen beispielsweise 3 bis 8 Stunden, vorzugsweise 4 bis 6 Stunden.
Die Verfahrensvariante e) wird vorzugsweise durchgeführt zwischen 10 und 40°C, insbesondere 20 und 30°C. Die Umsetzungszeiten liegen im allgemeinen zwischen 30 Minuten und 1 1/2 Stunden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I lassen sich in ^n sich bekannter Weise isolieren und reinigen.
Zu den Verbindungen der Formel II kann man gelangen, indem man eine Verbindung der bereits genannten Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII,
CH M VII
worin M für Lithium, -MgCl, -MgBr oder -MgJ steht,
in einem inerten organischen Lösungsmittel sowie in Abwesenheit von Sauerstoff umsetzt und das erhaltene Addukt hydrolysiert.
Als Lösungsmittel für dieses Verfahren eignen sich Aether,
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wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise durchgeführt unter inerter Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff. Falls das Symbol M für Lithium steht, arbeitet man zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und +250C, vorzugsweise zwischen -5 und +50C, sowie im allgemeinen bei Umsetzungszeiten zwischen 5 und Minuten, vorzugsweise zwischen 10 und 20 Minuten. Wird als Verbindung der Formel VII ein Grignard-Reagenz verwendet, dann arbeitet man vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 20°C sowie bei Umsetzungszeiten zwischen 1 und 6 Stunden, vorzugsweise 3 bis 5 Stimden. Die Hydrolyse kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Wasser oder einer wässrigen Ammonium* chlorid-Lösung.
Zu den Verbindungen der Formel III kann man gelangen, indem man eine Verbindung der Formel VI mit einer Grignard-Verbindung der Formel VIII,
CH3-Si(CH3J2-CH0-MgCl VIII
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt und das erhaltene Addukt dann in an sich bekannter Weise hydrolysiert»
Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Tetrahydrofuran, Heptan, Hexan und insbesondere Diäthyläther. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch,
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vorzugsweise arbeitet man jedoch bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Die Umsetzungszeiten betragen im allgemeinen etwa 2 bis 10 Stunden, vorzugsweise 4 bis 6 Stunden. Die Hydrolyse V7ird vorzugsweise in an sich bekannter Weise mittels wässriger Ammoniumchlorid-Lösung vorgenommen.
Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt v/erden, indem man eine Verbindung der Formel IX,
IX
HO
worin R1 bis R obige Bedeutung haben,
mit einer Alkyl (C, .)-Lithium-Verbindung in flüssigem Ammoniak unter inerter Atmosphäre umsetzt und das Reaktionsprodukt dann mit Benzoylchlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels zur Reaktion bringt.
Die Umsetzung mit der Alkyllithium-Verbindung wird zweckmässigerweise durchgeführt bei Rückflusstemperatur des Systems sowie unter Stickstoff, wobei man als Lithium-Verbindung zweckmässigerweise Lithiumbutyl verwendet. Als inerte organische Lösungsmittel für die zweite Verfahrensstufe eignen sich beispielsweise Tetrahydrofuran, Heptan, Hexan
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oder insbesondere Diäthyläther. Die Umsetzungstemperatur für die zv/eite Verfahrensstufe liegt normalerweise zwischen 10 und 400C, insbesondere zwischen 20 und 300C. Die Umsetzungszeit für die zweite Verfahrensstufe beträgt im allgemeinen 1 bis 5 Stunden, vorzugsweise 2 bis 3 Stunden.
Die Verbindungen der Formel IX können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VI mit Phenylthiomethyllithium unter inerter Atmosphäre in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise vorgenommen unter Stickstoff, Helium oder Argon. Als inerte organische Lösungsmittel lassen sich Diäthyläther, Heptan, Hexan oder insbesondere Tetrahydrofuran verwenden. Die Reaktionstemperaturen liegen beispielsweise zwischen 10 und 40°C, vorzugsweise zwischen 20 und 3Q°C. Die Umsetzungszeit beträgt im allgemeinen 15 bis 30 Stunden, vorzugsweise 20 bis 25 Stunden.
Zu den Verbindungen der Formel V kann man gelangen, indem man eine Verbindung der Formel VI mit Trimethyloxosulfoniumchlorid, -bromid oder vorzugsweise -jodid im Gemisch mit Natriumhydrid und Dimethylsulfoxid behandelt. Die Umsetzungstemperatur beträgt zweckmässigerweise 10 bis 600C, vorzugsweise 20 bis 50°C. Die Umsetzungszeit liegt im allgemeinen bei etwa 10 Minuten bis zu 2 Stunden, vorzugsweise 15 Minuten bis zu 1 1/2 Stunden.
Die 10-(2-Dialkylaminoäthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-one der Formel VI können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel X,
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τι
~ 10 - 600-6474
C-A
CH- CH-CH- CH-N X
R4
worin R bis R obige Bedeutung besitzen, und
A für Hydroxy, geradkettiges Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Chlor steht,
cyclisiert.
Falls A für Hydroxy oder Alkoxy steht, wird die Cyclisierung vorzugsweise mittels einer starken Lewis-Säure durchgeführt, wie Zinntetrachlorid, Eisen-III-chlorid oder Titantetrachlorid, oder einer starken Mineralsäure, wie konzentrierter Schwefel- oder Phosphorsäure bzw.- Polyphosphorsäure. Bei Verwendung einer Lewis-Säure arbeitet man zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol. Ein Lösungsmittel ist nicht erforderlich, wenn man eine Mineralsäure verwendet. Auch hier können jedoch Lösungsmittel der oben genannten Art verwendet werden. Falls A für Chlor steht, wird die Umsetzung zweck™ mässigerweise mittels einer starken Lewis-Säure durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels der oben erwähnten Art. Als Reaktionstemperaturen kommen im allgemeinen
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- J.X - öUU-b4/4
20 bis 15O°C infrage, vorzugsweise 100 bis 1200C. Die Umsetzungszeigen liegen im allgemeinen bei etwa 2 bis Stunden, vorzugsweise etwa 3 bis 5 Stünden.
Zu den Verbindungen der Formel X, worin A für Hydroxy steht, kann man gelangen, indem man eine Verbindung der Formel XI,
XI
worin R, bis R obige Bedeutung haben, reduziert.
Als Reduktionsverfahren kommen insbesondere infrage eine Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators sowie eines Lösungsmittels und eine Reduktion mittels eines Zink-Ammoniumhydroxid-Systems. Für die Hydrierung geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Palladium, Platin oder Rhodium, und diese können entweder allein oder an einen Träger gebunden verwendet werden, wie beispielsweise Aktivkohle. Als Lösungsmittel kommen Alkanole mit 1-4 Kohlenstoffen infrage, beispielsweise Aethanol, oder auch Essigsäure. Die Wasserstoffdrucke liegen zweckmässigerweise
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bei etwa 2,45 bis 7,0 kg/cm , vorzugsweise 3,5 bis 3,85 kg/
cm . Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässigerweise 20 bis 800C, vorzugsweise 25 bis 35°C. Die Umsetzung wird vorzugsweise durchgeführt in Gegenwart einer katalytischen Menge einer wässrigen Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure. Die Umsetzung wird vorzugsweise angehalten, nachdem 1 Aequivalent Wasserstoff absorbiert wurde. Die Reduktion unter Verwendung von Zink-Zunmoniumhydroxid wird zweckmässigerweise durchgeführt in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Kupfer-II-sulfat, und man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkanols, wie Methanol oder insbesondere Aethanol. Die Umsetzungstemperaturen liegen zweckmässigerweise zwischen 60 und 1000C, vorzugsweise zwischen 75 und 850C. Die Umsetzungszeiten betragen im allgemeinen 24 bis 48 Stunden, vorzugsweise 28.bis 30 Stunden.
Die Verbindungen der Formel X, worin A für Chlor oder Alkoxy steht, können aus den. Säuren in entsprechender Weise hergestellt werden.
Zu den Verbindungen der Formel XI kann man gelangen, indem man* eine Verbindung der Formel XII,
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XII
worin R1 bis R. obige Bedeutung besitzen, und
R- für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
cyclisiert.
Die Cyclisierung wird vorzugsweise durchgeführt durch Erhitzen der Verbindung der Formel XII, zweckmässigerweise auf etwa 60 bis 22O°C, vorzugsweise 140 bis 160°C, und zwar während eines Zeitraums von etwa 15 bis 48 Stunden, vorzugsweise 20 bis 28 Stunden. Die Verbindungen der Formel XII können in einem inerten organischen Lösungsmittel erhitzt v/erden, beispielsweise Tetrahydrofuran, oder einem Kohlenwasserstoff bzw. einem Halogenkohlenv/asserstoff, wie Hexan, Heptan, Benzol, Toluol oder o-Dichlorbenzol. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel XII unter inerter Atmosphäre erhitzt, beispielsweise unter Stickstoff.
Zu den Verbindungen der Formel XII kann man gelangen, indem man eine Verbindung der Formel XIII,
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XIII
worin R1 und R,. obige Bedeutung besitzen,
X b
mit einer Verbindung der Formel XIV,
XIV
worin R_, R_ sowie R. obige Bedeutung haben,
in einem inerten organischen Lösungsmittel sowie unter inerter Atmosphäre umsetzt und das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise hydrolysiert.
Als Lösungsmittel kommen infrage Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Hexan, Heptan, Benzol sowie Gemische hieraus. Die Umsetzung wird zweckmassigerweise durchgeführt unter Stickstoff, und zwar zweckmassigerweise bei Temperaturen zwischen -30 und -15°C, vorzugsweise -25 und -20°C. Die ümsetzungszeiten liegen im allgemeinen zwischen etwa 1 und 3 Stunden. Die Verbindung der Formel XIV wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst zu einer kalten (-30 bis -15°C) Lösung der Verbindung der Formel XIII in einem
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inerten organischen Lösungsmittel zugesetzt. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise mittels wässriger Ammoniumchlorid-Lösung in an sich bekannter Weise, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -15 und -50C.
Die Verbindungen der Formeln II, III, IV, V, VI, IX und X kommen in Form ihrer Säureadditionssalze vor, und lassen sich aus den entsprechenden freien Basen in an sich bekannter Weise herstellen und umgekehrt. Sie können bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen auch in Salzform eingesetzt werden. Die Verbindungen der Formeln II, III, IV, V, VI, IX, X, XI sowie XII lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren und reinigen. Bestimmte Verbindungen der Formeln VII, VIII, XIII und XIV sind bekannt und in an sich bekannter Weise herstellbar. Die nichtbekannten Verbindungen hieraus lassen sich analog zu bekannten Verbindungen ebenfalls in an sich bekannter Weise herstellen.
Die Verbindungen der Formel I zeigen interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie wirken insbesondere depressiv, so dass sie als Antidepressiva eingesetzt werden können.
Zur Erzielung der genannten Wirkung gelangen sie zweckmässigerweise in einer Tagesdosis zwischen 3 und 600 mg zur Anwendung, vorzugsweise verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen 0,75 und 300 mg, zwei- bis viermal täglich, oder in Retardform.
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Eine besonders ausgeprägte Wirkung von den Verbindungen der Formel I zeigt das 10-(2-Dimethyiaminoäthyl)-10,11-dihydro-5-methylen-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich auch in Form ihrer Säureadditionssalze verabreichen. Die Salze entsprechen dabei in ihrer Wirksamkeit derjenigen der freien Basen. Geeignete Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate/ Phosphate, Succinate, Benzolsulfonate oder Maleate.
Die Verbindungen der' Formel I kommen als optische Isomere vor. Solche Isomere können in an sich bekannter Weise voneinander getrennt werden.
Die oben genannten Verbindungen können mit üblichen, pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Trägern vermischt und beispielsweise in Form von Kapseln verabreicht werden.
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Beispiel 1: 2-(β-[2-Dimethylaminoäthyl]-ß-hydroxyphen-
äthyl)-N-methylbenzamid [Verbindung der Formel
XII]
Ein mit Rührer, Tropftrichter, Rückflusskühler und Gaseinleitrohr versehenes Reaktionsgefäss wird unter Stickstoff gehalten und bei Raumtemperatur mit 40,4 g (0,28 Mol) o-Methyl-N-methylbenzamid sowie 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran beschickt. Das Reaktionsgefäss wird sodann auf einem Eisbad auf eine Innentemperatur von 50C gekühlt. Die Rührung wird angestellt und man fügt 360 ml 1,6 M n-Lithiumbutyl (0,616 Mol) in Hexan tropfenweise während 1 Stunde zu, wobei man die Temperatur auf unter 80C hält. Das dabei erhaltene rote Dilithiumsalz wird eine weitere Stunde bei 50C gerührt, worauf man das Reaktionsgefäss in ein Trockeneis-Aceton-Bad taucht und auf eine Innentemperatur von -30°C kühlt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 49,7 g (0,28 Mol) 3-Dimethylaminopropiophenon 140 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise während eines Zeitraums von etwa 45 Minuten versetzt, wobei man die Temperatur auf -30 bis -200C hält. Das erhaltene Reaktionsgeraisch wird 1 Stunde bei -250C gerührt. Man lässt die Temperatur dann während etwa 1 Stunde auf -1O°C ansteigen, und behandelt den Ansatz schliesslich mit 200 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, wobei die Temperatur auf unter O0C gehalten wird. Der dabei erhaltene Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und aus Methylenchlorid/Aether (1:1) kristallisiert, wobei man zum 2-(ß-[2-Dimethylaminoäthyl]-ß-hydroxyphenäthyl)-N-methylbenzamid vom Smp. 139,5 bis 140,5°C gelangt.
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Beispiel 2; 3-[2-Dimethylaminoäthyl]-3,4-dihydro-3-
pheny1isocumarin [Verbindung der Formel XI]
Ein mit Rührer, Rückflusskühler und Gaseinleitrohr versehener Kolben wird unter Stickstoff gehalten und bei Raumtemperatur mit 16,3 g (0,05 Mol) 2-(ß-[2-Dimethylaminoäthyl] -ß-hydroxyphenäthyl)-N-methylbenzamid sowie 170 ml o-Dichlorbenzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf gerührt und 18 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das überschüssige o-Dichlorbenzol wird im Vakuum abdestilliert, und das erhaltene OeI kristallisiert man aus Aether um, wobei man zum 3-[2-Dimethylaminoäthyl3 3,4-dihydro-3-phenylisocumarin gelangt, das bei 95,O bis 95,5°C schmilzt.
Beispiel 3: 10-(2-Dimethylaminoäthyl)-10,11-dihydro-5-methylen-5H-dibenzo[a,d3cyclohepten
[Verfahrensvariante a) ]
[Verbindung der Formel X]
Eine Lösung von 14,75 g (0,05 Mol) 3-(2-Dimethylaminoäthyl) -3, 4-dihydro-3-phenylisocumar in in 150 ml Aethanol, welche 1 g 10%-iges Palladium auf Aktivkohle enthält,
2
wird bei 3,5 kg/cm sowie Raumtemperatur bis zur Absorption von 1 Aequivalent Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wird hierauf filtriert und eingedampft, wobei man das "2-(ß-[2-Dimethylaminoäthyl]phenylethyl)-benzoesäure-hydrochlorid vom Smp. 152 bis 1540C erhält.
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[Verbindung der Formel VI]
Ein Gemisch aus 14,75 g (0,05 Mol) 2- (3-[2-Dimethylaminoäthyl]phenäthyl)benzoesäure-hydrochlorid und 150 g PoIyphosphorsäure wird 6 Stunden auf 110°C erhitzt, worauf man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen lässt und unter Rühren auf zerkleinertes Eis giesst. Die erhaltene Lösung wird unter Eiskühlung durch Zugabe von festem Kaliumhydroxid alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Isopropanol, und behandelt ihn dann mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man zum 10-(2-DimethylaminoäthyD-lÖAl-dihydro-SH-dibenzoLaidlcyclohepten-5-on-hydrochlorid gelangt, das bei 188 bis 19C0C schmilzt.
Unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens und Verwendung von 1 Aequivalent Eisen-HI-chlorid anstelle der Polyphosphorsäure gelangt man zum gleichen Produkt.
In ähnlicher Weise erhält man wiederum das gleiche Produkt, falls man von Eisen-ill-chlorid und 2- (0- [2-DimethylaminoMthyl]· phenäthyl)benzoesäure-chlorid ausgeht anstelle von 2-(ß-[2-Dimethylaminoäthyl]phenäthyl)benzoesäure-hydrochlor id.
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Nach der oben im einzelnen beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von 16,3 g 2-(p-[2-Dimethy1-aminoäthyl]phenäthyl)benzoesäure-äthylester anstelle von 14,75 g 2-(ß-[2-Dimethylaminoäthyl]phenäthyl)benzoesäure-hydrochlorid/gelangt man wiederum zum gleichen Produkt.
[Verbindung der Formel II]
Eine Lösung von 19,4 g (0,07 Mol) 10-(2-Dimethylaminoäthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-onin 200ml Diäthyläther wird unter Stickstoff gehalten und auf -50C gekühlt. Die erhaltene Lösung wird sodann mit 70 ml 1,5 N Lithiummethyl (0,105 Mol) in Diäthyläther tropfenweise unter Rühren versetzt, wobei man die Temperatur auf unter 00C hält. 15 Minuten nach Beendigung dieser Zugabe wird die Umsetzung durch Zugabe von 50 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung unterbrochen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Methylenchlorid/Methanol (1:1).umkristallisiert,und man gelangt so zum 10-(2-Dimethylaminoäthyl)-10,ll-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol vom Smp. 161,5 bis 162°C.
Gemäss obiger Arbeitsweise und unter Verwendung einer entsprechenden Menge an Methylmagnesiumchlorid anstelle von
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Lithiummethyl bei Raumtemperatur anstelle von O0C und
einer Umsetzungszeit von 3 Stunden anstelle von 15 Minuten erhält man wiederum das gleiche Produkt.
[Verbindung der Formel I]
Ein Gemisch aus 8 g (0,027 Mol) 10-(2-Dimethylaminoäthyl)-lO/ll-dihydro-S-methyl-SH-dibenzotafdlcyclohepten-S-ol
und 250 ml- 2M-Schwefelsäure wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, Das Gemisch kühlt man in einem Eisbad und stellt es
durch Zugabe von festem Kaiiumhydroxid alkalisch. Sodann wird es mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlorid-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den öligen Rückstand destilliert man bei 14O°C/O,5 rnm Hg, und das hierbei erhaltene Destillat wird in Aethanol gelöst und mit Maleinsäure behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Diäthyläther/Aethanol (1:1) umkristallisiert, wobei man zum 10-(2-Dimethylaminoäthyl)-lOjll-dihydro-S-methylen-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten gelangt, und zwar in Form des
Maleatsalzes, welches bei 171 bis 172°C schmilzt.
Analog obiger Arbeitsweise und unter Verwendung einer entsprechenden Menge an Eisen-3II-chlor id anstelle von Schwef el säure gelangt man zum gleichen Produkt.
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Beispiel 4; 10-(2-Dimethylaminoäthyl)-10,11-dihydro-5-methylen-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten [Verfahrensvariante b)]
[Verbindung der Formel III]
Ein Grignard-Reagenz wird in an sich bekannter Weise hergestellt aus 12,2 g (0,1 Mol) Trimethylsilylmethylchlorid und 24,3 g metallischem Magnesium (0,1 g Atom) sowie 200 ml Aether. Die erhaltene Lösung behandelt man mit 27,9 g (0,1 Mol) 10-(2-Dimethylaminoäthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[afd]cyclohepten-5-on in 100 ml Aether. Sodann wird der Rührer angestellt, und man erhitzt das Gemisch 5 Stunden zum Rückfluss, worauf man es in einem Eisbad kühlt und mit. 150 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert. Nach Phasentrennung wird die Aetherphase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man zum 10- (2-Dimethylaminoäthyl)-10,ll-dihydro-5-trime-hylsilylmethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol gelangt.
5H-dibenzo[axd]cy/:lohep_ten [Verbindung der Formel I,
Eine Suspension von 24 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran wird auf 00C abgekühlt und mit einer Lösung von 36,7 g (Q,1 Mol) 10-(2-Dimethylaminoäthyl)-10,11-dihydro-5-trimethylsilylmethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei man die Temperatur auf O0C hält. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt
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man das Gemisch 5 Stunden zum Rückfluss. Das hierbei erhaltene Gemisch wird auf 0°C gekühlt und mit 15 ml Methanol behandelt, um so gegebenenfalls noch vorhandenes,nicht umgesetztes Natriumhydrid zu entfernen, und die Lösungsmittel werden im Vakuum abgezogen. Der ölige Rückstand wird bei 14O0CZO7S mm Hg destilliert. Das Destillat löst man in Aethanol und behandelt es mit Maleinsäure. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Diäthyläther/Aethanol (1:1) umkristallisiert, wodurch man zum l0-(2-Dimethylaminoäthyl)-lO,ll-dihydro-5-methylen-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten gelangt, und zwar in Form des Maleats vom Smp. 171 bis 1720C.
10-(2-Dimethylaminoäthyl)-10,ll~dihydro-5- methylen-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
[Verbindung der Formel I, Verfahren c)3
thioraethYl-5H-dibenzo_[axd]_c^clohegten-5_3benzoat [Verbindung der Formel IV]
Eine Lösung von Phenylthiomethyllithium (0,5 Mol) wird hergestellt durch Umsetzung von 6,22 g (0,05 Mol) Thioanisol in 72 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 22,0 ml einer 2,3-molaren Lithiumphenyl-Lösung, und zwar während eines Zeitraums von 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Eine Menge von 42 ml (0,02 Mol) des dabei erhaltenen Phenylthiomethyllithfums wird unter Eiskühlung mit
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einer Lösung von 1,94 g (0,007 Mol) 10-(2-Dimethylaminoäthyl)-lOjll-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt. Der erhaltene Ansatz wird hierauf 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das dabei gewonnene 10-(2-Dimethylaminoäthyl)-10,11-dihydro-5-phenylthiomethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol wird dann in eine gesättigte Salzlösung gegossen, worauf man mit Aether extrahiert und die Aetherlcsung über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet. Die Aetherlösung wird in einem Eisbad gekühlt und mit 4,5 ml n-Lithiümbutyl in Hexan (1,54 molare Lösung, 0,007 Mol), worauf man Eis sowie 0,96 ml (0,008 Mol) Benzoylchlorid in 10 ml Aether zugibt. Das Gemisch wird 3 bei Raumtemperatur gerührt, mit Aether verdünnt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumbicarbonat gesättigt und dann erneut mit Wasser gewaschen. Der Aether wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man abfiltriert und eindampft, und nach Reinigen des Rückstands gelangt man zum 10- (2-Diüsethylaminoäthyl) -lO^l-dihydro-S- phenylthiomethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-benzoat.
ϋ [Verbindung der Formel I, Verfahren c)]
Eine unter Rückfluss kochende Lösung von 0,28 g Lithium (0f4 Mol) in 150 ml flüssigem Ammoniak wird unter Stickstoff mit einer Lösung von 2,29 g 10-(2-Dimethylaminoäthyl)-10, li-äihydro-S-phenylthiomethyl-SH-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-benzoat (0,004 Mol) in 50 ml Aether während etwa 30 Minuten versetzt. Man erhitzt weitere 30 Minuten zum Rückfluss, und hydrolysiert das erhaltene Gemisch dann durch
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Zugabe von Ammoniumchlorid in kleinen Mengen. Unter Zugabe von Aether in kleinen Mengen wird das Ammoniak verdampft. Das erhaltene Gemisch versetzt man mit Wasser, trennt die Schichten, wäscht die Aetherschicht mit IN Natriumhydroxid sowie Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein. Den Rückstand löst man in Aethanol und behandelt die Lösung mit Maleinsäure. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Diäthyläther/Aethanol (1:1) urakristallisiert, wodurch man zum 10- (2;-Dimethylamiricäthyl) -10, ll-dihydro-5-methylen-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten gelangt, dessen Maleatsalz bei 171 bis 172°C schmilzt
Beispiel 6: 10-(2-Dimethylaminoäthyl)-IQ^l
methylen-5E-dibenzo[a,d]cyclohepten
[Verbindung der Formel I, Verfahren d)]
££ΐ5Λ2Ι-oxiran} [Verbindung der Formel V]
Ein Gemisch aus 27,6 g Natriumhydrid (0,12 Mol) und 26,4 g Trimethyloxosulfoniumjodid wird langsam mit 200 ml Dimethylsulfoxid behandelt. Der Ansatz wird sodann gerührt, wodurch es zu einer lebhaften Entwicklung von Wasserstoff kommt, welche nach Beendigung der Zugabe von Dimethylsulfoxid aufhört. Das erhaltene Gemisch wird sodann mit 27,9 g (0,01 Mol) 10-(2-Dimethylaminoäthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten~5-on in 50 ml Dimethylsulfoxid behandelt. Das Reaktionsgemisch rührt man 15 Minuten bei Raum-
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temperatur und dann 1 Stunde bei 500C. Das erhaltene Gemisch wird hierauf abgekühlt/ mit dem dreifachen Ueberschuss an Eiswasser behandelt und mit Aether extrahiert. Die Aetherschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird gereinigt, und man gelangt so zum 10-(2-Dimethylaminoäthyl) -10, ll-dihydrospiro-(dibenzo [a,d] cyclohepten-5,2'-oxiran).
9z^i§52lä^Y£i2SEtl [Verbindung der Formel I,
Verfahren d)]
Ein Gemisch aus 29,3 g IQ- (2-Dimethylaminoäthyl) -~10,lldihydrospiro-(dibeiizo[a,d]cyclohepten-5,2'-oxiran) (0,1 Mol) sowie 26,2 g Triphenylphosphin wird 5 Stunden auf 180°C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit Wasser sowie Aether behandelt. Die Schichten werden getrennt,und die Aetherschicht wäscht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft sie ein. Den Rückstand destilliert man bei 14O°C/O,5 mm Hg, und das Destillat wird in Methanol gelöst und mit Maleinsäure behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Diäthyläther/Aethanol (1:1) umkristallisiert, wodurch man zum 10-(2-Dimethylaminoäthyl)-10,ll-dihydro-5-methylen-5H-dibenzo[a,dlcyclohepten-maleat gelangt, das bei 171 bis 172°C schmilzt.
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Beispiel 7; 10-(2-Dimethylaminoäthyl)-10,ll-dihydro-5-methylen-5H-dibenzo Ca,d]cyclohepten
[Verfahren e)]
Ein Gemisch aus 2,3 g (O7I Mol) Natriumhydrid und 50 ml Dimethylsulfoxid wird solange auf 75 bis 80°C erhitzt/ bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Das Gemisch kühlt man in einem Eisbad, und versetzt es dann mit 3-5,7 g (0,1 Mol) Methyltriphenylphosphoniumbromid in 100 ml Dimethylsulfoxid. Die erhaltene Lösung wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 27,9 g (0,1 Mol) 10-(2-Dimethylaminoäthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 25 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. oas Gemisch rührt man 1 Stunde bei Raumtemperatur, behandelt "es hierauf mit dem dreifachen Ueberschuss an Eiswasser und extrahiert es mit Aether. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand destilliert man bei 14O°C/O,5 mm Hg, und das Destillat wird in Aethanol gelöst und mit Maleinsäure behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Diäthyläther/Aethanol (1:1) umkristallisiert, wodurch man zum 10-(2-Dimethylaminoäthyl)-10,ll~dihydro-5-methylen-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-maleat gelangt, welches bei 171 bis 1720C schmilzt.
Beispiel 8: 2-(ß-[2-Dimethylaminoäthyl3phenäthyl)benzoesäure [Verbindung der Formel X]
Sine gut gerührte.Suspension von 45 g Zinkpulver, 90 ml konzentriertem Ammoniuinhydroxid, 45 ml Wasser und 2 ml
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Kupfer -Il-sulfat Wird auf 8O°C gehalten und mit 14,75 g (0,05 MbI) 3- (2-Dimethylamirioäthyl) -3 ,4-dihydro-3-phenylisocumarin in 50 ml Aethanol über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten auf 85°C erwärmt, wobei man gleichzeitig langsam einen Strom von Ammoniakgas einleitet. Das Gemisch wird noch heiss abfiltriert, und die Feststoffe v/erden gründlich mit 100 ml heissem Ammoniumhydroxid gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt, gekühlt und vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wodurch man zur 2-(ß-[2-Dimethylaminoäthyl] phenäthyl)benzoesäure gelangt, deren Hydrochlorid bei 152 bis 154°C schmilzt.
Beispiel 9; 2- (ß~ [2-Dimethylaminoäthyl3phenäthyl) benzoesäure-^ äthylester [Verbindung der Formel X]
Eine Lösung von 29,7 g (0,1 Mol) 2-(13-[2-Dimethylaminoäthyl] phenäthyl)benzoesäure in 200 ml Aethanol wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, und das erhaltene Gemisch erhitzt man 18 Stunden zum Rückfluss. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird zwischen Aether und 2N Natriumhydroxid verteilt. Der Aetherextrakt wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, und man gelangt so zum 2-(ß-[2-Dimethylaminoäthyl]phenäthyl)benzoesäureäthylester.
Beispiel 10; 10-(2-Dimethylaminoäthyl)-10,ll-dihydro-5-methylen-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Ein Gemisch aus 5 g 10-(2-Dimethylaminoäthyl)-10,11-
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dihydro-S-methylen-SH-dibenzo[a ,d]cyclohepten-maleat
in 150 ml Methylenchlorid wird mit 50 ml 2N--Natriumhydroxid versetzt. Das Gemisch wird geschüttelt, das Methylenchlorid getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingedampft, wodurch
man zum 10-(2-Dimethylaminoathyl)-lO^l-dihydro-S-methylen-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten gelangt.
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Claims (6)

  1. - 30 - 600-6454
    Patentansprüche:
    Verfahren zur Herstellung von 10-(2-Dialkylaminoäthyl)~10,ll-dihydro-5-methylen-5H--dibenzo[a,d]-cycloheptenen der Formel I,
    worin R, für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen oder Fluor steht/
    R Wasserstoff/ Alkyl oder Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoff atomen, Fluor oder Tr if luorine thyl bedeutet, und
    R sowie R. unabhängig voneinander für Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen stehen,
    und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man
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    a) aus einer Verbindung der Formel II, ,NCH2CH2
    23G5456
    worin R.. bis R. die oben genannte Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet,
    b) eine Verbindung der Formel III,
    UCK2CH2
    k H ·
    III
    worin R1 bis R obige Eedeutung haben,
    mit Natriumhydrid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels behandelt,
    309833/ IUI
    600-6474
    c) eine Verbindung der Formel IV,
    .NCH_CH
    worin R1 bis R obige Bedeutung besitzen,
    in Gegenwart von flüssigem Ammoniak sowie in Abwesenheit von Sauerstoff mit Lithium behandelt,
    d) eine Verbindung der Formel V,
    B3\
    Ri
    worin R- bis R. obige Bedeutung haben, mit Tripheny!phosphin behandelt, oder
    309833/1141
    eine Verbindung der Formel VI,
    B3\
    600-6474
    VI
    worin R, bis R. obige Bedeutung besitzen,
    in Gegenwart von Dimethylsulfoxid mit Methyltriphenylphosphoniumbromid und Natriumhydrid behandelt,
    und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in Säureadditionssalze umwandelt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 10- (2-Dialkylaminoäthyl)-lOill-dihydro-SH-dibenzoCa/dlcyclohepten-S-onen der in
    Anspruch 1 genannten Formel VI, dadurch gekennzeichnet, dass man eifle Verbindung der Formel X,
    CHj CH-CH- CH^- N
    309833/11
    worin R bis R^ obige Bedeutung besitzen, und
    A- für Hydroxy, geradkettiges Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Chlor steht,
    cyclisiert.
    309833/114 1
    - 35 - 600-6474
    Deutschland
  3. 3. 10-(2-Dialkylaminoäthyl)~10,ll-dihydro-5-methylen-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene der in Anspruch 1 genannten Formel I und ihre Säureadditionssalze.
  4. 4. 10-(2-Dialkylaminoäthyl)-10,ll-dihydro-511-dibenzo-[a,d]cyclohepten~5-one der in Anspruch 1 genannten Formel VI und ihre Säureadditionssalze.
  5. 5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 10-(2-Dialkylaminoäthyl)-lOjll-dihydro-S-methylen-SH-dibenzo[a,d]cycloheptenen der in Anspruch 1 genannten Formel I und ihren Säureadditionssalzen.
  6. 6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 10-(2-Dialkylaminoäthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]- · cyclohepten-5-onen der in Anspruch 1 genannten Formel Vl und ihren Säureadditicmssalzen.
    37OO/SP/GD .
    DerPaientsnwalt!
    309833/1141
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