Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 10-(2'-dwualkiloaminoetylo)-10,ll-dwu- wodoro-5-metyleno - 5H - dwubenzo[a,d]cyklohepte- nów o wzorze 1, w którym ^ oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub atom fluoru, R2 ozna¬ cza atom wodoru, rodnik alkilowy lub grupe al- koksyloWa o 1—3 atomach wegla, atom fluoru lub grupe trójfluorometylowa, a R8 i R4 nieza¬ leznie od siebie oznaczaja rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, oraz ich soli addycyjnych z kwa¬ sami.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze od zwiazku o wzorze 2, w którym B.x—R4 maja znaczenie wyzej podane, odszczepia sie wode, a otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami.Odszczepianie wody prowadzi sie korzystnie stosujac srodek odszczepiajacy wode, taki jak roz¬ cienczony lub stezony kwas mineralny, na przy¬ klad kwas siarkowy lub kwas solny, zwlaszcza Im — 5 m kwas siarkowy, przy czym korzyst¬ nie nie stosuje sie kwasu azotowego. Jako srod¬ ki odszczepiajace wode stosuje sie równiez jo£, tlenochlorek fosforu, chlorek tionylu, chlorki al- kilo- lub arylosulfonylowe, takie jak chlorek metanosulfonylowy lub benzenosulfonylowy, albo staly kwas nieorganiczny lub kwas Lewisa, na przyklad kwasny siarczan potasu, kwas borowy, tlenek glinu lub dwutlenek krzemu. Przy zasto¬ sowaniu tlenochlorku fosforu, chlorku tionylu lub chlorku alkilo- lub arylosulfonylu reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas, takiego jak nizsza trzeciorzedowa alkiloamina, na przyklad trójetyloamina. W przy¬ padku stosowania jednego z tych srodków od- szczepiajacych wode lub stalego nieorganicznego kwasu lub kwasu Lewisa, reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, takim jak weglowodór, na przyklad benzen lub toluen. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze od 50°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, przy czym temperatura wrzenia pod chlodnica zwrotna jest szczególnie korzystna. Reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie w ciagu 1—24 godzin, zwlaszcza 1—4 godzin.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna wyod¬ rebniac i oczyszczac w znany sposób.Zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymac przez re¬ akcje zwiazków o wzorze 3, w którym Ri—R4 maja znaczenie wyzej podane, ze zwiazkami o wzorze 4, w którym M oznacza lit, grupe — MgCl, —MgBr lub —MgJ, w obojetnym roz- puszczalniku organicznym oraz bez dostepu tle¬ nu, i hydrolize otrzymanego adduktu.W reakcji tej jako rozpuszczalniki stosuje sie etery, takie jak eter etylowy lub czterowodoro- furan, oraz .weglowodory, takie jak benzen lub toluen. Reakcje prowadzi sie korzystnie w atmo- ;s 8776987769 3 4 sferze obojetnej, na przyklad w atmosferze azo¬ tu. W przypadku, gdy symbol M oznacza lit, re¬ akcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze — 20° do +25°C, zwlaszcza —5° do + 5°C, na ogól w ciagu 5—45 minut, korzystnie 10—20 mi¬ nuta Jezeli jako zwiazek o wzorze 4 stosuje sie odczynnik Grignarda, wówczas reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 10—20°C w ciagu 1—6 godzin, korzystnie 3—6 godzin. Hydrolize mozna prowadzic w znany sposób, na przyklad stosujac wode lub wodny roztwór chlorku amonu. -<2-Dwualkiloaminoetylo)-10,ll-dwuwodoro-5H- -dwubenzo[a,d]cyklohepten-5-ony o wzorze 3 otrzy¬ muje sie droga cyklizacji zwiazków o wzorze 5, w którym Ri—R4 maja znaczenie wyzej podane, a A oznacza grupe hydroksylowa, grupe alkoksy¬ lowa o lancuchu prostym zawierajaca 1—4 ato¬ mów wegla lub atom chloru.W przypadku, gdy A oznacza grupe hydroksy¬ lowa lub alkoksylowa, cyklizacje prowadzi sie korzystnie za pomoca mocnego kwasu Lewisa, ta¬ kiego jak czterochlorek cyny, chlorek zelazowy lub czterochlorek tytanu, albo za pomoca mocne¬ go kwasu mineralnego, takiego jak stezony kwas siarkowy lub kwas fosforowy wzglednie kwasy polifosforowe.W przypadku stosowania kwasu Lewisa reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak dwu- chlorometan, czterochlorek wegla, dwusiarczek wegla lub nitrobenzen. W przypadku prowadzenia cyklizacji za pomoca kwasu mineralnego, rozpusz¬ czalnik nie jest potrzebny, mozna jednak zastoso¬ wac jeden z wyzej wymienionych rozpuszczalni¬ ków. W przypadku, gdy A*oznacza atom chloru, reakcje prowadzi sie korzystnie za pomoca moc¬ nego kwasu Lewisa, korzystnie w obecnosci roz¬ puszczalnika wyzej wymienionego rodzaju. Re¬ akcje prowadzi sie na ogól w temperaturze 20— 150°C, korzystnie 100—120°C, w ciagu okolo 2—10 godzin, zwlaszcza okolo 3—5 godzin.Zwiazki o wzorze 5, w którym A oznacza gru¬ pe hydroksylowa, otrzymuje sie droga redukcji zwiazków o wzorze 6, w którym RL — R4 maja znaczenie wyzej podane.Redukcje prowadzi sie zwlaszcza droga uwo¬ dorniania w obecnosci katalizatora z metalu szla¬ chetnego i rozpuszczalnika oraz droga redukcji za pomoca ukladu cynk—wodorotlenek amonu. Jako katalizatory uwodorniania stosuje sie na przyklad pallad, platyne lub rod, przy czym mozna je sto¬ sowac same lub osadzone na nosnikach, takich jak wegiel aktywny. Jako rozpuszczalniki stosuje sie alkanole o 1—4 atomach wegla, na przyklad etanol lub kwas octowy. Stosuje sie cisnienie wo¬ doru wynoszace korzystnie okolo 2,45—7,0 kg/cm2, zwlaszcza 3,5—3,85 kg/cm2. Proces prowadzi sie korzystnie w temperaturze 20—80°C, zwlaszcza —35°C. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obec¬ nosci katalitycznej ilosci roztworu wodnego kwa¬ su mineralnego, na przyklad kwasu chlorowodo¬ rowego, siarkowego lub nadchlorowego. Reakcje korzystnie przerywa sie po zaabsorbowaniu 1 rów¬ nowaznika wodoru. Redukcje za pomoca ukladu cynk-wodorotlenek amonu prowadzi sie korzyst¬ nie w obecnosci katalizatora, na przyklad siar¬ czanu miedziowego i korzystnie w obecnosci obo¬ jetnego rozpuszczalnika organicznego, na przy¬ klad nizszego alkanolu, takiego jak metanol, a zwlaszcza etanol. Reakcje prowadzi sie korzyst¬ nie w temperaturze 60—100°C, zwlaszcza 75—85°C, w ciagu 24—48 godzin, zwlaszcza 28—30 godzin.Zwiazki o.wzorze 5, w którym A oznacza atom chloru lub grupe alkoksylowa, mozna wytwarzac z kwasów w znany sposób.Zwiazki o wzorze 6 otrzymuje sie droga cykli¬ zacji . zwiazków o wzorze 7, w którym Ri—R4 maja znaczenie wyzej podane, a R« oznacza rod¬ nik alkilowy o 1—4 atomach wegla.Cyklizacje prowadzi sie korzystnie przez ogrze¬ wanie zwiazków o wzorze 7, korzystnie w tempe¬ raturze okolo 60—220°C, zwlaszcza 140—160°C, w ciagu okolo 15—48 godzin, korzystnie 20—28 godzin. Zwiazki o wzorze 7 mozna ogrzewac w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak czterowodorofuran lub weglowodór wzglednie chlorowcoweglowodór, na przyklad heksan, hep- tan, benzen, toluen lub 0-dwuchloroibenzen.Ogrzewanie zwiazku o wzorze 7 prowadzi sie ko¬ rzystnie w obojetnej atmosferze, na przyklad w atmosferze azotu.Zwiazki o wzorze 7 mozna otrzymac przez re¬ akcje zwiazków o wzorze 8, w którym Ri i Re maja znaczenie wyzej podane, ze zwiazkami o wzorze 9, w którym R2, R« oraz R4 maja zna¬ czenie wyzej podane, w obojetnym rozpuszczalni¬ ku organicznym i w atmosferze gazu obojetnego, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie w znany sposób.Jako rozpuszczalniki stosuje sie eter etylowy, czterowodorofuran, heksan, heptan, benzen i ich mieszaniny. Reakcje prowadzi sie korzystnie w atmosferze azotu, w temperaturze —30°C do — 15°C, korzystnie — 25°C do ^20°C, w ciagu okolo 1—3 godzin. Zwiazek o wzorze 9, korzyst¬ nie rozpuszczony w obojetnym organicznym roz- pus*zczalniku, dodaje sie do zimnego (—30° do — 15°C) roztworu zwiazku o wzorze 8 w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym. Hydrolize pro¬ wadzi sie korzystnie za pomoca wodnego roz¬ tworu chlorku amonowego w znany sposób, ko¬ rzystnie w temperaturze —15° do —5°C.Zwiazki o wzorach 2 3 i 5 wystepuja w po¬ staci soli addycyjnych z kwasami, przy czym mozna je wytwarzac w znany sposób z odpowied¬ nich wolnych zasad i odwrotnie. W wyzej wymie¬ nionych reakcjach mozna stosowac je równiez w postaci soli. Zwiazki o wzorach 2, 3, 5, 6 i 7, mozna wyodrebniac i oczyszczac w znany sposób.Niektóre ze zwiazków o wzorze 4, 8 i 9 sa znane i mozna je wytwarzac w znany sposób. Nieznane zwiazki mozna wytwarzac analogicznie do zna¬ nych zwiazków przy uzyciu znanych metod.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja interesujace wlas¬ ciwosci farmakodynamiczne i mozna je w zwiaz¬ ku z tym stosowac jako leki. Dzialaja zwlaszcza przeciwdepresyjnie, tak ze mozna je stosowac jako srodki przeciwko depresji.W celu osiagniecia powyzszego dzialania stosu¬ je sie korzystnie dawki dzienne 3—600 mg, które 40 45 50 55 605 87769 6 korzystnie podaje sie w kilku dawkach czescio¬ wych zawierajacych 0,75—300 mg substancji czyn¬ nej 2—4 razy dziennie lub w postaci o przedlu¬ zonym dzialaniu.Sposród zwiazków o wzorze 1 szczególnie ko¬ rzystne dzialanie wykazuje 10-(2'Klwumetyloami- noetylo)-10,ll-dwuwodoro-5-metyleno-5H - dwuben- zo[a,d]cyklohepten.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac równiez w postaci soli addycyjnych z kwasami. Czynnosc soli odpowiada czynnosci wolnych zasad. Jako sole stosuje sie na przyklad chlorowodorki, siar¬ czany, fosforany, bursztyniany, benzosulfoniany lub maleiniany.Zwiazki o iwzorze 1 wystepuja jako izomery optyczne. Izomery te mozna rozdzielac w znany sposób.Wyzej wymienione zwiazki mozna mieszac ze znanymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi rozcien¬ czalnikami lub nosnikami i podawac na przy¬ klad w postaci kapsulek.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja wy¬ nalazek.Przyklad I. 10-(2'-dwumetyloaminoetylo)- -10,ll-dwuwodoro-5-metyleno-5H^dwubenzo[a,d}cy- klohepten a) 2-[|3-(2'-dwumetyloaminoetylo-)-p-hydroksyfe- nyloetyloj-N-metylobenzamid Do naczynia zaopatrzonego w mieszadlo, wkra- placz, chlodnice zwrotna i rurke doprowadzajaca gaz, utrzymywanego w atmosferze azotu w tem¬ peraturze pokojowej wprowadza sie 40,4 g (0,28 moli) o-metylo-N-metylobenzamidu oraz 250 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Naczynie chlodzi sie nastepnie w kapieli lodowej do temperatury wewnetrznej 5°C. Mieszanine miesza sie a w cia¬ gu 1 godziny wkrapla 360 ml 1„6 m n-butylolitu (0,616 moli) w heksanie, przy czym utrzymuje sie temperature ponizej 8°C. Otrzymana czerwona sól dwulitowa miesza sie dalej w ciagu 1 godziny w temperaturze 5°C, po czym naczynie reakcyjne zanurza sie w kapieli z suchego lodu i acetonu i chlodzi do temperatury wewnetrznej — 30°C.Do ochlodzonej mieszaniny wkrapla sie roztwór 49,7 g (0,28 moli) 3-dwumetyloaminopropiofeno- nu w 140 ml bezwodnego czterowodorofuranu w ciagu okolo 45 minut, utrzymujac temperature — 30° do —20°C. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze —25°C, po czym w ciagu okolo 1 godziny pozwala sie na wzrost temperatury do —10°C wsad traktuje 200 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego, utrzymujac temperature ponizej 0°C.Otrzymane cialo stale odsacza sie, dokladnie prze¬ mywa woda i krystalizuje z mieszaniny chlorek metylenu-eter (1:1), otrzymujac 2-[0-{2'-dwume- tyloaminoetylo)-(3-hydroksyfenyloetylo] - N - metylo- benzamid o temperaturze topnienia 139,5—140,5oC. b) 3-(2'-dwu)metyloammoetylo)-3,4Hdwuwodoro-3- -fenyloizokumaryna Do kolby zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna i rurke doprowadzajaca gaz, utrzymy¬ wanej w atmosferze azotu w temperaturze poko¬ jowej wprowadza sie 16,3 g (0,05 moli) 2-[fM2- dwumetyloaminoetylo-)-0-hydroksyfenyloetylo] - N- -mctylobenzamidu oraz 170 ml o-dwuchloroben- zenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie i ogrzewa w ciagu 18 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nadmiar o-dwuchlorobenzenu oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a otrzymany olej przekrystaHzowuje sie z eteru, otrzymujac 3-/2'^dwumetyloaminoetylo/-3,4-dwuwo- doro-3-fenyloizokumaryne o temperaturze' topnie¬ nia 95,0—95,5°C. c) chlorowodorek kwasu 2-[|3-/2'-dwumetyloami- noetylo/-fenyloetylo]-benzoesowego Roztwór 14,75 g (0,05 moli) 3-/2'-dwumetyloami- noetylo/-3,4-dwuwodoro-3-fenyloizokumaryny w 150 ml etanolu, zawierajacy 1 g 10% palladu osadzo¬ nego na weglu aktywnym uwodornia sie pod cis- nieniem 3,5 kg/cm2 w temperaturze pokojowej az • do zaabsorbowania 1 równowaznika wodoru. Mie¬ szanine saczy sie i odparowuje, otrzymujac chlo¬ rowodorek kwasu 2-[fl-/2]-dwumetyloaminoetylo/- -fenyloetylo]^benzoesowego o temperaturze topnie- nia 152—154°C. d) chlorowodorek 10-/2'-dwumetyloaminoetylo/- -10,ll-dwuwadoro-5HHdwubenzo[ayd]cyklohepten- 5 - -onu Mieszanine 14,75 g (0,05 moli) chlorowodorku kwasu 2-[j3-/2'-dwumetyloaminoetylo/-fenyloetylo]- -benzoesowego i 150 g kwasu polifosforowego ogrze¬ wa sie w ciagu 6 godzin w temperaturze 110°C, po czym mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej i mieszajac wylewa na rozdrobniony lód. Otrzymany roztwór alkalizuje sie, chlodzac lodem, za pomoca stalego wodorotlenku potaso¬ wego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwe chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w izopropanolu i traktuje gazowym chloro¬ wodorem. Osad odsacza sie i przekrystalizowuje z izopropanolu, otrzymujac chlorowodorek 10-/2'- -dwumetyloaminoetylo/-10,ll-dwuwodoro-5H -dwu - 40 benzo[a,d]cyklohepten-5-onu o temperaturze top¬ nienia 188^190°C.Postepujac w wyzej opisany sposób i stosujac 1 równowaznik chlorku zelazowego zamiast kwa¬ su polifosforowego otrzymuje sie ten sam produkt.« W podobny sposób otrzymuje sie równiez ten sam produkt, wychodzac z chlorku zelazowego * i chlorku kwasu 2-[p-/2'-dwumetyloaminoetylo/-fe- nyloetylo]-benzoesowego zamiast z chlorowodorku kwasu 2- [P-/2/^dw.umetyloaminoetylo/-fenyloetylo]- w -benzoesowego.Ten sam produkt otrzymuje sie takze postepujac w wyzej opisany sposób, lecz stosujac 16,3 g estru etylowego kwasu 2-[p-/2'-dwumetyloaminoetylo/- -fenyloetylo]-benzoesowego zamiast 14,75 g chlo- 55 rowodorku kwasu 2-[(3-/2'^dwunietyloaminoetylo/- -fenyloetylo]-benzoesowego. ' -' * e) 10-/2'-dwumetyloaminoetylo/-10,ll-dwuwodoro- -5imetylo-5HHdwiubenzo[a,d]cyklohepten-5-ol.• Roztwór 19,4 g (0,07 moli) 10-/2'-dwumetyloami- 60 noetylo/ -10,ll^dwuwodoro-5H-dwubenzo [a,d] cyklo- hepten-5-onu w 200 ml eteru etylowego utrzymuje sie w atmosferze azotu i chlodzi do temperatury —5°C. Do otrzymanego roztworu wkrapla sie, mie- «5 szajac, 75 ml 1,5 n metylólitu (0,105 moli) w ete-7 87769 8 rzc etylowym, utrzymujcie temperature ponizej 0°C. Po uplywie 15 minut od zakonczenia doda¬ wania przerywa sie reakcje przez dodanie 50 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Faze orga¬ niczna oddziela sie, ekstrahuje nasyconym roz¬ tworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje. Krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje sie z chlorku me¬ tylenu metanolu (1 : 1), otrzymujac 10-/2'-dwumety- loaminoetylo/-10,ll-dwuwodoro-5 -metylo-5H -dwu- benzo[a,d]cyklohepten-5-ol o temperaturze topnie¬ nia 161,6—162°C.Ten sam produkt otrzymuje sie postepujac w wyzej opisany sposób, lecz stosujac odpowiednia ilosc chlorku metylomagnezowego zamiast metylo- litu i prowadzac reakcje w temperaturze pokojo¬ wej zamiast 0°C i w ciagu 3 godzin zamiast 15 minut. f) 10-/2'-dwumetyloaminoetylo/-10,ll-dwuwodoro- -5-metyleno-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten.Mieszanine 8 g (0,027 moli) 10-/2'-dwumetylo- aminoetylo/-10,ll-dwuwodoro-5-metylo-5H-dwuben- zo[a,d]cyklohepten-5-olu i 250 ml 2 m kwasu siar¬ kowego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Mieszanine chlodzi sie nastepnie w kapieli lodowej i alkalizuje dodaniem stalego wo¬ dorotlenku potasowego, po czym estrahuje sie chlorkiem metylenu.Ekstrakt w chlorku metylenu przemywa sie wo¬ da, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. C.eista pozostalosc destyluje sie w temperaturze 140°C/ /0,5 mm Hg, a otrzymany destylat rozpuszcza sie w etanolu i traktuje kwasem maleinowym. Otrzy¬ many osad odsacza sie i przekrystalizowuje z ete¬ ru etylowego-etanolu (1: 1), otrzymujac 10-/2'-dwu- metyloaminoetylo/-10,ll-dwuwodoro-5-metyleno-5H- -dwubenzo[a,d]cyklohepten w postaci maleinianu o temperaturze topnienia 171—172°C.Postepujac analogicznie, lecz stosujac odpowied¬ nia ilosc chlorku zelazowego zamiast kwasu siar¬ kowego otrzymuje sie taki sam produkt.Mieszanine 5 g maleinianu 10-/2'-dwumetyloami- noetylo/ -10,ll-dwuwodoro-5-metyleno- 5H -dwuben- zo[a,d]cykloheptenu w 150 ml chlorku metylenu traktuje sie 50 ml 2n roztworu wodorotlenku so¬ dowego. Mieszanine wytrzasa sie, suszy warstwe chlorku metylenu, saczy i odparowuje pod obni¬ zonym cisnieniem, otrzymujac 10-/2'-dwumetylo- aminoetylo/-10,ll-dwuwodoro-5-metyleno- 5H -dwu- benzo[a,d]cyklohepten.V r z y k l a d II. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do wyzej opisanego przykladu i stosujac od¬ powiednie substancje wyjsciowe otrzymuje sie na¬ stepujace zwiazki o wzorze 1: a) meleinian 10-/2-dwumetyloaminoetylo/-10,ll-dwu- wodoro-2,7-dwufluoro-5-metyleno-5H-dwubenzo[a,d] cykloheptenu, b) maleinian 10-2/-dwumetyloaminoetylo/-10,ll- -dwuwodoro-7-fluoro-5^metyleno-5H-dwubenzo[a,d]- io cykloheptenu o temperaturze topnienia 148,5— —149,5°C. c) 10-/2-dwuetyloaminoetylo/-10,ll-dwuwodoro-5- -metyleno-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten, d) maleinian 10-/2-dwumetyloaminoetylo/-10,ll-dwu- wodoro-2-fluoro-5-metyleno-5H-dwubenzo[a,d]cyklo¬ heptenu o temperaturze topnienia 140—142°C. PL