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Organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Zusatz
zu Patentanmeldung P 22 38 693.2 (Case 600-6447) Die Erfindung betrifft Isomere
von l-(a-EIydroxyphenäthyl)-l-phenyl-2,3-dihydroisoindolen der Formel I,
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils
für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, und R3 sowie R4 gleich oder verschieden
sein können und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen
oder Trifluormethyl bedeuten, wobei jedoch die Substituenten R3 sowie R4 nicht gleichzeitig
für-Trifluormethyl stehen können.
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Die Verbindungen der Formel I besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome
(die mit Sternchen gekennzeichnet sind), und kommen daher als optische Isomere vor,
nämlich in den Formen dz 2' dll2t 11d2 sowie 1112.
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Die Erfindung ist gerichtet auf ein Verfahren zur Herstellung der
einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet
ist, dass man ein optisches Isomeres einer Verbindung der Formel II,
worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen,
mit einem Alkalihydrid
in einem inerten organischen Lösungsmittel reduziert, das dabei erhaltene Gemisch
von Isomeren einer Verbindung der Formel III,
worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung haben, in die einzelnen Isomeren auftrennt,
und die so erhaltenen einzelnen Isomeren mit Diboran in einem inerten organischen
Lösungsmittel reduziert.
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Die erste Stufe des Verfahrens kann durchgeführt werden unter Verwendung
von Alkalihydrid als Reduktionsmittel, vorzugsweise eines Alkaliborhydrids, wie
Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid, oder auch mittels Lithiumaluminiumhydrid.
Als Lösungsmittel eignen sich Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol,
Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und, falls man die Reduktion
nicht mittels Borhydrid durchführt, auch niedere Alkanole.
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Das Verfahren wird zweckmässigerweise durchgeführt bei Temperaturen
zwischen -70° und +800C, vorzugsweise -700 bis -400C, bei Verwendung der stärker
wirksamen Alkalihydride,
und 20 bis 300C bei Verwendung von Alkaliborhydriden.
Die Umsetzungszeit kann beispielsweise 1 bis 5 Stunden betrage. Vorzugsweise arbeitet
man unter inerter Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff, Argon oder Helium.
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Die erste Stufe des Verfahrens führt zu einem Gemisch aus 2 Isomeren,
deren Art von dem Ausgangsisomeren der Verbindung der Formel II abhängt. Geht man
daher von einem d-Isomeren aus, dann gelangt man zu den Isomerenformen dld2 sowie
dll2. Verwendet man dagegen als Ausgangsmaterial ein l-Isomeres, dann gelangt man
zu einem Gemisch der Isomeren formen 11d2 sowie 1112 Auf jeden Fall muss man jedoch
das erhaltene Isomerengewisch in der zweiten Verfahrens stufe in die einzelnen Isomeren
auftrennen, was nach an sich bekannten Verfahren erfolgt, beispielsweise säulenchromatographisch.
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Bei der letzten Verfahrensstufe wird das Isomere der Verbindung der
Formel III mit Diboran in einem inerten organischen Lösungsmittel reduziert. Als
Lösungsmittel kommen diejenigen infrage, welche bereits bei der ersten Verfahrensstufe
erwähnt wurden, mit Ausnahme der niederen Alkanole, und diese Verfahrens stufe kann
auch ansonsten ähnlich zur ersten Umsetzungsstufe durchgeführt werden.
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Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung
solcher Verbindungen der Formel I, bei denen sich der Substituent R3 in Para-Stellung
des Benzolkerns
befindet.
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Zu den Isomeren und Racematen der Verbindungen der Formel II kann
man gelangen, indem man das entsprechende Isomere oder Racemat einer Verbinduna
der Formal TV,
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, und Y für Chlor oder Brom steht, mit einer
Verbindung der Formel V,
worin R3 sowie R4 obige Bedeutung haben, 4.
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in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators sowie in einem inerten
organischen Lösungsmittel umsetzt.
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Als Katalysatoren für dieses Verfahren eignen sich Eisen-III-chlorid,
Zinn-IV-chlorid, Bortrifluorid, Zinkchlorid und
vorzugsweise Aluminiumtrichlorid.
Bevorzugte Lösungsmittel sind halogenierte Alkane, wie Methylendichlorid und Aethylendichlorid,
Alkane, wie Hexan oder Heptan, sowie Aether, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran.
Wahlweise kann zur Bildung des Reaktionsmediums auch ein Ueberschuss an Verbindungen
der Formel V verwendet werden Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen
zwischen -70 und +1000C durchgeführt, vorzugsweise zwischen 0t£ und T300C, und insbesondere
zwischen -40 und OOC, Die Umsetzungszeiten können beispielsweise zwischen etwa 30
Minuten und etwa 2 Stunden liegen. Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt in
inerter Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff, Argon oder Helium.
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Die erhaltenen Umsetzungsprodukte können in an sich bekannter Weise
isoliert und gereinigt werden.
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Zu den Isomeren und Racematen der Verbindungen der Formel IV kann
man gelangen, indem man ein entsprechendes Isomeres oder Racemat einer Verbindunq
der Formel VI,
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen,
in einem inerten organischen
Lösungsmittel chloriert oder bromiert.
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Als Chlorierungs- oder Bromierungsmittel eignen sich bei.-spielsweise
Phosphortrichlorid oder -tribromid sowie Thionylchlorid oder -bromid. Als Lösungsmittel
kommen Kohlenwasserstoffe infrage, wie Benzol, Toluol, Pentan, Hexan oder Heptan,
oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylendichloril und Chloroform. Wahlweise
kann zur Schaffung des Reaktionsmediums auch ein Ueberschuss des Halogenierungsmittels
veralenuet werden. Das Verfahren wird zweckmässigerweise durchgeführt bei Temperaturen
zwischen etwa 30 und 1250C' vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Umsetzungszeit kann beispielsweise etwa 3O Minuten bis 24 Stunden betragen.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise durchgeführt in Gegenwart eines N,N-Di(nieder)alkylamids
einer aliphatischen Säure, beispielsweise Dimethylacetamid oder Dimethylformainid.
Die Umsetzung wird vorzugsweise vorgenoiPJnn in inerter Atmosphäre, beispielsweise
unter Stickstoff, Argon oder Helium.
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Die erhaltenen Reaktionsprodukte lassen sich in an sich bekannter
weise isolieren und reinigen.
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Die Isomeren der Verbindungn der Formel VI können hergestellt werden,
indem man das entsprechende Racemat mit einer optisch aktiven Base auftrennt und
dann hydrolysiert. Als Basen eignen sich alle üblichen Mittel, wie Cinchonin, Cinchonidin,
Chinin, Strychnin, Morphin und insbesondere Brucin. Die Auftrennung erfolgt zweckmässigerweise
in
einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol,
wie ethanol oder Aethanol, in Aceton oder Tetrahydrofuran, wobei Methanol bevorzugt
wird. Das Verfahren wird zweckmässigerweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen
15 und 1500C, vorzugsweise zwischen 20 und 300C, und die Umsetzungszeit beträgt
beispielsweise wenige Minuten bis zu mehreren Stunden. Die gemäss diesem Verfahren
erhaltenen basischen Salze der Verbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise
isolieren und reinigen. Die nachfolgende Hydrolyse kann mittels Säure sowie in einem
inerten wässrigen Lösungsmittel vorgenommen werden, beispielsweise Wasser oder Wasser
plus ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, wie ein Alkanol, beispielsweise
Methanol oder Aethanol. Als Säuren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren,
wie Salzsäure oder Schwefelsäure, sowie organische Säuren, wie Trifluoressigsäure.
Bevorzugt werden anorganische Säuren, und hier wiederum die Salzsäure. Die Hydrolyse
kann bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise 50 und 800C, durchgeführt
werden.
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Die erhaltenen Produkte lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren
und reinigen.
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Zu den racemischen Verbindungen der Formel VI kann man gelangen, indem
man Verbindungen der Formel VII,
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, R5 für Alkyl mit 1-4
Kohlenstoffatomen steht, und R6 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, hydrolysiert.
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Das Verfahren wird zweckmässigerweise durchgeführt unter Verwendung
eines basischen oder sauren Hydrolysierungsmittels. Als saure Hydrolysierungsmittel
eignen sich diejenigen, welche im Zusammenhang mit der Auftrennung von Racematen
der Formel VI erwähnt wurden, und als nische Hydrolysierungsmittel kommen beispielsweise
Kalium- oder Natriumhydroxid infrage. Das Verfahren wird zweckmässigerweise ähnlich
durchgeführt wie die bereits oben für das Verfahren zur Herstellung von Isomeren
der Verbindungen der Formel VI beschriebene Hydrolyse. Am besten arbeitet man auch
hier in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff, Argon oder Helium.
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Die erhaltenen Produkte lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren
und reinigen.
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Die Verbindungen der Formel VII werden zweckmässigerweise hergestellt,
indem man eine Verbindung der Formel VIII,
worin R1, R2 oder R6 obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkalihydrid
und einer Verbindung der Formel IX, Y-CH -COOR IX worin Y und R5 obige Bedeutung
haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
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Bei ier Verbindung-der Formel IX bedeutet das Symbol Y vorzugsweise
Brom. Das Verfahren wird zweckmässigerweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen
0 und 80"C, vorzugsweise 20 und 300C, und die Umsetzungszeit beträgt beispielsweise
1 bis 24 Stunden. Als Alkalihydride kommen znseckmässigerweise Natrium- oder Kaliumhydrid
infrage, und als Lösungsmittel eignet sich beispielsweise flimethylformamid.
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Zweckmässigerweise arbeitet man in inerter Atmosphäre, beispielsweise
unter Stickstoff, Argon oder Helium.
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Die erhaltenen Produkte lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren
und reinigen.
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Die Verbindungen der Formel V, VIII sowie IX sind bekannt oder in
an sich bekannter Weise herstellbar.
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Eine Bezugnahme auf ein Isomeres oder ein einzelnes Isomeres bedeutet
im vorliegenden Sinn stets ein praktisch reines Isomeres, d.h. in diesem Fall ist
das Isomer in einer Menge von zumindest etwa 95 Gew.-% vorhanden.
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Die Isomeren der Verbindungen der Formel I zeigen interessante pharmakodynamische
Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie wirken insbesondere
cholesterinblutspiegelsenkend, so dass sie sich zur Behandlung von Fettsucht verwenden
lassen. Eine hierfür geeignete Tagesdosis beträgt beispielsweise 25 bis 2000 mg,
zweckmässigerweise verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen etwa 6,25 und 1000
mg, zwei- bis viermal täglich, oder in Retardform.
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Die oben genannten Verbindungen können mit üblichen, pharmazeutisch
unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Trägern vermischt und beispielsweise in Form
hartgefüllter Kapseln oder Tabletten verabreicht werden.
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Die Verbindungen lassen sich in Form ihrer freien Basen oder in Form
ihrer Säureadditionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren verabreichen.
Die Salze entsprechen dabei in ihrer Wirkung derjenigen der freien Basen.
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Geeignete Salze sind beispielsweise Salze von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure, sowie Salze organischer
Säuren, wie Bernsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure
oder Benzolsulfonsäure.
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Es ist ersichtlich, dass die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen
der Formel I vorwiegend oder sogar ausschliesslich herrührt von einem oder mehreren
der einzelnen Isomeren. Erfindungsgemäss wird daher ein einfaches Verfahren geschaffen,
durch welches sich diese einzelnen Isomeren herstellen lassen.
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Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Die darin angegebenen Werte für die optische Drehung entsprechen der Wellenlänge
der Natrium-d-Linie bei einer Temperatur von 230C in Aethanol als Lösungsmittel
und bei einer Konzentration von 10 mg/ml.
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Beispiel 1: Isomere von l-(a-Hydroxy-p-chlorphenäthyl)-l-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol
a) l-(Q-ChlorEhenyl)-3-oxo-isoindolin-essiqsäure Ein mit einem Rührer, Rückflusskühler
und Tropftrichter versehener Kolben wird unter Stickstoff mit 13 g Natriumhydrid
in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid beschickt.
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Der Ansatz wird sodann tropfenweise mit 136 g l-(p-Chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol
in 500 ml absolutem Dimethylformamid versetzt. Nach Beendigung der Zugabe rührt
man das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur, und versetzt es dann tropfenweise
mit 77,5 g Methylbromacetat. Man lässt das Ganze über Nacht bei Raumtemperatur stehen,
worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abzieht und den Rückstand
in Methylenchlorid löst. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen, und die
nach Phasentrennung erhaltene organische Phase löst man in 850 ml Methanol und erwärmt
sie 2 Stunden mit 750 ml 2N Salzsäure auf dem Wasserbad.
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Das Lösungsmittel wird im Anschluss daran unter vermindertem Druck
abgezogen, und den Rückstand löst man in 2N Natriumhydroxid. Sodann wird mit Aether
extrahiert, und aus der wässrigen Lösung fällt man durch Zugabe von 2N Salzsäure
ein racemisches Gemisch des (+) sowie (- ) Isomeren der l-(p-Chlorphenyl)-3-oxo-isoindolin-essigsäure
aus. Der Schmelzpunkt beträgt 234-2360C.
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222 g des gemäss obiger Arbeitsweise hergestellten racemischen Gemisches
in 2500 ml Methanol werden mit 295,0 g Brucin in 800 ml Methanol versetzt. Aus der
Lösung fallen
260 g eines festen Komplexes aus, den man abfiltriert,
in 500 ml Methanol suspendiert und mit 160 ml 2N Salzsäure ansäuert. Beim Abkühlen
kristallisiert die (+)-Säure aus, welche man dann abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
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Die schmilzt bei 2l62l7oc. aD= +2530.
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Die Lösung, welche die (-)-Säure mit Brucin komplexgebunden enthält,
wird zu einem Oel eingedampft, welches man dann in Methanol löst und mit 2N Salzsäure
behandelt. Der Feststoff wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
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Smp. 215-216°C; aD= -2440.
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b) (+)~sowie (+) sowie (-)-3-(p-ChIo1henacl)-3-phthalimidin tVerbindung
II] 30 g der gemäss Verfahrensstufe a) erhaltenen (+)-Säure werden mit 60 ml Thionylchlorid
unter Stickstoff in 300 mi Dichloräthan sowie 5 Tropfen Dimethylformamid behandelt.
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Das Gemisch rührt man 30 Minuten bei 50 bis 60°C, worauf das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt wird.
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Das rohe Säurechlorid löst man in 100 ml Dichloräthan und versetzt
die erhaltene Lösung mit 48 g Chlorbenzol.
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Das Gemisch wird auf -500C abgekühlt und in kleinen Mengen mit 26
g Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf der angegebenen Temperatur
gehalten, und man lässt es hierauf langsam auf Raumtemperatur erwärmen.
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Der Reaktionsansatz wird sodann auf Eis gegossen, mit Methylenchlorid
extrahiert, mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das
Rohmaterial wird
in Methylenchlorid gelöst und mit Aether versetzt,
wobei sich ein trübes Gemisch bildet. Das Gemisch versetzt man mit einem Kristallisationskeim,
und es kristallisiert hierauf das (+)-3-(p-Chlorphenacyl)-3-(p-chlorphenyl)-phthalimidin
aus, welches bei 171-1720C schmilzt.
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+3320C.
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(-)- 3- (p-ChlorphenacyL)- 3- (p-chlorphenyL) -phthaliiuidin, Smp.
170-172°C, aD= -3310, erhält man nach dem oben angegebenen Verfahren sowie durch
Chromatographieren auf Silic.agel wobei man jedoch eine entsprechende Menge an (-)
-1- (p-Chlorphenyl) -3-oxo-isoindolin-essigsäure verwendet,anstelle der (+)-l-(p--Chlorphenyl)-3-oxo-isoindolinessigsäure.
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c) Isomere von 3-(a-ydroxy-p-chloxEhenäthyll 3ZEZ,, chlorehenyl)-3-phthalimidin
[Verbindung III) 25 g (+)-3-(p-Chlorphenacyl)-3-(p-chlorphenyl)-3-phthalimidin in
500 ml absolutem Aethanol werden unter Stickstoff und Kühlung in einem Eisbad mit
3,0 g Natriumborhydrid versetzt.
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Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, worauf man den Rückstand in
Methylenchlorid löst, mit Wasser neutralwäscht und über Kaliumcarbonat trocknet.
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Das Lösungsmittel wird abgezogen, wobei ein Rohprodukt zurückbleibt,
welches man mittels Silicagel chromatographiert, wobei man zuerst mit Benzol und
dann mit steigenden Mengen an Chloroform in benzolischer Lösung chromatographiert,
und so zu einem (+)-Isomeren der Titelverbindung gelangt. Es
schmilzt
bei 231-233°C. «D= +1820.
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Eine Fortführung der Eluierung mit Chloroform ergibt ein zweites (+)-Isomer,
mit einem αD-Wert von +790.
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Analog obigem Verfahren und unter Verwendung von (-)-3-(p-Chlorphenacyl)-3-(p-chlorphenyl)-phthalimidin
anstelle des (+)-Isomeren,gelangt man zum (-)-3-(a-Hydroxy-pchlorphenäthyl)-3-(p-chlorphenyl)-phthalimidin.
Smp.
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231-2330c; c'D= 1840.
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Die Fortführung der Eluierung mit Chloroform ergibt auch hier wieder
ein zweites Isomer, und zwar das (-)-Isomer mit einem «D-Wert von -79°.
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d) Isomere von l-la-Hydroxy-p-chlorphenäthyl)-1-pchlorphenyl)-2,3-dihydroisoindolin
chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindolin Eine Lösung von 4,5 g (-)-3-(α-Hydroxy-p-chlorphenäthyl)-3-(p-chlorphenyl)-3-phthalimidin
(aD- -184°) in 100 ml trockenem.Tetrahydrofuran wird mit Eis gekühlt und mit 30
ml l-molarem handelsüblichen Diboran in Tetrahydrofuran-Lösung reduziert. Man lässt
das Gemisch 2 Tage bei 70C stehen, worauf man das Lösungsmittel abzieht und das
Produkt in Methylenchlorid löst. Man wäscht sodann mit Natriumcarbonat sowie Wasser
und trocknet über Kaliumcarbonat, und nach Chromatographieren mit Benzol sowie Chloroform
in der oben angegebenen Weise gelangt man zum (->-Isomer der Titelverbindung,
mit einem «D-Wert von -710.
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Reduziert man das gemäss Verfahrens stufe c) erhaltene (+)-Isomer,
welches einen aD-Wert von + 1840 besitzt, dann gelangt man zunentsprechenden (+)-l-(a-Hydroxyp-chlorphenäthyl)-1-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol,
dessen aD-Wert +650 beträgt.
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Wiederholt man das obige Verfahren mit den gemäss Verfahrensstufe
c) erhaltenen Isomeren mit einem aD-Wert von + 790, sowie mit einem a.D von -790,
dann gelangt man zu Isomeren der Titelverbindung mit einem aD von -600 bzw. einem
aD ton + 59O, Diese Produkte scheinen jedoch pharmakologisch unwirksam zu sein.
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Beispiel 2: Analog den Verfahrensstufen a) bis d) von Beispiel 1 und
unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man
zu folgenden Verbindungen: a) Racemate sowie (+)- und (-)-Isomere von 1-Phenyl-3-oxo-isoindol-essigsäure,
und 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-oxo-isoindolin-essigsäure b) (+)- und (-)-Isomere von
1) 3-Phenacyl-3-(p-chlorphenyl)-phthalimidin, 2) 3-(p-Fluorphenacyl)-3-(p-chlorphenyl)-phthalimidin,
3) 3-(p-Methoxyphenacyl)-3-(p-chlorphenyl)-phthålimidin, 4) 3- (p-Trif luormethylphenacyl
) -3- (p-chlorphenyl ) -phthalimidin,
5) 3-(3,4-Dichlorphenacyl)--3-(p-chlorphenyl)-phthalimidin,
6) 3- (p-Methylphenacyl) -3- (p-chlorphenyl) -phthalimidin, 7) 3- (p-Chlorphenacyl)
-3-phenyl-phthaliinidin, und 8) 3-(p-Chlorphenacyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-phthalimidin,
und zwar über die Säurechloride der Formel IV.
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Isomere von 1) 3-(a-Hydroxyphenäthyl)-3-(p-chlorphenyl)-phthalimuidin,
2) 3-(a-Hydroxy-p-fluorphenäthyl)-3-(p-chlorphenyl)-phthalimidin, 3) 3- (a-Hydroxy-p-methoxyphenäthyl)
-3- (p-chlorphenyl) -phthalimidin, 4) 3- (a-Hydroxy-p-trifluormethylphenäthyl) -3-
(p-chlorphenyl)-phthalimidin, 5) 3-(a-Hydroxy-3,4-dichlorphenäthyl)-3-(p-chlorphenyl)-phthalimidin,
6) 3- (a-Hydroxy-p-methylphenäthyl) -3- (p-chlorphenyl)-phthalimidin, 7) 3-(a-Kydroxy-p-chlorphenäthylj-3-phenylphthalimidin,
und 8) 3-(a-Hydroxy-p-chlorphenäthyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-phthalimidin.
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d) Isomere von 1) 1) 1-(αHydroxyphenäthyl)-1-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol,
2) 1-(α-Hydroxy-p-fluorphenäthyl-1-(p-chlorphenyl)-2 13-dihydroisoindol, 3)
l-(«-Hydroxy-p-methoxyphenäthyl)-l-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindolt 4) 1-(α-Hydroxy-p-trifluormethylphenäthyl)-1-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol,
5) 1-(α-Hydroxy-3,4-dichlorphenäthyl)-1-(p-chlorphenyl)-2,3-d'hydroisoindol,
6) l-(«-Hydroxy-p-methylphenäthyl)-l-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol, 7) 1-(a-Hydroxy-p-chlorphenäthyl)-l-phenyl-2,3-dShydroisoindol,
und 8) 1- (a-Hydroxy-p-chlorphenäthyl) -1- (3, 4-dichlorphenyl) -2, 3-dihydroisoindoi.