Verfahren zur Herstellung neuer Diphenoxyacetamide
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Diphenoxyacetamide der For mehl,
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worin R1 für Phenyl oder die Trifluormethylgruppe steht.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man Verbindungen der Formel II,
Y2-CH-CO-NH2 II worin Y für Chlor, Brom oder Jod steht, mit Verbindungen der Formel III,
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worin R1 obige Bedeutung besitzt und Z für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht, umsetzt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird zweckmä ssigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid oder Tetramethylenharnstoff, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur (etwa 200 C) und 800 C, doch kann diese Temperatur noch überschritten werden. Es ist jedoch auch möglich, die Umsetzung bei Raumtemperatur zu beginnen und bei 800 C zu beenden. Falls die Umsetzung mit Verbindungen der Formel III durchgeführt wird, worin Z für ein Alkalimetall steht, ist es vorteilhaft, als Alkalimetall Natrium oder Kalium zu verwenden. Falls jedoch Verbindungen der Formel III verwendet werden, worin Z für Wasserstoff steht, ist die Anwesenheit von säurebindenden Mitteln, beispielsweise Natriumhydroxid, zum Erzielen guter Ausbeuten notwendig.
Bei der Umsetzung werden zwar zweckmässigerweise pro Mol Verbindungen der Formel II mindestens 2 Mol Verbindungen der Formel III verwendet, doch ist dieses Verhältnis nicht kritisch. Auch ist die Anwesenheit eines Halogenaustauschkatalysators, beispielsweise Kaliumjodid, vorteilhaft, doch nicht Bedingung. Von den Verbindungen der Formel II wird vorzugsweise das Dichloracetamid verwendet.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Ausfällung usw., isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II und der Formel III sind bekannt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige pharmakodynamische Eigenschaften, insbesondere durch eine blutfettspiegelsenkende/cholesterinblutspiegelsenkende Wirkung aus. Diese Wirkung zeigt sich deutlich, wenn man Verbindungen der Formel I an Ratten verfüttert, diese anschliessend mit Natriumhexobarbital anästhetisiert, ihnen Blut entnimmt, und aus dem Serum oder Plasma des Blutes das Cholesterin und die Fettstoffe mit Isopropanol extrahiert und durch Vergleich mit dem Blutcholesterin und Blutfettstoffgehalt nicht behandelter Tiere die entsprechenden Unterschiede feststellt.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I soll zwischen 50 und 2000 mg betragen, wobei es günstig ist, diese Menge in mehreren kleinen Dosen von 12,5-500 mg 2-4mal täglich oder in Retardform zu geben. Die Verbindungen der Formel I können oral in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Sirupen und Elixieren verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen sollen neben den jeweiligen Anteilen an Verbindungen der Formel I pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische Hilfsstoffe, gegebenenfalls Granulierstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Netzmittel und Konservierungsmittel enthalten. Überdies können die pharmazeutischen Zusammensetzungen noch Farbstoffe, Aromastoffe, Süssstoffe usw. enthalten.
Als Hilfsstoffe für die Herstellung von Tabletten können hierbei Kalziumcarbonat, Natriumcarbonat, Milchzukker, Talk, als Granulierungsmittel und Zersetzungsmittel Stärke und Alginsäure, als Bindemittel Stärke und Gelatine und als Gleitmittel Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk verwendet werden. Die Tabletten können unüberzogen oder überzogen sein, wobei der Über- zug in an sich bekannter Weise aufgetragen wird und den Zweck hat, den Zerfall sowie Adsorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und hierbei eine Retardwirkung über längere Zeitspannen auszuüben.
Als Suspendierungsmittel für die Herstellung von flüssigen Verabreichungsformen kommen insbesondere Methylcellulose, Tragacanth, Natriumalginat, als Netzmittel Lecithin, P olyoxymethylstearat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und als Konservierungsmittel p-Hydroxybenzoesäureäthylester in Betracht. Die Kapseln können den Wirkstoff entweder allein oder zusammen mit einem inerten, festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat und Kaolin, enthalten.
Die bevorzugten galenischen Formen sind sowohl vom Standpunkt der Herstellung als auch vom Standpunkt der Verabreichung hart gefüllte Kapseln und Tabletten, die zwischen 25 und 250 mg an Wirkstoff enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
Beispiel 1 Bis-(p-Biphenyloxy)-acetamid
2,6 g (0,11 Mol) Natriumhydrid werden in 50 ml trockenem Dimethylacetamid suspendiert und die erhaltene Suspension unter Rühren auf 50 C abgekühlt.
17 g (0,1 Mol) p-Phenylphenol werden in 50 ml Dimethylacetamid gelöst und die erhaltene Lösung langsam zur gerührten Suspension hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird das erhaltene Reaktionsgemisch, das Natrium-p-phenylphenolat enthält, noch während einer Stunde gerührt. Danach wird 1 g Kaliumjodid zugefügt, gefolgt von einer Lösung von 6,4 g (0,05 Mol) Dichloracetamid in 50 ml Dimethylacetamid.
Anschliessend wird während 19 Stunden bei 500 C gerührt, mit etwa 1 Liter Wasser verdünnt und dreimal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die kombinierten Ätherauszüge werden zweimal mit je 150 ml kalter 2n wässriger Natriumhydroxidlösung sowie mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wird danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein rohes Öl zurückbleibt. Dieses wird in einem kleinen Anteil siedendem Isopropyläther gelöst, woraus nach Abkühlung das Bis-(p-Biphenylyloxy)-acetamid als kristalliner Niederschlag vom Smp. 184185,50 ausfällt.
Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und äquivalenter Anteile von p-Trifluormethylphenol anstelle von p-Phenylphenol gelangt man zu Bis-(p-Trifluormethylphenoxy)-acetamid vom Fp. 130 bis 1350.