Verfahren zur Herstellung von neuen Bis-Phenoxyessigsäuren Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Bis-Phenoxyessigsäuren der Formel I, worin. R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschie den sind und jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod bedeuten, mit der Einschränkung, dass zumindest einer der Substituenten R1 und R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt und 1. R1, R2, R3 und R4 nicht gleichzeitig für Chlor und 2. falls R3 und R4 gleichzeitig für Wasserstoff stehen, R1 und R2 nicht gleichzeitig für Chlor stehen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffato men steht, verseift.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann, wie nach folgend beschrieben, durchgeführt werden: Verbindungen der Formel II werden zu einem Ge misch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren, unter den Raktionsbedingungen inerten organischen Lö- sungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol oder einem cyclischen Äther, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, zugefügt, das so erhaltene Gemisch mit einer starken anorganischen Base, vorzugsweise einer Base, die mit Verbindungen der Formel I wasser lösliche Salze bildet, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, versetzt und anschliessend auf Temperaturen zwischen 10 und 100 C,
vorzugsweise 80-100 C gebracht. Aus den dabei gebildeten Salzen können die Verbindungen der Formel I durch Behand lung mit Mineralsäuren, beispielsweise Chlorwasser stoffsäure usw., freigesetzt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel 1 kön nen aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte. Weise isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise gereinigt werden.
Die erfindungsgemäss als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II können, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden: Verbindungen der Formel III, worin X für Chlor oder Brom steht, werden entweder mit Verbindungen der Formel IV in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Natriumhydroxid oder mit Ver bindungen der Formel IVa, worin Me für ein Alkalime tall steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Di- methylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid oder Tetramethylenharnstoff, umgesetzt. Vorzugsweise wird diese Umsetzung bei Raumtemperatur (:etwa 25 C) begonnen und bei etwa 80 C beendet.
Weder das Lö sungsmittel noch die Temperatur sind bei dieser Um- setzung kritisch.
Die für das obige Verfahren als Ausgangsverbin dungen verwendeten Verbindungen der Formel III kön nen, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden: Verbindungen der Formel V werden entweder mit Verbindungen der Formel VI (in Gegenwart von säure bindenden Mitteln, z. B. Natriumhydroxid) oder mit Verbindungen der Formel VIa, worin Me für ein Al kalimetall steht, in einem unter den Reaktionsbedingun gen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid oder Tetramethylenharnstoff, umgesetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur (etwa 25 C) begonnen und bei etwa 80 C beendet. Weder das ver wendete Lösungsmittel noch die Temperatur sind bei dieser Umsetzung kritisch.
Die hierbei erhaltenen Ver bindungen der Formel VII werden anschliessend zweck mässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel, beispielsweise N-Bromsuccinimid oder Sulfurylchlorid, behandelt. Diese Halogenierungsreaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur (etwa 25 C) begonnen, bei steigender Temperatur und schliesslich bei Siedetemperatur fort gesetzt. Weder die verwendeten Lösungsmittel noch die Temperatur sind kritisch.
Die bei dieser Umsetzung ebenfalls als Ausgangs verbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV sind entweder bekannt oder können auf an sich be kannte Weise hergestellt werden. Verbindungen der Formel IVa kann man beispielsweise erhalten, wenn man Verbindungen der Formel IV mit einem starken Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in wässriger Lösung oder mit Natriumhydrid in Dimethylacetamid behandelt.
Zu Verbindungen der Formel II, worin die beiden Phenoxy-Ringe identisch sind (R1 = R2 und R3 = R4), kann man jedoch auch gelangen, indem man Verbin dungen der Formel VIII entweder mit Verbindungen der Formel VI (in Gegenwart von säurebindenden Mit teln, beispielsweise Natriumhydroxid) oder mit Verbin dungen der Formel VIa in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Di- äthylacetamid, Dimethylformamid oder Tetramethylen- harnstoff umsetzt. Hierzu werden vorzugsweise pro Mol Verbindungen der Formel VIII jeweils 2 Mol Verbin dungen der Formel VI bzw. der Formel VIa verwen det.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Raum temperatur begonnen und bei etwa 80 C beendet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige pharmakody- namische Eigenschaften, insbesondere durch eine blut fettspiegelsenkende/cholesterinblutspiegelsenkende Wir kung aus. Diese Wirkung zeigt sich deutlich, wenn man Verbindungen der Formel I an Ratten verfüttert, diese anschliessend mit Natriumhexobarbital anästhetisiert,
ihnen Blut entnimmt und aus dem Serum oder Plasma des Blutes das Cholesterol und die Fettstoffe mit Iso- propanol extrahiert und durch Vergleich mit dem Blut- cholesterol und Blutfettstoffgehalt der nicht behandelten Tiere die entsprechenden Unterschiede feststellt.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbin dungen der Formel I soll zwischen 50, und 200 mg be tragen, wobei es günstig ist, diese Menge in mehreren kleinen Dosen von 12,5-500 mg 2-4mal täglich oder in Retardform zu geben. Die Verbindungen der For mel I können oral in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Sirupen und Elixieren verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen sollen neben den jeweiligen Anteilen an Verbindungen der Formel I pharmazeutisch verträgliche organische oder anorgani sche Hilfsstoffe, gegebenenfalls Granulierstoffe, Binde mittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Netzmittel und Konservierungsmittel enthalten. überdies können die pharmazeutischen Zusammensetzungen noch Farbstoffe, Aromastoffe, Süssstoffe usw. enthalten.
Als Hilfsstoffe für die Herstellung von Tabletten können hierbei Kal- ziumcarbonat, Natriumcarbonat, Milchzucker, Talk, als Granulierungsmittel Stärke und Alginsäure, als Binde mittel Stärke, Gelatine und Akazie und als Gleitmittel Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk verwendet werden. Die Tabletten können unüberzogen oder über zogen sein, wobei der Überzug in an sich bekannter Weise aufgetragen wird und den Zweck hat, den Zer fall sowie Adsorption im Gastrointestinaltrakt zu ver zögern und hierbei eine Retardwirkung über längere Zeitspannen auszuüben.
Als Suspendierungsmittel für die Herstellung von flüssigen Verabreichungsformen kommen insbesondere Methylcellulose, Tragacanth, Na- triumalginat, als Netzmittel Lecithin, Polyoxymethyl- stearat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und als Kon servierungsmittel p-Hydroxybenzoesäure in Betracht. Die Kapseln können den Wirkstoff entweder allein oder zusammen mit einem inerten, festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat und Kaolin, enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Aus führung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Tem peraturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
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<I>Beispiel 1</I> Bis-(p-Jodphenoxy)-essigsäure a) Bis-(p-Jodphenoxy)-essigsäuremethylester 94 g einer 56,7 % igen Suspension von Natrium- hydrid in. Mineralöl werden mit niedrigsiedendem Pe troläther gewaschen und anschliessend in 1500 ml Di- methylacetamid suspendiert.
Zu der erhaltenen Suspen sion werden bei einer Temperatur von 10-20 C 330 g p-Jodphenol in 1000 ml Dimethylacetamid hinzugefügt und das Gemisch, worin sich Natrium-p-Jodphenolat gebildet hat, während 2 Stunden gerührt, dann mit 107g Dichloressigsäuremethylester versetzt und dieses Gemisch noch während 5 Stunden bei 80 C und dann während 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in 2 Liter Eiswasser geschüttet und mit 750 ml Isopropyläther extrahiert.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit 1n wässriger Natriumhydroxid- Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge trocknet, filtriert und eingedampft, wobei Bis-(p-Jod- phenoxy)-essigsäuremethylester vom Smp. 105' C zu rückbleibt.
b) Bis-(p-Jodphenoxy)-essigsäure Ein Gemisch von 30 g Bis-(p-Jodphenoxy)-essig- säuremethylester, 200 ml Wasser, 200 ml Äthanol und 20 ml einer 10n wässrigen Natriumhydroxidlösung wird während 2 Stunden auf 90 C erhitzt. Anschliessend wird abgekühlt und 1n Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, wo bei die Bis-(p-Jodphenoxy)-essigäsure, Smp. 180-185 , ausfällt.
Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen: a) Bis-(p-Bromphenoxy)-essigsäure vom Smp. 152-154 C b) (p-Bromphenoxy)-(2,4-dichlorphenoxy)- essigsäure, vom Smp.
180 Den zur Herstellung der Bis-(p-Bromphenoxy)-essig- säure als, Ausgangsverbindung verwendete Bis-(p-Brom- phenoxy)-essigsäuremethylester erhält man unter Ver wendung des in Beispiel 1, Abschnitt a) beschriebenen Verfahrens bei Ersatz von p-Jodphenol durch p-Brom- phenol. Den zur Herstellung der (p-Bromphenoxy)- (2,4-dichlorphenoxy)-essigsäure als Ausgangsverbin dung verwendete (p-Bromphenoxy)-(2,4-dichlorphen- oxy)
-essigsäuremethylester erhält man durch Umsetzung des Natrium-p-bromphenolats mit dem Chloressigsäure methylester, Bromierung des gebildeten (p-Bromphen- oxy)-essigsäuremethylesters mit Hilfe von elementarem Brom in Tetrachlorkohlenstoff und Umsetzung des a -Brom - (p-bromphenoxy)-essigsäuremethylesters mit Natrium-2,4-dichlorphenolat.