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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Essigsäuren der allgemeinen Formel
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worin R,R,R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod bedeuten, mit der Einschränkung, dass zumindest einer der Substituenten Rl und R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben muss und 1) R,R,R und R4 nicht gleichzeitig für Chlor und,
2) falls Ra und R4 gleichzeitig für Wasserstoff stehen, R1 und R nicht gleichzeitig für Chlor stehen dürfen und ihrer Salze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Säuren der allgemeinen Formel (I) und ihren Salzen, indem man Ester der allgemeinen Formel
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worin
R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und R,R,R und R4 obige Bedeutung besitzen, verseift, aus dem erhaltenen Salz der Säuren letztere freimacht und gewünschtenfalls erhaltene Essigsäuren in ihre Salze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden :
Ester der allgemeinen Formel (II) werden zu einemGemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol oder einem cyclischen Äther, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, zugefügt, das so erhaltene Gemischwird mit einer starken anorganischen Base, vorzugsweise einer Base, die mit Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wasserlösliche Salze bildet, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, versetzt und anschliessend auf Temperaturen zwischen 10 und 100 C, vorzugsweise von 80 bis 100 C, gebracht. Aus den dabei
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mitMineralsäuren, beispiels-weise Chlorwasserstoffsäure, freigesetzt werden.
Die so erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel (I) können aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise isoliert, anschliessend auf an sich bekannte Weise gereinigt und gewünschtenfallsin ihre Salze übergeführt werden.
Die erfindungsgemäss als Ausgangsverbindungen verwendeten Ester der allgemeinen Formel (II) können, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden :
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worin R2 und R obige Bedeutung besitzen und Me für ein Alkalimetall steht, in einem unter denReaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid oder Tetramethylenhamstoff, umgesetzt. Vorzugsweise wird diese Umsetzung bei Raumtemperatur (etwa 250C) begonnen und bei etwa 800C beendet. Weder das Lösungsmittel noch die Temperatur sind bei dieser Umsetzung kritisch, vorausgesetzt, dass eine Temperatur von 80 C nicht überschritten wird.
Die für das obige Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden :
Verbindungen der allgemeinen Formel XCHCOOR, (V) worin X und R obige Bedeutung besitzen, werden entweder mit Phenolen der allgemeinen Formel
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worin R und Rs obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z. B. Natriumhydroxyd, oder mit Phenolaten der allgemeinen Formel
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R1formamid oder Tetramethylenharnstoff, umgesetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur (etwa 25 C) begonnen und bei etwa 800C beendet.
Weder das verwendete Lösungsmittel noch die Temperatur sind bei dieser Umsetzung kritisch, vorausgesetzt, dass die Temperatur von 800C nicht überschritten wird. Die hiebei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, R und Rs obige Bedeutung besitzen, werden anschliessend, zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel, beispielsweise N -Bromsuccinimid oder Sulfury1chlorid, behandelt. Diese Halogenierungsreaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur (etwa 25 C) begonnen, bei steigender Temperatur und schliesslichbei Siedetemperatur fortgesetzt.
Weder die verwendeten Lösungsmittel noch die Temperatur sind kritisch.
Die bei dieser Umsetzung ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) kann man beispielsweise erhalten, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit einem starken Alkalimetallhydroxyd, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in wässeriger Lösung oder mit Natriumhydrid in Dimethylacetamid behandelt.
Zu Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin die beiden Phenoxyringe identisch sind (R = R und R = R) kann man jedoch gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (X) CH-COOR, (VIII) worin R und X obige Bedeutung besitzen, entweder mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, beispielsweise Natriumhydroxyd, oder mit Verbindungen der allgemeinen Formel (Via) in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamidoder Tetramethylenharnstoff, umsetzt. Hiezu werden vorzugsweise pro Mol Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) jeweils 2 Mol Phenole bzw. Phenolate der allgemeinen Formel (VI) bzw. (VIa) verwendet.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Raumtemperatur begonnen und bei etwa 800C beendet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich durch günstige pharmakodynamische Eigenschaften, insbesondere durch eine blutfettspiegelsenkende/chlolesterinblutspiegel- senkende Wirkung aus. Diese Wirkung zeigt sich deutlich, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an Ratten verfüttert, diese anschliessend mit Natriumhexobarbital anästhetisiert, ihnen Blut entnimmt und aus dem Serum oder Plasma des Blutes das Cholesterin und die Fettstoffe mit Isopropanol extrahiert und durch Vergleich mit dem Blutcholesterin-und Blutfettstoffgehalt nicht behandelter Tiere die entsprechenden Unterschiede feststellt.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel (I) soll zwischen 50 und 2000 mg betragen, wobei es günstig ist, diese Menge in mehreren kleinen Dosen von 12,5 bis 500 mg 2 bis 4mal täglich oder in Retardform zu geben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können oral in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Sirupen und Elixieren verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen sollen neben den jeweiligen Anteilen an Verbindungen der allgemeinen Formel (I) pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische Hilfsstoffe, gegebenenfalls Granulierstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Netzmittel und Konservierungsmittel enthalten. Als Hilfsstoffe für die Herstellung von Tabletten können hiebei Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Milchzucker, Talk, als Granulierungsmittel Stärke und Alginsäure, als Bindemittel Stärke, Gelatine und Akazie und als Gleitmittel Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk verwendet werden.
Die Tabletten können unüberzogen oder überzogen sein, wobei der Überzug in an sich bekannter Weise aufgetragen wird und den Zweck hat, den Zerfall sowie die Resorption imGastrointestinaltrakt zu verzögern und hiebei eine Retardwirkung über längere Zeitspannen auszuüben. Als SuspendierungsmittelfürdieHerstellung von flüssigen Verabreichungsformen kommen insbesondere Methylcellulose, Tragacanth, Natriumalginat, als Netzmittel Lecithin, Polyoxymethylstearat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und als Konservierungsmittel p-Hy-
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droxybenzoesäure in Betracht. Die Kapseln können den Wirkstoff entweder allein oder zusammen mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin, enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls in ihre Salze übergeführt werden.
Hiefür haben sich insbesondere das Aluminiumsalz (insbesondere dasjenige, worin 2 Hydroxygruppen von Al(OH) durch das Säureradikal ersetzt sind), ferner Alkalimetallsalze, beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erd- alkalisalze, beispielsweise Magnesium- und Calciumsalze, Ammoniumsalze, wie beispielsweise Salze mit organischen Basen, die mindestens ein Stickstoffatom enthalten, z. B. primären Aminen wie Äthanolamin. sekun- däuren Aminen wie Diäthanolamin oder tertiären wie Triäthanolamin, als geeignet erwiesen. Vom pharmazeutischen Standpunkt aus werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bevorzugt, worin insbesondere R aber auch R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen.
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
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: bis- (p-Jodphenoxy)-essigsaure :94 g einer 56, Teigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden mit niedrig-siedendem Petrol- äther gewaschen und anschliessend in 1500 ml Dimethylacetamid suspendiert. Zuder erhaltenen Suspension werden bei einer Temperatur von 10 bis 200 330 p-Jodphenol in 1000 ml Dimethylacetamid hinzugefügt, und das Gemisch, worin sich Natrium-p-Jodphenolat gebildet hat, wird während 2 h gerührt, dann mit 107 g Dichloressigsäuremethylester versetzt und dieses Gemisch noch während 5 h bei 800 und dann während 72 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wird in 2 l Eiswasser geschüttet und mit 750 mlIsopropyläther extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit in-wässeriger Natriumhydroxyd-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei bis - (p - Jodphenoxy) - essigsäuremethylester vom Fp. 105 zurückl zurückbleibt. b) bis-(p-Jodphenoxy)-essigsäure:
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