AT311320B - Verfahren zur Herstellung von neuen Di-halogenphenoxyessigsäuren, ihren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Di-halogenphenoxyessigsäuren, ihren Salzen

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AT311320B
AT311320B AT905370A AT905370A AT311320B AT 311320 B AT311320 B AT 311320B AT 905370 A AT905370 A AT 905370A AT 905370 A AT905370 A AT 905370A AT 311320 B AT311320 B AT 311320B
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40Unsaturated compounds
    • C07C59/58Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Essigsäuren der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin   R,R,R   und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod bedeuten, mit der Einschränkung, dass zumindest einer der Substituenten    Rl   und R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben muss und   1)     R,R,R   und R4 nicht gleichzeitig für Chlor und,
2) falls    Ra   und   R4   gleichzeitig für Wasserstoff stehen, R1 und   R   nicht gleichzeitig für Chlor stehen dürfen und ihrer Salze. 



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Säuren der allgemeinen Formel (I) und ihren Salzen, indem man Ester der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin
R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und   R,R,R   und R4 obige Bedeutung besitzen, verseift, aus dem erhaltenen Salz der Säuren letztere freimacht und gewünschtenfalls erhaltene Essigsäuren in ihre Salze   überführt.   



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden :
Ester der allgemeinen Formel (II) werden zu einemGemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol oder einem cyclischen Äther, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, zugefügt, das so erhaltene Gemischwird mit einer starken anorganischen Base, vorzugsweise einer Base, die mit Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wasserlösliche Salze bildet, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, versetzt und anschliessend auf Temperaturen zwischen 10 und 100 C, vorzugsweise von 80 bis 100 C, gebracht. Aus den dabei 
 EMI1.3 
   mitMineralsäuren, beispiels-weise Chlorwasserstoffsäure, freigesetzt werden.    



   Die so erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel (I) können aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise isoliert, anschliessend auf an sich bekannte Weise gereinigt und gewünschtenfallsin ihre Salze übergeführt werden. 



   Die erfindungsgemäss als Ausgangsverbindungen verwendeten Ester der allgemeinen Formel (II) können, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 
 EMI2.6 
 worin R2 und R obige Bedeutung besitzen und Me für ein Alkalimetall steht, in einem unter denReaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid oder Tetramethylenhamstoff, umgesetzt. Vorzugsweise wird diese Umsetzung bei Raumtemperatur (etwa   250C)   begonnen und bei etwa   800C   beendet. Weder das Lösungsmittel noch die Temperatur sind bei dieser Umsetzung kritisch, vorausgesetzt, dass eine Temperatur von   80 C   nicht überschritten wird. 



   Die für das obige Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden :
Verbindungen der allgemeinen Formel   XCHCOOR,   (V) worin X und R obige Bedeutung besitzen, werden entweder mit Phenolen der allgemeinen Formel 
 EMI2.7 
 worin   R   und Rs obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z. B. Natriumhydroxyd, oder mit Phenolaten der allgemeinen Formel 
 EMI2.8 
 
 EMI2.9 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
R1formamid oder Tetramethylenharnstoff, umgesetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur (etwa   25 C)   begonnen und bei etwa   800C   beendet.

   Weder das verwendete Lösungsmittel noch die Temperatur sind bei dieser Umsetzung kritisch, vorausgesetzt, dass die Temperatur von   800C   nicht überschritten wird. Die hiebei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 worin R, R und Rs obige Bedeutung besitzen, werden anschliessend, zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel,   beispielsweise N -Bromsuccinimid oder Sulfury1chlorid,   behandelt.   Diese Halogenierungsreaktion   wird vorzugsweise bei Raumtemperatur (etwa   25 C)   begonnen, bei steigender Temperatur und schliesslichbei Siedetemperatur fortgesetzt.

   Weder die verwendeten Lösungsmittel noch die Temperatur sind kritisch. 



   Die bei dieser Umsetzung ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) kann man beispielsweise erhalten, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit einem starken Alkalimetallhydroxyd, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in wässeriger Lösung oder mit Natriumhydrid in Dimethylacetamid behandelt. 



   Zu Verbindungen der allgemeinen Formel   (II),   worin die beiden Phenoxyringe identisch sind   (R   = R und   R = R)   kann man jedoch gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel   (X) CH-COOR, (VIII)    worin R und X obige Bedeutung besitzen, entweder mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, beispielsweise Natriumhydroxyd, oder mit Verbindungen der allgemeinen Formel (Via) in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid,   Dimethylformamidoder Tetramethylenharnstoff, umsetzt. Hiezu   werden vorzugsweise pro Mol Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) jeweils 2 Mol Phenole bzw. Phenolate der allgemeinen Formel (VI) bzw.   (VIa)   verwendet.

   Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Raumtemperatur begonnen und bei etwa 800C beendet. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich durch günstige pharmakodynamische Eigenschaften, insbesondere durch eine   blutfettspiegelsenkende/chlolesterinblutspiegel-   senkende Wirkung aus. Diese Wirkung zeigt sich deutlich, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an Ratten verfüttert, diese anschliessend mit Natriumhexobarbital anästhetisiert, ihnen Blut entnimmt und aus dem Serum oder Plasma des Blutes das Cholesterin und die Fettstoffe mit Isopropanol extrahiert und durch Vergleich mit dem   Blutcholesterin-und Blutfettstoffgehalt   nicht behandelter Tiere die entsprechenden Unterschiede feststellt. 



   Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel (I) soll zwischen 50 und 2000 mg betragen, wobei es günstig ist, diese Menge in mehreren kleinen Dosen von 12,5 bis 500 mg 2 bis 4mal täglich oder in Retardform zu geben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können oral in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln,   Sirupen und Elixieren verabreicht werden.   



   Diese Zusammensetzungen sollen neben den jeweiligen Anteilen an Verbindungen der allgemeinen Formel (I) pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische Hilfsstoffe, gegebenenfalls Granulierstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Netzmittel und Konservierungsmittel enthalten. Als Hilfsstoffe für die Herstellung von Tabletten können hiebei Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Milchzucker, Talk, als Granulierungsmittel Stärke und Alginsäure, als Bindemittel Stärke, Gelatine und Akazie und als Gleitmittel Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk verwendet werden. 



   Die Tabletten können unüberzogen oder überzogen sein, wobei der Überzug in an sich bekannter Weise aufgetragen wird und den Zweck hat, den Zerfall sowie die Resorption imGastrointestinaltrakt   zu verzögern und   hiebei eine Retardwirkung über längere Zeitspannen auszuüben. Als   SuspendierungsmittelfürdieHerstellung von   flüssigen Verabreichungsformen kommen insbesondere Methylcellulose, Tragacanth, Natriumalginat, als Netzmittel Lecithin, Polyoxymethylstearat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und als Konservierungsmittel p-Hy- 

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 droxybenzoesäure in Betracht. Die Kapseln können den Wirkstoff entweder allein oder zusammen mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin, enthalten. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls in ihre Salze übergeführt werden. 



    Hiefür haben sich insbesondere das Aluminiumsalz (insbesondere dasjenige, worin 2 Hydroxygruppen von Al(OH) durch das Säureradikal ersetzt sind), ferner Alkalimetallsalze, beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erd-   alkalisalze, beispielsweise Magnesium- und Calciumsalze, Ammoniumsalze, wie beispielsweise Salze mit organischen Basen, die mindestens ein Stickstoffatom enthalten, z. B. primären Aminen wie   Äthanolamin. sekun-   däuren Aminen wie Diäthanolamin oder tertiären wie   Triäthanolamin,   als geeignet erwiesen. Vom pharmazeutischen Standpunkt aus werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bevorzugt, worin insbesondere R aber auch    R   eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen. 



   In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert. 
 EMI4.1 
 : bis- (p-Jodphenoxy)-essigsaure :94 g einer   56, Teigen   Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden mit niedrig-siedendem Petrol- äther gewaschen und anschliessend in 1500 ml Dimethylacetamid suspendiert. Zuder erhaltenen Suspension werden bei einer Temperatur von 10 bis 200 330 p-Jodphenol in 1000   ml   Dimethylacetamid hinzugefügt, und das Gemisch, worin sich Natrium-p-Jodphenolat gebildet hat, wird während 2 h gerührt, dann mit 107 g Dichloressigsäuremethylester versetzt und dieses Gemisch noch während 5 h bei 800 und dann während 72 h bei Raumtemperatur gerührt.

   Das Gemisch wird in 2   l   Eiswasser geschüttet und   mit 750 mlIsopropyläther   extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit   in-wässeriger   Natriumhydroxyd-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei bis   - (p - Jodphenoxy) - essigsäuremethylester   vom Fp. 105  zurückl zurückbleibt. b) bis-(p-Jodphenoxy)-essigsäure: 
 EMI4.2 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. a) bis(p-Bromphenoxy)-essigsäure vom Fp. 152 bis 1540 b) &alpha;-(p-Bromphenoxy)-2,4-dichlorphenoxyessigsäure vom Fp. 180 PATENTANSPRÜCHE : EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 ihre Salze überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung der Ester der allgemeinen Formel (II) in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren, unter den Reaktions- bedingungen inerten organischen Lösungsmittel mittels einer starken anorganischen Base vornimmt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von bis-(p-Jodphenoxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man bis-(p-Jodphenoxy)-essigsäuremethylester in Gegenwart von Wasser und Äthanol mit einer 10n-wässerigen Natriumhydroxydlösung verseift.
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