MXPA05006243A - Compuestos novedosos que tienen un efecto de inhibicion selectiva en gsk3. - Google Patents

Compuestos novedosos que tienen un efecto de inhibicion selectiva en gsk3.

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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de la formula (I), en donde Z es N y X es CH o N; Y es CONR5; P es fenilo o un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O o S; Q es fenilo o un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene uno o mas atomos de nitrogeno; R es alquil-NR10R11 de 1 a 6 atomos de carbono o alquilazetidina de 1 a 6 atomos de carbono; R10 es hidrogeno, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono, alquil-C0-C6-cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono, alquilarilo de 0 a 6 atomos de carbono, alquilheteroarilo de 0 a 6 atomos de carbono o alquil-NR8R9 de 1 a 6 atomos de carbono; R11 es alquil-NR8R9 de 1 a 6 atomos de carbono, alquil-C0-C6-cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono o alquilheterocicloalquilo de 0 a 6 atomos de carbono; como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un procedimiento para su preparacion y nuevos productos intermediarios utilizados en el mismo, a formulaciones farmaceuticas que contienen los compuestos terapeuticamente activos y al uso de los compuestos activos en la terapia.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS QUE TIENEN UN EFECTO DE INHIBICION SELECTIVA EN GSK3 CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula I, como una base libre o una sal, solvato o solvato de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, a formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos y al uso de los compuestos en la terapia. La presente invención además se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmala I y a nuevos productos intermediarios utilizados en el mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La glicógeno sintasa cinasa-3 (GSK3) es una serina/treonina proteína cinasa compuesta de dos isoformas (a y ß) , las cuales son codificadas por distintos genes pero son altamente homologas dentro del dominio catalítico. La GSK3 es expresada altamente en el sistema nervioso tanto central como periférico. La GSK3 fosfórala varios sustratos que incluyen tau, ß-catenina, glicógeno sintasa, piruvato-deshidrogenasa y factor de iniciación de alargamiento 2b (eIF2b) . La insulina y los factores de crecimiento activan la proteína cinasa B, BEF: 164385 la cual fosforila la GSK3 en el residuo de serina 9 y la desactiva.
Demencias por Enfermedad de Alzheimer y taupatías La enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) está caracterizada por el descenso cognoscitivo, disfunción colinérgica y muerte neuronal, enredos neurofibrilares y placas seniles que consisten de depósitos amiloideos-ß. La secuencia de estos eventos en la AD no es clara, pero se cree que están relacionados. La glicógeno sintasa cinasa-3 (GSK3P) o la cinasa de fosforilación Tau (t) fosforila de manera selectiva la proteina ^ t asociada con microtúbulos en neuronas en los sitios que son hiper-fosforilados en los cerebros con AD. La proteina t hiper-fosforilada tiene una afinidad inferior por los microtúbulos y se acumula como filamentos hélicos, apareados, que son el componente principal que constituye los enredos neurofibrilares y las fibras de neurófilos en cerebros con AD. Esto da por resultado la despolimerización de microtúbulos, lo cual conduce a la tinción nuevamente de axones y la distrofia neurítica. Los enredos neurofibrilares se encuentran consistentemente en enfermedades, tales como AD, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo-demencia de Gaum, degeneración corticobasal, demencia pugilística, y trauma en la cabeza, síndrome de Down, parkinsonismo pos-encefálico, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Niemann-Pick y enfermedad de Pick. La adición de amiloideo-ß a cultivos de hipocampo primario da por resultado la hiperfosforilación de t y un estado similar a filamentos hélicos, apareados por via de la inducción de la actividad de GSK3p, seguido por la disrupcion del transporte axonal y la muerte neuronal (Imahori y üchida, J. Biochem 121:179-188, 1997). La GSK3p etiqueta preferiblemente los enredos neurofibrilares y se ha mostrado que es activa en neuronas pre-enredos en los cerebros con AD. Los niveles de proteina GSK3 también son incrementados por 50% en el tejido cerebral de - pacientes con AD. Además, la GSK3P fosforila la piruvato-deshidrogenasa, una enzj_ma clave en la via glicolitica e impide la conversión de piruvato a acetil-Co-A (Hoshi y colaboradores, PNAS 93:2719-2723, 1996). El acetil-Co-A es critico para la síntesis de acetilcolina, un neurotransmisor con funciones cognoscitivas. De esta manera, la inhibición de la GSK3P puede tener efectos benéficos en el progreso así como también los déficits cognoscitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades referidas anteriormente.
Enfermedades Neurodegenerativas Crónicas y Agudas Se ha mostrado que la activación mediada por factores de crecimiento de la vía PI3K/Akt juega un papel clave en la supervivencia neuronal. La activación de esta vía da por resultado la inhibición de GSK3p. Estudios recientes (Bhat y colaboradores, PNAS 97:11074-11079 (2000)) indican que la actividad de GSK3P es incrementada en los modelos celulares y animales de neurodegeneración, tales como isquemia cerebral o después de la carencia de factores de crecimiento. Por ejemplo, la fosforilación de sitios activos fue incrementada en neuronas vulnerables a la apoptosis, comúnmente se piensa que un tipo de muerte celular ocurre en las enfermedades degenerativas crónicas y agudas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington y demencia por VIH, apoplejía isquémica y trauma en la cabeza. El litio fue un neuroprotector en la inhibición de la apoptosis en células y en el cerebro en dosis que dieron por resultado la inhibición de GSK3p. De esta manera, los inhibidores de GS 3p podrían ser útiles en la atenuación del curso de enfermedades neurodegenerativas .
Trastornos Bipolares Los trastornos bipolares (BD, por sus siglas en inglés) están caracterizados por episodios maniacos y episodios depresivos. El litio ha sido utilizado para tratar los BD en base a sus efectos estabilizadores del estado de ánimo. La desventaja del litio es la ventana terapéutica, angosta y el peligro de sobredosis que puede conducir a la intoxicación por litio. El reciente descubrimiento que el litio inhibe la GSK3 en concentraciones terapéuticas ha dado origen a la posibilidad que esta enzima represente un objetivo clave de la acción del litio en el cerebro (Stambolic y colaboradores, Curr. Biol. 6:1664-1668, 1996; Klein y elton; PNAS 93:8455-8459, 1996). Por lo tanto, la inhibición de GSK3p puede ser de relevancia terapéutica en el tratamiento de BD asi como también en pacientes con AD que tienen trastornos afectivos.
Esquizofrenia La GSK3 está involucrada en las cascadas de transducción de señales de múltiples proqesos celulares, particularmente durante el desarrollo neural. Kozlovsky y colaboradores (Am J Psychiatry, mayo de 2000; 157 (5) : 831-3) encontraron que los niveles de GSK3 fueron 41% inferiores en los pacientes esquizofrénicos que en los sujetos de comparación. Este estudio indica que la esquizofrenia involucra la patología de neurodesarrollo y que la regulación anormal de GSK3 podría jugar un papel clave en la esquizofrenia. Además, se han reportado niveles reducidos de ß-catenina en pacientes que exhiben esquizofrenia (Cotter y colaboradores, Neuroreport 9:1379-1383 (1998)).
Diabetes La insulina estimula la síntesis de glicógeno en los músculos esqueléticos por vía de la desfosforilación y, de esta manera, la activación de la glicógeno sintasa. Bajo condiciones de descanso, la GSK3 fosforila e inactiva la glicógeno sintasa por medio de la desfosforilación. La GSK3 también es sobre-expresada en los músculos de pacientes con diabetes Tipo II (Nikoulina y colaboradores, Diabetes, febrero de 2000; 49 (2) : 263-71) . La inhibición de GSK3 incrementa la actividad de la glicógeno sintasa, disminuyendo con lo cual los niveles de glucosa por su conversión a glicógeno. Por lo tanto, la inhibición de GSK3 puede ser de relevancia terapéutica en el tratamiento de diabetes Tipo I y Tipo II y neuropatía diabética.
Pérdida de Cabello La GSK3 fosforila y degrada la ß-catenina. La ß-catenina es un efector de la vía para la síntesis de queratonina. La estabilización de ß-catenina se puede conducir para incrementar el desarrollo de cabello. Los ratones que expresan una ß-catenina estabilizada mediante la mutación de sitios fosforilados por GSK3 se someten a un proceso que se asemeja a la morfogénesis de cabello nuevo (Gat y colaboradores, Cell, 25 de noviembre de 1998; 95 (5) : 605-14) ) . Los nuevos folículos formaron glándulas sebáceas y papilas dérmicas, estabilizadas normalmente solo en la embriogénesis . De esta manera, la inhibición de GSK3 puede ofrecer un tratamiento para la calvicie.
Contraceptivos orales Vij aj araghavan y colaboradores, (Biol Repro, junio de 2000; 62 (6) : 1647-54) reportaron que la GSK3 es alta en el esperma móvil contra inmóvil . La inmunocitoquímica reveló que la GS 3 está presente en el pláguelo y la porción anterior de la cabeza del esperma. Estos datos sugieren que la GSK3 podría ser un elemento clave fundamental para el inicio de la motilidad en el epidídimo y la regulación de la función del esperma maduro. Los inhibidores de GSK3 podrían ser útiles como contraceptivos para varones .
DESCRIPCIÓN DETALLDA DE LA INVENCION El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que tengan un efecto de inhibición selectiva en la GS 3 así como también que tengan una buena bio-disponibilidad. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I: en donde : Z es N; Y es CONR5, NR5CO, S02NR5, NR5S02, CH2NR5, NR5CH2, NR5CONR5, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, CH2CO, COCH2, CH=CH, OCH2 o CH20; X es CH o N; P es fenilo o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 o S y el anillo de fenilo o anillo heteroaromático puede ser fusionado opcionalmente con un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados de C, N, O o S; Q es fenilo o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno y el anillo de fenilo o anillo heteroaromático pueden ser fusionados opcionalmente con un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados de C, N, O o S; R es alquil-NR10R11 de 1 a 6 átomos de carbono o alquilazetidina de 1 a 6 átomos de carbono, el anillo de azetidina que puede ser sustituido opcionalmente por A; R3 y R4 se seleccionan independientemente de halo, nitro, CHO, alquil-CN de 0 a 6 átomos de carbono, O-alquil-CN de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-OR6 de 0 a 6 átomos de carbono, 0-alquil-OR6 de 1 a 6 átomos de carbono, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquil-NR6R7 de 0 a 6 átomos de carbono, 0-alquil-NR6R7 de 1 a 6 átomos de carbono, 0-alquil-Ci-C6-0-alquil-NR6R7 de 1 a 6 átomos de carbono, NR6OR7 C-alquil-C02R6 de 0 a 6 átomos de carbono, 0-alquil-C02R6 de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-CONR6R7 de 0 a 6 átomos de carbono, 0-alquil-CONR6R7 de 1 a 6 átomos de carbono, 0-alquil-NR6(CO)R7 de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-NR6 (CO) R7 de 0 a 6 átomos de carbono, 0(C0)NR6R7, NR6(C0)0R7, NR6(C0)NR6R7, 0(C0)0R6, 0(C0)R6, alquil-COR6 de 0 a 6 átomos de carbono, 0-alquil-COR6 de 1 a 6 átomos de carbono, NR6(C0) (CO)R6, NR6(C0) (CO)NR6R7, SR6, alquil- (S02) R6R7 de 0 a 6 átomos de carbono, O-alquil-NR6 (SO2) R7 de 1 a 6 átomos de carbono, 0-alquil- (S02) NR6R7 de 0 a 6 átomos de carbono, alquil- (SO) NR6R7 de 0 a 6 átomos de carbono, O-alquil-(SO)NR5R7 de 1 a 6 átomos de carbono, SO3R6, alquil-NR6 (S02) NR6R7 de 0 a 6 átomos de carbono, alquil-NR6 (SO) R7 de 0 a 6 átomos de carbono, O-alquil-NR6 (SO) R7 de 1 a 6 átomos de carbono, O-alquil-SOaR6 de 0 a 6 átomos de carbono, alquil-S02R6 de 0 a 6 átomos de carbono, alquil-SOR6 de 0 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquil-C0-C6-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilarilo de 0 a 6 átomos de carbono y alquilheteroarilo de 0 a 6 átomos de carbono, en donde cualquier alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquil-Co-C6-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquil-arilo de 0 a 6 átomos de carbono y alquilheteroarilo de 0 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido opcionalmente por uno o más A; m es O, 1, 2, 3 o 4; n es 0, 1, 2, 3 o 4; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquil-Co-C6-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilarilo de 0 a 6 átomos de carbono, alquilheteroarilo de 0 a 6 átomos de carbono, alquil-Ci-C6-NR6R7 o alquil-CONR6R7 de 1 a 6 átomos de carbono, R5 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (CO)OR8, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquil-Co-Cg-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilarilo de 0 a 6 átomos de carbono, alquilheteroarilo de 0 a 6 átomos de carbono y alquil-NR8R9 de 1 a 6 átomos de carbono; R5 y R7 pueden formar juntos un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros, sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, el anillo heterociclico que puede ser sustituido opcionalmente por A; R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquil-Co- C6-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilarilo de 0 a 6 átomos de carbono y alquilheteroarilo de 0 a 6 átomos de carbono; R8 y R9 pueden formar juntos un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 o S, el anillo heterociclico que puede ser sustituido opcionalmente por A; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquil-Co-C6-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilarilo de 0 a 6 átomos de carbono, alquilheteroarilo de 0 a 6 átomos de carbono o alquil-NR8R9 de 1 a 6 átomos de carbono; R11 es alquil-Co-C6-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; A es halo, nitro, CHO, CN, OR6, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquil-Co-C6-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquil-NR6R7 de 0 a 6 átomos de carbono, 0-alquil-NR6R7 de 1 a 6 átomos de carbono, C02R8, CONR6R7, NR6(CO)R6, 0(CO)R5, COR6, SR6, (S02)NR6R7, (SO)NR6R7, S03R5, S02R6 o SOR6; como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en donde Z es N; Y es CONR5; X es N; P es fenilo; Q es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno; R es alquil-NR10Rn de 1 a 6 átomos de carbono; m es 0; n es 0; R5 es hidrógeno; R10 es hidrógeno o alquil-Co-C6-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; alquilarilo de 0 a 6 átomos de carbono, alquilheteroarilo de 0 a 6 átomos de carbono o alquil-NR8R9 de 1 a 6 átomos de carbono; y R11 es alquil-Co-Cg-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En una modalidad de este aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula I, en donde alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en alquil-NR10R11 de 1 a 6 átomos de carbono representa propilo; R10 y R11 representan ciclobutilo; y Q representa piridina. En otro aspecto de la invención, se proporcionan los siguientes compuestos: clorhidrato de 3-amino-6-{ 4- [3- (diciclobutilamino) propil] -fenil } -Z\J-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida; como una base libre o una sal, solvato o solvato de sal farmacéuticamente aceptable, alternativo de los mismos.
En todavía otro aspecto de la invención, se proporciona el siguiente- compuesto, el cual es útil como producto intermediario en la preparación de los compuestos de la fórmula I: 3-2¾mino-6-bromo-N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida; como una base libre, una sal, solvato o solvato de una sal del mismo. En todavía otro aspecto de la invención, se proporciona el siguiente compuesto, el cual útil como producto intermediario en la preparación de los compuestos de la fórmula I: N- [3- (4-Bromofenil)propil] -_V,N-diciclobutilamina; como una base libre, una sal, solvato o solvato de una sal del mismo. ? continuación se listan las definiciones de los diversos términos utilizados en la especificación y las reivindicaciones para describir la presente invención. Para evitar alguna duda, se debe entender que en esta especificación donde un grupo se califica por efinido anteriormente en este texto' , 'como se definiera anteriormente en este texto' , les como se definiera anteriormente' o 'son como se definiera anteriormente', el grupo incluye la primera definición que ocurre y la más amplia asi como también cada una y la totalidad de las definiciones preferidas para ese grupo.
Para evitar alguna duda, se debe entender que en esta especificación Co-C6' significa un grupo de carbono que tiene 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. En la especificación, a menos que se establezca de otra manera, el término "alquilo", incluye grupos alquilo de cadena tanto recta como ramificada. Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, hexilo. El término "alcoxi", como se utiliza en este texto, a menos que se establezca de otra manera, incluye grupos "alquil-"0 en los cuales "alquilo" es como se definiera anteriormente en este texto. Alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono puede ser metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, i-pentiloxi, t-pentiloxi, neo-pentiloxi . En la especificación, a menos que se establezca de otra manera, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena tanto recta como ramificada pero las referencias a grupos alquenilo individuales, tales como 2-butenilo, son especificas para la versión de cadena recta únicamente. A menos que se establezca de otra manera, el término "alquenilo" se refiere ventajosamente a cadenas con 2 a 5 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 4 átomos de carbono. Alquenilo puede ser, pero no está limitado a, vinilo, alilo, propenilo, i-propenilo, butenilo, i-butenilo, crotilo, pentenilo, i-pentenilo o hexenilo. En esta especificación, a menos que se establezca de otra manera, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena tanto recta como ramificada pero las referencias a grupos alquinilo individuales, tales como 2-butinilo, son específicas para la versión de cadena recta únicamente. A menos que se establezca de otra manera, el término "alquinilo" se refiere ventajosamente a cadenas con 2 a 5 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 4 átomos de carbono. Alquinilo puede ser, pero no está limitado a, etinilo, propargilo, butinilo, i-butinilo, pentinilo, i-pentinilo o hexinilo. En esta especificación, a menos que se establezca de otra manera, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo monocíclicos o biciclicos, opcionalmente sustituidos que contiene al menos un anillo aromático. El grupo "arilo" puede ser fusionado con un anillo de cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono para formar un sistema de anillos de hidrocarburo biciclicos. Los ejemplos y valores adecuados del término "arilo" son fenilo, naftilo, indanilo o tetralinilo. En esta especificación, a menos que se establezca de otra manera, los términos "heteroarilo" y "anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros" que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0 y S pueden ser, pero no están limitados a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo o tienilo. En esta especificación, a menos que se establezca de otra manera, el término "anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 o 6 miembros que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, 0 o S" puede ser, pero no está limitado a, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, ciclohexilo o ciclopentilo. En esta especificación, a menos que se establezca de otra manera, el término "anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S" puede ser, pero no está limitado a, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo o imidazolilo. En esta especificación, a menos que se establezca de otra manera, el término halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo . La presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula I como se definiera anteriormente en este texto asi como también a las sales de los mismos. Las sales para el uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de la fórmula I. Los ácidos tanto orgánicos como inorgánicos se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, no tóxicas de los compuestos de esta invención. Además, una sal farmacéuticamente aceptable, adecuada de los compuestos de la invención, la cual es suficientemente ácida, es una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalinotérreo o una sal con una base orgánica, la cual da un catión fisiológicamente aceptable. Algunos compuestos de la fórmula I pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos, geométricos (isómeros E y Z) y se debe entender que la invención incluye todos estos diastereoisómeros, isómeros ópticos e isómeros geométricos que poseen actividad inhibitoria de GSK3. Se debe entender que la presente invención se refiere a cualquiera y la totalidad de formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I. Un objetivo de la invención es proporcionar los compuestos de la fórmula I para el uso terapéutico, especialmente compuestos que sean útiles para la prevención y/o tratamiento de condiciones asociadas con la glicógeno sintasa cinasa-3 (GSK3) en mamíferos, inclusive el hombre. Particularmente, los compuestos de la fórmula I exhiben una afinidad selectiva para GSK-3.
METODOS DE PREPARACION Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por toda la siguiente descripción de estos procedimientos, se debe entender que, donde sea apropiado, los grupos protectores, adecuados se adicionaran a y se removerán, subsecuentemente, de los diversos reactivos y productos intermediaros de una manera que será fácilmente entendida por una persona experta en el campo de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para el uso de estos grupos protectores así como también ejemplos de grupos protectores, adecuados se describen en, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" T. W. Green, P. G. M. Wuts, iley-Interscience, Nueva York, 1999.
Métodos de preparación de los productos intermediarios El procedimiento para la preparación de productos intermediarios, en donde Y, X, Z, P, Q, R, R1, R2, R3, R4, R5, R5, R1, R8, R9, R10, R11, R12, A, m y n se definen, a menos que se establezca de otra manera, como en la fórmula I, comprende : (i) la halogenación de un compuesto de la fórmula II, en donde Z es N y X son N o CH, R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cuando R12 es hidrógeno en la forma de una sal, tal como una sal de sodio, para obtener un compuesto de la fórmula III, se puede llevar a cabo utilizando un reactivo de halogenación adecuado, tal como sal de yodo, bromo, cloro, haluro, por ejemplo ICl, BrCl o HOC1 u otros reactivos de halogenación adecuados, tales como N-bromosuccinimida o tribromuro de fósforo. La reacción puede ser catalizada por metales o ácidos, tales como Fe, sales de Cu, ácido acético o ácido sulfúrico o puede ser auxiliada por agentes oxidantes, tales como ácido nítrico, peróxido de hidrógeno o trióxido de azufre. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado, tal como agua, ácido acético o cloroformo a una temperatura en el rango de -70°C a +100°C.
(III) (IV) (ii) la amidación de un compuesto de la fórmula III, en donde Z es N y X es CH, R12 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono para obtener un compuesto de la fórmula IV, en donde Y es CONR5, se puede llevar a cabo mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula III con la amina apropiada, tal como un compuesto de la fórmula V, (V) en donde Q, R4 y m son como se definiera anteriormente. La reacción se puede realizar pura o utilizando un solvente adecuado, tal como N,W-dimetilformamida, cloruro de metileno o acetato de etilo a una temperatura que varia de -25°C a +150 °C. La reacción puede ser auxiliada mediante el uso de una base, tal como carbonato de potasio, trietilamina o 1,8-diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno o un ácido, tal como trimetilaluminio o ácido p-toluensulfónico . (iii) la amidación de un compuesto de la fórmula III, en donde R12 es hidrógeno, para obtener un compuesto de la fórmula IV, en donde Y es CONR5 y R4 es un sustituyente que no es susceptible a ciertos agentes de acoplamiento, se puede realizar mediante la activación de un compuesto de la fórmula III mediante el tratamiento del compuesto con reactivos de acoplamiento, tal como 1, 3-diisopropilcarbodiimida, clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) ropil] -3-etilcarbodiimida, 1, 3-diciclohexilcarbodiimida, tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' /N'-tetrametiluronio, hexafluoro-fosfato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,N'-tetrametiluronio, 1, 1' -carbonildiimidazol o hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,iV-tetrametiluronio donde la reacción puede ser auxiliada por la adición de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol o utilizando un reactivo de haluro de acilo, tal como cloruro de cianúrico, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o hexafluorofosfato de bromotrispirrolidinofosfonio, seguido por el tratamiento con la amina apropiada, tal como un compuesto de la fórmula V, en un solvente adecuado, tal como cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo o tetrahidrofurano y a una temperatura de reacción entre 0°C y la temperatura de reflujo. La reacción puede ser auxiliada mediante el uso de una base, tal como carbonato de potasio o una trialquilamina, por ejemplo trietilamina o IV-etil-í\7,N-diisopropilamina.
(VI) (VII) (iv) la conversión de un compuesto de la fórmula IV, en donde R3, n y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono son como se definiera anteriormente, a un compuesto de la fórmula VII, en donde P, R3, R10, R11, n y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono son como se definiera anteriormente, se puede llevar a cabo mediante la reacción de un aldehido apropiado (R10CHO y/o R1:lCHO) y/o una cetona (R10 (CO) R11) en un solvente adecuado, tal como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano o metanol en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido acético seguido por la adición de un agente reductor, adecuado, tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio a una temperatura de reacción entre 0°C y +50°C.
Métodos de preparación de los produc-bos finales Otro objetivo de la invención son los procedimientos para la preparación de un compuesto de la formula general I, en donde Y, X, Z, P, Q, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, A, m y n son, a menos que se especifique de otra manera, como se definiera en la fórmula I, que comprenden: A El acoplamiento de deshalogenación, en donde R3 y R4 son sustituyentes que no son susceptibles a ciertos agentes en la reacción, de un compuesto de la fórmula IV con una especie de arilo apropiada para proporcionar un compuesto de la fórmula I: (IV) (I) De esta manera, el acoplamiento de deshalogenación de acuerdo con el procedimiento A se puede llevar a cabo mediante el acoplamiento de un compuesto de la fórmula IV con un ácido aril-borónico apropiado o un éster borónico. La reacción se puede llevar a cabo utilizando un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2 o Pd(OAc)2 con o sin un ligando, tal como P ( terc-butil) 3 o, 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo o un catalizador de níquel, tal como níquel sobre carbón vegetal o Ni(dppe)Cl2 junto con Zn y trifenilfosfintrimetasulfonato de sodio. Una base adecuada, tal como alquilamina, por ejemplo trietilamina o carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio o fluoruro de cesio se puede adicionar en la reacción, lo cual se realiza en el rango de temperatura entre +20°C y +160°C utilizando un 2 baño de aceite o en horno de microondas en un solvente adecuado o mezcla de' solventes, tal como tolueno, tetrahidrofurano, dimetoxietano/agua o N,I\I-dimetilformamida. El ácido aril-borónico o un éster borónico se pueden formar a partir de un compuesto de la fórmula VII utilizando una base adecuada, tal como butil-litid y un compuesto de boro adecuado, tal como borato de trimetilo o borato de triisopropilo . La reacción se puede realizar en un solvente aprótico, por ejemplo tetrahidrofurano o hexano en un rango de temperatura entre -78°C y +20°C. La sal clorhídrica de un compuesto de la fórmula I se puede obtener a partir de un compuesto de la fórmula I mediante el tratamiento con ácido clorhídrico en un rango de temperatura entre 0°C y +25 °C, en un solvente adecuado, tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o una mezcla de cloruro de metileno/metanol .
EJEMPLOS DE TRABAJO Ejemplo 1 3-¾mino-6-bromo-N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida A la 3-aminopiridina (10 g, 106 mmol) a 70°C se adicionaron 3-amino-6-bromo-2-pirazincarboxilato de metilo (1.0 g, 4.3 mmol) y 1, 8-diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno (645 µL, 4.3 mmol) . La solución de reacción se agitó durante 4 horas, se diluyó con agua (75 mL) y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas, combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro de amonio, se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron in vacuo. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno/metanol, (9:1), como el eluyente para proporcionar 750 mg (rendimiento del 59%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo: RMN 1ñ (CDC13, 400 Hz) d 9.50 (s amplio, 1H) , 8.82 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8.43 (dd, J = 5 y 1 Hz, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.23 (ddd, J = 8.3 y 2 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H) ; E (TSP) m/z 294 (M++l) .
Ejemplo 2 N- [3- (4-Bromofenil) propil] -?,?G-diciclobutilamina La 3- (4-bromofenil) propan-l-amina (0.50 g, 2.34 mmol; descrita en: Davies y colaboradores, J. Chem. Soc. Psrkin Trans. 1 1977, 2357-2364), ciclobutanona (0.393 g, 5.61 mmol) y ácido acético (0.140 mL, 2.34 mmol) se mezclaron en diclorometano (6 mL) y se agitaron durante 30 minutos. Se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas. La reacción se enfrió rápidamente con agua (15 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (50 mL) . La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó. La purificación mediante la cromatografía en columna utilizando un gradiente de cloruro de metileno a cloruro de metileno/metanol, (2:1), como el eluyente proporcionó 0.32 g (rendimiento del 42%) del compuesto del título como un aceite incoloro: EM (ESI) m/z 322 y 324 (M++l) .
Ejemplo 3 Clorhidrato de 3-amino-6-{4- [3- (dic clobutilamino) propil] -fen.il} -.ff-piridin-3-ilpirazin-2-earboxamida El n-butil-litio (0.97 mi, 1.55 mmol) se adicionó gota a gota durante 20 minutos a una solución fría (-78 °C) de N- [3- ( 4-bromofenil) propil] -N,N-diciclobutilamina (0.10 g, 0.31 mmol) y borato de triisopropilo (0.21 mL, 0.93 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -78°C. Se adicionó HC1 (3 M ac, 0.6 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se adicionó tetrahidrofurano (2 mL) , seguido por carbonato de sodio (1.1 g, 10.8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.010 g, 12.2 umol) y 3-amino-6-bromo-N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida (0.10 g, 0.34 mmol). La mezcla se calentó a 65°C durante 15 horas. El solvente se removió y la purificación mediante la cromatografía en columna sobre sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno a cloruro de metileno/metanol, (2:1), como el eluyente proporcionó un sólido de color amarillo. El sólido se disolvió en cloruro de metileno (10 mL) y se adicionó HC1 1 M en éter dietílico mientras se agitada. El producto precipitado, formado de color amarillo se filtró y se secó para proporcionar 75 mg (rendimiento del 53%) del compuesto del titulo como un sólido de color amarillo: RMN XH (D20, 400 MHz) d 9.47 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.10 (dd, J = 15, 6 Hz, ,1H) , 7.98 (d, J =9 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 9 Hz, 2H) , 3.80 (m, 2H) , 3.01 (m, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 2.28 (m, 4H) , 2.17 (m, 4H) , 2.03 (m, 2H), 1.79 (m, 4H) ; EM (ESI) 457 m/z (M++l) .
Composiciones farmacéuticas De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición f rmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, como una base libre o una sal, solvato o solvato de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la prevención y/o tratamiento de condiciones asociadas con la glicógeno sintasa cinasa-3. La composición puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como una tableta, para la inyección parenteral como una solución o suspensión estéril. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional utilizando portadores o diluyentes farmacéuticos. Las dosis diarias, adecuadas de los compuestos de la fórmula I en el tratamiento de un mamífero, inclusive el hombre, son de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg de peso corporal en la administración peroral y de aproximadamente 0.001 a 250 mg/kg de peso corporal en la administración parenteral. La dosis diaria, típica de los ingredientes activos varia dentro de un amplio rango y dependerá de diversos factores, tales como la indicación relevante, la ruta de administración, la edad, peso y sexo del paciente y puede ser determinada por un médico o facultativo. ün compuesto de la fórmula I, o una sal, solvato o solvato de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar como está pero se administrará usualmente en la forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto de la fórmula I/sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica puede comprender de 0.05 a 99% en peso (por ciento en peso), por ejemplo de 0.10 a 50% en peso, del ingrediente activo, todos los porcentajes son en peso basándose en la composición total. ün diluyente o portador incluye agua, polietilenglicol acuso, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar (tal como lactosa) , pectina, dextrina, almidón, tragacanto, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o manteca de cacao . Una composición de la invención puede estar en forma de tabletas o puede estar en forma inyectable. La tableta puede comprender adicionalmente un desintegrante y/o puede ser revestida (por ejemplo con un revestimiento entérico o puede ser revestida con un agente de revestimiento, tal como hidroxipropilmetilcelulosa) . La invención además proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, el cual comprende mezclar un compuesto de la fórmula I, o una sal, solvato o solvato de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, definido anteriormente en este texto, con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . Un ejemplo de una composición farmacéutica de la invención es una solución inyectable que contiene un compuesto de la invención o una sal, solvato o solvato de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definiera anteriormente en este texto, y agua estéril y, si es necesario, ya sea hidróxido de sodio o ácido clorhídrico para llevar el pH de la composición final a aproximadamente pH 5 y, opcionalmente, un surfactante para ayudar en la disolución. La solución liquida que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, se disuelve en agua.
Solución mg/mL Compuesto X 5.0% p/v Agua pura para 100% Uso médico Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos definidos en la presente invención, como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son muy adecuados para inhibir la glicógeno sintasa cinasa-3 (GSK3) . Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención y/o tratamiento de condiciones asociadas con la actividad de la glicógeno sintasa cinasa-3, es decir, los compuestos pueden utilizarse para producir un efecto inhibidor de la GSK3 en mamíferos, inclusive el hombre, en necesidad de tal prevención y/o tratamiento. La GSK3 es expresada altamente en el sistema nervioso tanto central como periférico y en otros tejidos. De esta manera, se espera que los compuestos de la invención sean muy adecuados para la prevención y/o tratamiento de condiciones asociadas con la glicógeno sintasa cinasa-3 en el sistema nervioso tanto central como periférico. En particular, se espera que los compuestos de la invención sean adecuados para la prevención y/o tratamiento de condiciones especialmente asociadas con la demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal del tipo Parkinson, complejo de demencia por enfermedad de Parkinson de Gaum, demencia por VIH, enfermedades con patologías asociadas de enredos neurofibrilares y demencia pugilística . Otras condiciones se seleccionan del grupo que consiste de esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, parkinsonismo posencefálico, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, trauma en la cabeza y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, enfermedad "bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognoscitivos, pérdida de cabello y medicación contraceptiva. Las condiciones adicionales se seleccionan del grupo que consiste de estados predeterminados, deterioro cognoscitivo suave, deterioro de la memoria asociado con la edad, declive cognoscitivo relacionado con la edad, deterioro cognoscitivo sin demencia, declive cognoscitivo suave, declive neurocognoscitivo suave, olvido a edad avanzada, deterioro de la memoria y deterioro cognoscitivo, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal y alopecia androgénica y diabetes Tipo I y Tipo II, neuropatía diabética y trastornos relacionados con la diabetes. Una modalidad de la invención se refiere a la prevención y/o tratamiento de la demencia y la enfermedad de Alzheimer. La dosis requerida para el tratamiento terapéutico o preventivo de una enfermedad particular será variada necesariamente dependiendo del hospedero que es tratado, la ruta de administración y la gravedad de la enfermedad que es tratada . La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I como se definiera anteriormente en este texto, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de condiciones · asociadas con la glicógeno sintasa cinasa-3. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye la "prevención" a menos que existan indicaciones especificas para lo ^ contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben ser interpretados por consiguiente. La invención también proporciona un método para el tratamiento y/o prevención de condiciones asociadas con la glicógeno sintasa cinasa-3 que comprende administrar al mamífero, inclusive el hombre, en necesidad de tal tratamiento y/o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, como se definiera anteriormente .
Uso no Médico Además de su uso en la medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula I como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad .relacionada con GSK3 en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
Farmacología Determinación de competencia de ATP en el Ensayo de Proximidad de Centelleo de GSK3fi Ensayo de proximidad de centelleo de GSK3fi Los experimentos de competencia se llevaron a cabo por duplicado con 10 diferentes concentraciones de los inhibidores en placas de microtitulo de fondo claro (Wallac, Finlandia) . Un substrato de péptido biotinilado, Biotina-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser (P03H2) -Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund) , se adicionó a una concentración final de 1 µ? en un amortiguador de ensayo que contenia GSK3 de humano, recombinante 1 mU (Dundee University, UK) , ácido morfolinpropanosulfónico 12 mM (MOPS) , pH 7.0, EDTA 0.3 mM, ß-mercaptoretanol al 0.01%, Brij 35 al 0.004% (un detergente natural), glicerol al 0.5% y BSA 0.5 µg/25 µ?. La reacción se inició por medio de la adición de [?-33?]??? 0.04 µ?? (Amersham, ÜK) y ATP no etiquetado en una concentración final de 1 µ? y un volumen de ensayo de 25 µ?. Después de la incubación durante 20 minutos a temperatura ambiente, cada reacción se determinó por medio de la adición de 25 µ? de solución de detención que contenia EDTA 5 mM, ATP 50 µ?, Tritón X-100 al 0.1% y perlas de Ensayo de Proximidad de Centelleo (SPA, por sus siglas en inglés) revestidas con estreptavidina 0.25 mg (Amersham, UK) . Después de 6 horas, la radioactividad se determinó en un contador de centelleo liquido (1450 icroBeta Trilux, Wallac) . Las curvas de inhibición se analizaron mediante la regresión no lineal utilizando GraphPad Prism, EUA. El valor Km de ATP para GSK3P, utilizado para calcular las constantes de inhibición (Kj.) de los diversos compuestos, fue 20 µ?. han utilizado las siguientes abreviaciones MOPS Ácido morfolinpropanosulfónico EDTA Ácido etilendiaminotetraacético BSA Albúmina de suero bovino ATP Trifosfato de adenosina SPA Ensayo de proximidad de centelleo GSK3 glicógeno sintasa cinasa-3 Resultados Los valores Ki típicos para los compuestos de la presente invención están en el rango de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10,000 mM. Otros valores para K± están en el rango de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1000 nM.
Los valores adicionales para K¿. están en "el rango de aproximadamente 0.001 nM a aproximadamente 300 nM.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto que tiene la fórmula I (I) caracterizado porque: Z es N; Y es CONR5, NR5C0, S02NR5, NR5S02, CH2NR5, NR5CH2 , NR5CONR5 , alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, CH2CO, COCH2, CH=CH, OCH2 o CH20; X es CH o N; P es fenilo o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S y el anillo de fenilo o anillo heteroaromático puede ser fusionado opcionalmente con un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados de C, N, 0 o S; Q es fenilo o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno y el anillo de fenilo o anillo heteroaromático pueden ser fusionados opcionalmente con un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados de C, ?, 0 o S; R es alquil-NR10Ri:L de 1 a 6 átomos de carbono o alquilazetidina de 1 a 6 átomos de carbono, el anillo de azetidina que puede ser sustituido opcionalmente por A; R3 y R4 se seleccionan independientemente de halo, nitro, CHO, alquil-CN de 0 a 6 átomos de carbono, O-alquil-CN de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-OR6 de 0 a 6 átomos de carbono, 0-alquil-OR6 de 1 a 6 átomos de carbono, fluorometilo , difluorometilo, trifluorometilo , fluorometoxi , difluorometoxi, trifluorometoxi , alquil-NR6R7 de 0 a 6 átomos de carbono, 0-alquil-NR6R7 de 1 a 6 átomos de carbono, 0-alquil-Ci-C6-0-alquil~NR6R7 de 1 a 6 átomos de carbono, NR6OR7 C-alquil-C02R6 de 0 a 6 átomos de carbono, 0-alquil-C02R6 de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-CONR6R7 de 0 a 6 átomos de carbono, O-alquil-CONR6R7 de 1 a 6 átomos de carbono, O-alquil-NR6 (CO) R7 de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-NR6 (CO) R7 de 0 a 6 átomos de carbono, 0(CO)NR6R7, NR6(CO)OR7, NR6 ( CO ) NR6R7 , 0(CO)OR6, 0(CO)R6, alquil-COR6 de 0 a 6 átomos de carbono, O-alquil-COR6 de 1 a 6 átomos de carbono, NR6 (CO) (CO) R5, NR6 (CO) (CO)NR6R7, SR6, alquil- ( S02 ) NR6R7 de 0 a 6 átomos de carbono, O-alquil-NR6 ( S02) R7 de 1 a 6 átomos de carbono, O-alquil- ( S02 ) NR6R7 de 0 a 6 átomos de carbono, alquil- (SO) R6R7 de 0 a 6 átomos de carbono, O-alquil- (SO) R6R7 de 1 a 6 átomos de carbono, S03R5, alquil-NR6 (S02)NR6R7 de 0 a 6 átomos de carbono, alquil-NR6 ( SO) R7 de 0 a 6 átomos de carbono, O-alquil-NR6 (SO) R7 de 1 a 6 átomos de carbono, 0-alquil-S02R5 de 0 a 6 átomos de carbono, alquil-S02R6 de 0 a 6 átomos de carbono, alquil-SOR6 de 0 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquil-Co-C6-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilarilo de 0 a 6 átomos de carbono y alquilheteroarilo de 0 a 6 átomos de carbono, en donde cualquier alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquil-Co-Cs-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquil-arilo de 0 a 6 átomos de carbono y alquilheteroarilo de 0 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido opcxonalmente por uno o más A; m es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ; n es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquil-Co-C6-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilarilo de 0 a 6 átomos de carbono, alquilheteroarilo de 0 a 6 átomos de carbono, alquil-Ci-C6-NR6R7 o alquil-CONR6R7 de 1 a 6 átomos de carbono, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (CO)OR8, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquil-C0-C6-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilarilo de 0 a 6 átomos de carbono, alquilheteroarilo de 0 a 6 átomos de carbono y alquil-NR8R9 de 1 a 6 átomos de carbono ; R6 y R7 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de M, 0 o S, el anillo heterocíclico que puede ser sustituido opcionalmente por A; R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquil-Co-C6-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilarilo de 0 a 6 átomos de carbono y alquilheteroarilo de 0 a 6 átomos de carbono; R8 y R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 o S, el anillo heterociclico que puede ser sustituido opcionalmente por A; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquil-Co-Cg-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilarilo de 0 a 6 átomos de carbono, alquilheteroarilo de 0 a 6 átomos de carbono o alquil-NR8R9 de 1 a 6 átomos de carbono ; R11 es alquil-Co-Ce-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono ; A es halo, nitro, CHO, CN, OR6, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquil-Co-Cg-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fluorometilo , difluorometilo, trifluorometilo , fluorometoxi , difluorometoxi , trifluorometoxi , alquil-NR6R7 de 0 a 6 átomos de carbono, 0-alquil-NR6R7 de 1 a 6 átomos de carbono, C02R8, CONR6R7, NR6(CO)Rs, 0(CO)R6, COR6, SR6, (S02)NR6R7, (SO)NR6R7, S03R6, S02RS o SOR6 ; como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es N; Y es CONR5; X es N; P es fenilo; Q es un anillo heteroaromático, aromático de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno; R es alquil-NR10R1:L de 1 a 6 átomos de carbono; m es 0; n es 0; R5 es hidrógeno; R10 es hidrógeno o alquil-Co-C6-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; alquilarilo de 0 a 6 átomos de carbono, alquilheteroarxlo de 0 a 6 átomos de carbono o alquil-NR8R9 de 1 a 6 átomos de carbono; y R11 es alquil-Co-C6-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono .
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en alquil-NR10R1:L de 1 a 6 átomos de carbono representa propilo; R10 y R11 representan ciclobutilo; y Q representa piridina.
4. Un compuesto, caracterizado porque es: clorhidrato de 3-amino-6- {4- [3- (diciclobutilamino)propil] -fenil} -N-piridin-3 -ilpirazin-2-carboxamida; como una base libre o una sal, solvato o solvato de sal farmacéuticamente aceptable, alternativo del mismo.
5. Un compuesto, caracterizado porque es: 3-amino-6-bromo-N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida; como una base libre, una sal, solvato o solvato de una sal del mismo.
6. Un compuesto, caracterizado porque es: N- [3- (4-bromofenil)propil] -N/N-diciclobutilamina; como una base libre, una sal, solvato o solvato de una sal del mismo .
7. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en asociación con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
8. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque es para el uso en la prevención y/o el tratamiento de condiciones asociadas con la glicógeno sintasa cinasa-3.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada orque es para el uso en la terapia.
10. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de condiciones asociadas con la glicógeno sintasa cinasa-3.
11. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal tipo Parkinson, complejo de demencia por enfermedad de Parkinson de Gaum, demencia por VIH, enfermedades con patologías asociadas de enredos neurofibrilares y demencia pugilístic .
12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.
13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal , síndrome de Down, enfermedad de Huntington, parkinsonismo posencefálico, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, trauma en la cabeza y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, trastorno bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, pérdida de cabello y medicación contraceptiva .
14. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de estados predemenciales , déficit cognitivo leve, deterioro de la memoria asociado con la edad, declive cognoscitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo sin demencia, declive cognitivo leve, declive neurocognoscitivo leve, olvido a edad avanzada, deterioro de la memoria y deterioro cognoscitivo, demencia vascular, demencia con cuerpos de Le y, demencia frontotemporal y alopecia androgénica y diabetes Tipo I y Tipo II, neuropatía diabética y trastornos relacionados con la diabetes .
15. El uso de los productos intermediarios de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6 para la preparación de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
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