DE2238693A1

DE2238693A1 - Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2238693A1
Application number: DE2238693A
Authority: DE
Inventors: Marcel K Eberle
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1971-08-09
Filing date: 1972-08-05
Publication date: 1973-02-22
Also published as: DD107273A5; DE2305454A1; NL7210704A; CA966494A; BE787297A; ATA682272A; FR2150747A1; BE795002A; JPS4826756A; DD100944A5

Description

Dip'. ϊ..·\ C-. D3-.ner.b3rg.

Dr. P. V/, i..:.!', Dr. D. Gudel

6 Frankfurt ,M, Gr. Eschenheimer Str. 39

Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren

Herstellung

Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der Formel I,

worin R, und R₂ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, und R und R. gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffahomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, mit der Massgabe, dass falls R und R gleichzeitig für eine Trifluormethylgruppe stehen, diese sich nicht an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden.

Die Verbindungen der Formel I besitzen 2 asymmetrische Kohlenstoffatome und können deshalb in Form ihren optischen Isomere, nämlich d.d-, dl, d^l, ^{und 1}I¹?' ^{in Form}

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ihrer racemischen Gemische, nämlich d d /1 1 und d. I₀Zd₉I₁ und in Form ihrer diastereomeren Gemische,

Am ** £t X,

nämlich d d /d 1 und 1 1 /dl auftreten. Alle diese

X. JL Χ. L· X. Zt £, X.

Formen werden von der allgemeinen Formel I umfasst und bilden demnach ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.

Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, R,

II

worin R₁, R_, R_ und R. obige Bedeutung besitzen, und entweder A für eine Hydroxygruppe und B für Wasserstoff stehen, oder A und B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe ^C=O bedeuten, und entweder X für eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und Y und Z zusammen eine zweite Bindung zwischen dem Kohlenstoff- und dem Stickstoffatom bedeuten, oder X und Y zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe ^C=O bedeuten, und Z für Wasserstoff steht, reduziert.

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Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt.

Die erfindungsgemässe Reduktion wird mit Hilfe von Diboran in einem inerten organischen Lösungsmittel zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0° und 80° C, vorzugsweise zwischen 20° und 30° C durchgeführt, wobei als inerte organische Lösungsmittel, insbesondere Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, oder Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, vorzugsweise jedoch Tetrahydrofuran in Frage kommen. Die Dauer der Umsetzung beträgt zwischen 1 und 5 Stunden,

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert ung gereinigt werden. Falls erwünscht können die basischen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und¹ umgekehrt. Racemische und diastereomere Gemische der Verbindingen der Formel I können, falls erwünscht, in ihre Einze!komponenten unter Verwendung bekannter Trennverfahren aufgetrennt werden.

.Falls im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsverbindungen Verbindungen der Formel II verwendet werden, worin die Substituenteh AB zusammen mit dem Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden, gelangt man zu einem Isomerengemisch der Verbindungen der Formel I. Bei Verwendung anderer Ausgangsverbindungen der Formel II hängt die Form der erhaltenen Verbindungen der Formel I von der Form der Ausgangsverbindungen ab.

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■- 4 -

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Erfindungsgemass werden vorzugsweise Verbindungen der Formel II verwendet, worin die Substituenten A und B zusammen mit dem Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden, und X für eine Alkoxygruppe steht.

Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II können wie folgt hergestellt werden:

i) zu Verbindungen der Formel Ha,

Ha

worin R-, R„, R_, R , X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel Hb,

Hb

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worin R , R , R-, R , X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit Hilfe eines Alkalimetallhydrids in einem inerten organischen Lösungsmittel reduziert,

ii) zu Verbindungen der Formel Hc,

R,

lic

worin R₁, R_, R , R., A und B obige Bedeutung be-

JL £λ j ft

sitzen, kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel Hd,

Hd

O-R_r

worin R-, R₂, R , R , A und B obige Bedeutung besitzen, und R₁. für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, einer sauren Hydrolyse in einem inerten organischen Lösungsmittel xinterwirft.

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iii) zu Verbindungen der Formel lie,

R,

R.

O- R_r

worin R , R„, R , R und R obige Bedeutung besitzen, kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel III,
R,

worin R₁, R₉ und R^ obige Bedeutung besitzen, und M für ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen der Formel IV, _R

HaI-CH-C

² Il

worin R und R. obige Bedeutung besitzen, und Hai für Chlor oder Brom steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.

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Das unter i) angegebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden;

Bei der Reduktion von Verbindungen.der Formel Hb verwendet man als Alkalimetallhydride vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid. Für diese Reaktion geeignete inerte organische Lösungsmittel sind vorzugsweise niedere Alkohole oder auch diejenigen Lösungsmittel, die im Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet werden. Die Umsetzung kann so durchgeführt werden wie dies für die Herstellung von Verbindungen der Formel I oben angegeben wird.

Das unter ii) angegebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:

Die saure Hydrolyse von Verbindungen der Formel Hd erfolgt zweckmässigerweise bei einem pH-Wert von weniger als 3, vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 2. Zur Herstellung des sauren Mediums kann man beispielsweise die Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder vorzugsweise die Chlorwasserstoffsäure verwenden. Die Hydrolyse wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 40° und 100° C, vorzugsweise zwischen 40° und 80° C in Gegenwart von in Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie niederen ,Alkoholen, beispielsweise. Methanol oder Aethanol durchgeführt.

Das unter iii) angegebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden!

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Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0° und 80° C, vorzugsweise zwischen 20° und 30° C, durchgeführt, wobei hierfür als Lösungsmittel Dimethylformamid geeignet ist. Die Reaktionsdauer kann beispielsweise zwischen 1 und 5 Stunden betragen.

Die nach den obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel II können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel II besitzen genauso wie die Verbindungen der Formel I 2 asymmetrische Kohlenstoffatome und können deshalb in optisch isomeren Formen auftreten, die den der Verbindungen der Formel I entsprechen. Die Verbindungen der Formel Hb besitzen nur ein einziges optisch aktives Zentrum und können deshalb in Form von optischen Isomeren oder Racematen auftreten. Alle diese Formen bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung. Das Verfahren i) führt zu diastereomeren Gemischen, während die anderen Verfahren Verbindungen ergeben, deren Form von der Form der Ausgangsverbindungen abhängt.

Die Verbindungen der Formel III, die im Verfahren des obigen Abschnittes iii) als Ausgangsverbindungen verwendet werden, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel V,

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O- R_r

worin R₁, R» und R obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkalimetallhydrid behandelt.

Zur Durchführung des obigen Verfahrens verwendet man als Alkalimetallhydride zweckmässigerweise Natrium- oder Kaliumhydrid. Der übrige Teil des Verfahrens kann, wie im obigen Abschnitt iii) beschrieben, durchgeführt werden.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel III können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.

Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel V sind bekannt, bzw. können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VI,

VI

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worin M, R. und R.~ obige Bedeutung besitzen, mit einem Trialkyloxoniumtetrafluoroborat, vorzugsweise Triäthyloxoniumtetrafluoroborat, in einem inerten Lösungsmittel, wie chloriertem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen 20° und 30° C bei einer Reaktionsdauer zwischen 2 und 16 Stunden hergestellt werden.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel V können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden*

Die oben als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formeln VI und U sind entweder bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze besitzen günstige pharmakodynamische Eigenschaften, die sich insbesondere in einer cholesterinblutspiegelsenkenden/blutfettspiegelsenkenden Wirkung äussern. Die Verbindungen können deshalb zur Senkung des Blutfettspiegels verwendet werden.

Die zur Senkung des Blutfettspiegels täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I beträgt zwischen 60 und 1500 mg, die zweckmassigerwei.se in Dosen zwischen 15 und 750 mg 2-4-mal täglich oder in Retardform verabreicht werden.

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Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmitteln und Trägerstoffen in Form von hartgefüllten Kapseln oder Tabletten verabreicht werden.

Die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, die den gleichen Grad an Wirkung wie die Verbindungen der Formel I besitzen, können erhalten werden, indem man basische Verbindungen der Formel I mit geeigneten Säuren, beispielsweise Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und Phosphorsäure, oder organische Säuren wie Bernsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure und Benzolsulfonsäure umsetzt.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R- für p-Chlor- und R für Wasserstoff stehen, insbesondere 1-(a-Hydroxy-p-chlorphenäthyl)-l-(p-chlor~ phenyl)-2,3-dihydroisoindol, 1- (cc-Hydroxy-3,4-dichlor-' phenäthyl)-1-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol, 1- (cc-Hydroxy-m-trif luormethylphenäthyl) -1- (p-chlorphenyl) 2,3-dihydroisoindol und 1-(a-Hydroxy-p-trifluormethylphenäthyl) -1- (p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol.

Die obigen Verbindungen befinden sich vorzugsweise in ihrer isomeren Form, die man erhält, wenn man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin die Substituenten A und B zusammen mit dem Kohlenstoffetom, an das sie gebunden si,nd* für eine Carbonylgruppe stehen, und X eine Alkoxygruppe bedeutet.

Die Verbindungen der Formel IT sind wertvolle Zwischenverbindungen.

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Beispiel 1; 1-(α-Hydroxy-p-chlorphenäthyI)-I-(p-chlorphenyl)-2 , 3-dihydroisoindol

isoindol

In einem mit einem Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter versehenen 2,5 Liter-Kolben werden 5,4 g Natriumhydrid in 50 ml absolutem Dimethylformamid gegeben und eine Lösung von 54,5 g l-p-Chlorphenyl-3-äthoxy-lH-isoindol in 500 ml absolutem Dimethylformamid tropfenweise zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach eine Lösung von 47 g p-Chlorphenacylbromid in 500 ml absolutem Dimethylformamid tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man erhält das l-ip-ChlorphenacyD-l- (p-chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol vom Smp. 99-101° C.

Zu einer Lösung von 22,5 g 1-(p-ChlorphenacyI)-I-(pchlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, die am Eisbad gekühlt wird.

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werden tropfenweise 100 ml einer käuflichen 1 molaren Diboranlösung in Tetrahydrofuran zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird-während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und anschliessend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Danach werden 100 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Nach Eindampfen des Chloroforms erhält man das 1-(cc-Hydroxy-pchlorphenäthyl)-l-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol vom Smp. 157-160° C.Beispiel 2:

a) Unter Verwendung des im Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung geeigneten Ausgangsmaterials in ungefähr äquivalenten Anteilen gelangt man zu folgenden Verbindungen: ■ . -

a) 1-Phenacyl-l-(p-chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol,

b) 1-(p-Fluorphenacyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-äthoxy-IH-isoindol,

c) 1-(p-Methoxyphenacyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-äthoxylH-isoindol,

d) 1-(o-Trifluormethylphenacyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol,

e) 1-(m-Trifluormethylphenacyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol,

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- 14 - 600-6447

f) 1-(m-Fluorphenacyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol,

g) l-io-FluorphenacyD-l-(p-chlorphenyl)-3-äthoxy-IH-isoindol,

h) 1-(p-TrifluormethylphenacylJ-l-(p-chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol,

i) 1- (3,4-DichlorphenacyD-l- (p-chlorphenyl)-3-äthoxylH-isoindol,

j) 1-(p-MethylphenacyD-1-(p-chlorphenyl)-3-äthoxy-IH-isoindol,

k) 1-(o-Chlorph^nacyD-1-(p-chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol,

1) 1-(m-Chlorphenacyl)-l-(p-chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol,

m) 1-(p-ChlorphenacylJ-l-phenyl-S-äthoxy-lH-isoindol und

η) 1-(p-ChlorphenacyI)-I-(3,4-dichlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol,

b) Unter Verwendung des im Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 1-(p-Chlorphenacyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol durch ungefähr äquivalente Anteile der im obigen Verfahren a) unter a) - n) angeführten Verbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen:

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a) 1-(α-Hydroxyphenäthyl)-1-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol vom Smp. 139-140° C,

b) 1- (a-Hydroxy-p-fluorphenäthyl)-!- (p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol vom Smp. 154-155° C,

c) 1-(ct-Hydroxy-p-methoxyphenäthyl)-1-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol vom Smp. 123-125° C,

d) 1- (a-Hydroxy-o-trif luormethylp.henäthyl) -1- (p-chlorphenyl) ■ 2,3-dihydroisoindol_r

e) 1-(a-Hydroxy-m-trifluormethylpheriäthyl)-1-(p-chlorphenyl) -2,3-dihydroisoindol,

f) 1-(a-Hydroxy-m-fluorphenäthyI)-I-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol ,

g) l-(a-Hydroxy-o-fluorphenäthyI)-I-(p-chlorphenyl)-2,3-dihy dr oi s oi.ndol _t

h) 1-(a-Hydroxy-p-trifluormethylphenäthyl)-1-(p-chlorphenyl) 2,3-dihydroisoindol,

i) 1-(a-Hydroxy-3,4-dichlorphenäthyI)-I-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol vom Smp. 140-142° C,

j) 1-(a-Hydroxy-p-methylphenäthyl)-1-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol,

k) 1-(a-Hydroxy-o-chlorphenäthyl)-1-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol,

1) 1- (cc-Hydroxy-m- chlorphenäthyl) -1- (p-chlorphenyl) -2, 3-dihydroisoindol,

m) 1-(a-Hydroxy-p-chlorphenäthyI)-1-pheny1-2,3-dihydroisoindol und

η) 1- (oc-Hydroxy-p-chlorphenäthyl)-l- (3,4-dichlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol vom Smp. 125-126° C.

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Beispiel 3; Salzbildung

Durch Lösen von 1- (cc-Hydroxy-p-chlorphenäthyl)-l-phenyl-2,3-dihydroisoindol in Methanol und Behandlung der methanolischen Lösung mit Maleinsäure gelangt man zum 1-(a-Hydroxy-p-chlorphenäthyl)-l-phenyl-2,3-dihydroisoindol-Maleat vom Smp. 151-153° C.

Unter Verwendung des obigen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 1-(a-Hydroxy-p-chlorphenäthyl)-l-phenyl-2_#3-dihydroisoindol durch äquivalente Anteile von

a) 1-(a-Hydroxy-o-trifluormethylphenäthyl)-1-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol,

b) 1- (oc-Hydroxy-m-trif luorme thy lphenä thyl)-l- (p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol,

c) 1-(a-Hydroxy-m-fluorphenäthyI)-I-(p-chlorphenyl)-2_f 3-dihydroisoindol,

d) 1- (a-Hydroxy-o-fluorphenäthyD-1- (p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol,

e) 1- (cc-Hydroxy-p-trif luormethy lphenäthyl)-1- (p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol,

f) 1- (cc-Hydroxy-o-chlorphenäthyl) -1- (p-chlorphenyl) -2,3-dihydroisoindol,

g) 1- (a-Hydroxy-m-chlorphenäthyD-l- (p-chlorphenyl) -2, 3-dihydroisoindol,

h) 1-(a-Hydroxy-p-methylphenäthyl)-l-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol oder

i) 1-(a-Hydroxy-3,4-dichlorphenäthyl)-1-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol

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gelangt man zu folgenden Salzen:

a) 1- (oc-Hydroxy-o-trif liuormethylphenäthyl) -1- (p-chlorphenyl) -2,3-dihydroisoindol-Male at vom Srop. 182-184° C,

b) 1- (ct-Hydroxy-m-trif luormethylphenäthyl) -1- (p-chlorpheny1)-2,3-dihydroisoindol-Maleat vom Smp. 162-164⁰C,

c) 1- (cc-Hydroxy-m-f luorphenäthyl) -1- (p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol-Maleat vom Smp, 192-194° C,

d) 1-(a-Hydroxy-o-fluorphenäthyl)-1-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol-Maleat vom Smp. 185-186° C,

e) 1- (cc-Hydroxy-p-trifluormethylphenäthyl)-1-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol-Maleat vom Smp» 178-180° C,

f) 1-(a-Hydroxy-o-chlorphenäthyl)-1-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol-Maleat vom Smp. 183-185° C,

g) !-(a-Hydroxy-ra-chlorphenäthyD-l- (p-chlorphenyl)-2 _f 3-dihydroisoindol-Maleat vom Smp. 170-172° C,

h) 1- (cc-Hydroxy-p-methylphenäthyl) -1- (p-chlorphenyl) -2,3-dihydroisoindol-Maleat vom Smp. 169-170° C,oder

i) 1- (<x-Hydroxy-3,4-dichlorphenäthyl)-l- (p-chlorphenyl)-2,3-dlhydroisoindol-Maleat vom Smp. 197-199° C.

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Beispiel 4: 1-(a-Hydroxy-p-chlorphenäthyl)-!-(p-chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol

äthoxY-lH-isoindol

Zu einer Lösung von 10,4 g l-p-Chlorphenyl-l-(4'-chlorphenacyl) 3-äthoxy-lH-isoindol in 100 ml absolutem Aethanol werden 3 g Natriumborhydrid zugefügt. Das Gemisch wird während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Methj$$S&ichloridlösung wird mit Wasser bis zur neutralen Reak'ft&ön gewaschen und danach über Kaliumcarbonat getrocknet,; Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ll_f5 g festen Rückstandes vom Smp. 120-123° C, der an Silicagel Chromatographiert wird, wobei man 2 diastereomere Gemische erhält:

Gemisch A: Smp. 144-146° C (6,3 g) und Gemisch B: Smp. 136-138° C (1,8 g)

2,1 g 1-(a-Hydroxy-p-chlorphenäthyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol (Gemisch A: Smp. 144-146° C) werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung mit 6 ml einer im Handel befindlichen Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran

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versetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Nach Aufarbeitung erhält man ein 1- (a-Hydroxy-p-chlorphenäthyl) -1- (p-chlorphenyl) 2,3-dihydroisoindol, dessen Maleat bei 191-192° C schmilzt.

Falls man die gleiche Umsetzung mit dem Gemisch B der Stufe a) (mit Smp. - 136-138° C) durchführt, erhält man das entsprechende 1- (oc-Hydroxy-p-chlarphenäthyl) -1- (p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol, dessen Maleat bei 119-121° C schmilzt.

Beispiel 5; 1-(a-Hydroxy-p-chlorphenäthyl)-1-(p-chlorphenyl) -2,3-~dihydroisoindol

1 g 1-(a-Hydroxy-p-chlorphenäthyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-äthoxy-lH-isoindol (Gemisch A der Stufe a) des Beispiels 4) wird in 25 ml 95 %igen Aethanol und 1 ml
einer 2N Chlorwasserstoffsäure auf 55-60° C während
90 Minuten erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand abfiltriert. Dieser wird mit Wasser gewaschen und aus Me.thylenchlorid/Hexan urakristallisiert. Hierbei erhält man das 3-(a-Hydroxyp-chlorphenäthyl) -3-(p-chlorphenyl)-phthalimidin
(Gemisch A) vom Smp. 211-212° C .

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2238G93

2_Λ3—dih^droisoindol

Durch Behandlung der in Stufe a) dieses Beispiels erhaltenen Verbindung mit Diboran unter Verwendung des in Stufe b) des Beispiels 4 beschriebenen Verfahrens gelangt man zum 1-(a-Hydroxy-p-chlorphenäthyl)-l-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol.

Beispiel 6; 1- (tx-Hydroxy-p-chlorphenäthyl) -1- (p-chlor phenyl)-2 _f 3-dihydroisoindol

Bei Durchführung der im Abschnitt a) des Beispiels 5 beschriebenen Säurehydrolyse unter Verwendung von
1-(p-Chlorphenyl)-1-(p-chlorphenacyl)-3-äthoxy-lH-isoindol gelangt man zum 3-(p-Chlorphenacyl)-3-(pchlorphenyD-phthalimidin vom Smp. 192-194° C.

Bei Behandlung der im obigen Abschnitt a) erhaltenen Verbindung mit Natriumborhydrid unter Verwendung des im Abschnitt a) des Beispiels 4 beschriebenen Verfahrens gelangt man nach der Chromatographie zum 3-(a-Hydroxyp-chlorphenäthyl)-3-(p-chlorphenyl)-phthalimidin vom Smp. 211-212° C.

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Bei Behandlung der im obigen Abschnitt b) erhaltenen Verbindung mit Diboran unter Verwendung des im Abschnitt b) des Beispiels 4 beschriebenen Verfahrens gelangt man zum 1-(a-Hydroxy-p-chlorphenäthyl)-1-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol vom Smp. 159-161° C, dessen Maleat bei 191-192° C schmilzt.

Beispiel 7: 1-(a-Hydroxy-p-chlorphenäthyl)-1-(p-chlorphenyl) -2 , 3-dihydroisoindol

Bei Behandlung der im Abschnitt a) des Beispiels 6 erhaltenen Verbindung mit Diboran unter Verwendung des im Abschnitt b) des Beispiels 4 beschriebenen Verfahrens gelangt man zum 1-(a-Hydroxy-p-chlorphenäthyl)-l-(pchlorphenyl)-2,3-dihydroisoindol, dessen Maleat bei 191-192° C schmilzt.

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Claims

Patentansprüche

. Verfahren zur Herstellung von neuen organischen Verbindungen der Formel I,

gleich oder verschieden sind und jeweils

worin R, und

für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, und R_ und R. gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluorraethylgruppe bedeuten, mit der Massgabe, dass falls R und R gleichzeitig für eine Trifluormethylgruppe stehen, diese sich nicht an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formal_II_f

II

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worin R,, R₉, R- und R. obige Bedeutung besitzen, und entweder A für eine Hydroxygruppe und B für Wasserstoff stehen, oder A und B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe ^C=O bedeuten, und entweder X für eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und Y und Z zusammen eine zweite Bindung zwischen dem Kohlenstoff- und dem Stickstoffatom bedeuten, oder X und Y zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe ^C=O bedeuten, und Z für Wasserstoff steht, reduziert,
2. Verfahren nach Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion von Verbindungen der Formel II mit Hilfe von Diboran in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II,

^R '

II

worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen und R_ und R,

3 4

gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine

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Trifluormethylgruppe bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls R_ und R. gleichzeitig für eine Tri fluorine thy I-gruppe stehen, diese sich nicht an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, und entweder Λ für eine Hydroxygruppe und B für Wasserstoff stehen, oder A und B zusammen mit dem Kohlenstoffatonv an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe ^C=O bedeuten, und entweder X für eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und

Y und Z zusammen eine zweite Bindung zwischen dem Kohlenstoff- und dem Stickstoffatom bedeuten, oder X und

Y zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe ^^-C=O bedeuten, und Z für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder

i) zu Verbindungen der Formel Ha,

^Ri

Ha

worin R., R„, R_, R , X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man Verbindungen der Formel Hb,

Hb

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worin R₁, R₉, R_, R., X, Y und Z obige Bedeutung

X ^ O fr

besitzen, mit Hilfe eines Alkalimetallhydrids in einem inerten organischen Lösungsmittel reduziert, oder

ii) zu Verbindungen der Formel lic.

lic

--CH_n-C "
NH A B

R,

worin R., R„, R,, R-, A und B obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man Verbindungen der Formel Hd,

O-R_r

worin R-, R_, R~, R., A und B obige Bedeutung besitzen, und R_g für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, einer sauren Hydrolyse in einem inerten organischen Lösungsmittel unterwirft, oder

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2238B93

iii) zu Verbindungen der Formel He,

O-R_r

He

worin R , R , R , R und R obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man Verbindungen der Formel III,
R,

III

worin R,, R„ und R₁. obige Bedeutung besitzen, und M für ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen der Formel IV,

HaI-CH₀-C

² Il

IV

worin R_ und R. obige Bedeutung besitzen, und Hai für Chlor oder Brom steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.

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2 2 3 8 6 9 3^Deutschland

3. Neue organische Verbindungen der Formel I,

K.

worin R. und R_? gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, und R und R. gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Tr i fluorine thy lgruppe bedeuten,- mit der Massgabe, dass falls R und R gleichzeitig für eine Trifluormethylgruppe stehen, diese sich nicht an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden,
4. Therapeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.

SANDOZ AG.

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