DE2330482A1 - Neue organische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue organische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2330482A1
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Description

SANDOZ AG. Basel
Case 600-6398/B
Patentanwälte
Dipl.-!ng. P. Wirth
Dr. V. Schrcisd-Kowcrzik
Dipl. Ing. G. Danner.berg
Dr. P. Wtinhold, Dr. D. Gudel
6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str.
Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue Spirophthalanone und Spiroisochromanone der Formel I,
409882/1173
- f - 6OO-63S8/B
worin R-, und R_ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, n-Alkyl oder n-Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
η für O oder 1 steht,
m für 1 oder 2 steht, und
entweder R, sowie R. gleich oder verschieden sind und jeweils Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder R_ und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Rest der Formel II,
bedeuten, worin
χ für 4, 5, 6 oder 7 steht, oder
und R. zusammen mit dem Sticks 4
sie gebunden sind, für einen Rest der Formel III,
R, und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches
—N Z III
stehen, worin
Z Sauerstoff, Schwefel oder =NR bedeuten, wobei R5 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
und ihre Säureadditionssalze.
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600-6398/ß
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditxonssalzen, indem man eine Verbindung der Formel IV,
RJIN-C
6 I
IV
worin n, mf R., R-, R_ sowie R. obige Bedeutung haben, und
R. für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
bei erhöhter Temperatur cyclisiert und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise durchgeführt durch Erhitzen der Verbindung der Formel IV auf Temperaturen zwischen 100 und 22O°C, vorzugsweise zwischen 140 und 1600C, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Aethers, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder eines Kohlenwasserstoffes bzw. eines Halogenkohlenwasserstoffes, wie Hexan, Heptan, Benzol, Toluol oder o-Dichlorbenzol. Die Umsetzungszeiten können beispielsweise zwischen 15 und 48 Stunden schwanken,und sie liegen insbesondere bei 20 bis 28 Stunden. Die Cyclisierung wird zweckmässigerweise vorgenommen unter inerter Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoffgas.
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60O-6398/B
Die Verbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren und reinigen. Ihre freien Basen können erforderlichenfalls in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Zu den Verbindungen der Formel IV kann man gelangen, indem man eine Verbindung der Formel V,
worin m, R3, R und R. obige Bedeutung besitzen,
mit einer Verbindung der Formel VI,
Li
(CH2>n
VI
worin n, R und R obige Bedeutung haben,
unter inerter Atmosphäre sowie in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels kondensiert, und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.
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- 5 - 600-6398/B
Die Kondensation wird zweckmässigerweise vorgenommen bei Temperaturen.zwischen -80 und -20°C, vorzugsweise -60 und -40°C, wobei man zur Schaffung der inerten Atmosphäre beispielsweise unter Stickstoffgas arbeitet und als inertes Lösungsmittel/ beispielsweise einen Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder einen Kohlenwasserstoff, die Hexan, Heptan oder Benzol, verwendet. Vorzugsweise wird eine Lösung der Verbindung der Formel V zugesetzt zu einer kalten Lösung (vorzugsweise -60 bis -40°C) der Verbindung der Formel VI. Die Umsetzungszeiten können schwanken, und sie betragen beispielsweise 1 bis 3 Stunden. Die nachfolgende Hydrolyse wird in an sich bekannter Weise vorgenommen, beispielsweise mittels wässrigem Ammoniumchlorid sowie bei Temperaturen zwischen -20 und 0°C.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel IV lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren und reinigen. Ihre freien Basen können erforderlichenfalls in an sich- bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formeln V und VI sind bekannt oder in an sich bekannter Weise aus im Handel erhältlichen Ausgangsprodukten herstellbar.
Wie ersichtlich, enthalten die Verbindungen der Formeln I und IV zumindest zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, und sie können daher in Form ihrer einzelnen optischen Isomeren, ihrer racemischen Gemische sowie ihrer diastereoisomeren Gemische vorkommen. Zu solchen optischen Formen kann man
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600-6398/B
in an sich bekannter Weise gelangen. Die Erfindung soll diesbezüglich in keiner Weise einer Beschränkung unterliegen.
Die Verbindungen der Formel I zeigen interessante pharmakodynamische Wirkungen und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie wirken insbesondere diuretisch. Ferner wirken sie antihypertensiv sowie analgetisch.
Die Verbindungen der Formel I können daher als Diuretika, Antihypertensiva sowie Analgetika verwendet werden. Für eine diuretische sowie antihypertensive Anwendung werden zweckmässigerweise täglich 350 bis ICOO mg an Wirkstoff verabreicht/ am besten verabfolgt in Teilmengen zwischen 87,5 und 500 mg, zwei- bis viermal täglich, oder in Retardform. Für eine analgetische Anwendung liegt die Tagesdosis zweckmässigerweise bei 75 bis 2000 mg, am besten verabreicht in Teilmengen zwischen 18,75 und 1000 mg, zwei- bis viermal täglich, oder in Retardform.
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich mit üblichen, pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln sowie Trägern vermischen und gegebenenfalls auch mit anderen üblichen pharmazeutischen Exzipienzien, und sie können beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden. Die Verbindungen können ferner in Form ihrer freien Basen oder in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze verabfolgt werden, wobei die Wirksamkeit der
Salze grössenordnungsmässig denjenigen der freien Basen entspricht .
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- 7 - 6OO-6398/B
Als Säureadditionssalze eigenen sich beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Succinate, Benzoate, Acetate, p-Toluolsulfonate oder Benzolsulfonate. Von den Verbindungen der Formel I werden 2'-Dimethylamincmethyl-3 ,4-dihydrospiro [isoch'roman-3,1'- (2 1H) -naphthalin] on sowie 2-Dimethylaminomethy1-3,4-dihydrospiro[naphthaline-1(2H),1'-phthalan]-3'-on bevorzugt.
Auch die Verbindungen der Formel IV können in Form von Säureadditionysalzen der oben erwähnten Art vorliegen. Von den Verbindungen der Formel IV werden diejenigen bevorzugt, welche den oben erwähnten bevorzugten Verbindungen der Formel I entsprechen.
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- f - 60O-6398/B
Beispiel 1: 2 '-Dimethylaminomethyl-3 ' ,4 '-dihydrospiro-[isochroman-3,11-(21H)-naphthalin]-1-on
Ein mit Rührer, Tropftrichter, Kondensor und Gaseinleitrohr versehener sowie unter Stickstoff gehaltener Kolben wird bei Raumtemperatur mit 40,Og (0,28 Mol) ο-MethyI-N-methylbenzamid sowie 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Den Reaktionskolben taucht man in ein Eisbad, worauf auf eine Innentemperatur von 5°C abgekühlt wird. Unter Rühren werden sodann über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde tropfenweise 380 ml 1,6 M η-Butyllithium (0,616 Mol) in Hexan zugegeben, wobei man die Temperatur auf unter 80C hält. Das dabei erhaltene rote Dilithiumsalz wird eine weitere Stunde bei 50C gerührt, worauf man den Reaktionskolben in ein Bad aus Trockeneis/Aceton einsetzt und auf eine Innentemperatur von -600C kühlt. Das kalte Gemisch wird während eines Zeitraums von etwa 45 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 56,8 g (0,28 Mol) 2-(DimethylaminomethyI)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon in 140 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, wobei man die Temperatur auf -60 bis -500C hält. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei -600C gerührt, worauf man die Temperatur während etwa 1 Stunde auf O0C ansteigen lässt und das Ganze dann mit 200 ml gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid behandelt, und dabei die Temperatur auf unter 10°C hält. Die erhaltenen zwei Schichten werden getrennt,und die Tetrahydrofuranschicht trocknet man über Magnesiumsulfat, filtriert sie und dampft sie ein.
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- <j> - 6ΟΟ-6398/Β
Der Rückstand wird mittels Benzol/Aethylacetat (1:1) über Silicagel chromatographiert, und man erhält so das cc-(2-Dimethylaminomethyl-l/2,3,4-tetrahydro-l-hydroxy-1-naphthy1)-N-methyl-o-toluamid.
Ein mit Rührer, Kondensor und Gaseinleitrohrer versehener und unter Stickstoff gehaltener Kolben wird bei Raumtemperatur mit 17,6 g (O,O5 Mol) cc- {2-Dimethylaminomethyl-l, 2 , 3,4-tetrahydro-l-hydroxy-l-naphthyl)-N-methyl-o-toluamid sowie 170 ml o-Dichlorbenzol versetzt. Sodann beginnt man mit dem Rühren und erhitzt das Gemisch 18 Stunden zum Rückfluss. Hierauf entfernt man das überschüssige o-Dichlorbenzol durch Vakuumdestillation, und nach ümkristallisation des erhaltenen OeIs aus heissem Aethylacetat gelangt man zum 2'-Dimethylaminomethyl-3',4'-dihydrospiro[isochroman-3,1'-(21H)-naphthalin]-1-on, welches bei 15O-163°C schmilzt.
Beispiel 2;
α) Analaog Beispiel la) und unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte in geeigneten Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
a) 2-(2-Dimethylaminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-hydroxy-1-naphthyl)-4-methoxy-N-methylbenzamid,
b) 4-Chlor-cc- (2-dimethylaminomethyl-l,2 , 3 , 4-tetrahydro-1-hydroxy-l-naphthyl)-N-äthyl-o-toluamid,
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- JA· - 600-6398/B
c) α- (2-Dimethylaminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-hydroxy-1-naphthyl)-4-methyl-N-inethyl-o-toluainid,
d) 2-(2-Dimethylaminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-hydroxy-1-naphthy1)-4-trifluormethyl-N-methylbenz amid,
e) 2-(2-Dimethylaminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro~l-hydroxy-1-naphthyl)-N-methylbenzamid,
f) α-(6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-hydroxy-2-N-methylpiperazinomethyl-l'-naphthyl) -N-methy 1-o-toluamid ,
g) α- (6,7 ,8, iJ-Tetrahydro-S-hydroxy^-methyl-e-morpholinomethyl-5(5H)-benzocycloheptenyl)-N-methyl-o-toluamid,
h) α- (6,7 ,8, ^Tetrahydro-S-hydroxy^-methcxy-G-pyrrolidylmethyl-5(5H)-benzocycloheptenyl)-N-methyl-otoluamid ,
i) α- (1,2,3,4-Tetrahydro-l-hydroxy-2-thioIΓorpholinomethyl-6-trifluormethyl-1-nsphthyl)-N-methyl-o-toluamid,
j) α- (1,2,3,4-Tetrahydro-l-hydroxy-2-piper :.dinylmethyl-1-naphthyl) -N-methyl-o-toluaoraid sowie
k) a- (e-Diallylaminomethyl-e^je^-tetrahydro-S-hydroxy-5(5H)-benzocycloheptenyl)-N-methyl-o-toluamid
ß) Analog Beispiel Ib) und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
a) 2-Dimethylaminomethyl-3,4-dihydro-5'-methoxyspiro-Enaphthalin-1(2H)-1·-phthalan]-3'-on,
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11 - 600-6398/E
b) 5-Chlor-2'-dimethylaminomethyl-3',4'-dihydrospi.ro /£ sochroman-3,1' (2 ' H) -naphthalin] -1-on,
c) 2'-Dimethylaminomethyl-3',4'-dihydro-5-methylspiro [isochroman-3,1'(21H)-naphthalin]-1-on,
d) 2-Dimethylaminomethyl-3,4-dihydro-5'-trifluormethylspiro[naphthalin-1(2H)-1'-phthalan]-3'-on,
e) 2-Dimethylaminomethyl-3,4-dihydrospiro[naphthalinl(2H)-lt-phthalan]-3I-on, Smp. 107-1180C,
f) 6'-Chlor-3',4'-di hydro-2'-N-methylpiperazinomethylspirotisochroman-3,11(21H)-naphthalin]-1-on,
g) 6,7,ejD-Tetrahydro^-methyl-e-morpholinomethylspiro [benzocyclohepten-5,3'-isochroman]-1'-on,
h) 6,7,8,9-Tetrahydro-2-methoxy-6-pyrrolidylInethylspiro-[benzocyclohepten-5,3'-isochroman]-1'-on,
i) 31,4'~Dihydro-2f-thiomorpholinomethyl-6'~trifluormethylspiro tisochroman-3,1'(21H) naphthalin]-1-on
j) 3',4'-Dihydro-2'-piperidinylmethylspiro[isochroman-3,I1(21H)naphthalin]-1-on sowie
k) 6-Diallylaminomethyl-6,7,8,9-tetrahydrospiro[benzocyclohepten-5 ,3'-isochroman]-1'-on.
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Claims (5)

·- 12 - 600-6398/E Patentansprüche;
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Spirophthalanonen und Spiroisochroinanonen der Formel I,
worin R, und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, n-Alkyl oder n-Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
η für O oder 1 steht,
m für 1 oder 2 steht, und
entweder R_ sowie R. gleich oder verschieden sind und jeweils Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder R3 und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Rest der Formel II,
II
bedeuten, worin
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_ X3 - 600-6398/B
χ für 4, 5, 6 oder 7 steht, oder
R- und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für einen Rest der Formel III,
—N Z III
CHJ
stehen, worin
Z Sauerstoff, Schwefel oder =NR,- bedeuten, wobei R_ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV,
IV
R=HN-
worin n, m, R , R_, R sowie R. obige Bedeutung haben, und
R- für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, ο
bei erhöhter Temperatur cyclisiert und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in Säureadditionssalze überführt.
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■ yt - 600-6398/B
2. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Formel IV, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V,
worin m, R-, R und R. obige Bedeutung besitzen,
mit einer Verbindung der Formel VI,
Li
VI
1
worin n, R und R, obige Bedeutung haben,
unter inerter Atmosphäre sowie in Gegenv/art eines inerten organischen Lösungsmittels kondensiert, und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.
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600-6398/B
3. Neue Spirophthalanone und Spiroisochroir.anone der in Anspruch 1 genannten Formel I.
4. Neue Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Formel IV.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Formel I als Wirkstoff.
SANDOS AG.
409882/1173
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