Verfahren zur Herstellung von neuen Bis-Phenoxyessigsäuren Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Bis-Phenoxyessigsäuren der Formel I, worin. R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschie den sind und jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod bedeuten, mit der Einschränkung, dass zumindest einer der Substituenten R1 und R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt und 1. R1, R2, R3 und R4 nicht gleichzeitig für Chlor und 2. falls R3 und R4 gleichzeitig für Wasserstoff stehen, R1 und R2 nicht gleichzeitig für Chlor stehen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffato men steht, verseift.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann, wie nach folgend beschrieben, durchgeführt werden: Verbindungen der Formel II werden zu einem Ge misch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren, unter den Raktionsbedingungen inerten organischen Lö- sungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol oder einem cyclischen Äther, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, zugefügt, das so erhaltene Gemisch mit einer starken anorganischen Base, vorzugsweise einer Base, die mit Verbindungen der Formel I wasser lösliche Salze bildet, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, versetzt und anschliessend auf Temperaturen zwischen 10 und 100 C,
vorzugsweise 80-100 C gebracht. Aus den dabei gebildeten Salzen können die Verbindungen der Formel I durch Behand lung mit Mineralsäuren, beispielsweise Chlorwasser stoffsäure usw., freigesetzt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel 1 kön nen aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte. Weise isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise gereinigt werden.
Die erfindungsgemäss als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II können, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden: Verbindungen der Formel III, worin X für Chlor oder Brom steht, werden entweder mit Verbindungen der Formel IV in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Natriumhydroxid oder mit Ver bindungen der Formel IVa, worin Me für ein Alkalime tall steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Di- methylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid oder Tetramethylenharnstoff, umgesetzt. Vorzugsweise wird diese Umsetzung bei Raumtemperatur (:etwa 25 C) begonnen und bei etwa 80 C beendet.
Weder das Lö sungsmittel noch die Temperatur sind bei dieser Um- setzung kritisch.
Die für das obige Verfahren als Ausgangsverbin dungen verwendeten Verbindungen der Formel III kön nen, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden: Verbindungen der Formel V werden entweder mit Verbindungen der Formel VI (in Gegenwart von säure bindenden Mitteln, z. B. Natriumhydroxid) oder mit Verbindungen der Formel VIa, worin Me für ein Al kalimetall steht, in einem unter den Reaktionsbedingun gen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid oder Tetramethylenharnstoff, umgesetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur (etwa 25 C) begonnen und bei etwa 80 C beendet. Weder das ver wendete Lösungsmittel noch die Temperatur sind bei dieser Umsetzung kritisch.
Die hierbei erhaltenen Ver bindungen der Formel VII werden anschliessend zweck mässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel, beispielsweise N-Bromsuccinimid oder Sulfurylchlorid, behandelt. Diese Halogenierungsreaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur (etwa 25 C) begonnen, bei steigender Temperatur und schliesslich bei Siedetemperatur fort gesetzt. Weder die verwendeten Lösungsmittel noch die Temperatur sind kritisch.
Die bei dieser Umsetzung ebenfalls als Ausgangs verbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV sind entweder bekannt oder können auf an sich be kannte Weise hergestellt werden. Verbindungen der Formel IVa kann man beispielsweise erhalten, wenn man Verbindungen der Formel IV mit einem starken Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in wässriger Lösung oder mit Natriumhydrid in Dimethylacetamid behandelt.
Zu Verbindungen der Formel II, worin die beiden Phenoxy-Ringe identisch sind (R1 = R2 und R3 = R4), kann man jedoch auch gelangen, indem man Verbin dungen der Formel VIII entweder mit Verbindungen der Formel VI (in Gegenwart von säurebindenden Mit teln, beispielsweise Natriumhydroxid) oder mit Verbin dungen der Formel VIa in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Di- äthylacetamid, Dimethylformamid oder Tetramethylen- harnstoff umsetzt. Hierzu werden vorzugsweise pro Mol Verbindungen der Formel VIII jeweils 2 Mol Verbin dungen der Formel VI bzw. der Formel VIa verwen det.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Raum temperatur begonnen und bei etwa 80 C beendet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige pharmakody- namische Eigenschaften, insbesondere durch eine blut fettspiegelsenkende/cholesterinblutspiegelsenkende Wir kung aus. Diese Wirkung zeigt sich deutlich, wenn man Verbindungen der Formel I an Ratten verfüttert, diese anschliessend mit Natriumhexobarbital anästhetisiert,
ihnen Blut entnimmt und aus dem Serum oder Plasma des Blutes das Cholesterol und die Fettstoffe mit Iso- propanol extrahiert und durch Vergleich mit dem Blut- cholesterol und Blutfettstoffgehalt der nicht behandelten Tiere die entsprechenden Unterschiede feststellt.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbin dungen der Formel I soll zwischen 50, und 200 mg be tragen, wobei es günstig ist, diese Menge in mehreren kleinen Dosen von 12,5-500 mg 2-4mal täglich oder in Retardform zu geben. Die Verbindungen der For mel I können oral in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Sirupen und Elixieren verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen sollen neben den jeweiligen Anteilen an Verbindungen der Formel I pharmazeutisch verträgliche organische oder anorgani sche Hilfsstoffe, gegebenenfalls Granulierstoffe, Binde mittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Netzmittel und Konservierungsmittel enthalten. überdies können die pharmazeutischen Zusammensetzungen noch Farbstoffe, Aromastoffe, Süssstoffe usw. enthalten.
Als Hilfsstoffe für die Herstellung von Tabletten können hierbei Kal- ziumcarbonat, Natriumcarbonat, Milchzucker, Talk, als Granulierungsmittel Stärke und Alginsäure, als Binde mittel Stärke, Gelatine und Akazie und als Gleitmittel Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk verwendet werden. Die Tabletten können unüberzogen oder über zogen sein, wobei der Überzug in an sich bekannter Weise aufgetragen wird und den Zweck hat, den Zer fall sowie Adsorption im Gastrointestinaltrakt zu ver zögern und hierbei eine Retardwirkung über längere Zeitspannen auszuüben.
Als Suspendierungsmittel für die Herstellung von flüssigen Verabreichungsformen kommen insbesondere Methylcellulose, Tragacanth, Na- triumalginat, als Netzmittel Lecithin, Polyoxymethyl- stearat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und als Kon servierungsmittel p-Hydroxybenzoesäure in Betracht. Die Kapseln können den Wirkstoff entweder allein oder zusammen mit einem inerten, festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat und Kaolin, enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Aus führung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Tem peraturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
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<I>Beispiel 1</I> Bis-(p-Jodphenoxy)-essigsäure a) Bis-(p-Jodphenoxy)-essigsäuremethylester 94 g einer 56,7 % igen Suspension von Natrium- hydrid in. Mineralöl werden mit niedrigsiedendem Pe troläther gewaschen und anschliessend in 1500 ml Di- methylacetamid suspendiert.
Zu der erhaltenen Suspen sion werden bei einer Temperatur von 10-20 C 330 g p-Jodphenol in 1000 ml Dimethylacetamid hinzugefügt und das Gemisch, worin sich Natrium-p-Jodphenolat gebildet hat, während 2 Stunden gerührt, dann mit 107g Dichloressigsäuremethylester versetzt und dieses Gemisch noch während 5 Stunden bei 80 C und dann während 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in 2 Liter Eiswasser geschüttet und mit 750 ml Isopropyläther extrahiert.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit 1n wässriger Natriumhydroxid- Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge trocknet, filtriert und eingedampft, wobei Bis-(p-Jod- phenoxy)-essigsäuremethylester vom Smp. 105' C zu rückbleibt.
b) Bis-(p-Jodphenoxy)-essigsäure Ein Gemisch von 30 g Bis-(p-Jodphenoxy)-essig- säuremethylester, 200 ml Wasser, 200 ml Äthanol und 20 ml einer 10n wässrigen Natriumhydroxidlösung wird während 2 Stunden auf 90 C erhitzt. Anschliessend wird abgekühlt und 1n Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, wo bei die Bis-(p-Jodphenoxy)-essigäsure, Smp. 180-185 , ausfällt.
Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen: a) Bis-(p-Bromphenoxy)-essigsäure vom Smp. 152-154 C b) (p-Bromphenoxy)-(2,4-dichlorphenoxy)- essigsäure, vom Smp.
180 Den zur Herstellung der Bis-(p-Bromphenoxy)-essig- säure als, Ausgangsverbindung verwendete Bis-(p-Brom- phenoxy)-essigsäuremethylester erhält man unter Ver wendung des in Beispiel 1, Abschnitt a) beschriebenen Verfahrens bei Ersatz von p-Jodphenol durch p-Brom- phenol. Den zur Herstellung der (p-Bromphenoxy)- (2,4-dichlorphenoxy)-essigsäure als Ausgangsverbin dung verwendete (p-Bromphenoxy)-(2,4-dichlorphen- oxy)
-essigsäuremethylester erhält man durch Umsetzung des Natrium-p-bromphenolats mit dem Chloressigsäure methylester, Bromierung des gebildeten (p-Bromphen- oxy)-essigsäuremethylesters mit Hilfe von elementarem Brom in Tetrachlorkohlenstoff und Umsetzung des a -Brom - (p-bromphenoxy)-essigsäuremethylesters mit Natrium-2,4-dichlorphenolat.
Process for the preparation of new bis-phenoxyacetic acids The present invention relates to a process for the preparation of new bis-phenoxyacetic acids of the formula I, wherein. R1, R2, R3 and R4 are the same or different and each denote hydrogen, chlorine, bromine or iodine, with the restriction that at least one of the substituents R1 and R2 has a meaning other than hydrogen and 1. R1, R2, R3 and R4 does not simultaneously represent chlorine and 2. if R3 and R4 simultaneously represent hydrogen, R1 and R2 do not simultaneously represent chlorine.
According to the invention, compounds of the formula I are obtained by saponifying compounds of the formula II in which R is an alkyl group having 1-6 carbon atoms.
The process according to the invention can be carried out as described below: Compounds of the formula II are converted into a mixture of water and a water-miscible organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example methanol, ethanol or a cyclic ether, for example dioxane or tetrahydrofuran, added, the mixture thus obtained with a strong inorganic base, preferably a base which forms water-soluble salts with compounds of the formula I, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, and then heated to temperatures between 10 and 100 C,
preferably 80-100 ° C. The compounds of the formula I can be released from the salts formed by treating with mineral acids, for example hydrochloric acid, etc.
The compounds of formula 1 thus obtained can be obtained from the corresponding reaction mixtures in a manner known per se. Way isolated and then purified in a known manner.
The compounds of the formula II used as starting compounds according to the invention can be prepared as described below: Compounds of the formula III in which X is chlorine or bromine are either with compounds of the formula IV in the presence of an acid-binding agent, for example sodium hydroxide, or with compounds of the formula IVa, in which Me is an alkali metal, reacted in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example dimethylacetamide, diethylacetamide, dimethylformamide or tetramethylene urea. This reaction is preferably started at room temperature (: about 25 ° C.) and ended at about 80 ° C.
Neither the solvent nor the temperature are critical in this conversion.
The compounds of the formula III used as starting compounds for the above process can be prepared as described below: Compounds of the formula V are prepared either with compounds of the formula VI (in the presence of acid-binding agents, e.g. sodium hydroxide) or with Compounds of the formula VIa, in which Me is an alkali metal, reacted in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example dimethylacetamide, diethylacetamide, dimethylformamide or tetramethylene urea. The reaction is preferably started at room temperature (about 25 ° C.) and ended at about 80 ° C. Neither the solvent used nor the temperature are critical in this reaction.
The compounds of the formula VII obtained in this way are then conveniently treated in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform or carbon tetrachloride, with an appropriate halogenating agent, for example N-bromosuccinimide or sulfuryl chloride. This halogenation reaction is preferably started at room temperature (about 25 ° C.), continued with increasing temperature and finally continued at the boiling point. Neither the solvents used nor the temperature are critical.
The compounds of the formula IV also used as starting compounds in this reaction are either known or can be prepared in a manner known per se. Compounds of the formula IVa can be obtained, for example, if compounds of the formula IV are treated with a strong alkali metal hydroxide, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, in aqueous solution or with sodium hydride in dimethylacetamide.
Compounds of the formula II in which the two phenoxy rings are identical (R1 = R2 and R3 = R4), however, can also be obtained by compounds of the formula VIII either with compounds of the formula VI (in the presence of acid-binding agents , for example sodium hydroxide) or with compounds of the formula VIa in an inert organic solvent, for example dimethylacetamide, diethylacetamide, dimethylformamide or tetramethylene urea. For this purpose, 2 moles of compounds of the formula VI or of the formula VIa are preferably used per mole of compounds of the formula VIII.
The reaction is conveniently started at room temperature and ended at about 80.degree.
The compounds of the formula I prepared according to the invention are distinguished by favorable pharmacodynamic properties, in particular by a blood-lipid-lowering / cholesterol-lowering effect. This effect is clearly shown when compounds of the formula I are fed to rats, which are then anesthetized with sodium hexobarbital,
takes blood from them and extracts the cholesterol and fatty substances from the serum or plasma of the blood with isopropanol and determines the corresponding differences by comparison with the blood cholesterol and blood lipid content of the untreated animals.
The daily administered amount of compounds of the formula I should be between 50 and 200 mg, it being advantageous to give this amount in several small doses of 12.5-500 mg 2-4 times a day or in sustained-release form. The compounds of the formula I can be administered orally in the form of tablets, powders, granules, capsules, syrups and elixirs.
In addition to the respective proportions of compounds of the formula I, these compositions should contain pharmaceutically acceptable organic or inorganic auxiliaries, optionally granulating agents, binders, lubricants, suspending agents, wetting agents and preservatives. In addition, the pharmaceutical compositions can also contain colorants, flavorings, sweeteners, etc.
Calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, talc can be used as auxiliaries for the production of tablets, starch and alginic acid as granulating agents, starch, gelatin and acacia as binding agents and magnesium stearate, stearic acid and talc as lubricants. The tablets can be uncoated or coated, the coating being applied in a manner known per se and the purpose of delaying disintegration and adsorption in the gastrointestinal tract and thereby exerting a sustained release effect over longer periods of time.
Particularly suitable suspending agents for the production of liquid forms of administration are methyl cellulose, tragacanth, sodium alginate, lecithin, polyoxymethyl stearate, polyoxyethylene sorbitan monooleate as wetting agents and p-hydroxybenzoic acid as preservatives. The capsules can contain the active ingredient either alone or together with an inert, solid diluent, for example calcium carbonate, calcium phosphate and kaolin.
In the following examples, which explain the implementation of the process but are not intended to restrict the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and have been corrected.
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<I> Example 1 </I> Bis- (p-iodophenoxy) acetic acid a) Bis- (p-iodophenoxy) acetic acid methyl ester 94 g of a 56.7% suspension of sodium hydride in. Mineral oil are mixed with low-boiling petroleum ether washed and then suspended in 1500 ml of dimethyl acetamide.
330 g of p-iodophenol in 1000 ml of dimethylacetamide are added to the suspension obtained at a temperature of 10-20 ° C. and the mixture, in which sodium p-iodophenolate has formed, is stirred for 2 hours, then 107 g of methyl dichloroacetate are added and this The mixture was stirred for a further 5 hours at 80 ° C. and then for 72 hours at room temperature. The mixture is poured into 2 liters of ice water and extracted with 750 ml of isopropyl ether.
The organic phase is separated off, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated, with methyl bis (p-iodophenoxy) acetic acid having a melting point of 105 ° C. remaining.
b) Bis- (p-iodophenoxy) acetic acid A mixture of 30 g of bis- (p-iodophenoxy) acetic acid methyl ester, 200 ml of water, 200 ml of ethanol and 20 ml of a 10N aqueous sodium hydroxide solution is heated to 90 ° C. for 2 hours . It is then cooled and 1N hydrochloric acid is added, whereupon the bis (p-iodophenoxy) acetic acid, melting point 180-185, precipitates.
Using the method described in Example 1 and the corresponding starting compounds, the following compounds are obtained: a) Bis- (p-bromophenoxy) acetic acid with a melting point of 152-154 C b) (p-bromophenoxy) - (2,4-dichlorophenoxy) - acetic acid, from m.p.
180 The methyl bis (p-bromophenoxy) acetic acid used as starting compound for the preparation of bis (p-bromophenoxy) acetic acid is obtained using the method described in Example 1, section a) when replacing p -Iodophenol by p-bromophenol. The (p-bromophenoxy) - (2,4-dichlorophenoxy) used as the starting compound for the production of (p-bromophenoxy) - (2,4-dichlorophenoxy) acetic acid
methyl acetate is obtained by reacting the sodium p-bromophenolate with the methyl chloroacetate, bromination of the methyl (p-bromophenoxy) -acetic acid formed with the aid of elemental bromine in carbon tetrachloride and conversion of the methyl a -bromo- (p-bromophenoxy) acetic acid methyl ester with sodium 2,4-dichlorophenolate.