JP2019513398A - ヒト化抗pacap抗体及びそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年4月15日出願の米国仮特許出願第62/322,939号(代理人整理番号43257.5809)、2016年4月15日出願の米国仮特許出願第62/322,957号(代理人整理番号43257.5810)、2016年4月15日出願の米国仮特許出願第62/323,495号(代理人整理番号43257.6200)、2016年4月15日出願の米国仮特許出願第62/323,573号(代理人整理番号43257.6201)、2016年7月26日出願の米国仮特許出願第62/366,902号(代理人整理番号43257.6202)、及び2016年10月14日出願の米国仮特許出願第62/408,347号(代理人整理番号43257.6203)の利益を主張し、その各々全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、その開示の一部として、「43257o6374.txt」という名称の、401,549バイトのサイズを有し、2017年4月12日に作製された電子配列表テキストファイルを含み、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は概して、下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ポリペプチド(「PACAP」)に特異的に結合する抗体及びそれらの抗原結合性断片、好ましくはヒト化、キメラ化、及びヒト抗体ならびにその抗原結合性断片、ならびにそのような抗体及びそれらの抗原結合性断片を含有する組成物、ならびにそれらの抗体、抗原結合性断片、及びその組成物の治療及び診断用途に関する。
i.ヒトPACAPの残基22、23、27、28、及び31のうち少なくとも1つ、
ii.ヒトPACAPの残基12、20、23、24、26、27、及び28のうち少なくとも1つ、
iii.ヒトPACAPの残基19、22、23、及び27のうち少なくとも1つ、
iv.(i)、(ii)、または(iii)の残基のうち少なくとも2つ、
v.(i)、(ii)、または(iii)の残基のうち少なくとも3つ、
vi.(i)、(ii)、または(iii)の残基のうち少なくとも4つ、
vii.(i)または(ii)の残基のうち少なくとも5つ、
viii.(ii)の残基のうち少なくとも6つ、
ix.(ii)の残基のうち少なくとも7つ、ならびに
x.ヒトPACAPの少なくとも残基23、27、及び28、ならびに場合により、(i)及び/または(ii)の追加残基のうち1〜6つ
からなる群から選択されてよい。
本発明は、特定の方法論、プロトコール、細胞系、動物種または属、及び使用試薬に限定されず、変化し得ることを理解されたい。本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態のみを記載することを目的としたものであって、本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることとなることも理解されたい。本明細書において使用される場合、単数形「a」、「and」、及び「the」は、内容が別段に明確に述べていない限り、複数の指示物も含む。したがって、例えば、「a cell(細胞)」との言及は、複数のそのような細胞を包含し、「the protein(タンパク質)」との言及は、1つまたは複数のタンパク質及び当業者に知られているその同等物の言及を含む、などである。本明細書において使用される技術用語及び科学用語はすべて、別段に明確に指示されていない限り、本発明が属する分野の当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。
PACAPは、中枢神経系(「CNS」)及び末梢全体で発現する多機能性血管拡張性ペプチドである。PACAPは、セクレチン/VIP/GRHファミリーのメンバーである。PACAPは、2つのα−アミド化活性形態、すなわちPACAP38(配列番号1241)及びPACAP27(配列番号1242)で存在する。本明細書において、「PACAP」という用語には、別段に明確に示されていない限り、PACAP38及びPACAP27のいずれかまたは両方が含まれる。PACAPは、種の間で高度保存される。
抗体Ab10.H
一実施形態では、本発明は、配列番号970の重鎖定常領域に連結されている配列番号962の重鎖可変領域からなる配列番号961の配列を含む重鎖配列を持つ、PACAPに対して結合特異性を有する抗体及び抗原結合性断片を含む。
一実施形態では、本発明は、配列番号850の重鎖定常領域に連結されている配列番号842の重鎖可変領域からなる配列番号841の配列を含む重鎖配列を持つ、PACAPに対して結合特異性を有する抗体及び抗原結合性断片を含む。
一実施形態では、本発明は、配列番号1210の重鎖定常領域に連結されている配列番号1202の重鎖可変領域からなる配列番号1201の配列を含む重鎖配列を持つ、PACAPに対して結合特異性を有する抗体及び抗原結合性断片を含む。
一実施形態では、本発明は、配列番号890の重鎖定常領域に連結されている配列番号882の重鎖可変領域からなる配列番号881の配列を含む重鎖配列を持つ、PACAPに対して結合特異性を有する抗体及び抗原結合性断片を含む。
一実施形態では、本発明は、配列番号930の重鎖定常領域に連結されている配列番号922の重鎖可変領域からなる配列番号921の配列を含む重鎖配列を持つ、PACAPに対して結合特異性を有する抗体及び抗原結合性断片を含む。
一実施形態では、本発明は、配列番号1290の重鎖定常領域に連結されている配列番号1282の重鎖可変領域からなる配列番号1281の配列を含む重鎖配列を持つ、PACAPに対して結合特異性を有する抗体及び抗原結合性断片を含む。
一実施形態では、本発明は、配列番号1330の重鎖定常領域に連結されている配列番号1322の重鎖可変領域からなる配列番号1321の配列を含む重鎖配列を持つ、PACAPに対して結合特異性を有する抗体及び抗原結合性断片を含む。
一実施形態では、本発明は、配列番号1370の重鎖定常領域に連結されている配列番号1362の重鎖可変領域からなる配列番号1361の配列を含む重鎖配列を持つ、PACAPに対して結合特異性を有する抗体及び抗原結合性断片を含む。
一実施形態では、本発明は、配列番号1410の重鎖定常領域に連結されている配列番号1402の重鎖可変領域からなる配列番号1401の配列を含む重鎖配列を持つ、PACAPに対して結合特異性を有する抗体及び抗原結合性断片を含む。
一実施形態では、本発明は、配列番号1450の重鎖定常領域に連結されている配列番号1442の重鎖可変領域からなる配列番号1441の配列を含む重鎖配列を持つ、PACAPに対して結合特異性を有する抗体及び抗原結合性断片を含む。
一実施形態では、本発明は、配列番号1490の重鎖定常領域に連結されている配列番号1482の重鎖可変領域からなる配列番号1481の配列を含む重鎖配列を持つ、PACAPに対して結合特異性を有する抗体及び抗原結合性断片を含む。
一実施形態では、本発明は、配列番号1530の重鎖定常領域に連結されている配列番号1522の重鎖可変領域からなる配列番号1521の配列を含む重鎖配列を持つ、PACAPに対して結合特異性を有する抗体及び抗原結合性断片を含む。
一実施形態では、本発明は、配列番号1570の重鎖定常領域に連結されている配列番号1562の重鎖可変領域からなる配列番号1561の配列を含む重鎖配列を持つ、PACAPに対して結合特異性を有する抗体及び抗原結合性断片を含む。
本発明はさらに、PACAPに対して結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを対象とする。
一実施形態では、本発明はさらに、PACAPに対して結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを対象とする。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号961の重鎖配列をコードし、かつ配列番号972の重鎖可変領域コード配列及び配列番号980の重鎖定常領域コード配列からなる配列番号971のポリヌクレオチド配列を含むか、または別法ではそれらからなる。
一実施形態では、本発明はさらに、PACAPに対して結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを対象とする。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号841の重鎖配列をコードし、かつ配列番号852の重鎖可変領域コード配列及び配列番号860の重鎖定常領域コード配列からなる配列番号851のポリヌクレオチド配列を含むか、または別法ではそれらからなる。
一実施形態では、本発明はさらに、PACAPに対して結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを対象とする。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号1201の重鎖配列をコードし、かつ配列番号1212の重鎖可変領域コード配列及び配列番号1220の重鎖定常領域コード配列からなる配列番号1211のポリヌクレオチド配列を含むか、または別法ではそれらからなる。
一実施形態では、本発明はさらに、PACAPに対して結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを対象とする。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号881の重鎖配列をコードし、かつ配列番号892の重鎖可変領域コード配列及び配列番号900の重鎖定常領域コード配列からなる配列番号891のポリヌクレオチド配列を含むか、または別法ではそれらからなる。
一実施形態では、本発明はさらに、PACAPに対して結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを対象とする。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号921の重鎖配列をコードし、かつ配列番号932の重鎖可変領域コード配列及び配列番号940の重鎖定常領域コード配列からなる配列番号931のポリヌクレオチド配列を含むか、または別法ではそれらからなる。
一実施形態では、本発明はさらに、PACAPに対して結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを対象とする。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号1281の重鎖配列をコードし、かつ配列番号1292の重鎖可変領域コード配列及び配列番号1300の重鎖定常領域コード配列からなる配列番号1291のポリヌクレオチド配列を含むか、または別法ではそれらからなる。
一実施形態では、本発明はさらに、PACAPに対して結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを対象とする。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号1321の重鎖配列をコードし、かつ配列番号1332の重鎖可変領域コード配列及び配列番号1340の重鎖定常領域コード配列からなる配列番号1331のポリヌクレオチド配列を含むか、または別法ではそれらからなる。
一実施形態では、本発明はさらに、PACAPに対して結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを対象とする。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号1361の重鎖配列をコードし、かつ配列番号1372の重鎖可変領域コード配列及び配列番号1380の重鎖定常領域コード配列からなる配列番号1371のポリヌクレオチド配列を含むか、または別法ではそれらからなる。
一実施形態では、本発明はさらに、PACAPに対して結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを対象とする。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号1401の重鎖配列をコードし、かつ配列番号1412の重鎖可変領域コード配列及び配列番号1420の重鎖定常領域コード配列からなる配列番号1411のポリヌクレオチド配列を含むか、または別法ではそれらからなる。
一実施形態では、本発明はさらに、PACAPに対して結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを対象とする。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号1441の重鎖配列をコードし、かつ配列番号1452の重鎖可変領域コード配列及び配列番号1460の重鎖定常領域コード配列からなる配列番号1451のポリヌクレオチド配列を含むか、または別法ではそれらからなる。
一実施形態では、本発明はさらに、PACAPに対して結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを対象とする。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号1481の重鎖配列をコードし、かつ配列番号1492の重鎖可変領域コード配列及び配列番号1500の重鎖定常領域コード配列からなる配列番号1491のポリヌクレオチド配列を含むか、または別法ではそれらからなる。
一実施形態では、本発明はさらに、PACAPに対して結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを対象とする。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号1521の重鎖配列をコードし、かつ配列番号1532の重鎖可変領域コード配列及び配列番号1540の重鎖定常領域コード配列からなる配列番号1531のポリヌクレオチド配列を含むか、または別法ではそれらからなる。
一実施形態では、本発明はさらに、PACAPに対して結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを対象とする。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号1561の重鎖配列をコードし、かつ配列番号1572の重鎖可変領域コード配列及び配列番号1580の重鎖定常領域コード配列からなる配列番号1571のポリヌクレオチド配列を含むか、または別法ではそれらからなる。
一実施形態では、本発明は、所望のPACAP抗原に対して特異的であるPACAPに対するモノクローナル抗体、またはそのような抗体に対応する核酸配列を生成するために使用することができる、少なくとも1つのPACAP抗原特異的細胞を単離するために使用され得る抗原特異的B細胞のクローン集団の調製及び単離を企図する。抗原特異的B細胞の前記クローン集団を調製及び単離する方法は、例えば、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれるCarvalho−Jensen et al.に付与された米国特許出願公開第2007/0269868号において教示されている。抗原特異的B細胞の前記クローン集団を調製及び単離する方法は、本明細書において実施例においても教示される。細胞集団をサイズまたは密度において「富化」する方法は、当技術分野で公知である(例えば、米国特許第5,627,052号を参照されたい)。これらのステップを、抗原特異性による細胞集団の富化に加えて使用することができる。
別の実施形態では、本発明は、抗体重鎖及び軽鎖をヒト化するための方法を企図する。抗PACAP抗体に適用され得る抗体重鎖及び軽鎖をヒト化するための方法は例えば、それぞれの開示がそれらの全体で参照によって本明細書に組み込まれるOlson et al.に付与された米国特許出願公開第2009/0022659号、及びGarcia−Martinez et al.に付与された米国特許第7,935,340号において教示されている。
別の実施形態では、本発明は、抗PACAP抗体及びそれらの断片を生成するための方法を企図する。交配コンピテント酵母の多倍数体、好ましくは二倍体または四倍体株から分泌される抗PACAP抗体及びそれらの断片を生成する方法は、例えば、それぞれの開示がそれらの全体で参照によって本明細書に組み込まれるOlson et al.に付与された米国特許出願公開第2009/0022659号、及びGarcia−Martinez et al.に付与された米国特許第7,935,340号において教示されている。
ここに記載されるスクリーニングアッセイは、PACAP関連疾患または障害の症状を示す対象において、PACAPと関連する疾患及び障害を処置する際に有用であり得る高親和性抗PACAP Abを同定するために設計されている。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の抗PACAP抗体、またはそれらの抗原結合性断片は、PACAPと関連する疾患及び障害の症状を寛解もしくは低減させるか、またはそれらを処置もしくは予防するために有用である。本明細書に記載の抗PACAP抗体、またはそれらの抗原結合性断片、さらにはそれらの組合せはまた、治療有効量で、PACAPと関連する疾患及び障害の処置を必要とする患者に、下記により詳細に記載されるとおりの医薬組成物の形態で投与され得る。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の抗PACAP抗体、またはそれらのPACAP結合性断片、さらには、前記抗体またはそれらの抗原結合性断片の組合せは、対象に、0.1mg/mlと、およそ0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、または200mg/mlのいずれか1つとの間の濃度(+/−10%誤差)で投与される。
実質的に本明細書に記載のとおりの抗体選択プロトコールを使用することによって、PACAP38及びPACAP27に対して特異的な抗体のパネル、ならびにPACAP38のみに対して特異的な抗体のパネルを生成した。
ウサギをPACAP38(American Peptide、Vista、CA)(配列番号1241)で免疫化した。ペプチドを下記のとおりに免疫化のために調製した。1M NaClに補充されたダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(「DPBS」)に溶解させた0.15ml体積の10mg/mlキーホールリンペットヘモシアニン(「KLH」)を1.0mlの1mg/mlペプチド(脱イオン水中に溶解)と混合した。次いで、1.0mlの40mMカルボジイミドを添加し、その後、室温で、穏やかに混合しながら12時間にわたってインキュベートした。過剰のカルボジイミド及び非コンジュゲートペプチドを、DPBSに対する透析によって除去し、その後、滅菌濾過した。次に、KLHの当初質量に等しい非コンジュゲートペプチドを添加し、その後、ウサギに注射するために調製した。別法では、等質量の滅菌KLH及びペプチドを、カルボジイミド化学作用を伴うことなく混合した。
PAC1−Rを介してのPACAP38(配列番号1241)誘導性シグナル伝達を中和する抗体を同定するために、ポリクローナル抗体溶液を初めに、プロテインAによって精製し、中性緩衝液に透析した。簡単には、抗体溶液を4×最終濃度(100pM)のPACAP38(配列番号1241)と共に1時間にわたってインキュベートした。抗体/抗原複合体をインキュベートしている間に、PAC1−R発現PC−12細胞(Japanese Collection of Research Bioresources Cell Bank)を洗浄し、1ml当たり2×106細胞で、細胞培養培地中に再懸濁させた。細胞(10μl)及び抗原/抗体複合体(40μl)を均一性時間分解蛍光(「HTRF」)プレートに移し、室温で30分間にわたって振盪した。インキュベーションの後に、溶解緩衝液中の20μlの(1:20希釈された)Eu3+クリプタート標識mAb抗cAMP及び20μlの(1:20希釈された)d2標識cAMPを添加し、プレートを振盪しながら1時間にわたってインキュベートした。インキュベーションの後に、プレートを読み取り(励起330nm、発光620/665nm)、620:665シグナルの比を決定した。
許容される力価が確立されたら、ウサギ(複数可)をと殺した。脾臓、リンパ節、及び全血を採取し、次のとおり処理した:
B細胞の培養を設定する当日に、PBMC、脾細胞、またはリンパ節バイアルを、使用のために解凍した。バイアルを液体窒素タンクから取り出し、解凍するまで37℃水浴に入れた。バイアルの内容物を15mlコニカル遠心管(Corning、Inc.、Corning、NY)に移し、10mlの改変RPMIをその管にゆっくりと添加した。細胞を5分間にわたって2000RPMで遠心し、上清を廃棄した。細胞を新鮮な培地10ml中に再懸濁させた。細胞密度及び生存率をトリパンブルーによって決定した。
抗PACAP38抗体を産生するウェルを同定するために、B細胞上清を抗原認識(ELISA)によって試験した。簡単には、NEUTRAVIDIN(商標)コーティングされたプレート(Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA)を、ELISA緩衝液(PBS pH7.4中の0.5%魚皮ゼラチン)中で希釈されたN末端またはC末端ビオチン化PACAP38(AnaSpec Inc.、Fremont、CA)(1ウェル当たり50μl、1μg/ml)で、約1時間にわたって室温で、または別法では終夜4℃でコーティングした。次いで、プレートをさらに、ELISA緩衝液で1時間にわたって室温でさらにブロックし、0.05%Tween20(「洗浄緩衝液」)を含むPBSを使用して洗浄した。B細胞上清サンプル(50μl)をウェル上に移し、1時間にわたって室温でインキュベートした。このインキュベーションの後に、プレートを洗浄緩衝液で洗浄した。展開のために、抗ウサギ特異的Fc−ホースラディッシュペルオキシダーゼ(「Fc−HRP」)(ELISA緩衝液中で1:5000希釈)をウェル上に添加し、45分間にわたって室温でインキュベートした。洗浄溶液での3回の洗浄ステップの後に、プレートを、3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(「TMB」)基質を使用して2分間にわたって室温で展開させ、反応物を、0.5M HClを使用してクエンチした。ウェル吸光度を450nmで読み取った。
PAC1−Rを介するPACAP38のシグナル伝達を遮断する抗PACAP38抗体を産生するウェルを同定するために、ELISAによるとPACAP38結合についてポジティブなウェルからの上清を、cAMP HTRF アッセイ(Cisbio US、Bedford、MA)において試験した。上清(78μl)を2μlの5nM PACAP38(American Peptide Company、Sunnyvale、CA)と共に、1時間にわたって37℃でプレインキュベートした。インキュベーションの間に、PC−12細胞を、力価評価のために記載されたとおりに調製した。細胞(10μl)及び抗原/抗体複合体(40μl)をHTRFプレートに移し、室温で30分間にわたって振盪した。インキュベーションの後に、溶解緩衝液中の20μlの(1:20希釈された)Eu3+クリプタート標識mAb抗cAMP及び20μlの(1:20希釈された)d2標識cAMPを添加し、プレートを振盪しながら1時間にわたってインキュベートした。インキュベーションの後に、プレートを読み取って(励起330nm、発光620/665nm)、620:665シグナルの比を決定した。
抗原特異的B細胞を単離した(一般方法については、その全体で参照によって本明細書に組み込まれる共同所有公報WO2014/146074を参照されたい)。目的のウェルを含有するプレートを−70℃から取り出し、1ウェル当たり200μlの培地(10%RPMI完全、55μM β−メルカプトエタノール(「BME」))の5回の洗浄を使用して、各ウェルからの細胞を再び覆った。再び覆われた細胞を遠心によってペレット処理し、上清を慎重に除去した。次いで、各ウェルからの細胞を培地100μl中に再懸濁させ、96ウェルプレートに移した。細胞を90分間にわたって37℃でインキュベートした。インキュベーションの後に、細胞を遠心によってペレット処理し、イソチオシアン酸フルオレセイン標識(「FITC標識」)抗ウサギIgG(最終濃度6.25μg/ml)(Creative Diagnostics、Shirley、NY)で染色し、2mlまでの蛍光活性化細胞選別緩衝液(「FACS緩衝液」)(2%FBSを含有するダルベッコPBS)で洗浄し、FACS緩衝液250μl中に再懸濁させた。
組み合わされたRT−PCRベースの方法を使用して、単一の細胞選別されたB細胞から、抗体配列を回収した。標的免疫グロブリン遺伝子(重鎖及び軽鎖)、例えば、ウサギ免疫グロブリン配列の保存及び定常領域においてアニーリングするように、制限酵素を含有するプライマーを設計し、2ステップに枝分かれしたPCR回収を使用して、抗体配列を増幅させた。各ウェルからのアンプリコンを配列決定し、分析した。得られた配列クラスターからの代表的な抗体を組換えタンパク質発現のために選択した。ウサギ細胞から増幅された元の重鎖及び軽鎖可変領域を、制限酵素消化及びライゲーションによって、ならびにGibson法によって、ヒト重鎖及び軽鎖定常領域発現ベクターにクローニングした。サブクローニングDNA断片を含有するベクターを増幅及び精製した。サブクローニングされた重鎖及び軽鎖の配列を発現の前に検証した。
特異的B細胞から回収された抗体の抗原特異性及び機能的特性を決定するために、重鎖及び軽鎖プラスミドを同時遺伝子導入して、試験のためのウサギ/ヒトキメラ抗体を生成した。簡単には、重鎖及び軽鎖キメラプラスミドをHEK−293細胞に一過性に遺伝子導入した。遺伝子導入を5〜7日間にわたってインキュベートし、採取したら、細胞を遠心によってペレット化した。上清をプロテインAによる精製に掛けた。次いで、得られた精製キメラ抗体を様々なアッセイにおいて評価し、特異性及び効力を確認した。
本発明によって生成される例示的な抗PACAP38及び抗PACAP27抗体の結合及び機能的特性を下記でさらに記載する。
PACAP38誘導性及びPACAP27誘導性PAC1−Rシグナル伝達を中和する抗PACAP抗体の能力を細胞ベースのアッセイにおいて試験した。
PROTEON(商標)XPR36(Bio−Rad、Hercules、CA)上でSPRを使用して、ヒトPACAPについてのモノクローナル抗体の結合親和性を推定した。抗体を、全アミンカップリング(general amine coupling)(「GLC」または「GLM」)Chips(Bio−Rad、Hercules、CA)の表面に固定化した。Teknova(Cat# P1192、Teknova、Hollister、CA)から購入され、0.25Mアルギニン(J.T.BAKER(登録商標)製)、0.2mg/ml BSA(Jackson Immuno Research Labs、West Grove、PA)、及び0.005%アジ化ナトリウム(VWR International、Radnor、PA)を補充され、7にpH調節された1倍PBST緩衝液(4.3mMリン酸Na、1.4mMリン酸K、135mM NaCl、2.7mM KCl 0.05%ポリソルベート−20)中で調製されたヒトPACAP38(配列番号1241)の希釈列を、抗体を照会するために使用した。抗原(1.23nM〜100nMの範囲)を典型的には、PROTEON(商標)Manager Software(v3.1.0.6(Bio−Rad、Hercules、CA))でグループ分けされた2〜4分の会合時間及び3〜120分の解離時間で順に流し、1:1のLangmuir結合モデルを使用してフィットさせた。分析物の照会の間に、0.85%リン酸を使用して、表面を再生させた。単一のKDを各抗体について、拡散速度付近に限定された会合時間(1.0×106)及び1.5×10−5に限定された解離時間で計算したが、その際、識別し得る分離は観察されなかった。
ヒトVPAC1−Rを介してのPACAP38誘導性シグナル伝達を中和する抗体を同定するために、ヒトVPAC1−Rを発現するCHO−K1細胞を、cAMP HTRF細胞をベースとするアッセイにおいて使用した。抗体希釈液を4×最終濃度(5nM)のPACAP38と共に1時間にわたってインキュベートした。抗体/抗原複合体を1時間にわたってインキュベートしている間に、VPAC1−R発現CHO−K1細胞(ヒトVPAC1−R cDNAをCHO−K1細胞(ATCC、カタログ#CCL−61)に安定的に遺伝子導入することによって、Alder Biopharmaceuticalsで生成、選択されたクローン1を、in vitroでの細胞をベースとするアッセイのために使用した)を0.25%トリプシンで4分間にわたって剥離した。細胞を洗浄し、培養培地1ml当たり1×106細胞で再懸濁させた。20μlのAb/抗原混合物を20μlの細胞と、HTRFプレート内で混合し、振盪しながら30分間にわたってインキュベートした。溶解緩衝液中の20μlのEu3+クリプタート標識抗cAMP mAb(1:20希釈)及び20μlの(1:20希釈)d2標識cAMPを各ウェルに添加し、振盪しながら1時間にわたってインキュベートした。各ウェル中のPACAP38の最終濃度は5nMであった。インキュベーションの後に、プレートを読み取り(励起330nm、発光620/665nm)、620:665シグナルの比を決定した。
ヒトVPAC2−Rを介してのPACAP38誘導性シグナル伝達を中和する抗体を同定するために、ヒトVPAC2−Rを発現するCHO−K1細胞を、cAMP HTRF細胞をベースとするアッセイにおいて使用した。抗体希釈液を4×最終濃度(1nM)のPACAP38と共に1時間にわたってインキュベートした。抗体/抗原複合体を1時間にわたってインキュベートしている間に、VPAC2−R発現CHO−K1細胞(ヒトVPAC2−R cDNAをCHO−K1細胞(ATCC、カタログ#CCL−61)に安定的に遺伝子導入することによって、Alder Biopharmaceuticalsで生成、選択されたクローン8を、in vitroでの細胞をベースとするアッセイのために使用した)を0.25%トリプシンで4分間にわたって剥離した。細胞を洗浄し、培養培地1ml当たり1×106細胞で再懸濁させた。20μlのAb/抗原混合物を20μlの細胞と、HTRFプレート内で混合し、振盪しながら30分間にわたってインキュベートした。溶解緩衝液中の20μlのEu3+クリプタート標識抗cAMP mAb(1:20希釈)及び20μlの(1:20希釈)d2標識cAMPを各ウェルに添加し、振盪しながら1時間にわたってインキュベートした。ウェル中のPACAP38の最終濃度は1nMであった。インキュベーションの後に、プレートを読み取り(励起330nm、発光620/665nm)、620:665シグナルの比を決定した。
PAC1−R発現細胞へのPACAP38結合を遮断する抗体を同定するために、PAC1−Rを発現する接着PC−12細胞(ATCC、Manassas、VA)を、EuropiumをベースとするPAC1−R発現細胞結合アッセイにおいて使用した。抗体溶液を10×最終濃度(100nMまたは30nM)のN末端ビオチン化PACAP38と共に1時間にわたってインキュベートし、次いで、24時間前に黒色透明ボトム96ウェルプレート(COSTAR(商標)、Corning Incorporated、Corning、NY)に播種されたPC−12細胞に添加し、さらに、1時間にわたって室温でインキュベートした。3回の洗浄の後に、細胞を20μlのEuropium標識ストレプトアビジン(PerkinElmer、Waltham、MA)と共に1時間にわたって室温でインキュベートした。細胞を3回洗浄し、次いで、20μlのDELFIA(登録商標)Enhancement溶液(PerkinElmer、Waltham、MA)を各ウェルに添加し、穏やかに振盪しながら15分間にわたってインキュベートした。プレートをSPECTRAMAX(登録商標)(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)プレートリーダーで読み取った(時間分解蛍光(「TRF」))。
PACAP38を介してPAC1−R発現細胞の細胞表面に結合する抗PACAP抗体を同定するために、PAC1−Rを発現する接着PC−12細胞(Japanese Collection of Research Bioresources Cell Bank)を、細胞表面結合をベースとするアッセイにおいて使用した。結合実験を行うために、PAC1−R発現PC−12細胞を初めに、Corning 96ウェル白色ソリッドボトムプレート(Corning、Corning、NY)に播種した。細胞を初めに、1×105細胞/ウェルで、完全RPMI(「cRPMI」:10%滅菌熱不活化FBS及び1%滅菌抗生物質/抗真菌物質を補充されたRPMI培地)+10%FBSの溶液中で播種し、プレートを終夜、37℃でインキュベートした。結合アッセイの当日に、15μg/mlの当初濃度の抗体をDELFIA(登録商標)結合緩衝液(50mMトリス、150mM NaCl、0.1%アジド、2%ウマ血清)(Perkin−Elmer、Waltham、MA)中で1:3比で、60μLの合計体積に、別の96ウェル丸底プレート内で希釈した。PACAP38を、それをDELFIA(登録商標)結合緩衝液中で200nMの濃度に希釈することによって結合アッセイのために調製し、次いで、60μlの希釈PACAP38を抗体含有ウェルのそれぞれに添加して、抗体:抗原複合体を形成した。PACAP38を添加した後に、抗体:抗原複合体を室温で、振盪機上で1時間にわたってインキュベートした。別に、抗体:抗原複合体の添加のために、細胞をDELFIA(登録商標)洗浄緩衝液(50mMトリス、150mM NaCl、0.1%アジド)(Perkin−Elmer、Waltham、MA)で2回洗浄することによって、PC−12細胞を調製した。細胞を2回洗浄した後に、かつ抗体:抗原複合体を1時間にわたって室温でインキュベーションした後に、50μlの抗体:抗原複合体を、細胞を含有する各ウェルに添加した。次いで、細胞及び抗体:抗原複合体の混合物を30分間にわたって室温でインキュベートした。この30分間にわたるインキュベーションの後に、各混合物をDELFIA(登録商標)洗浄緩衝液(Perkin−Elmer、Waltham、MA)で2回洗浄した。
PACAP38の皮内注射は、ウサギ及びヒトにおいて限局性血管拡張を誘発することが示されている(Warren et al.,J.Cardio.Pharmacol.,29(1):83−87(1992)、及びSeelinger et al.,Am.J.Path.,177(5):2563−2575,2010)。in vivo有効性研究を行って、雄のNew Zealand WhiteウサギにおいてPACAP38の皮内注射によって誘導される限局性皮膚血管拡張を阻害するAb1.Hの活性を決定した。
PACAP38の皮内注射は、ウサギ及びヒトにおいて限局性血管拡張を誘発することが示されている(Warren et al.,1992、及びSeelinger et al.,2010)。in vivo有効性研究を行って、雄のNew Zealand WhiteウサギにおいてPACAP38の皮内注射によって誘導される限局性皮膚血管拡張を阻害するAb10の活性を決定した。
製造者のガイドラインに従って、Ab1を10:1モル比で、ビオチン(Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA)を用いてビオチン化した。5ステップバイオレイヤー干渉法実験を次のとおりに行った:ステップ1で、ストレプトアビジンバイオセンサー(Pall ForteBio LLC、Menlo Park、CA)を、50秒間にわたって1倍反応速度緩衝液(Pall ForteBio LLC、Menlo Park、CA、カタログ#18−5032のDBS中の1:10希釈液)中で平衡化させた。ステップ2で、1倍反応速度緩衝液中のビオチン化抗体Ab1の2μg/ml希釈液を、500秒間にわたって、ストレプトアビジンバイオセンサー上で固定化した。ステップ3で、抗体官能化バイオセンサーを、1倍反応速度緩衝液中の2μM非標識PACAPペプチド(American Peptide Company、Sunnyvale、CA、カタログ#34−0−20)の溶液中で200秒間にわたってインキュベートした。ステップ4で、1000秒の解離ステップのために、センサーを1倍反応速度緩衝液中の非標識抗体Ab10(図22A)または対照としての非標識抗体Ab1(図22B)の67nM溶液中に入れた。結合の安定性をステップ5の間、1倍反応速度緩衝液中での1000秒の解離についてモニターした。図22Aでは、Ab1捕捉されたPACAPによるAb10の「サンドイッチ式」捕捉は、PACAPへのこれら2種の抗体の同期及び非競合結合を示す。図22Bにおける対照実験は、Ab1捕捉されたPACAPによるAb1の最小の「サンドイッチ式」捕捉を示す。実験を、ForteBio OCTET(登録商標)QK装置(Pall ForteBio LLC、Menlo Park、CA)で、30℃及び1000RPMで行った。
PAC1−RへのPACAP27結合を遮断する抗体を同定するために、30nMの当初濃度の抗体をインキュベーション緩衝液(50mM Hepes pH7.4、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.2%BSA)中で希釈し、一連の1:3希釈を行った。次いで、抗体希釈液(30nM、10nM、3nM、1nM、0.3nM、0.1nM、0.03nM、0.01nM、0.003nM、及び0.001nM)を混合し、25℃で30分間にわたって、インキュベーション緩衝液中の0.1nMの125I標識PACAP27と共にプレインキュベートした。次いで、抗体:125I標識PACAP27混合物を、インキュベーション緩衝液中の、ヒト組換えPAC1−Rロングアイソフォームを発現するChem−1細胞に由来する細胞膜の0.5μgアリコットに添加した。次いで、混合物を1時間にわたって25℃でインキュベートした。インキュベーションの後に、サンプルを濾過し、洗浄した。その後、フィルターをカウントして、125I標識PACAP27を定量した。実験対照として、細胞膜への非特異的結合を、0.1μMの標識PACAP27を使用して推定した。結果は、Ab1.H、Ab10.H、Ab10.H3、及びAb21.HがPAC1−RへのPACAP27結合を遮断することができたことを示し、それによって、表10において示される試験抗体によるリガンド−受容体結合の阻害が実証された。
羞明に対する抗PACAP抗体の作用を検査するために、マウスにPACAPを投与して、羞明を起こさせるマウスモデルを使用した。Kaiser et al.,J.Neurosci.,32(44):15439−15449,2012において記載されているとおりの明暗箱を使用する光嫌悪アッセイを使用して、羞明を検出した。次いで、マウスに、抗PACAP抗体Ab1.H、Ab10.H、もしくはAb10.H3または無関連対照抗体を投与し、光に対するそれらの嫌悪を定量した。結果を図23〜25、図32、及び図33A〜33Bにおいて反映させる。
Kaiser et al.において記載されているとおり、試験チャンバーは、3セットの16ビームの赤外アレイを含むプレキシガラス製オープンフィールド(幅27cm×深さ27cm×高さ20.3)であった(2セットの垂直ビームは、マウスの位置及び移動を検出するために1.0cmの高さで交差し、かつ第3のビームは、垂直方向の活動を検出するために、7.3cmの高さでチャンバーの幅に交差する)。フィールドを、上面はあるが床はない5面の黒色プレキシガラス製ボックスである暗色インサートによって、2つの当サイズの帯域に分割した。赤外光ビームを使用して、両方の帯域において追跡を可能にした。暗色インサートの開口部(5.2cm×6.8cm)によって、帯域間を自由に移動することを可能にした。暗色インサートは直接的な光を遮断するが、多少の光は開口部を介して、なお入り得た。各試験チャンバーを、換気のためのファンを備えた消音室(幅56cm×深さ38cm×高さ36cm)内に設置した(Med Associates,Inc.(登録商標)、St.Albans、VT)。6つのチャンバーからのデータを記録するために、Activity Monitor v6.02(Med Associated Inc.)を使用するコンピューターを使用した。
明暗チャンバーに入れる前に、すべてのマウスを試験室内で少なくとも30〜60分間にわたって順応させた。チャンバー内の光度を初めは、2.7×103lxに設定した。マウスを毎日30分間にわたってチャンバー内で試験し、明暗チャンバーに露出した。基線測定の間に3日間の休息期間を設けて、マウスを明暗チャンバーに2回露出することによって、各マウスでの明所での基線時間を得た(図23及び25、それぞれ「基線1」及び「基線2」、または「基線」、ならびに図32、「基線」)。
図25及び32では、マウスに0.6mg/kgのPACAPを腹腔内注射によって投与し、30分間休息させた。次いで、マウスを明暗チャンバー内に30分間置いた(図25及び32、「処置1」)。図23の基線1及び基線2測定または図25及び32の処置1測定のいずれかに続く3日間の休息期間後、マウスに30mg/kgの抗PACAP抗体または対照IgG抗体(試験抗体と同じフレームワークを有し、ジゴキシゲニンを認識する陰性対照抗体)を腹腔内注射によって投与した。次いで、マウスをそれらのホームケージに戻して、試験前に1日(24時間)休息させた。次いで、マウスに0.6mg/kgのPACAPまたはビヒクルを腹腔内注射によって投与し、30分間にわたって休息させた。次いで、マウスを明暗チャンバー内に30分間にわたって入れた(図23、「処置」、図25及び32、「処置2」)。各マウスを明暗チャンバーに露出した後に、明暗チャンバー及び構成部品を、殺菌ワイプで清浄化し、乾燥させた。マウスを明暗チャンバーに入れてから約5〜7分後に、試験すべき次のマウスにPACAPまたはビヒクルを上記のとおり注射した。この間隔はおよそ、実験の間に明暗チャンバーを清浄化するために必要な時間量であった。
Kaiser et al.,J.Neurosci.,2012において記載されているとおり、5分間隔で30分間の試験期間にわたって、運動性を測定した。簡単には、垂直移動、例えば後脚立ちの回数、歩行距離(cm、歩行運動状態中に移動した全距離)、転位、及び休息(新たにビームを破断することなく過ごした時間のパーセンテージ)を光ビームによって測定した。すべての運動性パラメーターを各帯域において過ごした時間に対して正規化して、その帯域で過ごした異なる時間量が説明されるようにし、したがって、各パラメーターでの生の値を、5分間隔の間にその帯域で過ごした時間で割った。各チャンバーで過ごした時間を、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software、San Diego、CA)を使用して分析し、平均±平均の標準誤差(「SEM」)として報告した。post−hoc分析のためのボンフェローニ多重比較検定と共に、二元繰り返し測定ANOVAによって、比較を計算した。
本発明の抗PACAP抗体及びそれらの抗原結合性断片が結合する、PACAP内に含有されるエピトープを決定するために、アラニン走査実験を使用した。これらの実験を行うために、各位で天然のアミノ酸をアラニン(「Ala」)で置き換える単一点突然変異を用いて、PACAPペプチドを合成し、PACAP及び抗体の結合親和性に関連する単一点突然変異の結果を測定した。アラニン残基がすでに野生型PACAPの18、24、及び25位を占めているので、慣例に従って、PACAPへの本抗PACAP抗体の結合に対して、これらの位置でアラニンを除去することで起こり得る作用を決定するために、これらのAla残基をバリン(「Val」)で置き換えた。通常の慣例によって、これらのAla変異は、PACAP1−38における位置に、置換されたアミノ酸での文字コードを続けることで標識され、例えば、10Aは、アミノ酸10位でアラニンで置換されたPACAP1−38を示す。ヒトPACAP及び各変異ペプチドについてのモノクローナル抗体の結合を、PROTEON(商標)XRP36(Bio−Rad Laboratories、Hercules、CA)でSPRを使用して検出した。サンプル及びサンプル対照をPROTEON(商標)GLCセンサーチップ(Bio−Rad Laboratories、Hercules、CA)上に、標準的なアミンカップリングを使用する単一密度で固定化した。固定化のために使用された泳動用緩衝液は、DPBS/改変(HYCLONE(商標)GE Healthcare Life Sciences、Marlborough、MA)であり、固定化を25℃で行った。PROTEON(商標)GLCセンサーチップ(Bio−Rad Laboratories、Hercules、CA)を初期化し、製造者のプロトコールに従ってプレコンディショニングした(0.5%SDS、50mM NaOH、100mM HClの双方向注入)。PROTEON(商標)Chip(Bio−Rad Laboratories、Hercules、CA)のスポット上に特有の抗体を保証するために、固定化プロセスを段階的に行った。チップの表面を、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド/N−ヒドロキシスクシンイミドの1:1混合物(「EDAC/NHS」)及び30μL/分の流速×5分で活性化させた。抗体サンプルを10mM HEPES 150mM NaCl pH7.2に予め透析または交換し、抗体濃度を、NANODROP(商標)2000分光光度計(Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA)を使用して定量化した。固定化は、2000〜3000応答単位(「RU」)を目標とした。10mM酢酸ナトリウム、pH5.5中の抗体サンプル(5μg/ml)を30μL/分×4分で流した。次の活性化に付随して、0.3Mエタノールアミンを使用して30μL/分の流速で、5分間にわたって、非活性化を達成した。
(i)Ab10:ヒトPACAPの残基19、22、23、及び27、
(ii)Ab20:ヒトPACAPの残基19、22、23、24、及び27、
(iii)Ab21:ヒトPACAPの残基19、22、23、及び27、
(iv)Ab22:ヒトPACAPの残基22、23、27、28、及び31、
(v)Ab23:ヒトPACAPの残基12、20、23、24、26、27、及び28。
ラットの顔面粘膜の有害な化学的刺激は、三叉神経−副交感神経反射の活性化を介して顔面及び頭蓋内の血流、加えて流涙を増加させることが示されていて、それゆえ、群発性頭痛、三叉神経痛、及び恐らく片頭痛の血管機能不全に関する実験モデルとして機能し得る(Gottselig&Messlinger,Cephalalgia 2004,24,206−214、Nassini et al.,Brain 2012,135,376−390、Khan et al.,Cephalalgia 2014,34(5),382−391)。鼻腔内刺激剤誘導性流涙に対する抗PACAP抗体の作用を検査するために、in vivo流涙アッセイをラットモデルで実施した。アッセイでは、ウンベルロン(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)という有害な化学薬剤の鼻腔内投与を介して流涙を引き起こした。流涙を、以下に記載するようにシルマー試験紙上の濡れの長さによって決定し、流涙に対する抗PACAPまたは抗PAC1R抗体の作用を測定した。さらに、ウンベルロンの鼻腔内投与は、IR温度計によって測定した通り、動物の鼻における皮膚温度の増加をもたらした。ウンベルロンの投与後、足蹠の温度変化は一切観察しなかった。鼻の皮膚温度の変化に対する抗PACAPまたは抗PAC1R抗体の作用もモニターした。流涙及び顔面温度に対するウンベルロン作用のこれらの測定は、出願人らの知る限りでは、化学的刺激剤の使用を介する内因性放出PACAPの拮抗作用を示す最初のモデルである。
PROTEON(商標)XPR36(Bio−Rad,Hercules,CA)上でSPRを使用し、ヒトPACAPについてのモノクローナル抗体の結合親和性を推定した。抗体を、全アミンカップリング(general amine coupling)(「GLC」または「GLM」)Chips(Bio−Rad,Hercules,CA)の表面に固定化した。Teknova(Cat# P1192,Teknova,Hollister,CA)から購入され、0.25Mアルギニン(J.T.BAKER(登録商標)製)、0.2mg/ml BSA(Jackson Immuno Research Labs,West Grove,PA)、及び0.005%アジ化ナトリウム(VWR International,Radnor,PA)を補充され、6.8〜7.45にpH調節された1倍PBST緩衝液(4.3mMリン酸Na、1.4mMリン酸K、135mM NaCl、2.7mM KCl 0.05%ポリソルベート−20)中で調製されたヒトPACAP38(配列番号1241)の希釈列を、抗体を照会するために使用した。抗原(1.23nM〜100nMの範囲)を典型的には、PROTEON(商標)Manager Software(v3.1.0.6(Bio−Rad,Hercules,CA))でグループ分けされた2〜4分の会合時間及び3〜120分の解離時間で順に流し、1:1のLangmuir結合モデルを使用してフィットさせた。分析物の照会の間に、0.85%リン酸、0.5%SDS、及び0.1N NaOHを使用して、表面を再生させた。単一のKDを各抗体について、拡散速度付近に限定された会合時間(1.0×106)及び1.5×10−5に限定された解離時間で計算したが、その際、識別し得る分離は観察されなかった。
Claims (58)
- Ab10.H、Ab10.H2、Ab10.H3、Ab10.H4、Ab10.H5、Ab10.H6、Ab21、Ab21.H、Ab21.H2、Ab21.H3、またはAb21.H4と同じまたは重複するヒトPACAP上の線状または立体構造エピトープ(複数可)に特異的に結合する、ヒト化抗PACAP抗体または抗原結合性断片。
- Ab22またはAb23と同じまたは重複するヒトPACAP上の線状または立体構造エピトープ(複数可)に特異的に結合する、抗PACAP抗体または抗原結合性断片。
- 血管作動性腸管ペプチド(「VIP」)と実質的に相互作用(結合)しない、請求項1または2に記載の抗PACAP抗体または抗原結合性断片。
- 以下の作用のうち1つを含むか、またはそれを誘発する、請求項1、2または3に記載の抗PACAP抗体または抗原結合性断片:(a)PACAPによって誘発される少なくとも1つの生物学的作用を阻害もしくは中和すること、(b)PAC1受容体(「PAC1−R」)、血管作動性腸管ペプチド受容体1型(「VPAC1−R」)、及び/または血管作動性腸管ペプチド受容体2型(「VPAC2−R」)のうち少なくとも1つのPACAP活性化を中和もしくは阻害すること、(c)PAC1−R、VPAC1−R、及びVPAC2−RのそれぞれのPACAP活性化を中和もしくは阻害すること、(d)PAC1−RのPACAP活性化を中和もしくは阻害すること、(e)PAC1−R、VPAC1−R、及び/またはVPAC2−Rのうち少なくとも1つへのPACAP結合を阻害することができること、(f)PAC1−R、VPAC1−R、及び/またはVPAC2−RのそれぞれへのPACAP結合を阻害することができること、(g)PAC1−R発現細胞へのPACAP結合を阻害することができること、(h)例えば、グリコサミノグリカン(「GAG」)を介する細胞表面へのPACAP結合を阻害することができること、(i)例えば、GAGを介する前記細胞表面へのそのような抗体のPACAP媒介性結合を阻害しないこと、(j)例えば、GAGを介する前記細胞表面へのそのような抗体のPACAP媒介性結合を阻害すること、(k)PACAP誘導性cAMP産生を阻害すること、及び/または(l)対象に投与される場合、PACAP誘導性血管拡張、羞明、肥満細胞脱顆粒及び/またはニューロン活性化を減少させること。
- 血管拡張、羞明、肥満細胞脱顆粒及び/またはニューロン活性化の増大と関連する急性、一時性または慢性状態を有するヒト対象を処置するのに好適である、請求項1、2、3または4に記載の抗PACAP抗体または抗原結合性断片。
- Ab21.H、Ab21.H2、Ab21.H3、またはAb21.H4と同じまたは重複するヒトPACAP上の線状または立体構造エピトープ(複数可)に特異的に結合する、請求項1、3、4、または5に記載のヒト化抗PACAP抗体または抗原結合性断片。
- Ab21.H、Ab21.H2、Ab21.H3、またはAb21.H4を含む抗PACAP抗体の少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または6つすべての相補性決定領域(「CDR」)を含む、抗PACAP抗体または抗原結合性断片。
- Ab10.H、Ab10.H2、Ab10.H3、Ab10.H4、Ab10.H5、またはAb10.H6と同じまたは重複するヒトPACAP上の線状または立体構造エピトープ(複数可)に特異的に結合する、請求項1、3、4、または5に記載のヒト化抗PACAP抗体または抗原結合性断片。
- Ab10.H、Ab10.H2、Ab10.H3、Ab10.H4、Ab10.H5、またはAb10.H6を含む抗PACAP抗体の少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または6つすべての相補性決定領域(「CDR」)を含む、抗PACAP抗体または抗原結合性断片。
- Ab22またはAb23から選択される抗PACAP抗体の少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または6つすべての相補性決定領域(「CDR」)を含む、抗PACAP抗体または抗原結合性断片。
- 以下を含む、請求項1または3〜5のいずれか1項に記載の抗PACAP抗体または抗原結合性断片:
a.)(i)配列番号962と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号964からなるCDR1配列、配列番号966からなるCDR2配列、及び配列番号968からなるCDR3配列を含む可変重鎖、及び/または(ii)配列番号982と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号984からなるCDR1配列、配列番号986からなるCDR2配列、及び配列番号988からなるCDR3配列を含む可変軽鎖、
b.)(i)配列番号962のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び/または(ii)配列番号982のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
c.)(i)配列番号962のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び(ii)配列番号982のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
d.)(i)配列番号961と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号964からなるCDR1配列、配列番号966からなるCDR2配列、及び配列番号968からなるCDR3配列を含む重鎖、及び/または(ii)配列番号981と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号984からなるCDR1配列、配列番号986からなるCDR2配列、及び配列番号988からなるCDR3配列を含む軽鎖、
e.)(i)配列番号961のアミノ酸配列を有する重鎖、及び/または(ii)配列番号981のアミノ酸配列を有する軽鎖、及び/または
f.)(i)配列番号961のアミノ酸配列を有する重鎖、及び(ii)配列番号981のアミノ酸配列を有する軽鎖。 - 請求項1または3〜5のいずれか1項に記載のヒト化抗PACAP抗体または抗原結合性断片であって、(a)配列番号1204からなるCDR1配列、配列番号1206からなるCDR2配列、及び配列番号1208からなるCDR3配列を含む可変重鎖、及び/または(b)配列番号1224からなるCDR1配列、配列番号1226からなるCDR2配列、及び配列番号1228からなるCDR3配列を含む可変軽鎖を含み、場合により、前記抗体が、
a.)(i)配列番号1202と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む前記可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1222と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む前記可変軽鎖、
b.)(i)配列番号1202の前記アミノ酸配列を有する前記可変重鎖、または(ii)配列番号1222の前記アミノ酸配列を有する前記可変軽鎖、
c.)(i)配列番号1202の前記アミノ酸配列を有する前記可変重鎖、及び(ii)配列番号1222の前記アミノ酸配列を有する前記可変軽鎖、
d.)(i)配列番号1201のアミノ酸配列を有する前記重鎖、及び/または(ii)配列番号1221のアミノ酸配列を有する前記軽鎖、あるいは
e.)(i)配列番号1201の前記アミノ酸配列を有する前記重鎖、及び(ii)配列番号1221の前記アミノ酸配列を有する前記軽鎖
を含む、前記ヒト化抗PACAP抗体または抗原結合性断片。 - 以下を含む、請求項1または3〜5のいずれか1項に記載の抗PACAP抗体または抗原結合性断片:
a.)(i)配列番号1282と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号1284からなるCDR1配列、配列番号1286からなるCDR2配列、及び配列番号1288からなるCDR3配列を含む可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1302と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号1304からなるCDR1配列、配列番号1306からなるCDR2配列、及び配列番号1308からなるCDR3配列を含む可変軽鎖、
b.)(i)配列番号1282のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1302のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
c.)(i)配列番号1282のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び(ii)配列番号1302のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
d.)(i)配列番号1281と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号1284からなるCDR1配列、配列番号1286からなるCDR2配列、及び配列番号1288からなるCDR3配列を含む重鎖、及び/または(ii)配列番号1301と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号1304からなるCDR1配列、配列番号1306からなるCDR2配列、及び配列番号1308からなるCDR3配列を含む軽鎖、
e.)(i)配列番号1281のアミノ酸配列を有する重鎖、及び/または(ii)配列番号1301のアミノ酸配列を有する軽鎖、及び/または
f.)(i)配列番号1281のアミノ酸配列を有する重鎖、及び(ii)配列番号1301のアミノ酸配列を有する軽鎖。 - 以下を含む、請求項1または3〜5のいずれか1項に記載の抗PACAP抗体または抗原結合性断片:
a.)(i)配列番号1322と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号1324からなるCDR1配列、配列番号1326からなるCDR2配列、及び配列番号1328からなるCDR3配列を含む可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1342と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号1344からなるCDR1配列、配列番号1346からなるCDR2配列、及び配列番号1348からなるCDR3配列を含む可変軽鎖、
b.)(i)配列番号1322のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1342のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
c.)(i)配列番号1322のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び(ii)配列番号1342のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
d.)(i)配列番号1321と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号1324からなるCDR1配列、配列番号1326からなるCDR2配列、及び配列番号1328からなるCDR3配列を含む重鎖、及び/または(ii)配列番号1341と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号1344からなるCDR1配列、配列番号1346からなるCDR2配列、及び配列番号1348からなるCDR3配列を含む軽鎖、
e.)(i)配列番号1321のアミノ酸配列を有する重鎖、及び/または(ii)配列番号1341のアミノ酸配列を有する軽鎖、及び/または
f.)(i)配列番号1321のアミノ酸配列を有する重鎖、及び(ii)配列番号1341のアミノ酸配列を有する軽鎖。 - 以下を含む、請求項1または3〜5のいずれか1項に記載の抗PACAP抗体または抗原結合性断片:
a.)(i)配列番号1362と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号1364からなるCDR1配列、配列番号1366からなるCDR2配列、及び配列番号1368からなるCDR3配列を含む可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1382と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号1384からなるCDR1配列、配列番号1386からなるCDR2配列、及び配列番号1388からなるCDR3配列を含む可変軽鎖、
b.)(i)配列番号1362のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1382のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
c.)(i)配列番号1362のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び(ii)配列番号1382のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
d.)(i)配列番号1361と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号1364からなるCDR1配列、配列番号1366からなるCDR2配列、及び配列番号1368からなるCDR3配列を含む重鎖、及び/または(ii)配列番号1381と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号1384からなるCDR1配列、配列番号1386からなるCDR2配列、及び配列番号1388からなるCDR3配列を含む軽鎖、
e.)(i)配列番号1361のアミノ酸配列を有する重鎖、及び/または(ii)配列番号1381のアミノ酸配列を有する軽鎖、及び/または
f.)(i)配列番号1361のアミノ酸配列を有する重鎖、及び(ii)配列番号1381のアミノ酸配列を有する軽鎖。 - 以下を含む、請求項1または3〜5のいずれか1項に記載の抗PACAP抗体または抗原結合性断片:
a.)(i)配列番号1402と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号1404からなるCDR1配列、配列番号1406からなるCDR2配列、及び配列番号1408からなるCDR3配列を含む可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1422と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号1424からなるCDR1配列、配列番号1426からなるCDR2配列、及び配列番号1428からなるCDR3配列を含む可変軽鎖、
b.)(i)配列番号1402のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1422のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
c.)(i)配列番号1402のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び(ii)配列番号1422のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
d.)(i)配列番号1401と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号1404からなるCDR1配列、配列番号1406からなるCDR2配列、及び配列番号1408からなるCDR3配列を含む重鎖、及び/または(ii)配列番号1421と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号1424からなるCDR1配列、配列番号1426からなるCDR2配列、及び配列番号1428からなるCDR3配列を含む軽鎖、
e.)(i)配列番号1401のアミノ酸配列を有する重鎖、及び/または(ii)配列番号1421のアミノ酸配列を有する軽鎖、及び/または
f.)(i)配列番号1401のアミノ酸配列を有する重鎖、及び(ii)配列番号1421のアミノ酸配列を有する軽鎖。 - 以下を含む、請求項1または3〜5のいずれか1項に記載の抗PACAP抗体または抗原結合性断片:
a.)(i)配列番号1442と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号1444からなるCDR1配列、配列番号1446からなるCDR2配列、及び配列番号1448からなるCDR3配列を含む可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1462と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号1464からなるCDR1配列、配列番号1466からなるCDR2配列、及び配列番号1468からなるCDR3配列を含む可変軽鎖、
b.)(i)配列番号1442のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1462のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
c.)(i)配列番号1442のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び(ii)配列番号1462のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
d.)(i)配列番号1441と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号1444からなるCDR1配列、配列番号1446からなるCDR2配列、及び配列番号1448からなるCDR3配列を含む重鎖、及び/または(ii)配列番号1461と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号1464からなるCDR1配列、配列番号1466からなるCDR2配列、及び配列番号1468からなるCDR3配列を含む軽鎖、
e.)(i)配列番号1441のアミノ酸配列を有する重鎖、及び/または(ii)配列番号1461のアミノ酸配列を有する軽鎖、及び/または
f.)(i)配列番号1441のアミノ酸配列を有する重鎖、及び(ii)配列番号1461のアミノ酸配列を有する軽鎖。 - 請求項1または3〜5のいずれか1項に記載のヒト化抗PACAP抗体または抗原結合性断片であって、(a)配列番号1484からなるCDR1配列、配列番号1486からなるCDR2配列、及び配列番号1488からなるCDR3配列を含む可変重鎖、及び/または(b)配列番号1504からなるCDR1配列、配列番号1506からなるCDR2配列、及び配列番号1508からなるCDR3配列を含む可変軽鎖を含み、場合により、前記抗体が、
a.)(i)配列番号1482と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む前記可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1502と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む前記可変軽鎖、
b.)(i)配列番号1482のアミノ酸配列を有する前記可変重鎖、または(ii)配列番号1502のアミノ酸配列を有する前記可変軽鎖、
c.)(i)配列番号1482のアミノ酸配列を有する前記可変重鎖、及び(ii)配列番号1502のアミノ酸配列を有する前記可変軽鎖、
d.)(i)配列番号1481のアミノ酸配列を有する前記重鎖、及び/または(ii)配列番号1501のアミノ酸配列を有する前記軽鎖、あるいは
e.)(i)配列番号1481のアミノ酸配列を有する前記重鎖、及び(ii)配列番号1501のアミノ酸配列を有する前記軽鎖
を含む、前記ヒト化抗PACAP抗体または抗原結合性断片。 - 請求項1または3〜5のいずれか1項に記載のヒト化抗PACAP抗体または抗原結合性断片であって、(a)配列番号1524からなるCDR1配列、配列番号1526からなるCDR2配列、及び配列番号1528からなるCDR3配列を含む可変重鎖、及び/または(b)配列番号1544からなるCDR1配列、配列番号1546からなるCDR2配列、及び配列番号1548からなるCDR3配列を含む可変軽鎖を含み、場合により、前記抗体が、
a.)(i)配列番号1522と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む前記可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1542と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む前記可変軽鎖、
b.)(i)配列番号1522のアミノ酸配列を有する前記可変重鎖、または(ii)配列番号1542のアミノ酸配列を有する前記可変軽鎖、
c.)(i)配列番号1522のアミノ酸配列を有する前記可変重鎖、及び(ii)配列番号1542のアミノ酸配列を有する前記可変軽鎖、
d.)(i)配列番号1521のアミノ酸配列を有する前記重鎖、及び/または(ii)配列番号1541のアミノ酸配列を有する前記軽鎖、あるいは
e.)(i)配列番号1521のアミノ酸配列を有する前記重鎖、及び(ii)配列番号1541のアミノ酸配列を有する前記軽鎖
を含む、前記ヒト化抗PACAP抗体または抗原結合性断片。 - 請求項1または3〜5のいずれか1項に記載のヒト化抗PACAP抗体または抗原結合性断片であって、(a)配列番号1564からなるCDR1配列、配列番号1566からなるCDR2配列、及び配列番号1568からなるCDR3配列を含む可変重鎖、及び/または(b)配列番号1584からなるCDR1配列、配列番号1586からなるCDR2配列、及び配列番号1588からなるCDR3配列を含む可変軽鎖を含み、場合により、前記抗体が、
a.)(i)配列番号1562と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む前記可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1582と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む前記可変軽鎖、
b.)(i)配列番号1562アミノ酸配列を有する前記可変重鎖、または(ii)配列番号1582のアミノ酸配列を有する前記可変軽鎖、
c.)(i)配列番号1562のアミノ酸配列を有する前記可変重鎖、及び(ii)配列番号1582のアミノ酸配列を有する前記可変軽鎖、
d.)(i)配列番号1561のアミノ酸配列を有する前記重鎖、及び/または(ii)配列番号1581のアミノ酸配列を有する前記軽鎖、あるいは
e.)(i)配列番号1561のアミノ酸配列を有する前記重鎖、及び(ii)配列番号1581のアミノ酸配列を有する前記軽鎖
を含む、前記ヒト化抗PACAP抗体または抗原結合性断片。 - ヒトPACAP上のエピトープまたは対応するアミノ酸残基を含有する断片もしくはその変異体に特異的に結合し、前記エピトープが、
(i)ヒトPACAPの残基22、23、27、28、及び31のうち少なくとも1つ、
(ii)ヒトPACAPの残基12、20、23、24、26、27、及び28のうち少なくとも1つ、
(iii)ヒトPACAPの残基19、22、23、及び27のうち少なくとも1つ、
(iv)(i)、(ii)、または(iii)の前記残基のうち少なくとも2つ、
(v)(i)、(ii)、または(iii)の前記残基のうち少なくとも3つ、
(vi)(i)、(ii)、または(iii)の前記残基のうち少なくとも4つ、
(vii)(i)または(ii)の前記残基のうち少なくとも5つ、
(viii)(ii)の前記残基のうち少なくとも6つ、
(ix)(ii)の前記残基のうち少なくとも7つ、ならびに
(x)ヒトPACAPの少なくとも前記残基23、27、及び28、ならびに場合により、(i)及び/または(ii)の前記追加残基のうち1〜6つ
からなる群から選択される、ヒト、ヒト化またはキメラ化抗ヒトPACAP抗体または抗体断片。 - 前記抗体または抗体断片が、
a.)ヒトPACAP上のエピトープ(もしくはヒト野生型PACAP38中に存在する、対応するアミノ酸残基を含有する断片もしくはその変異体)に特異的に結合するが、ヒト野生型ヒトPACAP27には結合しない、
b.)ヒトPACAP上のエピトープもしくは対応するアミノ酸残基を含有する断片もしくはその変異体に特異的に結合し、前記エピトープが、請求項21に記載されるような(i)もしくは(ii)もしくは(iii)のいずれか1つのうちの前記残基からなる、及び/または
c.)ヒト野生型PACAP38中、及びヒト野生型ヒトPACAP27中に存在する、ヒトPACAP上のエピトープ(もしくは対応するアミノ酸残基を含有する断片もしくはその変異体)に特異的に結合する、
請求項2〜21のいずれかに記載のヒト、ヒト化またはキメラ化抗ヒトPACAP抗体または抗体断片。 - 前記エピトープが、例えば、本明細書の実施例12に開示されているようなアラニン走査によって同定される、請求項21〜22のいずれかに記載のヒト、ヒト化またはキメラ化抗ヒトPACAP抗体または抗体断片。
- 請求項2〜5または21〜23のいずれか1項に記、載のヒト化抗PACAP抗体または抗原結合性断片であって、(a)配列番号844からなるCDR1配列、配列番号846からなるCDR2配列、及び配列番号848からなるCDR3配列を含む可変重鎖、及び/または(b)配列番号864からなるCDR1配列、配列番号866からなるCDR2配列、及び配列番号868からなるCDR3配列を含む可変軽鎖を含み、場合により、前記抗体が、
a.)(i)配列番号842と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む前記可変重鎖、及び/または(ii)配列番号862と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む前記可変軽鎖、
b.)(i)配列番号842のアミノ酸配列を有する前記可変重鎖、または(ii)配列番号862のアミノ酸配列を有する前記可変軽鎖、
c.)(i)配列番号842のアミノ酸配列を有する前記可変重鎖、及び(ii)配列番号862のアミノ酸配列を有する前記可変軽鎖、
d.)(i)配列番号841のアミノ酸配列を有する前記重鎖、及び/または(ii)配列番号861のアミノ酸配列を有する前記軽鎖、あるいは
e.)(i)配列番号841のアミノ酸配列を有する前記重鎖、及び(ii)配列番号861のアミノ酸配列を有する前記軽鎖
を含む、前記ヒト化抗PACAP抗体または抗原結合性断片。 - 請求項2〜5または21〜23のいずれか1項に記載のヒト化抗PACAP抗体または抗原結合性断片であって、(a)配列番号884からなるCDR1配列、配列番号886からなるCDR2配列、及び配列番号888からなるCDR3配列を含む可変重鎖、及び/または(b)配列番号904からなるCDR1配列、配列番号906からなるCDR2配列、及び配列番号908からなるCDR3配列を含む可変軽鎖を含み、場合により、前記抗体が、
a.)(i)配列番号882と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む前記可変重鎖、及び/または(ii)配列番号902と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む前記可変軽鎖、
b.)(i)配列番号882のアミノ酸配列を有する前記可変重鎖、または(ii)配列番号902のアミノ酸配列を有する前記可変軽鎖、
c.)(i)配列番号882のアミノ酸配列を有する前記可変重鎖、及び(ii)配列番号902のアミノ酸配列を有する前記可変軽鎖、
d.)(i)配列番号881のアミノ酸配列を有する前記重鎖、及び/または(ii)配列番号901のアミノ酸配列を有する前記軽鎖、あるいは
e.)(i)配列番号881のアミノ酸配列を有する前記重鎖、及び(ii)配列番号901のアミノ酸配列を有する前記軽鎖
を含む、前記ヒト化抗PACAP抗体または抗原結合性断片。 - 請求項2〜5または21〜23のいずれか1項に記載のヒト化抗PACAP抗体または抗原結合性断片であって、(a)配列番号924からなるCDR1配列、配列番号926からなるCDR2配列、及び配列番号928からなるCDR3配列を含む可変重鎖、及び/または(b)配列番号944からなるCDR1配列、配列番号946からなるCDR2配列、及び配列番号948からなるCDR3配列を含む可変軽鎖を含み、場合により、前記抗体が、
a.)(i)配列番号922と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む前記可変重鎖、及び/または(ii)配列番号942と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む前記可変軽鎖、
b.)(i)配列番号922のアミノ酸配列を有する前記可変重鎖、または(ii)配列番号942のアミノ酸配列を有する前記可変軽鎖、
c.)(i)配列番号922のアミノ酸配列を有する前記可変重鎖、及び(ii)配列番号942のアミノ酸配列を有する前記可変軽鎖、
d.)(i)配列番号921のアミノ酸配列を有する前記重鎖、及び/または(ii)配列番号941のアミノ酸配列を有する前記軽鎖、あるいは
e.)(i)配列番号921のアミノ酸配列を有する前記重鎖、及び(ii)配列番号941のアミノ酸配列を有する前記軽鎖
を含む、前記ヒト化抗PACAP抗体または抗原結合性断片。 - 前記抗体または抗原結合性断片が、
a.)キメラ、ヒトもしくはヒト化である、
b.)scFv、ラクダ抗体、ナノボディ、免疫グロブリン新規抗原受容体(「IgNAR」)、断片抗原結合性(「Fab」)断片、Fab’断片、MetMab様抗体、一価抗原結合性断片、及びF(ab’)2断片からなる群から選択される、
c.)N−グリコシル化及び/またはO−グリコシル化を実質的に、もしくは完全に欠いている、
d.)ヒト定常ドメインを含み、場合により、前記抗体がIgG1、IgG2、IgG3、もしくはIgG4抗体である、
e.)エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、もしくはグリコシル化のうち少なくとも1つを変更するように修飾されているFc領域を含み、場合により、前記Fc領域がN−及び/またはO−グリコシル化を変更もしくは除去する1つ以上の変異を含有し、及び/または前記Fc領域が配列番号1244、1245もしくは1246のいずれか1つの配列を含む、
f.)例えば、ELISA、バイオレイヤー干渉法(「BLI」)、KINEXAもしくは表面プラズモン共鳴によって25℃もしくは37℃で決定される場合、5×10−5M、10−5M、5×10−6M、10−6M、5×10−7M、10−7M、5×10−8M、10−8M、5×10−9M、10−9M、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、10−12M、5×10−13M、もしくは10−13M以下の結合親和性(KD)でPACAPに結合する、
g.)5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、もしくは10−12M以下の結合親和性(KD)でPACAPに結合する、
h.)5×10−4s−1、10−4s−1、5×10−5s−1、もしくは10−5s−1以下のオフ速度(kd)でPACAPに結合する、
i.)検出可能な標識もしくは治療薬に直接的もしくは間接的に付着される、
j.)約100nM、40nM、50pM、25pM未満のKD、もしくは約10pM〜約100pMのKDでPACAPに結合する、
k.)VIPと比較した場合にPACAPに対してより強い親和性を有し、及び/またはVIPには結合せず、場合により、PACAPに対する前記抗体もしくは抗原結合性断片の前記親和性が、VIPに対する前記抗体もしくは抗原結合性断片の前記親和性よりも、少なくとも10倍、30倍、100倍、300倍、1000倍、3000倍、10000倍、30000倍、100000倍、300000倍、1000000倍、3000000倍、10000000倍、30000000倍もしくはそれを超えて強い、及び/または
l.)少なくとも1つのエフェクターもしくは機能性部分及び/または1つ以上の検出可能な部分、例えば、蛍光色素、酵素、基質、生物発光材料、放射性材料、化学発光部分、もしくはそれらの混合物に付着される、
先行請求項のいずれかに記載の抗PACAP抗体または抗原結合性断片。 - 先行請求項のいずれか1項に記載の抗PACAP抗体または抗原結合性断片に対して産生される抗イディオタイプ抗体であって、場合により、それが結合する前記抗PACAP抗体の1つ以上の生物学的作用を中和する、前記抗イディオタイプ抗体。
- 請求項28に記載の前記抗イディオタイプ抗体の使用方法であって、対象において前記抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片のin vivoレベルをモニターするための、または対象において前記抗PACAP抗体のin vivo作用を中和するための、前記方法。
- 治療、予防、または診断用途に好適な組成物であって、治療、予防または診断有効量の少なくとも1種の、請求項1〜28のいずれか1項に記載の抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片または抗イディオタイプ抗体を含む、前記組成物。
- 前記組成物が、
a.)皮下投与に好適である、もしくは静脈内もしくは筋肉内投与に好適である、
b.)注射による投与のために凍結乾燥、安定化、及び/または製剤化されている、及び/または
c.)薬学的に許容される希釈剤、担体、溶解補助剤、乳化剤、防腐剤、もしくはそれらの混合物及び/または別の活性薬剤をさらに含み、場合により、前記他の活性薬剤が、化学療法薬、鎮痛薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、サイトカイン、抗増殖薬、制吐薬、及び細胞毒素からなる群から選択される、
請求項30に記載の組成物。 - 請求項1〜28のいずれか1項に記載の抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片または抗イディオタイプ抗体をコードする1つ以上の単離核酸配列、あるいは前記1つ以上の単離核酸配列を含有する1つ以上のベクター。
- 請求項32に記載の前記1つ以上の単離核酸配列または前記1つ以上のベクターを含む宿主細胞であって、場合により、
a.)前記宿主細胞が、哺乳類、細菌、真菌、酵母、鳥類、両生類、植物もしくは昆虫細胞であるか、もしくはCHO細胞であり、場合により、
(i)例えば、次の属:Arxiozyma、Ascobotryozyma、Citeromyces、Debaryomyces、Dekkera、Eremothecium、Issatchenkia、Kazachstania、Kluyveromyces、Kodamaea、Lodderomyces、Pachysolen、Pichia、Saccharomyces、Saturnispora、Tetrapisispora、Torulaspora、Williopsis、及びZygosaccharomyces、好ましくはPichia、より好ましくはPichia pastoris、Pichia methanolicaもしくはHansenula polymorpha(Pichia angusta)から選択される糸状真菌もしくは酵母、もしくは
(ii)例えば、以下:ベビーハムスター腎臓(「BHK」)細胞、チャイニーズハムスター卵巣(「CHO」)細胞、マウスセルトリ細胞(「TM4」細胞)、アフリカミドリザル腎臓細胞(「VERO−76」細胞)、ヒト子宮頸癌(「HELA」)細胞、イヌ腎臓細胞(「MDCK」)、バッファローラット肝臓(「BRL」)細胞、ヒト肺細胞、ヒト肝臓(「Hep G2」)細胞、マウス乳房腫瘍(「MMT」)細胞、TRI細胞、MRC5細胞、及びFS4細胞から選択される哺乳類細胞、及び/または
b.)前記宿主細胞が、次のサブクローンもしくはサブ細胞系:DP12(CHO K1 dhfr−)細胞系、NS0細胞、CHO−DXB11(CHO−DUKX)、CHO−pro3、CHO−DG44、CHO 1−15、CHO DP−12、Lec2、M1WT3、Lec8、もしくはpgsA−745のうち1つから選択されるCHO細胞である、
前記宿主細胞。 - 抗PACAP抗体または抗原結合性断片の発現方法であって、前記抗体または抗原結合性断片の発現をもたらす条件下で請求項33に記載の前記宿主細胞を培養することを含み、場合により、前記宿主細胞が、少なくとも10〜25mg/リットルの前記抗体または抗原結合性断片を安定発現し、前記培養培地中に分泌する倍数酵母培養物またはCHO細胞であり、さらに場合により、前記倍数酵母、好ましくはPichia酵母が、(i)プロモーター及びシグナル配列に作動可能に連結された前記抗体をコードする1種または複数種の異種ポリヌクレオチドを含有する少なくとも1つの発現ベクターを一倍酵母細胞に導入すること、(ii)交配またはスフェロプラスト融合によって、前記第1及び/または第2の一倍酵母細胞から倍数酵母を生成すること、(iii)前記抗体を安定発現する倍数酵母細胞を選択すること、ならびに(iv)前記抗体を前記培養培地に安定発現する前記倍数酵母細胞から、安定な倍数酵母培養物を生成することを含む方法によって作製される、前記方法。
- 対象における下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ペプチド(「PACAP」)と関連する1つ以上の生物学的作用の遮断、阻害または中和方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項1〜27のいずれか1項に記載の抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片または請求項30〜31のいずれか1項に記載の組成物を投与することを含み、場合により、
a.)前記抗体もしくは抗原結合性断片または組成物が、ヒトPACAPと関連する少なくとも1つの生物学的作用と拮抗し、それを阻害、中和、もしくは遮断し、かつ血管作動性腸管ペプチド(「VIP」)と実質的に相互作用(結合)しないか、あるいは
b.)前記抗体もしくは抗原結合性断片または組成物が、以下:
(i)PACAPによって誘発される少なくとも1つの生物学的作用を阻害もしくは中和すること、(ii)PAC1受容体(「PAC1−R」)、血管作動性腸管ペプチド受容体1型(「VPAC1−R」)、及び/または血管作動性腸管ペプチド受容体2型(「VPAC2−R」)のうち少なくとも1つのPACAP活性化を中和もしくは阻害すること、(iii)PAC1−R、VPAC1−R、及びVPAC2−RのそれぞれのPACAP活性化を中和もしくは阻害すること、(iv)PAC1−RのPACAP活性化を中和もしくは阻害すること、(v)PAC1−R、VPAC1−R、及び/またはVPAC2−Rのうち少なくとも1つへのPACAP結合を阻害することができること、(vi)PAC1−R、VPAC1−R、及び/またはVPAC2−RのそれぞれへのPACAP結合を阻害することができること、(vii)PAC1−R発現細胞へのPACAP結合を阻害することができること、(viii)例えば、グリコサミノグリカン(「GAG」)を介する前記細胞表面へのPACAP結合を阻害することができること、(ix)例えば、GAGを介する前記細胞表面へのそのような抗体のPACAP媒介性結合を阻害しないこと、(x)例えば、GAGを介する前記細胞表面へのそのような抗体のPACAP媒介性結合を阻害すること、(xi)PACAP誘導性cAMP産生を阻害すること、及び/または(xii)対象に投与される場合、PACAP誘導性血管拡張、羞明、肥満細胞脱顆粒及び/またはニューロン活性化を減少させること
のうち1つ以上を誘発または含む、前記方法。 - 対象における頭痛または片頭痛の発症、頻度、重症度または期間の処置方法または予防方法であって、それを必要とする対象に、以下:(a)PACAPによって誘発される少なくとも1つの生物学的作用を阻害もしくは中和すること、(b)PAC1受容体(「PAC1−R」)、血管作動性腸管ペプチド受容体1型(「VPAC1−R」)、及び/または血管作動性腸管ペプチド受容体2型(「VPAC2−R」)のうち少なくとも1つのPACAP活性化を中和もしくは阻害すること、(c)PAC1−R、VPAC1−R、及びVPAC2−RのそれぞれのPACAP活性化を中和もしくは阻害すること、(d)PAC1−RのPACAP活性化を中和もしくは阻害すること、(e)PAC1−R、VPAC1−R、及び/またはVPAC2−Rのうち少なくとも1つへのPACAP結合を阻害することができること、(f)PAC1−R、VPAC1−R、及び/またはVPAC2−RのそれぞれへのPACAP結合を阻害することができること、(g)PAC1−R発現細胞へのPACAP結合を阻害することができること、(h)例えば、グリコサミノグリカン(「GAG」)を介する前記細胞表面へのPACAP結合を阻害することができること、(i)例えば、GAGを介する前記細胞表面へのそのような抗体のPACAP媒介性結合を阻害しないこと、(j)例えば、GAGを介する前記細胞表面へのそのような抗体のPACAP媒介性結合を阻害すること、(k)PACAP誘導性cAMP産生を阻害すること、及び/または(l)対象に投与される場合、PACAP誘導性血管拡張、羞明、肥満細胞脱顆粒及び/またはニューロン活性化を減少させること
のうち1つ以上を誘発または含む、有効量の請求項1〜27のいずれか1項に記載のヒト、ヒト化、もしくはキメラ化抗下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ポリペプチド(「PACAP」)抗体もしくは抗原結合性断片または請求項30〜31のいずれか1項に記載の組成物を投与することを含み、
場合により、前記頭痛または片頭痛が、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、片麻痺性片頭痛、群発性頭痛、片頭痛性神経痛、慢性頭痛、慢性片頭痛、薬物乱用頭痛、及び緊張性頭痛から選択される、前記方法。 - 血管拡張、羞明、肥満細胞脱顆粒及びニューロン活性化の増大のうち少なくとも1つまたは前述のいずれかの組合せと関連する急性、一時性または慢性状態を有するヒト対象の処置方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項1〜27のいずれか1項に記載の抗下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ポリペプチド(「PACAP」)抗体もしくは抗原結合性断片または請求項30〜31のいずれか1項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ペプチド(「PACAP」)と関連する1つ以上の生物学的作用の遮断、阻害または中和方法であって、それを必要とする対象に、
a.)Ab21.H、Ab21.H2、Ab21.H3、もしくはAb21.H4、
b.)Ab10.H、Ab10.H2、Ab10.H3、Ab10.H4、Ab10.H5、もしくはAb10.H6、
c.)請求項1〜27のいずれか1項に記載の抗体もしくは抗原結合性断片、または
d.)請求項30〜31のいずれか1項に記載の組成物
を含む抗PACAP抗体と同じもしくは重複するヒトPACAP上の線状もしくは立体構造エピトープ(複数可)に特異的に結合する、及び/またはそれらと同じもしくは重複するヒトPACAP上の線状もしくは立体構造エピトープ(複数可)への結合について競合する有効量の抗PACAP抗体または抗原結合性断片を投与することを含む、前記方法。 - 下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ペプチド(「PACAP」)誘導性PAC1受容体(「PAC1−R」)、血管作動性腸管ペプチド受容体1型(「VPAC1−R」)、及び/または血管作動性腸管ペプチド受容体2型(「VPAC2−R」)シグナル伝達の中和方法であって、それを必要とする対象に、
a.)Ab21.H、Ab21.H2、Ab21.H3、もしくはAb21.H4、
b.)Ab10.H、Ab10.H2、Ab10.H3、Ab10.H4、Ab10.H5、もしくはAb10.H6、
c.)請求項1〜27のいずれか1項に記載の抗体もしくは抗原結合性断片、または
d.)請求項30〜31のいずれか1項に記載の組成物
を含む抗PACAP抗体と同じもしくは重複するヒトPACAP上の線状もしくは立体構造エピトープ(複数可)に特異的に結合する、及び/またはそれらと同じもしくは重複するヒトPACAP上の線状もしくは立体構造エピトープ(複数可)への結合について競合する有効量の抗PACAP抗体または抗原結合性断片を投与することを含む、前記方法。 - 下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ペプチド(「PACAP」)誘導性環状アデノシン一リン酸(「cAMP」)産生の阻害方法であって、それを必要とする対象に、
a.)Ab21.H、Ab21.H2、Ab21.H3、もしくはAb21.H4、
b.)Ab10.H、Ab10.H2、Ab10.H3、Ab10.H4、Ab10.H5、もしくはAb10.H6、
c.)請求項1〜27のいずれか1項に記載の抗体もしくは抗原結合性断片、または
d.)請求項30〜31のいずれか1項に記載の組成物
を含む抗PACAP抗体と同じもしくは重複するヒトPACAP上の線状もしくは立体構造エピトープ(複数可)に特異的に結合する、及び/またはそれらと同じもしくは重複するヒトPACAP上の線状もしくは立体構造エピトープ(複数可)への結合について競合する有効量の抗PACAP抗体または抗原結合性断片を投与することを含む、前記方法。 - 下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ペプチド(「PACAP」)誘導性血管拡張の阻害方法であって、それを必要とする対象に、
a.)Ab21.H、Ab21.H2、Ab21.H3、もしくはAb21.H4、
b.)Ab10.H、Ab10.H2、Ab10.H3、Ab10.H4、Ab10.H5、もしくはAb10.H6、
c.)請求項1〜27のいずれか1項に記載の抗体もしくは抗原結合性断片、または
d.)請求項30〜31のいずれか1項に記載の組成物
を含む抗PACAP抗体と同じもしくは重複するヒトPACAP上の線状もしくは立体構造エピトープ(複数可)に特異的に結合する、及び/またはそれらと同じもしくは重複するヒトPACAP上の線状もしくは立体構造エピトープ(複数可)への結合について競合する有効量の抗PACAP抗体または抗原結合性断片を投与することを含む、前記方法。 - 対象における抗下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ペプチド(「PACAP」)レベルの上昇と関連する状態の処置方法または予防方法であって、それを必要とする対象に、
a.)Ab21.H、Ab21.H2、Ab21.H3、もしくはAb21.H4、
b.)Ab10.H、Ab10.H2、Ab10.H3、Ab10.H4、Ab10.H5、もしくはAb10.H6、
c.)請求項1〜27のいずれか1項に記載の抗体もしくは抗原結合性断片、または
d.)請求項30〜31のいずれか1項に記載の組成物
を含む抗PACAP抗体と同じもしくは重複するヒトPACAP上の線状もしくは立体構造エピトープ(複数可)に特異的に結合する、及び/またはそれらと同じもしくは重複するヒトPACAP上の線状もしくは立体構造エピトープ(複数可)への結合について競合する有効量の抗PACAP抗体または抗原結合性断片を投与することを含む、前記方法。 - a.)前記抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片が、ヒト抗体もしくは抗原結合性断片である、
b.)前記抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片が、ヒト化抗体もしくは抗原結合性断片である、または
c.)前記抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片が、キメラ抗体もしくは抗原結合性断片である、
請求項35〜42のいずれかに記載の方法。 - a.)前記抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片が、PACAP27及び/またはPACAP38に結合し、かつPAC1−R、VPAC1−R、及び/またはVPAC2−RへのPACAP27及び/またはPACAP38結合を遮断する、
b.)前記抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片が、PACAP27及び/またはPACAP38に結合し、かつPAC1−R、VPAC1−R、及びVPAC2−RのそれぞれへのPACAP27及び/またはPACAP38結合を遮断する、
c.)前記抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片が、PACAP27及び/またはPACAP38に結合し、かつPAC1−R発現細胞へのPACAP27及び/またはPACAP38結合を遮断する、
d.)PACAPに対する前記抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片の親和性が、VIPに対する前記抗体もしくは抗原結合性断片の親和性よりも、少なくとも10倍、30倍、100倍、300倍、1000倍、3000倍、10000倍、30000倍、100000倍、300000倍、1000000倍、3000000倍、10000000倍、30000000倍、もしくはそれを超えて強い、
e.)前記対象が、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、片麻痺性片頭痛、群発性頭痛、片頭痛性神経痛、慢性頭痛、慢性片頭痛、薬物乱用頭痛、緊張性頭痛、全体頭痛(general headaches)、ホットフラッシュ、羞明、慢性発作性片頭痛、頭部における潜在的構造問題による二次性頭痛、頸部における潜在的構造問題による二次性頭痛、脳神経痛、副鼻洞性頭痛、副鼻腔炎と関連する頭痛、アレルギー誘導性頭痛、アレルギー誘導性片頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、幻想肢痛、線維筋痛症、反射性交感神経性ジストロフィー、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、術後切開疼痛、手術後疼痛、外傷関連疼痛、下背部痛、眼疼痛、歯痛、複合性局所疼痛症候群、がん性疼痛、原発性もしくは転移性骨がん性疼痛、骨折痛、骨粗鬆症骨折痛、火傷から生じる疼痛、通風性関節痛、鎌状赤血球発症と関連する疼痛、側頭下顎障害と関連する疼痛、硬変、肝炎、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、内臓疼痛、月経痛、卵巣痛、変形性関節症疼痛、関節リウマチ疼痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎仙痛、月経困難、膀胱炎、間質性膀胱炎、月経期、分娩、閉経期、膵臓炎、統合失調症、うつ病、心的外傷後ストレス障害(「PTSD」)、不安障害、自己免疫性糖尿病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、過活動性膀胱、気管支反応亢進、喘息、卒中、気管支炎、気管支拡張、気腫、慢性閉塞性肺疾患(「COPD」)、炎症性皮膚炎、尋常性ざそう、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、ケロイド、肥厚性瘢痕及び酒さ、内皮機能不全、レイノー症候群、冠動脈性心疾患(「CHD」)、冠動脈疾患(「CAD」)、心不全、末梢動脈疾患(「PAD」)、糖尿病、肺高血圧(「PH」)、結合組織障害、アレルギー性皮膚炎、乾癬、そう痒症、神経原性皮膚発赤、紅斑、サルコイドーシス、ショック、敗血症、オピエート離脱症候群、モルヒネ耐性、ならびにてんかんからなる群から選択される状態を有する、
f.)前記対象が、片頭痛、頭痛及び疾患もしくは状態と関連する疼痛からなる群から選択される状態を有し、場合により、前記頭痛もしくは片頭痛が、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、片麻痺性片頭痛、群発性頭痛、片頭痛性神経痛、慢性頭痛、慢性片頭痛、薬物乱用頭痛、及び緊張性頭痛からなる群から場合により選択される、
g.)前記対象が、色盲、無虹彩、抗コリン作動薬に起因する羞明、無水晶体症、牛眼症、白内障、錐体ジストロフィー、前記眼の先天異常、ウイルス性結膜炎、角膜擦傷、角膜ジストロフィー、角膜潰瘍、前記角膜上皮細胞の破壊、水晶体転位症、眼内炎、疾患に起因する眼外傷、損傷に起因する眼外傷、感染に起因する眼外傷、霰粒腫、上強膜炎、緑内障、円錐角膜、視神経形成不全、小眼、先天性緑内障虹彩炎、視神経炎、色素拡散症候群、瞳孔散大、網膜剥離、前記角膜の瘢痕化、強膜及びブドウ膜炎からなる群から選択される羞明と関連する眼障害を有する、
h.)前記対象が、自閉症スペクトラム障害、キアリ形成異常、失読症、脳炎、髄膜炎、クモ膜下出血、後頭頭蓋の腫瘍、強直性脊椎炎、白色症、リボフラビン欠乏症、ベンゾジアゼピン、化学療法、チクングニア、シスチン症、エーレルス−ダンロー症候群、二日酔い、インフルエンザ、感染性単核細胞症、マグネシウム欠乏、水銀中毒、片頭痛、狂犬病、及びチロシン血症II型からなる群から選択される羞明と関連する神経系関連もしくは神経状態を有する、
i.)前記対象が、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、虹彩炎、ブドウ膜炎、髄膜炎、うつ病、双極性障害、群発性頭痛もしくは別の三叉神経・自律神経性頭痛(「TAC」)もしくは眼瞼痙攣、うつ病、広場恐怖症、及び双極性障害からなる群から選択される羞明関連障害を有する、及び/または
j.)前記抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片が、Ab21.H、Ab21.H2、Ab21.H3、Ab21.H4、Ab22、もしくはAb23の2つ、3つ、4つ、5つもしくは6つすべての相補性決定領域(「CDR」)もしくはAb10.H、Ab10.H2、Ab10.H3、Ab10.H4、Ab10.H5、もしくはAb10.H6の6つすべての相補性決定領域を含み、場合により、前記抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片がヒト化され、かつAb10.H、Ab10.H2、Ab10.H3、Ab10.H4、Ab10.H5、Ab10.H6、Ab21.H、Ab21.H2、Ab21.H3、Ab21.H4、Ab22、もしくはAb23から選択される抗PACAP抗体の6つすべてのCDRを含む、
請求項35〜43のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗PACAP抗体または抗原結合性断片がヒト化され、かつ(a)配列番号964からなる前記相補性決定領域(「CDR」)のCDR1配列、配列番号966からなる前記CDR2配列、及び配列番号968からなる前記CDR3配列を含む前記可変重鎖、及び/または(b)配列番号984からなる前記CDR1配列、配列番号986からなる前記CDR2配列、及び配列番号988からなる前記CDR3配列を含む前記可変軽鎖を含み、場合により、前記抗体が、
a.)(i)配列番号962と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖、及び/または(ii)配列番号982と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖、
b.)(i)配列番号962のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び/または(ii)配列番号982のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
c.)(i)配列番号961と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/または(ii)配列番号981と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖、あるいは
d.)(i)配列番号961のアミノ酸配列を有する重鎖、及び/または(ii)配列番号981のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む、請求項35〜44のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗PACAP抗体または抗原結合性断片が、キメラ化、ヒト化またはヒトであり、かつ(a)配列番号1204からなる前記相補性決定領域(「CDR」)のCDR1配列、配列番号1206からなる前記CDR2配列、及び配列番号1208からなる前記CDR3配列を含む前記可変重鎖、及び/または(b)配列番号1224からなる前記CDR1配列、配列番号1226からなる前記CDR2配列、及び配列番号1228からなる前記CDR3配列を含む前記可変軽鎖を含み、場合により、前記抗体が、
a.)(i)配列番号1202と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖及び/または(ii)配列番号1222と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖、
b.)(i)配列番号1202のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1222のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
c.)(i)配列番号1201と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/または(ii)配列番号1221と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖、あるいは
d.)(i)配列番号1201のアミノ酸配列を有する重鎖、及び/または(ii)配列番号1221のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む、請求項35〜44のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗PACAP抗体または抗原結合性断片が、キメラ化、ヒト化またはヒトであり、かつ(a)配列番号844からなる前記相補性決定領域(「CDR」)のCDR1配列、配列番号846からなる前記CDR2配列、及び配列番号848からなる前記CDR3配列を含む前記可変重鎖、及び/または(b)配列番号864からなる前記CDR1配列、配列番号866からなる前記CDR2配列、及び配列番号868からなる前記CDR3配列を含む前記可変軽鎖を含み、場合により、前記抗体が、
a.)(i)配列番号842と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖及び/または(ii)配列番号862と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖、
b.)(i)配列番号842のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び/または(ii)配列番号862のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
c.)(i)配列番号841と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/または(ii)配列番号861と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖、あるいは
d.)(i)配列番号841のアミノ酸配列を有する重鎖、及び/または(ii)配列番号861のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む、請求項35〜44のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗PACAP抗体または抗原結合性断片が、キメラ化、ヒト化またはヒトであり、かつ(a)配列番号884からなる前記相補性決定領域(「CDR」)のCDR1配列、配列番号886からなる前記CDR2配列、及び配列番号888からなる前記CDR3配列を含む前記可変重鎖、及び/または(b)配列番号904からなる前記CDR1配列、配列番号906からなる前記CDR2配列、及び配列番号908からなる前記CDR3配列を含む前記可変軽鎖を含み、場合により、前記抗体が、
a.)(i)配列番号882と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖及び/または(ii)配列番号902と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖、
b.)(i)配列番号882のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び/または(ii)配列番号902のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
c.)(i)配列番号881と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/または(ii)配列番号901と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖、あるいは
d.)(i)配列番号881のアミノ酸配列を有する重鎖、及び/または(ii)配列番号901のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む、請求項35〜44のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗PACAP抗体または抗原結合性断片が、キメラ化、ヒト化またはヒトであり、かつ(a)配列番号924からなる前記相補性決定領域(「CDR」)のCDR1配列、配列番号926からなる前記CDR2配列、及び配列番号928からなる前記CDR3配列を含む前記可変重鎖、及び/または(b)配列番号944からなる前記CDR1配列、配列番号946からなる前記CDR2配列、及び配列番号948からなる前記CDR3配列を含む前記可変軽鎖を含み、場合により、前記抗体が、
a.)(i)配列番号922と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖及び/または(ii)配列番号942と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖、
b.)(i)配列番号922のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び/または(ii)配列番号942のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
c.)(i)配列番号921と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/または(ii)配列番号941と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖、あるいは
d.)(i)配列番号921のアミノ酸配列を有する重鎖、及び/または(ii)配列番号941のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む、請求項35〜44のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗PACAP抗体または抗原結合性断片がヒト化され、かつ(a)配列番号1284からなる前記相補性決定領域(「CDR」)のCDR1配列、配列番号1286からなる前記CDR2配列、及び配列番号1288からなる前記CDR3配列を含む前記可変重鎖、及び/または(b)配列番号1304からなる前記CDR1配列、配列番号1306からなる前記CDR2配列、及び配列番号1308からなる前記CDR3配列を含む前記可変軽鎖を含み、場合により、前記抗体が、
a.)(i)配列番号1282と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1302と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖、
b.)(i)配列番号1282のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1302のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
c.)(i)配列番号1281と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/または(ii)配列番号1301と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖、あるいは
d.)(i)配列番号1281のアミノ酸配列を有する重鎖、及び/または(ii)配列番号1301のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む、請求項35〜44のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗PACAP抗体または抗原結合性断片がヒト化され、かつ(a)配列番号1324からなる前記相補性決定領域(「CDR」)のCDR1配列、配列番号1326からなる前記CDR2配列、及び配列番号1328からなる前記CDR3配列を含む前記可変重鎖、及び/または(b)配列番号1344からなる前記CDR1配列、配列番号1346からなる前記CDR2配列、及び配列番号1348からなる前記CDR3配列を含む前記可変軽鎖を含み、場合により、前記抗体が、
a.)(i)配列番号1322と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1342と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖、
b.)(i)配列番号1322のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1342のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
c.)(i)配列番号1321と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/または(ii)配列番号1341と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖、あるいは
d.)(i)配列番号1321のアミノ酸配列を有する重鎖、及び/または(ii)配列番号1341のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む、請求項35〜44のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗PACAP抗体または抗原結合性断片がヒト化され、かつ(a)配列番号1364からなる前記相補性決定領域(「CDR」)のCDR1配列、配列番号1366からなる前記CDR2配列、及び配列番号1368からなる前記CDR3配列を含む前記可変重鎖、及び/または(b)配列番号1384からなる前記CDR1配列、配列番号1386からなる前記CDR2配列、及び配列番号1388からなる前記CDR3配列を含む前記可変軽鎖を含み、場合により、前記抗体が、
a.)(i)配列番号1362と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1382と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖、
b.)(i)配列番号1362のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1382のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
c.)(i)配列番号1361と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/または(ii)配列番号1381と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖、あるいは
d.)(i)配列番号1361のアミノ酸配列を有する重鎖、及び/または(ii)配列番号1381のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む、請求項35〜44のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗PACAP抗体または抗原結合性断片がヒト化され、かつ(a)配列番号1404からなる前記相補性決定領域(「CDR」)のCDR1配列、配列番号1406からなる前記CDR2配列、及び配列番号1408からなる前記CDR3配列を含む前記可変重鎖、及び/または(b)配列番号1424からなる前記CDR1配列、配列番号1426からなる前記CDR2配列、及び配列番号1428からなる前記CDR3配列を含む前記可変軽鎖を含み、場合により、前記抗体が、
a.)(i)配列番号1402と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1422と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖、
b.)(i)配列番号1402のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1422のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
c.)(i)配列番号1401と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/または(ii)配列番号1421と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖、あるいは
d.)(i)配列番号1401のアミノ酸配列を有する重鎖、及び/または(ii)配列番号1421のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む、請求項35〜44のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗PACAP抗体または抗原結合性断片がヒト化され、かつ(a)配列番号1444からなる前記相補性決定領域(「CDR」)のCDR1配列、配列番号1446からなる前記CDR2配列、及び配列番号1448からなる前記CDR3配列を含む前記可変重鎖、及び/または(b)配列番号1464からなる前記CDR1配列、配列番号1466からなる前記CDR2配列、及び配列番号1468からなる前記CDR3配列を含む前記可変軽鎖を含み、場合により、前記抗体が、
a.)(i)配列番号1442と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1462と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖、
b.)(i)配列番号1442のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1462のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
c.)(i)配列番号1441と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/または(ii)配列番号1461と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖、あるいは
d.)(i)配列番号1441のアミノ酸配列を有する重鎖、及び/または(ii)配列番号1461のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む、請求項35〜44のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗PACAP抗体または抗原結合性断片がヒト化され、かつ(a)配列番号1484からなる前記相補性決定領域(「CDR」)のCDR1配列、配列番号1486からなる前記CDR2配列、及び配列番号1488からなる前記CDR3配列を含む前記可変重鎖、及び/または(b)配列番号1504からなる前記CDR1配列、配列番号1506からなる前記CDR2配列、及び配列番号1508からなる前記CDR3配列を含む前記可変軽鎖を含み、場合により、前記抗体が、
a.)(i)配列番号1482と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1502と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖、
b.)(i)配列番号1482のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1502のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
c.)(i)配列番号1481と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/または(ii)配列番号1501と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖、あるいは
d.)(i)配列番号1481のアミノ酸配列を有する重鎖、及び/または(ii)配列番号1501のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む、請求項35〜44のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗PACAP抗体または抗原結合性断片がヒト化され、かつ(a)配列番号1524からなる前記相補性決定領域(「CDR」)のCDR1配列、配列番号1526からなる前記CDR2配列、及び配列番号1528からなる前記CDR3配列を含む前記可変重鎖、及び/または(b)配列番号1544からなる前記CDR1配列、配列番号1546からなる前記CDR2配列、及び配列番号1548からなる前記CDR3配列を含む前記可変軽鎖を含み、場合により、前記抗体が、
a.)(i)配列番号1522と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1542と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖、
b.)(i)配列番号1522のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1542のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
c.)(i)配列番号1521と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/または(ii)配列番号1541と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖、あるいは
d.)(i)配列番号1521のアミノ酸配列を有する重鎖、及び/または(ii)配列番号1541のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む、請求項35〜44のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗PACAP抗体または抗原結合性断片がヒト化され、かつ(a)配列番号1564からなる前記相補性決定領域(「CDR」)のCDR1配列、配列番号1566からなる前記CDR2配列、及び配列番号1568からなる前記CDR3配列を含む前記可変重鎖、及び/または(b)配列番号1584からなる前記CDR1配列、配列番号1586からなる前記CDR2配列、及び配列番号1588からなる前記CDR3配列を含む前記可変軽鎖を含み、場合により、前記抗体が、
a.)(i)配列番号1562と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1582と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖、
b.)(i)配列番号1562のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び/または(ii)配列番号1582のアミノ酸配列を有する可変軽鎖、
c.)(i)配列番号1561と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/または(ii)配列番号1581と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖、あるいは
d.)(i)配列番号1561のアミノ酸配列を有する重鎖、及び/または(ii)配列番号1581のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む、請求項35〜44のいずれか1項に記載の方法。 - a.)前記抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片が、scFv、ラクダ抗体、ナノボディ、免疫グロブリン新規抗原受容体(「IgNAR」)、断片抗原結合性(「Fab」)断片、Fab’断片、MetMab様抗体、一価抗原結合性断片、及びF(ab’)2断片からなる群から選択される、
b.)前記抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片が、N−グリコシル化及び/またはO−グリコシル化を実質的に、もしくは完全に欠いている、
c.)前記抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片が、ヒト定常ドメイン、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、もしくはIgG4抗体を含む、
d.)前記抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、もしくはグリコシル化のうち少なくとも1つを変更するように修飾されているFc領域を含み、場合により、前記Fc領域がN−及び/またはO−グリコシル化を変更もしくは除去する1つ以上の変異を含有し、及び/または前記Fc領域が配列番号1244、1245もしくは1246のいずれか1つの前記配列を含む、
e.)前記抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片が、5×10−5M、10−5M、5×10−6M、10−6M、5×10−7M、10−7M、5×10−8M、10−8M、5×10−9M、10−9M、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、10−12M、5×10−13M、もしくは10−13M以下の結合親和性(KD)でPACAPに結合する、
f.)前記抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片が、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、もしくは10−12M以下の結合親和性(KD)でPACAPに結合する、及び/または5×10−4s−1、10−4s−1、5×10−5s−1、もしくは10−5s−1以下のオフ速度(kd)でPACAPに結合する、
g.)前記抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片が、検出可能な標識もしくは治療薬に直接的もしくは間接的に付着されている、
h.)前記抗PACAP抗体もしくは抗原結合性断片が、約100nM未満、約40nM未満、約1nM未満、約100pM未満、約50pM未満、もしくは約25pM未満であるKDもしくは約10pM〜約100pMであるKDでPACAPに結合する、
i.)前記方法が、別の薬剤、例えば、化学療法薬、鎮痛薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、サイトカイン、抗増殖薬、制吐薬、細胞毒素、鎮痛薬を別々に投与すること、もしくは同時投与することをさらに含み、場合により、前記鎮痛薬が、非ステロイド系抗炎症薬(「NSAID」)、オピオイド鎮痛薬、別の抗体もしくは非抗体生物薬、例えば、抗NGF抗体もしくは抗原結合性断片もしくは抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド(「CGRP」)抗体もしくは抗原結合性断片であり、さらに場合により、前記NSAIDが、シクロオキシゲナーゼ1及び/またはシクロオキシゲナーゼ2阻害薬であり、もしくは(1)イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナク、及びケトプロフェンを含むプロピオン酸誘導体、(2)トルメチン及びスリンダクを含む酢酸誘導体、(3)メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含むフェナム酸誘導体、(4)ジフルニサル及びフルフェニサルを含むビフェニルカルボン酸誘導体、ならびに(5)ピロキシム、スドキシカム、及びイソキシカムを含むオキシカムからなる群から選択され、もしくはコデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルホン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニール、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン、ペンタゾシン、及びそれらの薬学的に許容される塩、好ましくはモルヒネもしくはモルヒネ誘導体もしくはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるオピオイド鎮痛薬であり、もしくは場合により、前記オピオイド鎮痛薬及び前記PACAP抗体もしくは抗原結合性断片の前記組合せ投与が、単独で投与される前記オピオイド鎮痛薬もしくは前記PACAP抗体もしくは抗原結合性断片のいずれかと比較して、前記鎮痛効果を増大させる、及び/または
j.)前記対象が、抗CGRP抗体もしくは抗原結合性断片を以前に受けたことがある、及び/または抗CGRP抗体処置に十分に応答しなかった、及び/または以前に投与した抗CGRP抗体もしくは抗原結合性断片に対して免疫応答を誘発した片頭痛患者である、
請求項35〜57のいずれか1項に記載の方法。
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