CN107567454B - 用于治疗cns障碍的稠合二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基化合物及其类似物 - Google Patents

用于治疗cns障碍的稠合二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基化合物及其类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN107567454B
CN107567454B CN201680018684.5A CN201680018684A CN107567454B CN 107567454 B CN107567454 B CN 107567454B CN 201680018684 A CN201680018684 A CN 201680018684A CN 107567454 B CN107567454 B CN 107567454B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
formula
disorder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680018684.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107567454A (zh
Inventor
米兰·奇蒂尔
肖恩·恩格尔
泰琳·G·阿纳尼亚
瓦迪姆·亚历山德罗夫
艾默尔·莱希
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pgi Drug R & D Co
Sunovion Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Pgi Drug R & D Co
Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pgi Drug R & D Co, Sunovion Pharmaceuticals Inc filed Critical Pgi Drug R & D Co
Priority to CN202010051639.8A priority Critical patent/CN111171047B/zh
Publication of CN107567454A publication Critical patent/CN107567454A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107567454B publication Critical patent/CN107567454B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure DDA0001419629660000011
其中环B、A1、A2、R6、w和n1在本文中有定义和描述；本发明还公开了所述化合物的组合物；以及使用它们的方法。这些化合物可用于治疗多种神经障碍和精神障碍，例如本文描述的那些。

Description

用于治疗CNS障碍的稠合二氢-4H-吡唑并[5,1-C][1,4]噁嗪 基化合物及其类似物
背景技术
中枢神经系统障碍影响大量具有不同严重程度的人群。神经障碍和精神障碍包括重性抑郁症、精神分裂症、双相情感障碍、强迫症(OCD)、恐慌症和创伤后应激障碍(PTSD)，以及其他。这些障碍影响人们的思维、情绪、行为和社会互动并且可能严重损害日常功能。参看例如Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4th Ed.,AmericanPsychiatric Association(2000)("DSM-IV-TR")；Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders,5th Ed.,American Psychiatric Association(2013)("DSM-5")。
双相情感障碍是一种严重的精神障碍，有约2％的人口患此病，并影响男女双方。复发-缓解型情况的特征是，在高涨(即躁狂)和低迷情绪之间循环，从而可将其与其它障碍例如重性抑郁障碍症和精神分裂症区别开来。双相情感障碍I定义为发生完全的躁狂发作，虽然很多个人经历严重的抑郁。躁狂的症状包括情绪高涨或易怒、极度活跃、夸张、睡眠需求减少，思维跳跃并且在一些情况下精神错乱。抑郁症发作的特征是兴趣缺失、悲伤情绪、绝望、自尊心差、注意力减小和死气沉沉。双相情感障碍II定义为发生严重的抑郁发作和轻度躁狂(不太严重的躁狂)发作，虽然患者在该抑郁状态下度过相当多的时间。所涉及的其它情况包括循环性情绪障碍。
精神分裂症是原因不明的精神障碍，通常在早期成年期第一时间出现，并且显著特征是，例如精神病症状、阶段性进展和发展，和/或社交行为和专业能力的退化。典型的精神病症状是，思想内容障碍(例如多重、碎片、不连贯、难以置信或简单妄想内容，或迫害想法)和精神障碍(例如失去联系、想入非非、不连贯以至于不可理解)，以及理解障碍(例如幻觉)，情感障碍(例如肤浅或不适当的情绪)，自我认知障碍，意向障碍，冲动性障碍，和/或人际关系障碍，以及心理情感障碍(例如紧张症)。其它症状也与这些障碍有关。
精神分裂症分为以下亚组：偏执型，其特征是妄想和幻觉以及思维障碍缺乏、无组织行为，并且情感冷淡；错乱型，还称作“青春期痴呆精神分裂症”，其中思维障碍和情感贫乏一起出现；紧张型(cataconic type)，其中显著的精神困惑很明显，并且症状可包括紧张性木僵和蜡样屈伸；以及未分化型，其中精神症状出现但还未满足偏执型、紊乱型或紧张等型的标准。精神分裂症的症状通常自身显示为三大类：阳性、阴性和认知型症状。阳性症状是其中表现为“超过”正常经历的那些症状，例如幻觉和妄想。阴性症状是其中患者经受缺乏正常经历的那些症状，例如快感缺乏和缺乏社会交往。认知症状涉及精神分裂症的认知损伤，例如缺乏持续性注意力和缺乏决策。
神经障碍和精神障碍可表现为多种症状，包括认知障碍、抑郁障碍和焦虑障碍。
认知障碍包括认知功能或认知域例如工作记忆、注意力和警惕性，语言学习与记忆，视觉学习与记忆，推理和解决问题(例如执行能力，处理速度和/或社交认知)的下降。特别是，认知障碍可包括注意力缺乏，无组织思维，思维迟缓，缺乏理解力，注意力差，问题解决损伤，记忆力差，表达思维困难，和/或整合思维、情感和行为困难，或者难以消除不相干思维。
抑郁障碍包括重性抑郁障碍和精神抑郁，并与情感低落(悲伤)、注意力差、失眠、疲劳、食欲紊乱、过度内疚和自杀念头有关。
焦虑症是具有以下特征的障碍：害怕、担心和不安，通常一般不集中且对情况过度反应。焦虑症与以下情形或类型不同：诱导恐慌、焦虑或逃避行为，并与认知思维能力有关。焦虑与害怕的区别是，焦虑是对感知未来威胁的响应，而害怕则与感知或真实迫切威胁相关。它们的区别还与思维或信仰的内容有关。
发明内容
虽然现有药物可用于这些疾病的一些方面，但仍然需要对各种神经障碍和精神障碍，包括情绪障碍例如双相情感障碍和有关障碍，精神障碍和精神分裂症的有效治疗。例如，情绪稳定剂如锂和2-丙基戊酸钠，抗抑郁药和抗精神病药可用于治疗情绪障碍，但仍然需要更有效的药物。并且目前抗精神病药可成功用于治疗精神分裂症的阳性症状，但对于阴性症状和认知型症状表现不佳。此外，目前的抗抑郁药通常仅有效用于遭受抑郁症的一部分患者。
在一些实施方案中，本发明包含式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000031
其中环B、A1、A2、R6、w和n1如本文定义和描述，所述化合物可用于治疗各种神经障碍和精神障碍，例如本文描述的那些。
本文还提供使用本文所提供的化合物和组合物用于治疗各种神经障碍和精神障碍的方法。
具体实施方式
1.本发明化合物的一般描述：
在一些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000041
其中：
环B是6-元芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1-4个取代基取代；或者是具有独立地选自O、N和S中的1-3个环杂原子的5-元或6-元杂芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1-3个取代基取代；
A1为-H或C1-3烷基；和
A2为-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10；
或者A1和A2与它们所连接的碳原子一起形成
Figure BDA0001419629650000042
m为0、1或2；
n1为1或2；
n2为0或1；
n3为0或1；
p为0或1；
R为-H或C1-C3烷基；或者R为-CH2-(X)、-CH2CH2-(X)、-CH2-(Z)或-CH2CH2-(Z)；
每个R5独立地为卤素、-CH3或乙基；
每个R6独立地为卤素或-CH3；
R7为-H或C1-C3烷基；
R8为-H或C1-C3烷基，其未被取代或被C3-C6环烷基取代；
R9为-H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；和
R10为-H或C1-C3烷基；
或者R9和R8与它们所连接的原子一起形成(即R9和R8与它们所连接的原子一起形成环，使得-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10为)
Figure BDA0001419629650000051
或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成
Figure BDA0001419629650000052
w为0、1或2；
X为CH或CH2；和
Z为CH、CH2或O。
2.化合物和定义：
本发明的化合物包括通常上文描述的那些，并通过本文所公开的类别、子类和种类进一步示例说明。根据本文使用，将使用以下定义，除非另有说明。对于本发明的目的，化学元素按照元素周期表定义，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed。此外，有机化学的一般原则描述于M.Loudon,Organic Chemistry,5th Ed.,Roberts andCompany,Greenwood Village,CO:2009；和M.B.Smith,March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms and Structure,7th Ed.,John Wiley&Sons,Hoboken:2013，它们的全部内容在此通过援引并入本文。
在本文中，术语“卤素”或“卤代”意指F、Cl、Br或I。
在本文中，术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选1-6、1-4、1-3、1-2或2-3。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基的氢原子被取代基取代的聚亚甲基。合适的取代基包括本文描述的用于取代脂肪族基团的那些。
在本文中，术语“杂芳基”和“杂芳-”单独使用或作为较大片段的一部分使用，如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”是指具有5-10个环原子，优选5、6、9或10个环原子；环阵列中具有6、10或14个共轭π电子；并且除了碳原子之外，还具有1-5个杂原子。杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(oxadiazolyl)、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基(indolizinyl)、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。杂芳基可以是单环或双环。术语“杂芳基”可与术语“杂芳环”、“杂芳基团”或“杂芳香基”互换使用，这些术语中的任一个都包括被任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基部分和杂芳基部分独立地任选被取代。
在本文中，术语“杂环状”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环”可互换使用，并且是指稳定的饱和或部分不饱和的5-7元单环或7-10元的双环杂环部分，并且除了环碳原子之外，还具有1-4个环杂原子。当被用作杂环的环原子时，术语“氮”包括被取代的氮。例如，在具有选自氧、硫和氮的0-3个杂原子的饱和或部分不饱和的环中，氮可以是N(如3,4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如吡咯烷基)或+NR(如N-取代的吡咯烷基)。
杂环可在任何杂原子或碳原子处连接其侧链生成稳定结构并且任何环原子可被任选取代。这些饱和或部分不饱和的杂环基的实例包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二噁茂烷基、二氮杂环基(diazepinyl)、氧氮杂基、硫杂基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环状”、“杂环基”、“杂环状环”、“杂环基团”、“杂环片段”和“杂环状基团”在本文中可互换使用。杂环基可以是单环或双环。术语“杂环烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选被取代。
在本文中，所使用的术语“不饱和”意指具有一个或多个不饱和单元的片段。
在本文中，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环片段。术语“部分不饱和”旨在包含具有多个不饱和位点的环，但旨在不包含如本文定义的芳基或杂芳基片段。
在本文中，术语“杂原子”意指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷、硼或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵盐形式；或者杂环的可取代的氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如吡咯烷基)或NR+(如N-取代的吡咯烷基))。
在本文中，术语“芳基”可单独使用或者作为较大片段如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧烷基”的一部分使用，是指具有总计6-14个环原子的碳环芳环系统。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。“芳基”的实例包括苯基、萘基、蒽基等，其可任选被取代。
在本文中，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人和较低级动物的组织接触且没有异常毒性、刺激性、过敏反应等的那些盐，并且与合理的收益/风险比相称。药学上可接受的盐在现有技术中是熟知的。例如S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1–19中详细地描述了药学上可接受的盐，在此通过援引并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括源自合适的无机酸与碱以及合适的有机酸与碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者是通过使用本领域所使用的其它方法例如离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑酸磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟基萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
源自合适的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1–4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它药学上可接受的盐(当适用时)包括无毒铵盐，季铵盐和使用抗衡离子例如卤化物、氢氧化物形成的胺阳离子，羧酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
除非另有说明，本文所描绘的结构还意指包括该结构的所有异构体形式(例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构型异构体))；例如每个不对称中心的R和S构型，Z和E双键异构体，以及Z和E构型异构体。因此，本申请化合物的单个立体化学异构体与对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构型异构体)的混合物均落入本发明的范围内。除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构形式均落入本发明的范围内。此外，除非另有说明，本文所描绘的结构还意指包括区别仅存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有包括用氘或氚替换氢，或用13C-或14C富集碳原子替换碳的结构的化合物均落入本发明的范围内。这些化合物可用于例如用作分析工具，在生物实验中用作探针，或者根据本发明用作治疗试剂。
除非另有说明，词语“包括”(或者它的任何变化，例如“包含”、“含有”等)旨在是开放式的。例如“A包括1、2和3”意指A包括但不限于1、2和3。
除非另有说明，短语“例如”旨在是开放式的。例如“A可以是卤素，例如氯或溴”意指A可以是但不限于氯或溴。
3.示例性实施方案的描述：
在一些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000091
其中：
环B是6-元芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1-4个取代基取代；或者是具有独立地选自O、N和S的1-3个环杂原子的5-元或6-元杂芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3的1-3个取代基取代；
A1为-H或C1-3烷基；和
A2为-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10；
或者A1和A2与它们所连接的碳原子一起形成
Figure BDA0001419629650000092
m为0、1或2；
n1为1或2；
n2为0或1；
n3为0或1；
p为0或1；
R为-H或C1-C3烷基；或者R为-CH2-(X)、-CH2CH2-(X)、-CH2-(Z)或-CH2CH2-(Z)；
每个R5独立地为卤素、-CH3或乙基；
每个R6独立地为卤素或-CH3；
R7为-H或C1-C3烷基；
R8为-H或C1-C3烷基，其未被取代或被C3-C6环烷基取代；
R9为-H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；和
R10为-H或C1-C3烷基；
或者R9和R8与它们所连接的原子一起形成(即R9和R8与它们所连接的原子一起形成环，使得-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10为)
Figure BDA0001419629650000101
或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成
Figure BDA0001419629650000102
w为0、1或2；
X为CH或CH2；和
Z为CH、CH2或O。
所述化合物(包括药学上可接受的盐)是指本文“所提供的化合物”。所提供的化合物还在于2015年2月11日提交的美国申请号62/115,043中有描述，其内容在此通过援引全部并入本文。
当R为“-CH2-(X)”或“-CH2CH2-(X)”时，意指携带R的氮原子连接由X分别与CH2-或-CH2CH2-表示的碳原子。例如，当A1和A2与它们所连接的碳原子一起形成
Figure BDA0001419629650000111
(“AA”)时，如果n2为1，则n3为1且m为0。如果R为-CH2-(X)，则AA为以及如果R为-CH2CH2-(X)，则AA为
Figure BDA0001419629650000113
当R为-H或C1-C3烷基时，则X为CH2。
当R为“-CH2-(Z)”或“-CH2CH2-(Z)”时，意指携带R的氮原子连接由Z分别与-CH2-或-CH2CH2-表示的碳原子。例如，当R9和R8与它们所连接的原子一起形成
Figure BDA0001419629650000114
(“R98”)时，如果n2为1，则n3为1且m为0。如果R为-CH2-(Z)，则R98为
Figure BDA0001419629650000115
以及如果R为-CH2CH2-(Z)，则R98为当R为-H或C1-C3烷基时，则Z为CH2或O。
在一些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000117
其中：
环B是6-元芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1-4个取代基取代；或者是具有独立地选自O、N和S中的1-3个环杂原子的5-元或6-元杂芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1-3个取代基取代；
A1为-H或C1-3烷基；和
A2为-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10；
或者A1和A2与它们所连接的碳原子一起形成
Figure BDA0001419629650000121
m为0、1或2；
n1为1或2；
n2为0或1；
n3为0或1；
p为0或1；
R为-H或C1-C3烷基；或者R为-CH2-(X)、-CH2CH2-(X)、-CH2-(Z)或-CH2CH2-(Z)；
每个R5独立地为卤素、-CH3或乙基；
每个R6独立地为卤素或-CH3；
R7为-H或C1-C3烷基；
R8为-H或C1-C3烷基，其未被取代或被C3-C6环烷基取代；
R9为-H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；和
R10为-H或C1-C3烷基；
或者R9和R8与它们所连接的原子一起形成(即R9和R8与它们所连接的原子一起形成环，使得-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10为)
Figure BDA0001419629650000131
或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成
Figure BDA0001419629650000132
w为0、1或2；
X为CH或CH2；和
Z为CH、CH2或O。
根据上文定义，环B为6-元芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1-4个取代基取代；或者是具有独立地选自O、N和S中的1-3个环杂原子的5-元或6-元杂芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1-3个取代基取代。环B的描述包括与式(I)的吡唑片段共享的2个碳原子。
在一些实施方案中，环B为6-元芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1-4个取代基取代。在一些实施方案中，环B为6-元芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1-3个取代基取代。在一些实施方案中，环B为6-元芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1或2个取代基取代。在一些实施方案中，环B为6-元芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1个取代基取代。在一些实施方案中，环B为未被取代的6-元芳环。
在一些实施方案中，环B为具有独立选自O、N或S中的1-3个杂原子的5元-或6元-杂芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1-3个取代基取代。当生成的化合物是稳定时，环N原子可被-CH3取代。
在一些实施方案中，环B为具有独立选自O、N或S中的1-3个杂原子的5元-或6元-杂芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1-3个取代基取代。在一些实施方案中，环B为具有独立选自O、N或S中的1-2个杂原子的5元-或6元-杂芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1-3个取代基取代。在一些实施方案中，环B为具有独立选自O、N或S中的1个杂原子的5元-或6元-杂芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1-3个取代基取代。
在一些实施方案中，环B为在前文描述的任意5-元芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1或2个取代基取代。在一些实施方案中，环B为在前文描述的任意5-元芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1个取代基取代。在一些实施方案中，环B是前文描述的任意5-元杂芳环，该环未被取代。
在一些实施方案中，环B为具有独立地选自O、N或S中的1-3个杂原子的6-元杂芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1-3个取代基取代。在一些实施方案中，环B为具有独立选自O、N或S中的1或2个杂原子的6-元杂芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1-3个取代基取代。在一些实施方案中，环B为具有独立选自O、N或S中的1个杂原子的6-元杂芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1-3个取代基取代。
在一些实施方案中，环B为在前文描述的任意6-元杂芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1或2个取代基取代。在一些实施方案中，环B为在前文描述的任意6-元杂芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1个取代基取代。在一些实施方案中，环B是前文描述的任意6元-杂芳环，该环未被取代。
根据上文定义，在一些实施方案中，A1为-H或C1-3烷基。在一些实施方案中，A1为-H或-CH3。在一些实施方案中，A1为-H。
根据上文定义，n1为1或2。在一些实施方案中，n1为1。在一些实施方案中，n1为2。
根据上文定义，w为0、1或2。在一些实施方案中，w为0或1。在一些实施方案中，w为0。在一些实施方案中，w为1或2。在一些实施方案中，w为1。
根据上文定义，每个R6独立地为卤素或-CH3。在一些实施方案中，每个R6独立地为卤素。在一些实施方案中，每个R6独立地为-F或-Cl。在一些实施方案中，每个R6为-CH3。
根据上文定义，在一些实施方案中，A2为-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，R7为-H或-CH3；和R8为H或未被取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R7为-H；和R8为H或-CH3。在一些实施方案中，R9为-H、C1-C3烷基、环丙基或环丁基；和R10为-H或C1-C2烷基。在一些实施方案中，R9为-H或C1-C3烷基；和R10为-H或-CH3。在一些实施方案中，p为0；R7为-H或-CH3；R8为H或未被取代的C1-C3烷基；R9为-H、C1-C3烷基、环丙基或环丁基；和R10为-H或C1-C2烷基。在一些实施方案中，p为0；R7为-H；R8为H或-CH3；R9为-H或C1-C3烷基；和R10为-H或-CH3。在一些实施方案中，R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成
Figure BDA0001419629650000151
在一些实施方案中，n2和n3中的一个为0且另一个为1。在一些实施方案中，每个n2和n3为1。在一些实施方案中m为0或1。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1或2。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，R5为卤素。在一些实施方案中，R5为-F或-Cl。在一些实施方案中，R5为-CH3或乙基。在一些实施方案中，R5为-CH3。在一些实施方案中，Z为CH或CH2。在一些实施方案中，Z为O。在一些实施方案中，每个n2和n3为1，且Z为O。
根据上文定义，在一些实施方案中，A2为-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，R7为-H或-CH3；和R8为H或未被取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R7为-H；和R8为H或-CH3。在一些实施方案中，R9为-H、C1-C3烷基、环丙基或环丁基；和R10为-H或C1-C2烷基。在一些实施方案中，R9为-H或C1-C3烷基；和R10为-H或-CH3。在一些实施方案中，p为0；R7为-H或-CH3；R8为H或未被取代的C1-C3烷基；R9为-H、C1-C3烷基、环丙基或环丁基；和R10为-H或C1-C2烷基。在一些实施方案中，p为0；R7为-H；R8为H或-CH3；R9为-H或C1-C3烷基；和R10为-H或-CH3。在一些实施方案中，R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成
Figure BDA0001419629650000161
在一些实施方案中，m为0或1。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1或2。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，R5为卤素。在一些实施方案中，R5为-F或-Cl。在一些实施方案中，R5为-CH3或乙基。在一些实施方案中，R5为-CH3。
在一些实施方案中，R9和R8与它们所连接的原子一起形成(即R9和R8与它们所连接的原子一起形成环，使得-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10为)
Figure BDA0001419629650000171
在一些实施方案中，每个n2和n3为0。在一些实施方案中，n2和n3中的一个为0且另一个为1。在一些实施方案中，每个n2和n3为1。在一些实施方案中，m为0或1。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1或2。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，R5为卤素。在一些实施方案中，R5为-F或-Cl。在一些实施方案中，R5为-CH3或乙基。在一些实施方案中，R5为-CH3。在一些实施方案中，R为-H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，R为-H或-CH3。在一些实施方案中，R为-H。在一些实施方案中，R为-CH3。在一些实施方案中，R为-CH2-(Z)或-CH2CH2-(Z)。在一些实施方案中，R为-CH2-(Z)。在一些实施方案中，R为-CH2CH2-(Z)。在一些实施方案中，Z为CH或CH2。在一些实施方案中，Z为O。在一些实施方案中，每个n2和n3为1；且Z为O。
根据上文定义，在一些实施方案中，A1和A2与它们所连接的碳原子一起形成
Figure BDA0001419629650000172
在一些实施方案中，每个n2和n3为0。在一些实施方案中，n2和n3中的一个为0且另一个为1。在一些实施方案中，每个n2和n3为1。在一些实施方案中，m为0或1。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1或2。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，R5为卤素。在一些实施方案中，R5为-F或-Cl。在一些实施方案中，R5为-CH3或乙基。在一些实施方案中，R5为-CH3。在一些实施方案中，R为-H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，R为-H或-CH3。在一些实施方案中，R为-H。在一些实施方案中，R为-CH3。在一些实施方案中，R为-CH2-(X)或-CH2CH2-(X)。在一些实施方案中，R为-CH2-(X)。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(I-1)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000181
其中每个A1、A2、n1、R6和w如在上文式(I)的实施方案中所描述的，或如本文实施方案所描述的，单独或以组合方式；并且R1、R2、R3和R4独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中至少两个为-H。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中至少三个为-H。在一些实施方案中，每个R1、R2、R3和R4都为-H。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为-H、卤素或-CH3。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为-H、-F或-Cl。在一些实施方案中，每个R1、R2、R3和R4独立地为-H。在一些实施方案中，每个R1、R3和R4为-H；和R2为-H、卤素或-CH3。在一些实施方案中，每个R1、R3和R4为-H；和R2为H、-F或-Cl。在一些实施方案中，每个R1、R2和R4为-H。在一些实施方案中，每个R1、R2和R4为-H；和R3为-H、卤素或-CH3。在一些实施方案中，每个R1、R2和R4为-H；和R3为H、-F或-Cl。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(I-1-A)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中每个A1、A2、R6和w如在上文式(I)的实施方案中所述描述的，或如本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个R1、R2、R3和R4如在上文式(I-1)的实施方案中所述描述的，或如本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(I-1-B)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中每个A1、A2、R6和w如在上文式(I)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个R1、R2、R3和R4如在上文式(I-1)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(I-2)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000192
其中每个A1、A2、n1、R6和w如在上文式(I)的实施方案中所描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；
Y1是N或CR1’；
Y2是N或CR2’；
Y3是N或CR3’；和
Y4是N或CR4’；
其中Y1、Y2、Y3和Y4中的1-3个为N；和
R1’、R2’、R3’和R4’独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
在一些实施方案中，R1'、R2'、R3'和R4'独立地为-H、卤素或-CH3。在一些实施方案中，R1'、R2'、R3'和R4'独立地为-H、-F或-Cl。
在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4中的2个为N。在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4中的2个为N；和R1'、R2'、R3'和R4'独立地为-H、卤素或-CH3。在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4中的2个为N；和和R1'、R2'、R3'和R4'独立地为-H、-F或-Cl。在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4中的2个为N；并且Y1、Y2、Y3和Y4中至少1个为CH。
在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4中的1个为N。在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4中的1个为N；和R1'、R2'、R3'和R4'独立地为-H、卤素或-CH3。在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4中的1个为N；和R1'、R2'、R3'和R4'独立地为-H、-F或-Cl。在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4中的1个为N；并且Y1、Y2、Y3和Y4中至少2个为CH。在一些实施方案中，Y2为N；并且R1'、R3'和R4'独立地为-H、卤素或-CH3。在一些实施方案中，Y2为N；并且R1'、R3'和R4'独立地为-H、-F或-Cl。在一些实施方案中，Y3为N；并且R1'、R2'和R4'独立地为-H、卤素或-CH3。在一些实施方案中，Y3为N；且R1'、R2'和R4'独立地为-H、-F或-Cl。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(I-2-A)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000201
其中每个A1、A2、R6和w如在上文式(I)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个Y1、Y2、Y3和Y4如在上文式(I-2)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(I-2-B)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000211
其中每个A1、A2、R6和w如在上文式(I)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个Y1、Y2、Y3和Y4如在上文式(I-2)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(I-2-i)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000212
其中每个A1、A2、n1、R6和w如在上文式(I)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个Y1、Y2和Y4如在上文式(I-2)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(I-3)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000213
其中每个A1、A2、n1、R6和w如在上文式(I)的实施方案中所描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；
Y11为CR1”或是选自O、S、N的杂原子和NR11；
Y12为CR2”或是选自O、S、N的杂原子和NR12；和
Y13为CR3”或是选自O、S、N的杂原子和NR13；
其中Y11、Y12和Y13中至少一个为杂原子；
R1”、R2”和R3”独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3；和
R11、R12和R13独立地为-H或-CH3。
在一些实施方案中，R1”、R2”和R3”独立地为-H、卤素或-CH3。在一些实施方案中，R1”、R2”和R3”独立地为-H、-F或-Cl。
在一些实施方案中，Y11、Y12和Y13中的2个为杂原子。在一些实施方案中，Y11、Y12和Y13中的2个为杂原子；且R1”、R2”和R3”独立地为-H、卤素或-CH3。在一些实施方案中，Y11、Y12和Y13中的2个是杂原子；并且R1”、R2”和R3”独立地为-H、-F或-Cl。在一些实施方案中，Y11、Y12和Y13中的2个是杂原子；并且Y11、Y12和Y13中的1个是CH。
在一些实施方案中，Y11、Y12和Y13中的1个为杂原子。在一些实施方案中，Y11、Y12和Y13中的1个为杂原子；且R1”、R2”和R3”独立地为-H、卤素或-CH3。在一些实施方案中，Y11、Y12和Y13中的1个是杂原子；并且R1”、R2”和R3”独立地为-H、-F或-Cl。在一些实施方案中，Y11、Y12和Y13中的1个是杂原子；并且Y11、Y12和Y13中至少1个是CH。在一些实施方案中，Y11为杂原子。在一些实施方案中，Y11为杂原子；且R2”和R3”独立地为-H、卤素或-CH3。在一些实施方案中，Y11为杂原子；且R2”和R3”独立地为-H、-F或-Cl。在一些实施方案中，Y11为杂原子；并且Y12和Y13中至少一个为CH。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(I-3-A)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中每个A1、A2、R6和w如在上文式(I)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个Y11、Y12和Y13如在上文式(I-3)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(I-3-B)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000232
其中每个A1、A2、R6和w如在上文式(I)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个Y11、Y12和Y13如在上文式(I-3)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(I-3-i)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000233
其中每个A1、A2、n1、R6和w如在上文式(I)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个Y12和Y13如在上文式(I-3)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(I-3-ii)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000241
其中每个A1、A2、n1、R6和w如在上文式(I)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个Y12和Y13如在上文式(I-3)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(I-3-iii)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中每个A1、A2、n1、R6和w如在上文式(I)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个Y12和Y13如在上文式(I-3)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。在一些实施方案中，R11为-H。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式III的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中每个环B、A1、n1、R6、R7、R8、R9、R10和w如在上文式(I)的实施方案中所描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(II-1)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000251
其中每个A1、n1、R6、R7、R8、R9、R10和w如在上文式(I)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个R1、R2、R3和R4如在上文式(I-1)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，w为0。在一些实施方案中，每个R1和R4为-H。在一些实施方案中，w为0；并且每个R1和R4为-H。在一些实施方案中，R7为-H；并且R8为-H或-CH3。在一些实施方案中，w为0；每个R1和R4为-H；R7为-H；并且R8为-H或-CH3。在一些实施方案中，A1为-H或-CH3。在一些实施方案中，w为0；每个R1和R4为-H；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，w为0；每个R1、R2和R4为-H；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，w为0；每个R1、R2和R4为-H；R3为卤素；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，w为0；每个R1、R2和R4为-H；R3为-F或-Cl；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，w为0；每个R1、R3和R4为-H；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，w为0；每个R1、R3和R4为-H；R2为卤素；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，w为0；每个R1、R3和R4为-H；R2为-F或-Cl；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。
在一些实施方案中，n1为1。在一些实施方案中，n1为1；w为0；每个R1、R2和R4为-H；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，n1为1；w为0；每个R1、R2和R4为-H；R3为卤素；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，n1为1；w为0；每个R1、R2和R4为-H；R3为-F或-Cl；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，n1为1；w为0；每个R1、R3和R4为-H；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，n1为1；w为0；每个R1、R3和R4为-H；R2为卤素；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，n1为1；w为0；每个R1、R3和R4为-H；R2为-F或-Cl；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，n1为1；w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。
在一些实施方案中，n1为2。在一些实施方案中，n1为2；w为0；每个R1、R2和R4为-H；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，n1为2；w为0；每个R1、R2和R4为-H；R3为卤素；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，n1为2；w为0；每个R1、R2和R4为-H；R3为-F或-Cl；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，n1为2；w为0；每个R1、R3和R4为-H；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，n1为2；w为0；每个R1、R3和R4为-H；R2为卤素；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，n1为2；w为0；每个R1、R3和R4为-H；R2为-F或-Cl；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，n1为2；w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。
在一些实施方案中，R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成在一些实施方案中，R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成
Figure BDA0001419629650000262
并且(a)w为0；(b)每个R1和R4为-H；(c)w为0；和每个R1和R4为-H；(d)A1为-H或-CH3；(e)w为0；每个R1和R4为-H；以及A1为-H；(f)m为0；(g)w为0；每个R1和R4为-H；A1为-H；和m为0；(h)w为0；每个R1、R2和R4为-H；A1为-H；和m为0；(i)w为0；每个R1、R3和R4为-H；A1为-H；和m为0；(j)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；A1为-H；和m为0；(k)n2和n3中的一个为0且另一个为1；(l)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；A1为-H；m为0；以及n2和n3中的一个为0且另一个为1；(m)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；A1为-H；m为0；n2和n3中的一个为0且另一个为1；和Z为CH2；(n)每个n2和n3为1；(o)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；A1为-H；m为0；和每个n2和n3为1；或(p)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；A1为-H；m为0；每个n2和n3为1；和Z为O。
在一些实施方案中，R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成
Figure BDA0001419629650000271
在一些实施方案中，R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成
Figure BDA0001419629650000272
和(a)w为0；(b)每个R1和R4为-H；(c)w为0；和每个R1和R4为-H；(d)A1为-H或-CH3；(e)w为0；每个R1和R4为-H；和A1为-H；(f)m为0；(g)w为0；每个R1和R4为-H；A1为-H；和m为0；(h)w为0；每个R1、R2和R4为-H；A1为-H；和m为0；(i)w为0；每个R1、R3和R4为-H；A1为-H；和m为0；或者(j)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；A1为-H；和m为0。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(II-1a)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000281
其中每个A1、n1、R6、R7、R8、R9、R10和w如在上文式(I)或式(II-1)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个R1、R2、R3和R4如在上文式(I-1)或式(II-1)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(II-1b)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中每个A1、n1、R6、R7、R8、R9、R10和w如在上文式(I)或式(II-1)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个R1、R2、R3和R4如在上文式(I-1)或式(II-1)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(II-2)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中每个A1、n1、R6、R7、R8、R9、R10和w如在上文式(I)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个Y1、Y2、Y3和Y4如在上文式(I-2)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，w为0。在一些实施方案中，每个Y1和Y4为CH。在一些实施方案中，w为0；并且每个Y1和Y4为CH。在一些实施方案中，R7为-H；并且R8为-H或-CH3。在一些实施方案中，w为0；每个Y1和Y4为CH；并且R8为-H或-CH3。在一些实施方案中，A1为-H或-CH3。在一些实施方案中，w为0；每个Y1和Y4为CH；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，w为0；每个Y1、Y2和Y4为CH；R7为-H；R8为-H或-CH3；并且A1为-H。在一些实施方案中，w为0；每个Y1、Y2和Y4为CH；R7为-H；R8为-H或-CH3；A1为-H；和n1为1。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(II-3)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000291
其中每个A1、n1、R6、R7、R8、R9、R10和w如在上文式(I)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个Y11、Y12和Y13如在上文式(I-3)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，w为0。在一些实施方案中，每个Y12和Y13为CH。在一些实施方案中，w为0；并且每个Y12和Y13为CH。在一些实施方案中，R7为-H；并且R8为-H或-CH3。在一些实施方案中，w为0；每个Y12和Y13为CH；并且R8为-H或-CH3。在一些实施方案中，A1为-H或-CH3。在一些实施方案中，w为0；每个Y12和Y13为CH；R7为-H；R8为-H或-CH3；和A1为-H。在一些实施方案中，w为0；每个Y12和Y13为CH；R7为-H；R8为-H或-CH3；A1为-H，和n1为1。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000301
其中每个环B、A1、m、n1、n2、n3、R、R5、R6、w和Z如在上文式(I)的实施方案中所描述的或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(III-1)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000302
其中每个A1、m、n1、n2、n3、R、R5、R6、w和Z如在上文式(I)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个R1、R2、R3和R4如在上文式(I-1)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，(a)w为0；(b)每个R1和R4为-H；(c)w为0；以及每个R1和R4为-H；(d)A1为-H或-CH3；(e)w为0；每个R1和R4为-H；和A1为-H；(f)m为0；(g)w为0；每个R1和R4为-H；A1为-H；和m为0；(h)w为0；每个R1、R2和R4为-H；A1为-H；和m为0；(i)w为0；每个R1、R3和R4为-H；A1为-H；和m为0；(j)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；A1为-H；和m为0；(k)R为-H或-CH3；(l)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；A1为-H；m为0；和R为-H或-CH3；(m)n2和n3中的一个为0且另一个为1；(n)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；A1为-H；m为0；R为-H或-CH3；以及n2和n3中的一个为0且另一个为1；(o)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；A1为-H；m为0；R为-H或-CH3；n2和n3中的一个为0且另一个为1；和Z为CH或CH2；(p)每个n2和n3为1；(q)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；A1为-H；m为0；R为-H或-CH3；以及每个n2和n3为1；(r)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；A1为-H；m为0；R为-H或-CH3；每个n2和n3为1；以及Z为CH或CH2；或者(s)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；A1为-H；m为0；R为-H或-CH3；每个n2和n3为1；和Z为O。
在一些实施方案中，n1为1；和(a)w为0；(b)每个R1和R4为-H；(c)w为0；以及每个R1和R4为-H；(d)A1为-H或-CH3；(e)w为0；每个R1和R4为-H；和A1为-H；(f)m为0；(g)w为0；每个R1和R4为-H；A1为-H；和m为0；(h)w为0；以及每个R1、R2和R4为-H；A1为-H；和m为0；(i)w为0；每个R1、R3和R4为-H；A1为-H；和m为0；(j)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；A1为-H；和m为0；(k)R为-H或-CH3；(l)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；A1为-H；m为0；和R为-H或-CH3；(m)n2和n3中的一个为0且另一个为1；(n)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；A1为-H；m为0；R为-H或-CH3；以及n2和n3中的一个为0且另一个为1；(o)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；A1为-H；m为0；R为-H或-CH3；n2和n3中的一个为0且另一个为1；和Z为CH或CH2；(p)每个n2和n3为1；(q)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；A1为-H；m为0；R为-H或-CH3；以及每个n2和n3为1；(r)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；A1为-H；m为0；R为-H或-CH3；每个n2和n3为1；以及Z为CH或CH2；或者(s)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；A1为-H；m为0；R为-H或-CH3；每个n2和n3为1；和Z为O。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(III-1a)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000321
其中每个A1、m、n1、n3、R、R5、R6、w和Z如在上文式(I)或式(III-1)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个R1、R2、R3和R4如在上文式(I-1)或式(III-1)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(III-1b)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中每个A1、m、n1、n3、R、R5、R6、w和Z如在上文式(I)或式(III-1)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个R1、R2、R3和R4如在上文式(I-1)或式(III-1)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(III-1c)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000331
其中每个A1、m、n1、n3、R、R5、R6、w和Z如在上文式(I)或式(III-1)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个R1、R2、R3和R4如在上文式(I-1)或式(III-1)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(III-1d)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000332
其中每个A1、m、n1、n3、R、R5、R6、w和Z如在上文式(I)或式(III-1)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个R1、R2、R3和R4如在上文式(I-1)或式(III-1)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(III-2)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000341
其中每个A1、m、n1、n2、n3、R、R5、R6、w和Z如在上文式(I)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个Y1、Y2、Y3和Y4如在上文式(I-2)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(III-3)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000342
其中每个A1、m、n1、n2、n3、R、R5、R6、w和Z如在上文式(I)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个Y11、Y12和Y13如在上文式(I-3)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中每个环B、m、n1、n2、n3、R、R5、R6、w和X如在上文式(I)的实施方案中所描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(IV-1)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000351
其中每个m、n1、n2、n3、R、R5、R6、w和X如在上文式(I)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个R1、R2、R3和R4如在上文式(I-1)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，(a)w为0；(b)每个R1和R4为-H；(c)w为0；并且R1和R4为-H；(d)m为0；(e)w为0；每个R1和R4为-H；且m为0；(f)w为0；每个R1、R2和R4为-H；且m为0；(g)w为0；每个R1、R3和R4为-H；且m为0；(h)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；且m为0；(i)R为-H或-CH3；(j)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；m为0；且R为-H或-CH3；(k)每个n2和n3为0；(l)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；m为0；R为-H或-CH3；且每个n2和n3为0；(m)n2和n3中的一个为0且另一个为1；(n)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；m为0；R为-H或-CH3；以及n2和n3中的一个为0且另一个为1；(o)每个n2和n3为1；或者(p)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；m为0；R为-H或-CH3；以及每个n2和n3为1。
在一些实施方案中，n1为1；和(a)w为0；(b)每个R1和R4为-H；(c)w为0；并且每个R1和R4为-H；(d)m为0；(e)w为0；每个R1和R4为-H；且m为0；(f)w为0；每个R1、R2和R4为-H；且m为0；(g)w为0；每个R1、R3和R4为-H；且m为0；(h)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；且m为0；(i)R为-H或-CH3；(j)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；m为0；且R为-H或-CH3；(k)每个n2和n3为0；(l)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；m为0；R为-H或-CH3；且每个n2和n3为0；(m)n2和n3中的一个为0且另一个为1；(n)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；m为0；R为-H或-CH3；以及n2和n3中的一个为0且另一个为1；(o)每个n2和n3为1；或者(p)w为0；每个R1、R2、R3和R4为-H；m为0；R为-H或-CH3；以及每个n2和n3为1。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(IV-2)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中每个m、n1、n2、n3、R、R5、R6、w和X如在上文式(I)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个Y1、Y2、Y3和Y4如在上文式(I-2)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
在一些实施方案中，所提供的化合物是式(IV-3)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650000362
其中每个m、n1、n2、n3、R、R5、R6、w和X如在上文式(I)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式；并且每个Y11、Y12和Y13如在上文式(I-3)的实施方案中所述描述的，或如在本文实施方案中所描述的，单独或以组合方式。
式(I)的示例性化合物如下表1所示。
表1
Figure BDA0001419629650000371
表1
Figure BDA0001419629650000381
表1
Figure BDA0001419629650000391
表1
Figure BDA0001419629650000401
表1
Figure BDA0001419629650000411
表1
表1
Figure BDA0001419629650000431
在一些实施方案中，本发明所提供的化合物选自上表1中所描绘的那些化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。
4.用途、制剂和给药方式以及药学上可接受的组合物
根据另一实施方案，本发明提供一种组合物，其包含本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、酯或其酯的盐，以及药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在一些实施方案中，本发明组合物中化合物的量可有效治疗、预防和/或管理患者的各种神经和/或精神的障碍和/或症状。在一些实施方案中，配制本发明的组合物以向需要该组合物的患者给药。在一些实施方案中，配制本发明的组合物用于向患者口服给药。
在本文中，术语“患者”意指动物，优选哺乳动物，并且最优选人类。
术语“药学上可接受的载体、助剂或赋形剂”是指无毒载体、助剂或赋形剂，用它在配制时不会破坏化合物的药学活性。可用于本发明组合物的药学上可接受的载体、助剂或赋形剂包括：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白例如人血清白蛋白，缓冲物质例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，硅胶，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素类物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡类，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指本发明化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物，在向受体给药时，能够直接或非直接提供本发明的化合物或活性代谢物或其残渣。
本发明的组合物可口服给药、非肠道给药，吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻粘膜给药、颊下给药、阴道给药或通过植入式药盒给药。本文使用的术语“非肠道”包括皮下、静脉、肌肉、关节内、滑膜内、胸骨内、囊内、肝内、病灶内和颅内的注射或输液技术。优选地，所述组合物是口服给药、腹腔内给药或静脉注射。本发明组合物的无菌注射形式可以是含水或油质的悬浮液。这些悬浮液可根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂例如在1,3-丁二醇的溶液中的无菌可注射溶液或悬浮液。在可接受的溶媒和溶剂中可使用水、任氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、固定油通常用作溶剂或悬浮介质。
为此，可使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油二酯或二甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物，天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯物，可用于制备注射剂。这些油的溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如通常用于配制药学上可接受的制剂形式包括乳剂和悬浮剂的羧甲基纤维素或类似分散剂。其它通常使用的表面活性剂，例如通常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型形式的吐温类、司盘类和其它乳化剂或生物利用度增强剂，也可用来配制。
本发明的药学上可接受的组合物可口服给药，以任何口服可接受的剂型形式包括胶囊、片剂、含水悬浮液或溶液。当为口服使用的片剂时，通常所使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还可加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊剂形式的口服给药，可使用的稀释剂包括乳糖和干玉米粉。当含水悬浮液需要用于口服使用时，可将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还可加入特定的甜味剂、风味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以是用于直肠给药的栓剂形式给药。它们可通过与在室温下是固体但在直肠温度下是液体的合适的无刺激性赋形剂混合，并因此在直肠中融化以释放药物。这种材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物还可局部给药，尤其是当治疗靶点包括可容易通过局部施用的面积或器官包括眼睛、皮肤或下消化道的疾病时。用于每个面积和器官的合适的局部制剂很容易制备。
用于下消化道的局部施用在直肠栓剂制剂(参看上文)或在合适的灌肠剂制剂中可能是有效的。还可使用局部经皮贴剂。
对于局部施用，所提供的药学上可接受的组合物可以配制成合适的药膏形式，包含悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性成分。用于本发明的化合物的局部给药的载体包括矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚乙二醇、聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可配制成合适的洗液或乳膏，其包含悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分。合适的载体包括矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可配制成在等渗、pH调节的无菌生理盐水中的微悬浮液，或者优选配制成在等渗、pH调节的无菌生理盐水中的溶液，有或者没有防腐剂例如苯扎氯铵。或者，对于眼科使用，药学上可接受的组合物可配制成药膏例如凡士林。
本发明的药学上可接受的组合物还可通过鼻喷雾或吸入方式给药。这些组合物可根据药物制剂领域熟知的技术来制备并且可使用苯甲醇或其他合适的防腐剂，提高生物利用度的吸收促进剂，碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂，制备成在生理盐水中的溶液。
最优选地，配制本发明药学上可接受的组合物用于口服给药。这种制剂可与或不与食物一起给药。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起给药。在另一实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起给药。
可与载体材料制备成单一剂型形式的组合物的本发明化合物的量，根据各种因素而变化，包括宿主处理并且特别是给药模式。优选地，配制所提供的组合物，从而使得本发明的化合物可按照0.01-100mg/kg体重/天的剂量向接收这些组合物的患者给药。
还应当理解，对于任何特定患者的特定剂量和治疗方案将根据各种因素而发生变化，包括所使用的特定化合物的活性，年龄，体重，一般健康，性别，饮食，给药时间，排泄速度，联合用药，以及治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。组合物中的本发明的化合物的量还取决于组合物中的特定化合物。
5.化合物和药学上可接受的组合物的用途
在本文中，术语“治疗”是指完全改变、缓解、延迟发作，或抑制本文描述的疾病或病症的进展，或者它们的一种或多种症状。在一些实施方案中，在已经形成一种或多种症状后可给药治疗。在另一实施方案中，可在没有症状的情况下给药治疗。例如，在症状(例如考虑到症状的历史和/或考虑到遗传因素或其他敏感性因素)发作之前可向易受影响个体给药治疗。在已经解决了症状后还可继续治疗，例如预防或延迟其复发。
所述化合物和组合物根据本发明方法，可使用任意量和任意给药方式给药，有效用于治疗神经障碍或精神障碍。
在一些实施方案中，所述化合物和组合物根据本发明方法，可使用任意量和任意给药方式给药，有效用于治疗患者的神经障碍和/或精神障碍。
在一些实施方案中，所述神经障碍或精神障碍选自精神病，包括精神分裂症(偏执型、紊乱型、紧张型或未分化型)，精神分裂症障碍，分裂情感性障碍，妄想性障碍，短时精神障碍，共有型精神障碍，归因于一般医学条件和物质诱导或药物诱导(苯环己哌啶、氯胺酮和其他游离麻醉剂，安非他明和其他精神振奋药物以及可卡因)的精神障碍，精神病性障碍，与情感有关的精神病，短暂反应性精神病，情感分离性精神病，“精神分裂症-谱系”障碍例如精神分裂或分裂型性格障碍，或者与精神病相关的疾病(例如重性抑郁，躁狂抑郁(双极)障碍，阿尔茨海默症疾病和创伤后压力综合症)，包括精神分裂症和其他精神病的阳性、阴性和认知型症状；认知型障碍包括痴呆(与阿尔茨海默症疾病有关的，局部缺血，多发梗赛性痴呆，创伤，血管问题或中风，HIV疾病，帕金森综合症疾病，亨廷顿舞蹈病，唐氏综合征，皮克病，克罗伊茨费尔特—雅各布病，围产期缺氧，其他一般医疗情况或药物滥用)；精神错乱，遗忘症或与年龄相关的认知减退；焦虑症包括急性应激障碍，广场恐怖症，广泛性焦虑障碍，强迫性精神障碍，恐慌发作，恐慌症，创伤后应激障碍，分离性焦虑障碍，社交恐惧，特定恐惧症，物质诱导的焦虑病和归因于一般医学情况的焦虑；物质相关的疾病和成瘾行为(包括物质诱导的精神错乱，持久性痴呆，持久性遗忘症，精神障碍或焦虑障碍；对物质包括酒精、安非他明、印度大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、尼古丁、阿片类药物、苯环己哌啶、镇静剂、催眠药和抗焦虑药的耐受性、依赖性或戒断)；肥胖症，暴食症和强迫性暴食症；双相情感障碍，情绪障碍包括抑郁障碍；抑郁包括单相抑郁、季节性抑郁和产后抑郁，经前期综合症(PMS)和经前焦虑障碍(PDD)，归因于一般医学情况的情绪障碍，以及物质诱导的情绪障碍；学习障碍，广泛性发育障碍包括自闭性障碍，注意力障碍包括注意力不集中的过度反应障碍(ADHD)和行为障碍；疾病例如自闭症、抑郁症、良性健忘症、儿童学习障碍和闭合性脑损伤；运动障碍，包括运动不能和运动不能-强直综合症(包括帕金森氏综合症，药物诱导的帕金森综合症，脑炎后帕金森综合症，进行性核上性麻痹，多系统萎缩症，皮质基底核退化症，帕金森症-ALS痴呆复合症和基底核钙化症)，药物诱导的帕金森症(例如精神安定剂诱发的帕金森症，神经阻滞剂恶性综合症，精神安定剂诱发的急性张力障碍，精神安定剂诱发的急性静坐不能，精神安定剂诱发的迟发性运动障碍和药物诱发的姿势性障碍)，抽动秽语综合征，癫痫，肌肉痉挛和与肌痉挛状态相关或无力的症状包括颤抖；运动困难{包括药物例如L-DOPA诱发的运动障碍震颤(例如休息性震颤，姿势性震颤，意向性震颤)，舞蹈病(例如西德纳姆舞蹈病、亨廷顿舞蹈病、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞增多症、症状性舞蹈病，药物诱发的舞蹈病和偏侧颤搐)，肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)，抽搐症(包括简单抽搐、复杂抽搐和症状性抽搐)，以及肌张力障碍(包括全身性肌张力障碍例如特发性肌张力障碍、药物诱发的肌张力障碍、症状性肌张力障碍和发作性肌张力障碍，以及局灶性肌张力障碍例如眼睑痉挛、嘴及下颌肌张力异常症，痉挛性发生困难，痉挛性斜颈，轴向肌张力障碍，肌张力障碍书写痉挛和偏瘫肌张力障碍)}；尿失禁；神经损伤包括眼睛的视觉损伤、视网膜病变或黄斑变性，耳鸣，听力损伤和减退，以及脑水肿；呕吐；和睡眠障碍包括失眠症和嗜睡症。
在一些实施方案总，神经障碍或精神障碍是阿尔茨海默症、帕金森氏综合症、抑郁症、认知损伤、中风、精神分裂症、唐氏综合征或胎儿乙醇综合症。在一些实施方案中，神经障碍或精神障碍是阿尔茨海默症。在一些实施方案中，神经障碍或精神障碍是帕金森氏综合症。在一些实施方案中，神经障碍或精神障碍是抑郁症。在一些实施方案中，神经障碍或精神障碍是认知损伤。在一些实施方案中，认知损伤是与抑郁症相关的认知功能障碍，例如重性抑郁障碍。在一些实施方案中，神经障碍或精神障碍是中风。在一些实施方案中，神经障碍或精神障碍是精神分裂症。在一些实施方案中，神经障碍或精神障碍是唐氏综合征。在一些实施方案中，神经障碍或精神障碍是胎儿酒精综合征。
在一些实施方案中，神经障碍或精神障碍包括认知缺陷(通过DSM-5将认知域界定为：复杂关注、执行功能、学习和记忆、语言、直觉动作、社交认知)。在一些实施方案中，神经障碍或精神障碍是与多巴胺信号缺乏相关。在一些实施方案中，神经障碍或精神障碍与基底神经功能紊乱相关。在一些实施方案中，神经障碍或精神障碍与失调的自发活动相关。在一些实施方案中，神经障碍或精神障碍与额前叶皮层功能损伤相关。
在一些实施方案中，本发明提供治疗本文描述的神经障碍和/或精神障碍的一种或多种症状的方法。这些障碍包括情感障碍，包括双相I型障碍、双相II型障碍，双相抑郁症、躁狂症、循环性情绪障碍、物质/药物诱发的双相及相关的障碍、归因于另一医疗条件的双相及相关障碍、其他特定双相及相关障碍，以及非指定性双相及相关障碍；精神障碍，包括精神分裂症、精神分裂谱图障碍、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症、分裂型人格障碍、分裂型人格障碍、妄想性障碍、精神病、精神障碍、短时精神障碍、共有型精神障碍，归因于普遍性医疗条件的精神障碍，药物(例如可卡因、酒精、安非他明)诱发的精神病，分裂情感性障碍，攻击性，精神错乱，帕金森氏精神病，刺激性精神病，妥瑞综合症，以及器官或NOS精神病；抑郁障碍，包括破坏性情绪失调障碍，重性抑郁障碍(MDD)(包括重性抑郁发作)，心境恶劣障碍，持续性抑郁障碍(心境恶劣障碍)，难治性抑郁症，经前焦虑性障碍，物质/药物诱发的抑郁障碍，归因于另一医疗条件的抑郁障碍，其他特定抑郁障碍，以及非指定行抑郁障碍；焦虑障碍，包括分裂性焦虑障碍，选择性缄默症，特定恐惧症，社交焦虑障碍(社交恐惧症)，恐慌症，无端恐惧症，广场恐惧症，广泛性焦虑障碍，物质/药物引发的焦虑障碍，归因于另一医疗条件的焦虑障碍，其他特定性焦虑障碍，和非指定性焦虑障碍；应激相关障碍，包括反应性依恋障碍，抑制社会交往障碍，创伤后应激障碍(PTSD)，急性应激障碍，和适应障碍；另一障碍包括物质诱发或依赖性(例如尼古丁、乙醇、可卡因)，上瘾，饮食失调，行为障碍，惊厥，眩晕，癫痫，焦虑不安，攻击性，神经变性疾病，阿尔茨海默症，帕金森氏症，运动障碍，亨廷顿氏舞蹈病，痴呆，经前期焦虑；以及注意力缺失紊乱症(ADD)和神经发育障碍，包括注意力缺陷多动障碍(ADHD))，自闭症，自闭症谱系障碍，强迫性精神障碍，疼痛(例如神经疼痛，致敏性伴神经病理性疼痛，以及炎症痛)，纤维肌痛，偏头痛，认知损伤，运动障碍，下肢不宁综合症(RLS)，多发性硬化，睡眠障碍，睡眠窒息，嗜睡症，白天过度嗜睡，时差，药物的昏睡副作用，失眠症，性功能障碍，高血压，呕吐，Lesche-Nyhane病，威尔逊疾病和亨廷顿氏舞蹈病。在一些实施方案中，神经和/或精神障碍包括激动和攻击性。在一些实施方案中，所述焦虑不安和攻击性与阿尔茨海默症、帕金森氏综合症和/或自闭症相关。在一些实施方案中，神经和/或精神障碍是强迫性精神障碍以及相关疾病(例如体象障碍、囤积症、拔毛癖、抓痕症)。在一些实施方案中，神经障碍和/或精神障碍是破坏性障碍、冲动性控制障碍和品行障碍，包括对立违抗性障碍、间歇性爆发障碍、品行障碍、反社会性人格障碍、纵火癖、盗窃癖，其他特定破坏、冲动性控制和品行障碍，未指定的破坏性、冲动性控制和品行障碍。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗一种或多种症状的的方法，所述症状包括抑郁(例如重性抑郁障碍或精神抑郁)；双相情感障碍，季节性情感障碍；认知缺陷；睡眠障碍(例如睡眠呼吸暂停、失眠、嗜睡、猝倒)，包括由精神情况产生的那些睡眠障碍；慢性疲劳综合症；焦虑(例如广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍、恐慌症)；强迫症；绝经后血管收缩症状(例如热潮红，夜间盗汗)；神经变性病(例如帕金森氏病、阿尔茨海默病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症)；躁狂症；心境噁劣障碍；以及肥胖症。
在一些实施方案中，抑郁症与急性自杀或自杀意念有关。美国食品和药品管理局采用“黑盒子”标签警告表明抗抑郁药在一些患有抑郁症例如MDD的儿童、青少年和青年(最高24岁)中可能提高自杀的想法和行为的风险。在一些实施方案中，所提供的化合物不会提高患有抑郁症例如患有MDD的儿童、青少年和/或青年的自杀的想法和/或行为的风险。在一些实施方案中，本发明提供一种治疗在儿童、青少年和/或青年中的一种或多种抑郁症(例如MDD)且不会提高自杀的想法和/或行为的风险的方法。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗一种或多种症状的方法，所述症状包括老年性痴呆，阿尔茨海默型痴呆，认知、记忆损失，健忘/遗忘综合症，意识障碍，昏迷，注意力降低，语言障碍，雷诺克斯综合症和多动综合症。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗神经性疼痛的一种或多种症状的方法，所述症状包括疱疹后(或带状疱疹后)神经性疼痛，反射性交感神经营养不良/灼痛或神经损伤，幻肢痛，腕管综合征，和周围神经病变(例如糖尿病性神经病或源自慢性饮酒的神经病)。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗以下一种或多种症状的方法，所述症状包括肥胖症；偏头痛或周期性偏头痛；以及男人或女人的性功能障碍，包括但不限于由心理和/或生理因素导致的性功能障碍，勃起功能障碍，早泄，阴道干涩，缺乏性兴奋，无法获得性高潮，和性心理功能异常，包括但不限于，压抑性欲，抑制性兴奋，抑制女性性高潮，抑制男性高潮，功能性交媾困难、功能性阴道痉挛，和非典型性性心理障碍。
在一些实施方案中，本发明提供一种在睡眠或日间等效期间抑制快速眼动(REM)的方法。
在一些实施方案中，本发明提供一种在睡眠或日间等效期间抑制或消除病理性或过度REM的方法。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗以下一种或多种症状的方法，所述症状包括猝倒(在清醒时突然无意识的短暂性发作肌无力或麻痹)；夜间睡眠障碍/与嗜眠发作或其他情况有关的睡眠片段化；与嗜眠发作或其他情况有关的睡眠麻痹；与嗜眠发作或其他情况有关的催眠和醒前幻觉；以及与嗜眠发作有关的白天过度嗜睡，睡眠窒息或轮班工作睡眠障碍以及其他医疗情况例如癌症、慢性疲劳综合症和纤维肌痛。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗本文描述的神经障碍和/或精神障碍的方法，包括将本发明的化合物和一种或多种药学试剂联合给药。可与本发明的化合物联合使用的合适的药学试剂包括抗帕金森氏药物、抗阿尔茨海默症药物、抗抑郁症药物、抗精神病药物、抗局部缺血药、CNS抑制剂、抗胆碱能类药物和益智药。在一些实施方案中，合适的药学试剂是抗焦虑药。
合适的抗帕金森氏药包括多巴胺替代疗法(例如L-DOPA、卡比多巴、COMT抑制剂如恩他卡朋)，多巴胺激动剂(例如D1激动剂、D2激动剂、混合D1/D2激动剂；溴隐亭、硫丙麦角林，卡麦角林，罗匹尼罗，普拉克索或者阿扑吗啡与多潘立酮联合)，组胺H2拮抗剂，以及单胺氧化酶抑制剂例如司来吉兰和反苯环丙胺。
在一些实施方案中，本发明的化合物可与左旋多巴(有或没有选择性脑外脱羧酸抑制剂如卡比多巴或苄丝肼)，抗胆碱能类药如百比停(任选作为其盐酸盐或乳酸盐)和三己芬迪(苯海索(benzhexyl))盐酸盐，COMT抑制剂如恩他卡朋，MAO A/B抑制剂，抗氧化剂，A2a腺苷受体拮抗剂，类胆碱激动剂，NMDA受体拮抗剂，血清素受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂如阿仑替莫、溴隐亭、非诺多泮、麦角乙脲、那高利特、硫丙麦角林和普拉克索。非常感谢多巴胺激动剂可以是药学上可接受的盐的形式，例如阿仑替莫盐酸盐、溴隐亭甲磺酸盐、非诺多泮甲磺酸盐、那高利特盐酸盐和硫丙麦角林甲磺酸盐。麦角乙脲和普拉克索通常以非盐形式使用。
合适的抗阿尔茨海默症药物包括β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂，NSAID包括布洛芬、维生素E和抗淀粉抗体。在一些实施方案中，抗阿尔茨海默症药物是美金刚。
合适的抗抑郁症药物和抗焦虑剂包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(包括叔胺三环和仲胺三环)，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，一元胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，一元胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，α-肾上腺素受体拮抗剂，神经激肽-1受体拮抗剂，非典型性抗抑郁症药物，苯二氮平类药物，5-HT1A激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1A部分激动剂，以及促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。
特别合适的抗抑郁症药物和抗焦虑剂包括阿米替林、氯丙咪嗪、多虑平、丙咪嗪和三甲丙咪嗪；阿莫沙平、去甲丙咪嗪、西酞普兰、依他普仑、马普替林、去甲替林和普罗替林；氯西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺：万拉法新；去甲文拉法辛；度洛西汀；阿瑞匹坦；安非他酮、维拉佐酮、米氮平、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙嗪；阿普唑仑、氯氮卓、氯硝西泮、二钾氯氮卓、安定、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆，以及它们的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，合适的抗抑郁症药物和抗焦虑剂是赛奈普汀或其药学上可接受的盐。
合适的抗精神病药和情绪稳定剂包括D2拮抗剂、5HT2A拮抗剂、非典型性抗精神病药，锂和抗癫痫药。
特别合适的抗精神病药和情绪稳定剂包括氯丙嗪、羟哌氟丙嗪、氟哌啶醇、氨磺必利、氯丙嗪、羟哌氯丙嗪、甲硫哒嗪、三氟啦嗪、阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、鲁拉西酮、氟哌噻吨、左美丙嗪、哌氰嗪、羟哌氯丙嗪、哌迷清、普鲁氯嗪、珠氯噻醇、奥氮平和氟西汀，锂、卡巴咪嗪、拉莫三嗪、丙戊酸以及它们的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明的化合物可与其它治疗方法联合使用。合适的治疗方法包括心理治疗、认知行为治疗、电惊厥治疗、经颅磁刺激、迷走神经刺激和深部脑刺激。
所要求的精确用量根据受试者而变化，取决于受试者的物种、年龄和一般情况，感染的严重性，特殊试剂，其给药方式等。本发明的化合物优选配制成容易给药和均匀剂量的剂量单位形式。本文使用的表述“剂量单位形式”是指适合于待治疗的患者的试剂的物理离散单位。然而，应理解，本发明的化合物和组合物的总的每日使用量在合理的医学判断内由主治医生决定。任何特定患者或有机体的特定有效剂量水平取决于很多因素，包括待治疗的疾病和该疾病的严重性；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；给药时间、给药方式，以及所使用的特定化合物的排泄速度；治疗持续时间；与所使用的特定化合物联合或同时使用的药物等药学领域熟知的因素。
本发明的药学上可接受的组合物可向人类和其他动物口服给药、直肠给药、非肠道给药、脑池内给药、阴道给药、腹腔内给药、经皮给药(例如粉剂、药膏或滴剂)，颊下给药，作为口腔喷雾或鼻腔喷雾等，取决于待治疗的感染者的严重性。在一些实施方案中，本发明的化合物可以受试者体重的约0.01mg/kg至约50mg/kg的剂量水平，并且优选约1mg/kg至约25mg/kg，每天，每天一次或多次，口服或非肠道给药，以获得所希望的治疗效果。
用于口服给药的液体制剂包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体制剂可含有本领域通常所使用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸二乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲醇苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉花油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糖醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包含助剂例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、风味剂和芳香剂。
可注射制剂，例如可根据现有技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制无菌可注射的含水或油质的悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂例如在1,3-丁二醇中的溶液中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳剂。其中可使用的可接受的溶媒和溶剂是水，任氏液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、固定油通常被用作溶剂或悬浮媒介。为此，可使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油二酯或二甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸用于制备可注射制剂。
注射制剂可以是无菌的，例如通过细菌保留过滤器过滤，或者在使用之前加入可溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中的呈无菌固体组合物形式的杀菌剂。
为了延长本发明化合物的作用，通常希望本发明的化合物从皮下注射或肌肉注射进行缓慢吸收。这可通过使用晶体的液体悬浮液或具有较差水溶性的非晶体物质来完成。此外，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，进而可取决于晶体大小和晶体形式。或者，非肠道给药形式的化合物的延迟吸收通过将化合物溶解或悬浮在油性媒介中来完成。长效可注射剂形式可通过在生物可降解的聚合物例如聚乳酸-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊体来制备。根据化合物与聚合物的比例以及所使用的特定聚合物的性质，可控制化合物的释放速度。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射制剂还可通过将化合物包覆在可与体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇混合来制备，或者是栓剂蜡状物，其在室温下是固体但在体温下为液体并因此在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述惰性、药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或填充剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂例如甘油，d)崩解剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂例如石蜡，f)吸收加速剂例如季铵盐化合物，g)润湿剂例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂醇硫酸钠，以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。
在使用赋形剂例如乳糖或牛奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的软质填充明胶胶囊和硬质填充明胶胶囊中还可使用类似形式的固体组合物作为填料。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳例如肠溶包衣和在药物制剂领域熟知的其他包衣一起制备。它们可任选的含有遮光剂并且还可以是在肠道的特定部分，任选的以缓释方式，仅释放或优选释放活性成分的组合物。可使用的植入式组合物的实例包括聚合物和蜡类。在使用赋形剂例如乳糖或牛奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的软质填充明胶胶囊和硬质填充明胶胶囊中还可使用类似形式的固体组合物作为填料。
活性化合物还可以是具有上述的一种或多种赋形剂的微胶囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和壳例如肠溶包衣、释放控制包衣以及在药物制剂领域熟知的其他包衣。在这些固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这种剂型还可包含除了惰性稀释剂的常规实践中的附加物质，例如制锭润滑剂和其他制锭助剂例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。它们可任选的含有遮光剂并且可以是在肠道的特定部分，任选的以缓释方式，仅释放或优选释放活性成分的组合物。可使用的植入式组合物的实例包括聚合物和蜡类。
用于局部给药或经皮给药的本发明化合物的剂型包括膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴剂。将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体以及任何所需要的防腐剂或可能需要的缓冲液混合。眼药制剂、耳朵滴剂和眼睛滴剂也预期落入本发明的范围内。此外，本发明预期使用经皮贴剂，具有提供将化合物受控递送到身体的附加优势。这种剂型可通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。还可使用吸收增强剂来提高化合物经过皮肤的流量。速度可通过提供速度控制膜或将化合物分散在聚合物基体或胶体中来控制。
根据特定情况，或待治疗的疾病，额外的治疗试剂通常可与本发明的化合物和组合物联合给药，治疗所述情况。在本文中，额外的治疗试剂是通常用于治疗特定疾病或情况，被认为“适合用于待治疗的疾病或情况”。
在一些实施方案中，2种或更多种治疗试剂的组合可与本发明的化合物一起给药。在一些实施方案中，3种或更多种治疗试剂的组合可与本发明的化合物一起给药。
本发明化合物还可联合使用的试剂的其他实例包括：维生素和营养补充剂，止吐药(例如5-HT3受体拮抗剂、多巴胺拮抗剂、NK1受体拮抗剂、组胺受体拮抗剂、大麻类、苯二氮卓类或抗胆碱能类)，用于治疗多发性硬化症(MS)的试剂例如β-干扰素(例如
Figure BDA0001419629650000581
和
Figure BDA0001419629650000582
)、
Figure BDA0001419629650000583
和米托蒽醌；用于哮喘的治疗药例如沙丁胺醇和
Figure BDA0001419629650000584
抗炎药例如皮质类固醇、TNF-阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；免疫调节剂和免疫抑制剂例如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、咪唑硫嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑，用于治疗心血管的试剂例如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻滞剂和他汀类药物，贝特类、胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂和烟酸；用于治疗肝病的试剂例如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血管疾病的试剂例如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；用于治疗免疫缺陷疾病的实例例如γ-球蛋白；和抗糖尿病试剂例如双胍类(二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍)，噻唑烷二酮类(罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮)，磺脲类(甲糖宁、乙酰苯磺酰环己脲、甲磺吖庚脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特)，美格列脲(瑞格列奈、那格列奈)，α葡糖苷酶抑制剂(米格列醇、阿卡波糖)，肠降血糖素类似物(艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁泰)，抑胃肽类似物，DPP-4抑制剂(维达列汀、西他列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿格列汀)，糊精类似物(普兰林肽)和胰岛素以及胰岛素类似物。
在一些实施方案中，本发明的化合物，或其药学上可接受的盐，与抗转录试剂、单克隆抗体或多克隆抗体或siRNA治疗剂联合给药。
那些额外试剂可与含有本发明化合物的组合物分别给药，作为多次给药方案的一部分。或者，那些试剂可以是单一剂型的一部分，与本发明的化合物混合成单一组分形式。如果按照多次给药方案给药，可将两种活性试剂同时递送、序贯递送或彼此间隔一段时间内给药，通常彼此间隔5小时内。
在本文中，术语“联合”、“联合的”以及相关术语是指根据本发明的治疗试剂的同时或序贯给药。例如，本发明的化合物可与另一治疗试剂同时或序贯给药，以单独单位剂量形式或者以单独单位剂量形式一起。因此，本法提供一种单独的单位剂量形式，其包含本发明的式I化合物，或其药学上可接受的盐，额外的治疗试剂，以及药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
可与载体材料联合来制备单一剂型的本发明的化合物和额外的治疗试剂(在这些组合物中包含上文描述的额外的治疗试剂)的用量，根据被治疗宿主和给药的特定方式而变化。优选地，配制本发明的组合物，使得本发明可以0.01～100mg/kg体重/天的剂量给药。
在包括额外的治疗试剂的那些组合物中，所述额外的治疗试剂和本发明的化合物可以协同作用。因此，在这些组合物中的额外的治疗试剂的量可比仅使用治疗试剂的单一疗法所需要的量低。在这些组合物中，可以0.01～100mg/kg体重/天额外的治疗试剂的剂量给药。
本发明组合物中的额外的治疗试剂的量不超过包含治疗试剂作为唯一活性剂的组合物的正常给药量。在本申请所公开的组合物中的额外的治疗试剂的量优选为包含所述试剂作为唯一治疗活性剂的组合物的正常量的约50％至100％。
在一些实施方案中，本发明提供一种药剂，其包含至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
在一些实施方案中，本发明提供式I化合物，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗神经障碍和/或精神障碍的药剂中的用途。
实施例
实施例1.化合物
按照以下实施例所描绘的，在一些实施方案中，根据以下方法制备各化合物。应当感谢的是，虽然一般方法描绘了本发明的某些化合物的合成，以下方法，以及本领域技术人员已知的其他方法，可应用于本文描述的所有化合物及其亚类和它们的每一类。
实施例1.A.2-(2H-吲唑-2-基)乙醇(I-2)的制备
140℃下将在2-溴乙醇(420g，3.39mol)中的1H-吲唑(100g，847mmol)的混合物搅拌3小时。冷却该混合物并浓缩。残渣通过在硅胶(在石油醚中的乙酸乙酯，1/4v/v)上的快速柱色谱分析纯化，获得所需产物中间体I-2(120g，87％)；MS(ESI):m/z163[M+H]+。
实施例1.B.叔丁基2-羟基-2-(2-(2-羟乙基))-2H-吲唑-3-基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(I-3)的制备
Figure BDA0001419629650000602
-78℃下向在THF(300mL)中的中间体I-2(60g，0.37mol)的溶液中经40分钟逐滴加入LDA(296mL，2.5M，0.74mol)，保持温度低于-78℃。在保持温度低于-78℃、经20分钟逐滴加入叔丁基甲基(2-氧乙基)氨基甲酸酯(128g，0.74mol)后，使溶液升温至-15℃。使混合物升至室温过夜并倒入冰水，用乙酸乙酯萃取(3×250mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2×200mL)，经硫酸钠干燥和浓缩。粗中间体I-3用于下一步无需纯化(120g，65％)；MS(ESI):m/z 336[M+H]+。
实施例1.C.(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺(I-4)的制备
Figure BDA0001419629650000611
向在甲苯(400mL)中的中间体I-3(120g，358mmol)的溶液中加入4-甲苯磺酸(123g，716mmol)，反应在0℃下搅拌3h，然后在120℃下搅拌16h。反应完成后，用水洗涤该混合物(3×200mL)，然后浓缩并经柱色谱分析(二氯甲烷:甲醇＝1:20)，获得中间体I-4(26g，33％)，为黄色油状物。MS(ESI):m/z218[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.65(m,1H),7.56-7.54(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.06-7.02(m,1H),5.29-5.27(m,1H),4.53-4.50(m,1H),4.43-4.36(m,2H),4.07–4.02(m,1H),3.35-3.31(m,1H),3.14-3.09(m,1H),2.51(s,3H)。
实施例1.D.(叔丁基(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1基)甲基(甲基)氨基甲酸酯(I-5)的制备
Figure BDA0001419629650000621
0℃下向在二氯甲烷(250mL)中的中间体I-4(26g，120mmol)的溶液加入三乙胺(24.2g，240mmol)和二碳酸二叔丁酯(52.3g，240mmol)，反应在0℃下搅拌3h，然后在室温下搅拌16h。用水洗涤混合物(3×200mL)，然后浓缩并通过柱色谱分析(乙酸乙酯/石油醚＝1:20)纯化，获得中间体I-5(32g，80％)，为白色固体。MS(ESI):m/z280[M-56+H]+。实施例1.E.叔丁基(R)-((3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(I-6)和叔丁基(S)-((3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(I-7)的制备
Figure BDA0001419629650000622
通过使用柱CHIRALPAK IC 30*250mm 5μm(Daicel)和流动相CO2/甲醇＝70/30的手性HPLC将中间体I-5(17g，50.7mmol)分离成其对映异构体I-6和I-7。流速为160g/分钟，背压为100Bar，和叠层式注射的循环时间为4.2min。获得为黄色油状物的中间体I-6(7.0g，41％，保留时间3.96min)，和获得为黄色油状物的中间体I-7(6.5g，38％，保留时间4.56min)。
实施例1.F.5-8(S)-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-N,N-二甲基甲胺(I-8)的制备
Figure BDA0001419629650000631
向在甲醇(100mL)中的化合物1(1.2g，4.74mmol)的溶液加入多聚甲醛(284.4mg，9.48mmol)和NaBH3CN(597.2mg,9.48mmol)，并将混合物在40℃下搅拌2h，加入水(100mL)，用二氯甲烷萃取(3×100mL)，合并，干燥并然后通过制备型HPLC(在0.01％氨中)纯化，获得中间体I-8(1.01g，92％)。MS(ESI):m/z 232[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.8Hz,,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,,1H),7.31-7.27(m,1H),7.07-7.04(m,1H),5.32-5.29(m,1H),4.57-4.51(m,1H),4.45-4.39(m,2H),4.08–4.02(m,1H),3.04-3.00(m,1H),2.91-2.85(m,1H),2.44(s,6H)。
实施例1.G.5-氯-2H-吲唑(I-10)的制备
Figure BDA0001419629650000632
将5-氨基-1H-吲唑I-9(15.41g，116mmol)悬浮在水(250mL)、冰(250g)和浓HCl(100mL)的混合物中。将该混合物在冰-盐浴中冷却至内部温度为-5℃。向该混合物加入在水(75mL)中的亚硝酸钠(8.78g，127mmol)的溶液，将该溶液被冷却至0℃。所生成的重氮化合物溶液在-5℃下搅拌15min。将在浓HCl(150mL)中的氯化亚铜(I)(14.9g，151mmol)的溶液冷却至0℃并然后逐滴加入重氮化合物溶液中，导致形成橘黄色沉淀。除去冷却浴使反应升温至室温。内部温度为10℃时开始逸出气体。在室温下搅拌1.5h后，气体逸出平息。然后将烧瓶加热至60℃保持30min，当形成褐色沉淀时冷却至～15℃。通过抽滤收集沉淀并在真空干燥器中经氢氧化钠干燥16h，获得粗中间体I-10(25.6g)，为棕褐色粉末，通过硅胶色谱分析纯化，用二氯甲烷:甲醇20:1洗脱，获得中间体I-10(8.0g，45％)；MS(ESI):m/z 153[M+H]+。
实施例1.H.2-(5-氯-2H-吲唑-2-基)乙醇(I-11)的制备
Figure BDA0001419629650000641
使用类似于中间体I-2描述的方法制备中间体I-11，除了使用中间体I-10代替在实施例1.A.的方法中的中间体I-1之外。(5.4g，白色固体，55％)；MS(ESI):m/z197[M+H]+。
实施例1.I.叔丁基(2-(5-氯-2-(2-羟乙基)-2H-吲唑-3-基)-2-羟乙基)(甲基)氨基甲酸酯(I-12)的制备
Figure BDA0001419629650000642
在-78℃下向在四氢呋喃(15mL)中的中间体I-11(1.21g，6.15mmol)的溶液加入在己烷(5.4mL，13.53mmol)中的2.5M丁基锂的溶液。将该溶液在-78℃下搅拌30min并然后加入叔丁基甲基(2-氧乙基)氨基甲酸酯(2.13g，12.13mmol)，将反应混合物缓慢加热至室温。搅拌2h后，加入H2O(15mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取水相两次，用盐水洗涤有机相并经Na2SO4干燥，在真空下除去溶剂并将残渣通过逆相柱色谱分析纯化，获得中间体I-12(880mg，黑色油状物，纯度：62％，214nm，24％)，用于下一步无需进一步纯化。MS(ESI):m/z370[M+H]+。
实施例1.J.(1-9-氯-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺(I-13)的制备
Figure BDA0001419629650000651
使用类似于中间体I-4描述的方法制备中间体I-13，除了使用中间体I-12代替在实施例1.C的方法中作为起始材料的中间体I-2之外。(435mg，无色油状物)，MS(ESI):m/z252[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(d,J＝9.4Hz,1H),7.55(d,J＝1.5Hz,1H),7.24–7.18(m,1H),5.23(dd,J＝7.9,2.9Hz,1H),4.58–4.47(m,1H),4.45–4.36(m,2H),4.06(ddd,J＝12.0,9.8,3.6Hz,1H),3.28(dd,J＝13.0,3.1Hz,1H),3.10(dd,J＝12.8,8.0Hz,1H),2.53(s,3H)。
实施例1.K.(1-9-氯-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-N,N-二甲基甲胺(I-14)的制备
Figure BDA0001419629650000652
使用类似于中间体I-8描述的方法制备中间体I-14，除了使用化合物5代替在实施例1.F的方法中作为起始材料的化合物1之外。(120mg，白色固体)；MS(ESI):m/z265[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(d,J＝9.4Hz,2H),7.21(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H),5.24(dd,J＝8.3,3.4Hz,1H),4.58–4.48(m,1H),4.42(td,J＝5.3,2.7Hz,2H),4.10–4.01(m,1H),2.95(dd,J＝13.4,3.6Hz,1H),2.86(dd,J＝13.4,8.4Hz,1H),2.44(s,6H)。
实施例1.L.5-氟-2-(2-羟乙基)-2H-吲唑-3-甲醛(I-16)的制备
Figure BDA0001419629650000661
在-78℃下向在四氢呋喃(100mL)中的中间体I-15(1.9g，10.6mmol)(使用类似于中间体I-2描述的方法制备，除了使用5-氟-1H-吲唑代替在实施例1.A的方法中的中间体I-1之外)的溶液逐滴加入正丁基锂(13.2mL，31.7mmol)。将生成的混合物在-78℃下搅拌30min然后升温至-20℃保持0.5h，并逐滴加入在四氢呋喃(5mL)中的N,N-二甲基甲酰胺(1.15g，15.9mmol)的溶液。生成的混合物在-78℃下搅拌1h。完成后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液中和并用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有机层用盐水洗涤(200mL)，除去溶剂，获得中间体I-16(2.2g)，为黄色油状物，用于下一步无需进一步纯化。MS(ESI):m/z209[M+H]+。
实施例1.M.9-氟-1-甲氧基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑(I-17)的制备
Figure BDA0001419629650000662
向在甲醇(50mL)中的中间体I-16(2.2g，10.6mmol)和原甲酸三甲酯(5.6g，53.0mmol)的溶液一次性加入对甲苯磺酸(5.0g，26.5mmol)。生成的混合物在45℃下搅拌1.5h。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应混合物并用二氯甲烷萃取(3×80mL)。合并的有机层用盐水洗涤(150mL)，经硫酸钠干燥和浓缩，并通过在硅胶(二氯甲烷/石油醚，1/1v/v)上的快速柱色谱分析纯化，获得所需产物中间体I-17(1.4g，60％)，为黄色油状物。MS(ESI):m/z223[M+H]+。
实施例1.N.9-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-甲腈(I-18)的制备
Figure BDA0001419629650000671
在-78℃下向在二氯甲烷(50mL)中的中间体I-17(1.4g，6.3mmol)和三甲基氰硅烷(3.9ml，31.5mmol)的溶液经10min逐滴加入三氟化硼醚化物(3.9ml，31.5mmol)。生成的混合物在30℃下搅拌1.5h。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应混合物并用二氯甲烷萃取(3×60mL)。合并的有机层用盐水洗涤(100mL)，经硫酸钠干燥和浓缩，并通过在硅胶(二氯甲烷/石油醚，100/5v/v)上的快速柱色谱分析纯化，获得中间体I-18(0.40g，60％)，为黄色油状物。MS(ESI):m/z218[M+H]+。
实施例1.O.(9-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)甲胺(I-19)的制备
Figure BDA0001419629650000672
向在四氢呋喃(20mL)中的中间体I-18(0.40g，1.84mmol)的溶液加入四氢化铝锂(0.11g，2.76mmol)。混合物在0℃下搅拌10min并升至室温，混合物在室温下搅拌0.5h。完成后，用水(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷(3×30mL)稀释并用盐水洗涤(3×30mL)，经硫酸钠干燥，过滤和在真空下浓缩，获得粗中间体I-19(0.3g，黄色油状物)，用于下一步无需进一步纯化。MS(ESI):m/z222[M+H]+。
实施例1.P.叔丁基(9-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)甲基氨基甲酸酯(I-20)的制备
Figure BDA0001419629650000681
使用类似于中间体I-5描述的方法制备中间体I-20，除了使用中间体I-19代替在实施例1.D的方法中的中间体I-4之外。(0.20g，黄色油状物)；MS(ESI):m/z322[M+H]+。
实施例1.Q.(叔丁基((3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1基)甲基)(乙基)氨基甲酸酯(I-22)的制备
Figure BDA0001419629650000682
0℃下向在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的中间体I-21(319mg，1.05mmol，使用类似于中间体I-20描述的方法制备，除了使用中间体I-2代替在实施例1.L的方法中的中间体I-15之外)的溶液加入氢化钠(60％在油中，63mg，1.58mmol)。反应在0℃下搅拌1h。加入碘乙烷(164mg，1.05mmol)。反应在环境温度下搅拌3h。加入饱和含水碳酸氢钠(50mL)和乙酸乙酯(60mL)并用水(2×30mL)和盐水(3×60mL)洗涤有机相。合并的有机物经无水硫酸钠干燥、过滤和在真空下浓缩，获得中间体I-22(256mg，琥珀油，74％)，用于下一步无需进一步纯化。MS(ESI):m/z 332[M+H]+。
实施例1.R.1-(2-(2-羟乙基)-2H-吲唑-3-基)乙酮(I-23)的制备
Figure BDA0001419629650000691
使用类似于中间体I-12描述的方法制备中间体I-23，除了使用中间体I-2代替中间体I-11和乙酸乙酯代替在实施例1.l中的叔丁基甲基(2-氧乙基)氨基甲酸酯之外。(6.1g，褐色油状物)；MS(ESI):m/z205[M+H]+。
实施例1.S.2-(3-乙酰基-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(I-24)的制备
Figure BDA0001419629650000692
室温下向在二氯甲烷(200.0mL)中的中间体I-23(6.1g，29.87mmol)的溶液一次性加入乙酰氯(1.88g，23.9mmol)。在氮气、0℃下经15min向反应混合物逐滴加入三乙胺(3.02g，29.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.0h。反应混合物用碳酸氢钠含水溶液(50mL)淬灭。用二氯甲烷(50mL×3)萃取含水相。合并的有机相用盐水洗涤(70mL×3)并经硫酸钠干燥和在减压下浓缩，获得粗产物，通过硅胶纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，获得中间体I-24(0.9g，31％)，为褐色油状物。MS(ESI):m/z247[M+H]+。
实施例1.T.2-(3-(2-溴乙酰基)-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(I-25)的制备
Figure BDA0001419629650000693
在氮气、0℃下经10min向在冰醋酸(2.5mL)和HBr/冰醋酸(2.5mL)的混合物中的中间体I-24(0.72g，2.92mmol)的溶液逐滴加入溴(0.51g，3.21mmol)并将反应混合物在40℃下搅拌1.0h。将反应混合物倒入150g的冰中并用固体碳酸钠中和至pH＝7。用二氯甲烷(50mL×3)萃取含水相。合并的有机相用盐水(50mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥和在减压下浓缩，获得中间体I-25(0.95g，100％)，为褐色固体。MS(ESI):m/z325,327[M+H]+。
实施例1.U.氯化1-((3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1基)甲基)吡咯烷-1-鎓(I-26)的制备
-50℃下向在乙腈(50mL)中的中间体I-25(0.652g，2.00mmol)的溶液逐滴加入吡咯烷(4.9ml，60.0mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2.0h并然后用25mL的甲醇稀释。室温下向反应混合物分批加入硼氢化钠(0.304g，8.0mmol)。1.0h后，用50.0mL的饱和NH4Cl溶液淬灭反应混合物并在减压下浓缩粗反应混合物。残渣溶于乙酸乙酯(150mL)中，用盐水洗涤(50mL×3)，有机相经硫酸钠干燥，通过过滤除去固体并将滤液在减压下浓缩。在室温下将残渣溶于在甲醇(40.0mL，30％)中的甲胺溶液，并将该溶液在70℃下搅拌3.0h。反应混合物在减压下浓缩。室温下将4-甲苯磺酸(1.548g，9.0mmol)一次性加入在甲苯(35.0mL)中的残渣溶液中并将反应混合物在回流下搅拌16h。反应混合物倒入饱和碳酸钠含水溶液中(80.0mL)。用乙酸乙酯(80mL×3)萃取生成的混合物。用盐水(70mL×3)洗涤有机相并在减压下浓缩，获得粗产物，将其通过硅胶纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1)，获得中间体I-26(87mg，17％)，为褐色固体。MS(ESI):m/z258[M+H]+。
实施例1.V.氯化3,4-二氢螺[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1,3’-吡咯烷]-1'-鎓(I-27)的制备
Figure BDA0001419629650000711
使用类似于化合物5描述的方法制备中间体I-27，除了使用中间体I-2代替中间体I-11和使用叔丁基3-氧吡咯烷-1-羧酸酯代替实施例1.l的方法中的叔丁基甲基(2-氧乙基)氨基甲酸酯之外，为白色固体。MS(ESI):m/z230[M+H]+。
实施例1.W.(R)-1-((R)-4-甲基吗啉-2-基)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑(I-29)和(S)-1-((R)-4-甲基吗啉-2-基)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑(I-30)的制备
Figure BDA0001419629650000712
使用类似于化合物24描述的方法制备中间体I-28，除了使用(R)-叔丁基2-甲酰基吗啉-4-羧酸酯代替在实施例1.l的方法中的叔丁基甲基(2-氧乙基)氨基甲酸酯之外。通过制备型HPLC分离两个非对映异构体I-29和I-30，获得中间体I-29(340mg)和中间体I-30(420mg)。
实施例1.X.叔丁基(+/-)-((R)-1-((R)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)乙基)氨基甲酸酯(I-32)和(+/-)-叔丁基((S)-1-((R)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)乙基)氨基甲酸酯(I-32)的制备
Figure BDA0001419629650000721
-78℃下向在乙腈(50.0mL)和甲醇(10.0mL)的混合物中的中间体I-31(3.91g，11.53mmol，使用类似于中间体I-25的方法制备，除了使用中间体I-2代替中间体I-11和使用丙酸甲酯代替在实施例1.l的方法中的叔丁基甲基(2-氧乙基)氨基甲酸酯)的溶液逐滴加入在甲醇(20.0M)中的NH3的溶液(80.0mL)并将反应混合物在室温下搅拌5.0h。室温下经5.0min将四氢硼酸钠(1.1g，29.0mmol)分批加入反应混合物中。1h后，用水(50.0mL)淬灭反应并在减压下浓缩。残渣溶于甲苯(250.0mL)中并在室温下向该溶液一次性加入4-甲苯磺酸(19.4g，112.5mmol)。反应混合物在回流下搅拌16h，在减压下浓缩，残渣溶于甲醇(300mL)中并用固体碳酸钠(11.93g，112.5mmol)中和。室温下向该混合物一次性加入三乙胺(0.96g，9.5mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.69g，16.95mmol)，反应混合物在室温下搅拌1.5h并在减压下浓缩。残渣溶于二氯甲烷(500.0mL)中，用盐水洗涤(150.0mL×3)，有机相在减压下浓缩，获得粗产物，将其通过硅胶纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)并然后通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝30:1)，获得低极性中间体I-32(677mg，黄色固体，18％)，MS(ESI):m/z318[M+H]+和高极性中间体I-33(360mg，黄色固体，10％)，MS(ESI):m/z318[M+H]+。
实施例1.Y.(+/-)(叔丁基((R)-1-((R)-3.4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(I-34)的制备
Figure BDA0001419629650000731
室温下向在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)和四氢呋喃(5.0mL)的混合物中的中间体I-32(550.0mg，1.73mmol)的溶液一次性加入氰化钠(60％在油中，0.139g，3.47mmol)和碘甲烷(0.22mL，3.47mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1.0h。将反应混合物用NH4Cl(10mL)的含水溶液淬灭，用二氯甲烷稀释(50mL)并用盐水洗涤(30mL×3)。有机相经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得中间体I-34(0.574g，100％)，为褐色固体。MS(ESI):m/z332[M+H]+。
实施例1.Z.叔丁基3-羟基-3-(2-(2-(甲磺酰基氧基)乙基)-2H-吲唑-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(I-36)的制备
Figure BDA0001419629650000732
向在乙酸乙酯(20ml)的中间体I-35(使用类似于中间体I-3描述的方法制备，除了使用叔丁基3-氧氮杂环丁烷-1-羧酸酯代替在实施例1.B的方法中的叔丁基甲基(2-氧乙基)氨基甲酸酯之外)(420mg，1.26mmol)的溶液加入三乙胺(0.48g，4.72mmol)并将该溶液冷却至0℃。分批加入甲磺酰氯(0.14g，1.26mmol)，反应混合物在0℃下搅拌2h并用30ml的水淬灭。粗反应混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥并通过过滤除去固体。在真空下浓缩滤液，获得中间体I-36(440mg，68％，白色固体)。MS(ESI):m/z412.1[M+H]+。
实施例1.AA.(+/-)-1-((S)-吗啉-3-基)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑(I-37)的制备
Figure BDA0001419629650000741
使用类似于中间体I-4描述的方法制备中间体I-37，除了使用(S)-叔丁基3-甲酰基吗啉-4-羧酸酯代替在实施例1.B的方法中的叔丁基甲基(2-氧乙基)氨基甲酸酯之外。(1.09g，褐色油状物)；MS(ESI):m/z 260[M+H]+。
实施例1.AB.叔丁基(+/-)-(3S)-3-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)吗啉-4-羧酸酯(I-38)的制备
Figure BDA0001419629650000742
使用类似于中间体I-5描述的方法制备中间体I-38，除了使用中间体I-37代替在实施例1.D的方法中的中间体I-4之外。(0.72g，无色油状物)；MS(ESI):m/z 360[M+H]+。
实施例1.AC.叔丁基(+/-)-(S)-3-((R)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)吗啉-4-羧酸酯(I-39)和叔丁基(+/-)-(S)-3-((S)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)吗啉-4-羧酸酯(I-40)的制备
Figure BDA0001419629650000743
通过HPLC分离中间体I-38的顺/反非对映异构体，获得中间体I-39(0.3g，无色油状物)和中间体I-40(0.21g，无色油状物)。
实施例1.AD.3-(2H-吲唑-2-基)丙-1-醇(I-41)的制备
Figure BDA0001419629650000751
使用中间体I-2描述的方法制备中间体I-41，除了使用3-溴丙-1-醇代替实施例1.A的方法中的2-溴乙醇之外。(51.4g，褐色油状物)；MS(ESI):m/z 177[M+H]+。
实施例1.AE.2-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基)-2H-吲唑(I-42)的制备
Figure BDA0001419629650000752
向在N,N-二甲基甲酰胺(400mL)中的中间体I-41(30g，170mmol)的溶液加入叔丁基二甲基氯硅烷(38.4g，255mmol)和1H-咪唑(23.1g，340mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h，真空下浓缩并将残渣通过硅胶色谱分析(石油醚9:1)纯化，获得中间体I-42(39.7g，81％，橙色油状物)；MS(ESI):m/z 291[M+H]+。
实施例1.AF.叔丁基2-(2-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基)-2H-吲唑-3-基)-2-羟乙基(甲基)氨基甲酸酯(I-43)的制备
使用类似于中间体I-12描述的方法制备中间体I-43，除了使用中间体I-42代替在实施例1.l的方法中的中间体I-11之外。(11g，橙色油状物)；MS(ESI):m/z 464[M+H]+。
实施例1.AG.叔丁基2-羟基-2-(2-(3-羟丙基)-2H-吲唑-3-基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(I-44)的制备
Figure BDA0001419629650000761
向在四氢呋喃(10mL)中的中间体I-43(1.0g，2.16mmol)的溶液加入四丁基氟化铵(0.52g，2.16mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取粗反应混合物，合并的有机层用Na2SO4干燥。通过过滤除去固体并将滤液在真空下浓缩。生成的油状物通过快速柱色谱分析(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化，获得中间体I-44。(500mg，66.2％，黄色油状物)；MS(ESI):m/z 350[M+H]+。
实施例1.AH.N-甲基(1,3,4,5-四氢-[1,4]氧杂氮杂环庚烷(oxazepino)[4,3-b]吲唑-1-基)甲胺(I-45)的制备
Figure BDA0001419629650000762
使用类似于中间体I-4描述的方法制备中间体I-45，除了使用中间体I-44代替在实施例1.C的方法中的中间体I-3之外。MS(ESI):m/z 232[M+H]+。实施例1.AI.叔丁基甲基((1,3,4,5-四氢-[1,4]氧杂氮杂环庚烷[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)氨基甲酸酯(I-46)的制备
Figure BDA0001419629650000763
使用类似于中间体I-5描述的方法制备中间体I-46，除了使用中间体I-45代替在实施例1.D的方法中的中间体I-4之外。(4.0g，橙色油状物)；MS(ESI):m/z 332[M+H]+。
实施例1.AJ.2-(3-羟丙基)-2H-吲唑-3-甲醛(I-47)的制备
Figure BDA0001419629650000771
使用类似于中间体I-16描述的方法制备中间体I-47，除了使用中间体I-41代替在实施例1.L的方法中的中间体I-15之外。(5.5g，黄色油状物)；MS(ESI):m/z 286[M+H]+。
实施例1.AK.2-(2-(3-羟丙基)-2H-吲唑-3-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)乙腈(I-48)的制备
Figure BDA0001419629650000772
向在甲醇(40mL)中的中间体I-47(3.17g，15.5mmol)的溶液加入碘化锌(II)(4.94g，15.5mmol)和三甲基氰硅烷(3.07g，31mmol)。反应混合物在室温下搅拌1h，真空下浓缩，粗残渣用于下一步反应无需进一步纯化。
实施例1.AL.3-(3-(2-氨基-1-羟乙基)-2H-吲唑-2-基)丙-1-醇(I-49)的制备
Figure BDA0001419629650000773
向在四氢呋喃(100mL)中的中间体I-48(5.9g，19.6mmol)的溶液加入氢化铝锂(1.48g，39.2mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1h。加入水(20mL)，通过过滤除去固体并将滤液在真空下浓缩。粗残渣用于下一步无需进一步纯化。MS(ESI):m/z 236[M+H]+。
实施例1.AM.(1,3,4,5-四氢-[1,4]-氧杂氮杂环庚烷[4,3-b]吲唑-1-基)甲胺(I-50)的制备
Figure BDA0001419629650000781
使用类似于中间体I-4描述的方法制备中间体I-50，除了使用中间体I-49代替在实施例1.C的方法中的中间体I-3之外。MS(ESI):m/z 218[M+H]+。实施例1.AN.叔丁基(1,3,4,5-四氢-[1,4]-氧杂氮杂环庚烷[4,3-b]吲唑-1-基)甲基氨基甲酸酯(I-51)的制备
Figure BDA0001419629650000782
使用类似于中间体I-5描述的方法制备中间体I-51，除了使用中间体I-50代替在实施例1.D的方法中的中间体I-4之外。(160mg)；MS(ESI):m/z 318[M+H]+。
实施例1.AO.叔丁基乙基(1,3,4,5-四氢-[1,4]-氧杂氮杂环庚烷[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)氨基甲酸酯(I-52)的制备
Figure BDA0001419629650000783
向在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的中间体I-51(140mg，441μmol)的溶液加入氰化钠(27mg，1.12mmol)和碘乙烷(232mg，1.49mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3h。加入水(5mL)和乙酸乙酯(20mL)并将生成的两相混合物转入分液漏斗中。分离各层并用水(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤有机相。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，通过过滤除去固体并将滤液在真空下浓缩。残渣通过使用石油醚/乙酸乙酯＝3/1的制备型薄膜色谱分析纯化，获得中间体I-52。(120mg，79％，澄清油状物)；MS(ESI):m/z 346[M+H]+。
实施例1.AP.3-溴噻吩-2-甲醛(I-53)的制备
Figure BDA0001419629650000791
0℃下向在四氢呋喃(250mL)中的3-溴噻吩(25g，153mmol)的溶液加入在四氢呋喃(77mL，154mmol)中的2M的二异丙基氨基锂并将反应混合物在0℃下搅拌1h。加入N,N-二甲基甲酰胺(12.2g，168mmol)并使反应混合物加热至室温并搅拌额外2h。加入水(100mL)并用乙酸乙酯进行萃取(500mL×3)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，通过过滤除去固体并将滤液在真空下蒸发。残渣通过硅胶色谱分析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，获得中间体I-53(20g，68％)。MS(ESI):m/z 190[M+H]+。实施例1.AQ.3-叠氮噻吩-2-甲醛(I-54)的制备
Figure BDA0001419629650000792
向在二甲亚砜(15mL)中的中间体I-53(2.0g，10.47mmol)的溶液加入叠氮化钠(2.72g，41.88mmol)并将溶液在80℃下搅拌4h。加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取含水层(2×100mL)，有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。通过过滤除去固体，并将滤液在真空下浓缩。残渣通过硅胶色谱分析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，获得中间体I-54(840mg，52％)。MS(ESI):m/z 154[M+H]+。
实施例1.AR.2-(2H-噻吩[3,2-c]吡唑-2-基)乙醇(I-55)的制备
Figure BDA0001419629650000801
向在甲苯(20mL)中的中间体I-54(1.45g，9.47mmol)的溶液加入2-氨基乙醇(1.16g，18.94mmol)并将反应混合物在120℃下搅拌3h。粗反应混合物在真空下浓缩，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取含水相，合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。通过过滤除去固体，滤液在真空下浓缩并将残渣通过硅胶柱色谱分析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，获得中间体I-55(400mg，25％，黄色油状物)；MS(ESI):m/z 169[M+H]+。
实施例1.AS.叔丁基2-羟基-2-(2-(2-羟乙基))-2H-噻吩[3,2-c]吡唑-3-基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(I-56)的制备
Figure BDA0001419629650000802
使用类似于中间体I-3描述的方法制备中间体I-56，除了使用中间体I-55代替在实施例1.B的方法中的中间体I-2之外。(170mg，12％，白色固体)；MS(ESI):m/z 342[M+H]+。
实施例1.AT.1-(7,9-二氢-6H-噻吩[3’,2’,:3,4])吡唑啉[5,1-c][1,4]噁嗪-9-基)-N-甲基甲酰胺(I-57)的制备
Figure BDA0001419629650000811
使用类似于中间体I-4描述的方法制备中间体I-57，除了使用中间体I-56代替在实施例1.C的方法中的中间体I-3之外。MS(ESI):m/z 224[M+H]+。
实施例1.AU.叔丁基((7,9-二氢-6H-噻吩[3’,2’:3,4]吡唑啉[5,1-c][1,4]噁嗪-9-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(I-58)的制备
使用类似于中间体I-5描述的方法制备中间体I-58，除了使用中间体I-57代替在实施例1.D的方法中的中间体I-4之外。(95mg，白色固体)；MS(ESI):m/z 324[M+H]+。
实施例1.AV.2-(2-羟乙基)-2H-噻吩[3,2-c]吡唑-3-甲醛(I-59)的合成
Figure BDA0001419629650000813
使用类似于中间体I-16描述的方法制备中间体I-59，除了使用中间体I-55代替在实施例1.L的方法中的中间体I-15之外。(600mg，黄色油状物)；MS(ESI):m/z 197[M+H]+。
实施例1.AW.2-(2-(2-羟乙基)-2H-噻吩[3,2-c]吡唑-3-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)乙腈(I-60)的合成
Figure BDA0001419629650000821
使用类似于中间体I-48描述的方法制备中间体I-60，除了使用中间体I-59代替在实施例1.AK的方法中的中间体I-47之外。
实施例1.2-氨基-1-(2-(2-羟乙基)-2H-噻吩[3,2-c]吡唑-3-基)乙醇(I-61)的合成
Figure BDA0001419629650000822
使用类似于中间体I-49描述的方法制备中间体I-61，除了使用中间体I-60代替在实施例1.AL的方法中的中间体I-48之外。MS(ESI):m/z 228[M+H]+。
实施例1.AY.(7,9-二氢-6H-噻吩[3’,2’,:3,4])吡唑啉[5,1-c][1,4]噁嗪-9-基)甲胺(I-62)的合成
Figure BDA0001419629650000823
使用类似于中间体I-4描述的方法制备中间体I-62，除了使用中间体I-61代替在实施例1.C的方法中的中间体I-3之外。MS(ESI):m/z 210[M+H]+。实施例1.AZ.叔丁基((7,9-二氢-6H-噻吩[3’,2’:3,4]吡唑啉[5,1-c][1,4]噁嗪-9-基)甲基)氨基甲酸酯(I-63)的合成
Figure BDA0001419629650000831
使用类似于中间体I-5描述的方法制备中间体I-63，除了使用中间体I-62代替在实施例1.D的方法中的中间体I-4之外。(165mg，12％，黄色油状物)；MS(ESI):m/z 310[M+H]+。
实施例1.BA.N-(4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(I-64)的合成
Figure BDA0001419629650000832
向250mL的圆底烧瓶中放置在乙酸酐(50mL)中的4-甲基吡啶-3-胺(10g，92.47mmol)的溶液。生成的溶液在室温下搅拌1h。加入水(200ml)，通过加入碳酸钠(1M，在水中的溶液)调节溶液的pH至7。用乙酸乙酯(3×300ml)萃取粗反应混合物，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，通过过滤除去固体并将滤液在真空下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱分析(二氯甲烷/甲醇：20/1)纯化，获得中间体I-64。(12g，94％)；MS(ESI):m/z 151[M+H]+。
实施例1.BB.叔丁基3-(3-乙酰氨基吡啶-4-基)-2-羟丙基(甲基)氨基甲酸酯(I-65)的合成
Figure BDA0001419629650000833
-78℃、在氩气下向在干THF(70mL)中的中间体I-64(2.5g)的溶液加入正丁基锂(17mL，2.5M在己烷中)并将反应混合物在-78℃下搅拌15min并然后在-25℃再搅拌90min。将反应混合冷却至-78℃并逐滴加入在干四氢呋喃(20mL)中的叔丁基甲基(2-氧乙基)氨基甲酸酯(3.46g)的溶液。反应混合物在-78℃下搅拌10min并然后在-20℃下再搅拌3h。加入氯化铵的饱和含水溶液淬灭过量的正丁基锂。粗反应混合物在真空下浓缩，向残渣中加入水并用二氯甲烷(4×50mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，通过过滤除去固体并将滤液在真空下浓缩。通过硅胶色谱分析(二氯甲烷/甲醇50/1)纯化橙色油色残渣，获得中间体I-65(2.69g，50％，淡黄色油状物)；MS(ESI):m/z 324[M+H]+。
实施例1.BC.1-(1-乙酰基-1H-吡唑啉[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙酸乙酯(I-66)的合成
Figure BDA0001419629650000841
在氩气下向在干甲苯(30mL)中的中间体I-65(1.0g，3.09mmol)的悬浮液加入乙酸钾(314mg，2.0mmol)和乙酸酐(0.8mL，8.1mmol)。反应混合物在80℃下搅拌时逐滴加入亚硝酸异戊酯(1.1mL，7.72mmol)并将反应混合物加热至100℃保持16h。通过过滤除去固体，用热甲苯洗涤残渣并将合并的滤液在真空下浓缩，获得中间体I-66，用于下一步无需进一步纯化。(1.0g，黑色油状物)；MS(ESI):m/z 377[M+H]+。
实施例1.BD.叔丁基2-(2-羟乙氧基)-2-(2H-吡唑啉[3,4-c]吡啶-3-基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(I-67)的合成
Figure BDA0001419629650000851
向在乙烷-1,2-二醇(10mL)中的中间体I-66(1.8g，4.78mmol)的溶液加入氢氧化钠(0.57g，14.34mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌24h。加入乙酸乙酯(100mL)并进行萃取。合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，通过过滤除去固体并将滤液在真空下浓缩。残渣通过硅胶色谱分析(二氯甲烷/甲醇)纯化，获得中间体I-67(0.03g，2％，油状物)；MS(ESI):m/z 337[M+H]+。
实施例1.BE.叔丁基((3.4-二氢-1H-吡啶并[3’,4’:3,4]吡唑啉[5,1-c][1,4]噁嗪-1-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(I-68)的合成
Figure BDA0001419629650000852
0℃下在氩气下向在干四氢呋喃(50mL)中的中间体I-67(500mg)和三苯基膦(776mg)的溶液加入DIAD(600mg)并将反应混合物在室温下搅拌12h。加入水(30mL)和乙酸乙酯(2×100mL)并进行萃取。合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，通过过滤除去固体并将滤液在真空下浓缩。残渣通过硅胶色谱分析(石油醚/乙酸乙酯)纯化，获得中间体I-68(300mg，64％，白色固体)；MS(ESI):m/z 319[M+H]+。
实施例1.BF.叔丁基(S)-2-(2-(2-羟乙基)-2H-吲唑-3-羰基)-氮杂环丁烷-1-羧酸酯(I-69)的制备
Figure BDA0001419629650000861
将在THF(60mL)中的中间体I-2(3.24g，19.9mmol)溶液冷却至-78℃，逐滴加入正丁基锂的溶液(4.45g，69.6mmol，2.5M在己烷中)并将反应混合物在-78℃下搅拌1h。向该混合物加入在THF(30mL)中的(S)-叔丁基2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(4.86g，19.9mmol)的溶液并经1h使其升温至室温。反应混合物用盐水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥，通过过滤除去固体，滤液在真空下浓缩并将残渣通过硅胶色谱分析纯化，获得中间体I-69(552mg，8％)，为黄色油状物。MS(ESI):m/z 346[M+H]+。
实施例1.BG.叔丁基(2S)-2-(羟基(2-(2-羟乙基)-2H-吲唑-3-基)甲基)-氮杂环丁烷-1-羧酸酯(I-70)的制备
Figure BDA0001419629650000862
向在MeOH(10mL)中的中间体I-69(700mg，2.02mmol)的溶液加入固体NaBH4(76.4mg，2.02mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌16h。粗反应混合物在真空下浓缩并将残渣通过硅胶色谱分析纯化，获得中间体I-70(402mg，57％)，为黄色油状物。MS(ESI):m/z 348[M+H]+。
实施例1.BH.叔丁基(2S)-2-(羟基(2-(2-((甲磺酰基)氧基)乙基)-2H-吲唑-3-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(I-71)的制备
Figure BDA0001419629650000871
使用类似于中间体I-36描述的方法制备中间体I-71，除了使用中间体I-70代替在实施例1.Z的方法中的中间体I-35之外。(497mg，45％)，为黄色油状物。MS(ESI):m/z 426[M+H]+。
实施例1.1.(S)-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基氯化甲铵(1)的制备
向在二氯甲烷(20mL)中的中间体I-7(2.0g，6.0mmol)的溶液逐滴加入4M HCl/甲醇(8mL)，将生成的溶液搅拌10min并浓缩获得化合物1(1.30g，86％)，为白色固体。MS(ESI):m/z 218[M+H]+，1H-NMR(400MHz,MeOD):δ7.68-7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.57(m,2H),7.23-7.27(m,1H),5.61-5.63(m,1H),4.36-4.53(m,3H),4.08-4.14(m,1H),3.77-3.81(m,1H),3.50-3.56(m,1H),2.67(s,3H)。
实施例1.2.(R)-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基氯化甲铵(2)的制备
使用类似于化合物1描述的方法制备化合物2，除了使用中间体I-6代替在实施例1.1的方法中的中间体I-7之外。(1.25g，白色固体)；MS(ESI):m/z 218[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD):δ7.64-7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.46-7.55(m,2H),7.19-7.24(m,1H),5.56-5.59(m,1H),4.38-4.71(m,3H),4.09-4.15(m,1H),3.76-3.81(m,1H),3.50-3.56(m,1H),2.71(s,3H)。
实施例1.3. 5-9(S)-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲哚-1-基)-N,N-二甲基氯化甲铵(3)的制备
向在二氯甲烷(20mL)中的中间体I-8(1.0g，4.33mmol)的溶液逐滴加入4M HCl/甲醇(8mL)，将生成的溶液搅拌2min并浓缩，获得化合物3(1.1g，86％)，为白色固体。MS(ESI):m/z232[M+H]+，1H-NMR(400MHz,MeOD):δ7.58-7.64(m,2H),7.42-7.44(d,J＝6.8Hz,1H),7.18(s,1H),5.64-5.69(m,1H),4.39-4.53(m,3H),4.11-4.17(m,1H),3.88-3.91(d,J＝13.2Hz,1H),3.59-3.65(m,1H),3.02(s,3H),2.87(s,3H)。
实施例1.4.(R)-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-N,N-二甲基氯化甲铵(4)的制备
Figure BDA0001419629650000882
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物4，除了使用化合物2代替在实施例1.F的方法中的化合物1之外。(1.1g，白色固体)；MS(ESI):m/z232[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD):δ7.51-7.53(m,2H),7.33-7.37(m,1H),7.10-7.13(m,1H),5.44-5.47(m,1H),4.28-4.44(m,3H),4.03-4.09(m,1H),3.78-3.82(m,1H),3.46-3.52(m,1H),2.99(s,3H),2.86(s,3H)。
实施例1.5. 1-(9-氯-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基氯化甲铵(5)的制备
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物5，除了使用中间体I-13代替在实施例1.3的方法中的中间体I-8之外。(145mg，白色固体)；MS(ESI):m/z252[M+H]+。
实施例1.6. 1-(9-氯-3.4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲哚-1-基)-N,N-二甲基氯化甲铵(6)的制备
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物6，除了使用中间体I-14代替在实施例1.3的方法中的中间体I-8之外。(115mg，白色固体)；MS(ESI):m/z265[M+H]+。
实施例1.7. 1-(9-氟-3.4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲哚-1-基)-N-甲基氯化甲铵(7)的制备
Figure BDA0001419629650000893
使用类似于化合物5描述的方法制备化合物7，除了使用5-氟-1H-吲唑代替在实施例1.A的方法中的1H-吲唑之外。(450mg，白色固体)；MS(ESI):m/z236[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD):δ7.70-7.74(d,J＝9.6,1H),7.58-7.60(d,J＝9.6,1H),7.25-7.39(m,1H),5.64-5.67(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),4.60-4.64(m,1H),4.53-4.58(m,2H),4.24-4.29(m,1H),3.91-3.95(d,J＝9.6,1H),3.59-3.65(m,1H),2.85(s,3H)。
实施例1.8. 1-(9-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-N,N-二甲基氯化甲铵(8)的制备
Figure BDA0001419629650000901
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物8，除了使用化合物7代替在实施例1.F的方法中的化合物1之外。(240mg，白色固体)；MS(ESI):m/z250[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD):δ7.70-7.74(d,J＝9.6,1H),7.63-7.66(d,J＝9.6,1H),7.30-7.36(m,1H),5.82-5.85(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),4.62-4.68(m,1H),4.55-4.60(m,2H),4.27-4.33(m,1H),4.06-4.10(d,J＝13.6,1H),3.70-3.76(m,1H),3.15(s,3H),3.04(s,3H)。
实施例1.9.(9-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-氯化甲铵(9)的制备
使用类似于化合物1描述的方法制备化合物9，除了使用中间体I-20代替在实施例1.1的方法中的中间体I-7之外。(60mg，白色固体)；MS(ESI):m/z222[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD):δ7.70-7.73(d,J＝9.2,1H),7.49-7.52(d,J＝9.6,1H),7.27-7.32(m,1H),5.55-5.58(dd,J＝7.8,2.8Hz,1H),4.59-4.62(m,1H),4.52-4.56(m,2H),4.22-4.28(m,1H),3.79-3.83(d,J＝13.6Hz,1H),3.51-3.57(m,1H)。
实施例1.10. 1-(8-氟-3.4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲哚-1-基)-N-甲基氯化甲铵(10)的制备
Figure BDA0001419629650000911
使用类似于化合物5描述的方法制备化合物10，除了使用6-氟-1H-吲唑代替在实施例1.A的方法中的1H-吲唑之外。(450mg，白色固体)；MS(ESI):m/z236[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD):δ8.07-8.03(m,1H),7.41-7.38(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),5.76(d,J＝1.6Hz,1H),4.65(m,1H),4.57(d,J＝9.2Hz,2H),4.29(t,J＝8.8Hz,1H),4.01(m,1H),3.67(m,1H),3.33(m,1H),2.86(s,3H)。
实施例1.11. 1-(8-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-N,N-二甲基甲铵(11)的制备
Figure BDA0001419629650000912
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物11，除了使用化合物10代替在实施例1.F的方法中的化合物1之外。(240mg，白色固体)；MS(ESI):m/z250[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD):δ8.07-8.10(m,1H),7.39-7.36(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),5.92(d,J＝2.4Hz,1H),4.68(m,1H),4.57-4.62(m,2H),4.32(m,1H),4.18-4.14(d,J＝3.2,1H),3.83-3.77(m,1H),3.18(s,3H),3.07(s,1H)。
实施例1.12.(8-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-甲铵(12)的制备
Figure BDA0001419629650000921
使用类似于化合物9描述的方法制备化合物12，除了使用6-氟-1H-吲唑代替在实施例1.A的方法中的1H-吲唑之外。(60mg,白色固体)；MS(ESI):m/z222[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD):δ8.04-8.01(m,1H),7.41-7.38(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.19-7.15(m,1H),5.71(d,J＝6.0Hz 1H),4.68-4.57(m,3H),4.29(m,1H),3.89(d,J＝7.2Hz,1H),3.63(m,1H)。
实施例1.13. 1-((S)-吡咯烷-2-基)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑盐酸盐(10)的制备
Figure BDA0001419629650000922
使用类似于化合物5描述的方法制备化合物13，除了使用(S)-叔丁基2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸酯代替实施例1.B的方法中的叔丁基甲基(2-氧乙基)氨基甲酸酯之外。(80mg，黄色油状物)；MS(ESI):m/z244[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD):δ7.89-7.91(d,J＝8.4,1H),7.69-7.71(d,J＝8.8,1H),7.47-7.51(m,1H),7.26-7.29(m,1H),5.62(s,1H),4.71-4.74(m,2H),4.54-4.62(m,2H),4.24-4.28(m,1H),3.28-3.32(m,2H),2.41-2.45(m,2H),2.08-2.26(m,2H)。
实施例1.14. 1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑盐酸盐(14)的制备
Figure BDA0001419629650000931
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物14，除了使用化合物13代替在实施例1.F的方法中的化合物1之外。(60mg,黄色油状物)；MS(ESI):m/z258[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.70-7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.58-7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.31-7.35(m,1H),7.08-7.12(m,1H),5.44(s,1H),4.42-4.61(m,3H),4.08-4.15(m,1H),3.33-3.35(m,1H),3.14-3.16(m,1H),2.59(s,3H),2.40-2.44(m,1H),1.68-1.76(m,3H),1.49-1.54(m,1H)。
实施例1.15.(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-甲铵(15)的制备
Figure BDA0001419629650000932
使用类似于中间体I-19描述的方法制备化合物15，除了使用在实施例1.A(所示)的方法中的1H-吲唑代替在实施例1.L中使用的5-氟-1H-吲唑之外。(4.2g，白色固体)；MS(ESI):m/z 204[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.2Hz,1H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),5.18(d,J＝6.8Hz,1H),4.52-4.49(m,1H),4.45-4.38(m,2H),4.13-4.10(m,1H),3.40(dd,J＝14.0,2.0Hz,1H),3.21-3.15(m,1H)。
实施例1.16.N-((3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)环丁铵(16)的制备
Figure BDA0001419629650000941
使用类似于中间体I-8描述的方法制备化合物16，除了使用化合物15代替化合物1和环丁酮代替实施例1.F的方法中的多聚甲醛之外。(67mg，白色固体)；MS(ESI):m/z 258[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD):δ7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),5.31(d,J＝7.2Hz,1H),4.54(m,1H),4.44(m,2H),4.13(m,1H),3.38-3.30(m,2H),3.12-3.10(m,1H),2.25-2.21(m,2H),1.87-1.70(m,4H)。
实施例1.17.N-((3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)丙-2-胺(17)的制备
Figure BDA0001419629650000942
使用类似于中间体I-8描述的方法制备化合物17，除了使用化合物15代替化合物1和丙-2-酮代替实施例1.F的方法中的多聚甲醛之外。(97mg，白色固体)；MS(ESI):m/z 246[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(t,J＝6.8Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),5.35(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.54-4.51(m,1H),4.48-4.41(m,2H),4.17-4.11(m,1H),3.43(dd,J＝12.8,3.2Hz,1H),3.15(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),2.98-2.95(m,1H),1.14(t,J＝5.6Hz,6H)。
实施例1.18.N-((3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)乙胺氯化氢盐(18)的制备
使用类似于化合物1描述的方法制备化合物18，除了使用中间体I-22代替在实施例1.1的方法中的中间体I-7之外。(92mg，白色固体)；MS(ESI):m/z 232[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD):δ7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),5.36(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.54-4.50(m,1H),4.48-4.41(m,2H),4.16-4.11(m,1H),3.42(dd,J＝12.8,3.2Hz,1H),3.16(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),2.79-2.75(m,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例1.19. 1-(吡咯烷-1-基甲基)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑)氯化氢盐(19)的制备
使用类似于化合物1描述的方法制备化合物19，除了使用中间体I-26代替在实施例1.1的方法中的中间体I-7之外。(白色固体)；MS(ESI):m/z258[M+H]+；1H NMR(400MHz,d4-甲醇):δ8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),5.82-5.94(m,1H),4.66-4.78(m,1H),4.55-4.66(m,2H),4.27-4.40(m,1H),4.14-4.25(m,1H),3.84-3.99(m,2H),3.67-3.81(m,1H),3.39-3.54(m,1H),3.22-3.31(m,1H),1.96-2.38(m,4H)。
实施例1.20. 1-(吗啉基甲基)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑)氯化氢盐(20)的制备
Figure BDA0001419629650000961
使用类似于化合物19描述的方法制备化合物20，除了使用吗啉代替在实施例1.U的方法中的吡咯烷之外。(白色固体)；MS(ESI):m/z274[M+H]+；1H NMR(400MHz,d4-甲醇):δ8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),5.99-6.07(m,1H),4.57-4.66(m,1H),4.66-4.76(m,2H),4.26-4.38(m,1H),4.05-4.21(m,3H),3.90-4.03(m,2H),3.76-3.88(m,2H),3.60-3.70(m,1H),3.38-3.56(m,2H)。
实施例1.21.N-((3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)环丙烷氯化氢胺盐(21)的制备
Figure BDA0001419629650000962
使用类似于化合物19描述的方法制备化合物21，除了使用环丙基胺代替在实施例1.U的方法中的吡咯烷之外。(白色固体)；MS(ESI):m/z244[M+H]+；1H NMR(400MHz,d4-甲醇):δ7.85-8.10(m,1H),7.46-7.79(m,2H),7.24-7.44(m,1H),5.69-5.89(m,1H),4.50-4.77(m,3H),4.22-4.37(m,1H),4.03-4.15(m,1H),3.74-3.89(m,1H),2.86-2.99(m,1H),0.84-1.14(m,4H)。
实施例1.22.N-((3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)-N-甲基环丙烷氯化氢铵盐(22)的制备
Figure BDA0001419629650000971
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物22，除了使用化合物21代替在实施例1.F的方法中的化合物1之外。(50.0mg)；MS(ESI):m/z258[M+H]+；1H-NMR(400MHz,d4-甲醇):δ8.10-8.20(m,1H),7.69-7.79(m,2H),7.42-7.47(m,1H),5.95-6.25(m,1H),4.57-4.80(m,3H),4.30-4.40(m,2H),3.89-4.14(m,1H),3.10-3.30(m,4H),1.16-1.46(m,2H),0.94-1.14(m,2H)。
实施例1.23.氯化1’-甲基-3,4-二氢螺[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1,3’-吡咯烷]-1'-鎓(23)的制备
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物23，除了使用化合物I-27代替在实施例1.F的方法中的化合物1之外。(160mg，白色固体，95％)；MS(ESI):m/z 244[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(dd,J＝19.6,8.6Hz,2H),7.29(dd,J＝13.5,5.6Hz,1H),7.11–7.01(m,1H),4.47(t,J＝5.0Hz,2H),4.23–4.15(m,2H),3.12–2.98(m,3H),2.83(dd,J＝14.8,8.6Hz,1H),2.59–2.50(m,1H),2.49(s,3H),2.45–2.35(m,1H)。
实施例1.24.氯化1’-甲基-3,4-二氢螺[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1.4’-哌啶]-1'-鎓(24)的制备
Figure BDA0001419629650000981
使用类似于化合物23描述的方法制备化合物24，除了使用叔丁基4-氧哌啶-1-羧酸酯代替在实施例1.l的方法中的叔丁基(2-氧乙基)氨基甲酸酯之外。(160mg，白色固体)；MS(ESI):m/z258[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.31–7.24(m,1H),7.04(ddd,J＝8.4,6.7,0.7Hz,1H),4.51–4.41(m,2H),4.23–4.11(m,2H),2.79(dd,J＝6.8,5.4Hz,2H),2.51–2.40(m,4H),2.38(s,3H),2.07–1.94(m,2H)。
实施例1.25.氯化(2R)-2-((R)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-4-甲基吗啉-4-鎓(25)的制备
Figure BDA0001419629650000982
使用类似于化合物1描述的方法制备化合物25，除了使用中间体I-29代替在实施例1.1的方法中的中间体I-7之外。(160mg，白色固体)；MS(ESI):m/z274[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(dd,J＝12.1,8.6Hz,2H),7.32–7.24(m,1H),7.04(dd,J＝7.9,7.2Hz,1H),5.17(s,1H),4.55(ddd,J＝13.4,9.3,4.1Hz,1H),4.50–4.35(m,2H),4.24(dt,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.06–3.94(m,1H),3.88(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),3.64(td,J＝11.5,2.4Hz,1H),2.82(d,J＝11.2Hz,1H),2.63(d,J＝11.6Hz,1H),2.29(s,3H),2.21(t,J＝10.9Hz,1H),2.17–2.06(m,1H)。
实施例1.26.氯化(2R)-2-((S)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-4-甲基吗啉-4-鎓(26)的制备
Figure BDA0001419629650000991
使用类似于化合物1描述的方法制备化合物26，除了使用中间体I-30代替在实施例1.1的方法中的中间体I-7之外。(160mg，白色固体)；MS(ESI):m/z274[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74–7.63(m,2H),7.35–7.26(m,1H),7.09–7.02(m,1H),5.30(d,J＝4.5Hz,1H),4.61–4.49(m,1H),4.49–4.39(m,2H),4.26(ddd,J＝10.3,4.5,2.3Hz,1H),4.10–3.97(m,2H),3.81(td,J＝11.5,2.5Hz,1H),2.67(d,J＝11.7Hz,1H),2.58–2.48(m,1H),2.22(s,3H),2.21–2.14(m,2H)。
实施例1.27.N-((3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)-N-甲基丙基-2-氯化铵(27)的制备
Figure BDA0001419629650000992
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物27，除了使用化合物17代替在实施例1.F的方法中的化合物1之外。(95mg，白色固体)；MS(ESI):m/z 260[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD):δ8.16(dd,J＝28.7,8.5Hz,1H),7.83–7.70(m,2H),7.51–7.43(m,1H),6.20–6.01(m,1H),4.89–4.74(m,1H),4.76–4.59(m,2H),4.39(ddd,J＝12.5,8.6,3.7Hz,1H),4.15–3.75(m,3H),3.17(s,2H),2.95(s,1H),1.47(ddd,J＝23.4,12.7,6.7Hz,6H)。
实施例1.28.N-((3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)-N-甲基乙基氯化铵(28)的制备
Figure BDA0001419629650001001
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物28，除了使用化合物18代替在实施例1.F的方法中的化合物1之外。(130mg，白色固体；MS(ESI):m/z 246[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.17–8.01(m,1H),7.82–7.63(m,2H),7.49–7.36(m,1H),6.03(s,1H),4.84–4.72(m,1H),4.72–4.57(m,2H),4.42–4.30(m,1H),4.14(m,1H),3.87(m,1H),3.53(m,2H),3.11(dd,J＝55.7,1.5Hz,3H),1.46(dt,J＝33.4,7.3Hz,3H)。
实施例1.29.N-((3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)-N-甲基环丁基氯化铵(29)的制备
Figure BDA0001419629650001002
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物29，除了使用化合物16代替在实施例1.F的方法中的化合物1之外。(130mg，白色固体)；MS(ESI):m/z 272[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.32–7.27(m,1H),7.11–7.03(m,1H),5.34(d,J＝8.1Hz,1H),4.62–4.50(m,1H),4.50–4.38(m,2H),4.12–4.00(m,1H),2.96(m,2H),2.81(dd,J＝13.7,9.2Hz,1H),2.37(s,3H),2.09–1.91(m,3H),1.77–1.58(m,3H)。
实施例1.30.(+/-)-rel-(R)-1-((R)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)乙基氯化铵(30)的制备
Figure BDA0001419629650001011
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物30，除了使用中间体I-32代替在实施例1.3的方法中的中间体I-8之外。(55.0mg，白色固体)；MS(ESI):m/z218[M+H]+；1H NMR(400MHz,d4-甲醇):δ7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝9.1Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),5.58-5.63(m,1H),4.51-4.75(m,3H),4.36-4.46(m,1H),4.18-4.29(m,1H),1.12(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例1.31.(+/-)-rel-(R)-1-((R)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基乙基氯化铵(31)的制备
Figure BDA0001419629650001012
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物31，除了使用中间体I-34代替在实施例1.3的方法中的中间体I-8之外。(300mg，白色固体)；MS(ESI):m/z232[M+H]+；1H-NMR(400MHz,d4-甲醇):δ7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),5.67-5.76(m,1H),4.48-4.72(m,3H),4.17-4.34(m,2H),2.93(s,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例1.32.(+/-)-rel-(R)-1-((R)-3,4-二氢1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-N,N-二甲基乙基氯化铵(32)的制备
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物32，除了使用化合物31代替在实施例1.F的方法中的化合物1之外。(150mg,白色固体)；MS(ESI):m/z246[M+H]+；1H-NMR(400MHz,d4-甲醇):δ7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),6.00-6.10(m,1H),4.68-4.80(m,1H),4.55-4.67(m,2H),4.35-4.45(m,1H),4.28(td,J＝11.7,3.5Hz,1H),3.20(s,3H),3.13(s,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例1.33.(+/-)-rel-(R)-1-((S)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)乙基氯化铵(33)的制备
Figure BDA0001419629650001022
使用类似于化合物1描述的方法制备化合物33，除了使用中间体I-33代替在实施例1.1的方法中的中间体I-7之外。(100mg，白色固体)；MS(ESI):m/z218[M+H]+；1H-NMR(400MHz,d4-甲醇):δ7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),5.52-5.56(m,1H),4.53-4.73(m,3H),4.32-4.41(m,1H),4.18-4.28(m,1H),1.67(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例1.34.(+/-)-rel-(R)-1-((S)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基乙基氯化铵(34)的制备
Figure BDA0001419629650001031
使用类似于化合物31描述的方法制备化合物34，除了使用中间体I-33代替在实施例1.Y的方法中的中间体I-32之外。(110mg，白色固体)；MS(ESI):m/z232[M+H]+；1H-NMR(400MHz,d4-甲醇):δ7.95-8.12(m,1H),7.59-7.86(m,2H),7.35-7.54(m,1H),5.57-5.73(m,1H),4.56-4.86(m,3H),4.21-4.42(m,2H),2.62(s,3H),1.72(dd,J＝6.9,2.6Hz,3H)。
实施例1.35.氯化4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)哌啶-1-鎓(35)的制备
Figure BDA0001419629650001032
使用类似于中间体I-4描述的方法制备化合物35，除了使用叔丁基4-甲酰基哌啶-1-羧酸酯代替在实施例1.B的方法中的叔丁基甲基(2-氧乙基)氨基甲酸酯之外，然后使用类似于实施例1.3描述的方法进行氢氯化反应。(293mg，白色固体)；MS(ESI):m/z 258.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ8.16(d,1H),7.83-7.78(m,2H),5.44(s,1H),4.77-4.74(m,1H),4.64-4.55(m,2H),4.23-4.17(m,1H),3.56(d,1H),3.31-3.39(m,1H),3.19-3.29(m,1H),3.01-2.94(m,2H),2.22-2.17(m,2H),1.86-1.81(m,1H),1.37(d,1H)。
实施例1.36氯化3’,4’-二氢螺[哌啶-4,1’-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑]-1-鎓(36)的制备
Figure BDA0001419629650001041
使用类似于中间体I-4描述的方法制备化合物36，除了使用叔丁基4-氧哌啶-1-羧酸酯代替在实施例1.B的方法中的叔丁基甲基(2-氧乙基)氨基甲酸酯之外，然后使用类似于实施例1.3描述的方法进行氢氯化反应。(175mg，白色固体)；MS(ESI):m/z 244.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ8.20(d,1H),7.77-7.72(m,2H),7.46(t,1H),4.66(br,2H),4.42(br,2H),3.51(br,4H),2.79(br,2H),2.43(d,2H)。
实施例1.37.氯化3’,4’-二氢-4-氮杂螺[二环[2.2.1]庚基-2,1’-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑]-4-鎓(37)的制备
Figure BDA0001419629650001042
使用类似于中间体I-4描述的方法制备化合物37，除了使用1-氮杂双环[2.2.1]庚基-3-酮代替在实施例1.B的方法中的叔丁基甲基(2-氧乙基)氨基甲酸酯之外，然后使用类似于实施例1.3描述的方法进行氢氯化反应。(240mg，白色固体)；MS(ESI):m/z 256.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)；δ7.81-7.79(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.38-7.33(m,1H),4.65-4.57(m,3H),4.46-4.39(m,1H),4.13(dd,1H),3.96-3.89(m,2H),3.80-3.70(m,3H),3.50(dd,1H),2.36-2.27(m,1H),2.13-2.06(m,1H)。
实施例1.38.氯化(3S)-3-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)哌啶-1-鎓(38)的制备
Figure BDA0001419629650001051
使用类似于中间体I-4描述的方法制备化合物38，除了使用(S)-叔丁基3-甲酰基哌啶-1-羧酸酯代替在实施例1.B的方法中的叔丁基甲基(2-氧乙基)氨基甲酸酯之外，然后使用类似于实施例1.3描述的方法进行氢氯化反应。(120mg，浅褐色固体)；MS(ESI):m/z258.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.03-7.96(m,1H),7.77-7.66(m,2H),7.44-7.39(m,1H),5.48-5.44(m,1H),4.74-4.66(m,1H),4.58-4.53(m,2H),4.21-4.13(m,1H),3.69-3.68(m,0.4H),3.41-3.30(m,1.6H),3.06-2.88(m,3H),2.17-1.89(m,2.6H),1.76-1.61(m,0.8H),1.38-1.29(m,0.6H)。
实施例1.39.(1-甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)甲基氯化铵(39)的制备
Figure BDA0001419629650001052
使用类似于中间体I-4描述的方法制备化合物39，除了使用叔丁基(2-氧丙基)氨基甲酸酯代替在实施例1.B的方法中的叔丁基甲基(2-氧乙基)氨基甲酸酯之外，然后使用类似于实施例1.3描述的方法进行氢氯化反应。(80mg，浅褐色固体)；MS(ESI):m/z 218.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.06(d,1H),7.80-7.71(m,2H),7.48-7.43(m,1H),4.76-4.69(m,1H),4.66-4.60(m,1H),4.51-4.40(m,2H),3.86(d,1H),3.67-3.65(m,1H),1.92(s,3H)。
实施例1.40氯化3’,4’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1’-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑]-1-鎓(40)的制备
Figure BDA0001419629650001061
0℃下向在四氢呋喃(20mL)中的中间体I-36(440mg，1.07mmol)的蓉儿加入叔丁醇钾(0.36g，3.21mmol)。混合物在0℃下搅拌2h并用10ml的水淬灭。粗反应混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥并通过过滤除去固体。在真空下浓缩滤液并通过制备型TLC(乙酸乙酯:石油醚＝2:1)纯化，获得白色泡沫状固体。向该固体加入5ml的HCl-甲醇(3N)并将反应混合物在室温下搅拌4h和在真空下浓缩，获得化合物40。(92mg，35％，浅褐色固体)；MS(ESI):m/z 216.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.86-7.85(m,1H),7.59-7.58(m,1H),7.40-7.35(m,1H),7.22-7.17(m,1H),4.79-4.78(m,2H),4.40-4.38(m,2H),4.33-4.32(m,2H),4.25-4.23(m,2H)。
实施例1.41.(1R)-2-环丁基-1-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)乙基-1-铵(41)的制备
Figure BDA0001419629650001062
使用类似于中间体I-4描述的方法制备化合物41，除了使用(R)-叔丁基(1-环丁基-3-氧丙-2-基)氨基甲酸酯代替在实施例1.B的方法中的叔丁基甲基(2-氧乙基)氨基甲酸酯之外，然后使用类似于实施例1.3描述的方法进行氢氯化反应。(97mg，浅褐色固体)；MS(ESI):m/z 272.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.90-7.83(m,1H),7.77-7.75(m,1H),7.65-7.63(m,1H),7.39-7.34(m,1H),5.69&5.60(s&s,1H),4.78-4.57(m,3H),4.26-4.06(m,2H),2.71-2.65(m,0.5H),2.33-2.19(m,2H),2.09-1.76(m,4.5H),1.68-1.48(m,1H),1.38-1.25(m,1H)。
实施例1.42.氯化(2R)-2-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-4-基)吗啉-4-鎓(42)的制备
Figure BDA0001419629650001071
使用类似于中间体I-4描述的方法制备化合物42，除了使用(R)-叔丁基2-甲酰基吗啉-4-羧酸酯代替在实施例1.B的方法中的叔丁基甲基(2-氧乙基)氨基甲酸酯之外，然后使用类似于实施例1.3描述的方法进行氢氯化反应。(41mg，淡白色固体)；MS(ESI):m/z260.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.05-8.03(m,1H),7.74-7.61(m,2H),7.44-7.32(m,1H),5.65-5.47(m,1H),4.77-4.46(m,4H),4.30-4.21(m,1.4H),4.04-3.90(m,1H),3.85-3.78(m,0.6H),3.66-3.64(m,0.6H),3.49-3.13(m,3.4H)。
实施例1.43.氯化(3S)-3-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)吗啉-4-鎓(43)的制备
使用类似于中间体I-4描述的方法制备化合物43，除了使用(S)-叔丁基3-甲酰基吗啉-4-羧酸酯代替在实施例1.B的方法中的叔丁基甲基(2-氧乙基)氨基甲酸酯之外，然后使用类似于实施例1.3描述的方法进行氢氯化反应。(75mg，淡白色固体)；MS(ESI):m/z260.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.95-7.94(m,1H),7.73-7.72(m,1H),7.56-7.55(m,1H),7.34-7.33(m,1H),4.71-4.50(m,4H),4.27-4.20(m,1H),4.06-4.04(m,1H),3.81-3.72(m,2H),3.61-3.43(m,3H)。
实施例1.44氯化3’,4’-二氢螺[吡咯烷-3.1’-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑]-1-鎓(44)的制备
Figure BDA0001419629650001081
使用类似于中间体I-4描述的方法制备化合物44，除了使用叔丁基3-氧吡咯烷-1-羧酸酯代替在实施例1.B的方法中的叔丁基甲基(2-氧乙基)氨基甲酸酯之外，然后使用类似于实施例1.3描述的方法进行氢氯化反应。(90mg，淡黄色固体)；MS(ESI):m/z 229.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.08-8.07(m,1H),7.75-7.74(m,1H),7.65-7.63(m,1H),7.40-7.38(m,1H),4.66-4.65(m,2H),4.46-4.45(m,2H),3.89-3.65(m,4H),2.80-2.79(m,2H)。
实施例1.45.氯化(+/-)-(S)-3-((R)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)吗啉-4-鎓(45)的制备
Figure BDA0001419629650001082
使用类似于化合物1描述的方法制备化合物45，除了使用中间体I-39代替在实施例1.1的方法中的中间体I-7之外。(0.19g)；MS(ESI):m/z 260[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.66-7.60(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.07-7.03(m,1H),5.15-5.14(d,J＝3.6Hz,1H),4.48-4.35(m,3H),3.95-3.94(m,1H),3.77-3.73(m,1H),3.66-3.64(m,1H),3.50-3.49(m,1H),3.44-3.38(m,2H),3.06-2.99(m,2H)。
实施例1.46.氯化(+/-)-(S)-3-((S)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)吗啉-4-鎓(46)的制备
Figure BDA0001419629650001091
使用类似于化合物1描述的方法制备化合物46，除了使用中间体I-40代替在实施例1.1的方法中的中间体I-7之外。(0.12g)；MS(ESI):m/z 260[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.70-7.60(m,2H),7.31-7.29(m,1H),7.11-7.09(m,1H),5.13-5.12(d,J＝3.6Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),4.48-4.38(m,2H),4.01-3.98(m,2H),3.86-3.78(m,2H),3.68-3.64(m,1H),3.58-3.52(m,1H),2.96-2.84(m,2H)。
实施例1.47.氯化(+/-)-(3S,4R)-3-((R)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-4-甲基吗啉-4-鎓(47)的制备
Figure BDA0001419629650001092
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物47，除了使用化合物I-39代替在实施例1.F的方法中的化合物1之外。(0.08g)；MS(ESI):m/z 274[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.71-7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.64-7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.12-7.10(d,J＝8.8Hz,1H),5.62(d,J＝2.4Hz,1H),4.52-4.45(m,3H),4.02-3.94(m,1H),3.79-3.78(m,1H),3.70-3.69(m,1H),3.60-3.54(m,1H),3.35-3.34(m,1H),3.02-3.00(m,1H),2.89-2.86(m,1H),2.60(s,3H),2.55-2.54(m,1H)。
实施例1.48.氯化(+/-)-(3S,4R)-3-((S)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-4-甲基吗啉-4-鎓(48)的制备
Figure BDA0001419629650001101
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物48，除了使用化合物I-40代替在实施例1.F的方法中的化合物1之外。(0.11g)；MS(ESI):m/z 274[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.98-7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.66-7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.07-7.05(m,1H),5.21(s,1H),4.56-4.39(m,3H),3.96-3.95(m,1H),3.90-3.87(m,1H),3.78-3.76(m,1H),3.61-3.60(m,1H),3.52-3.47(m,1H),2.99-2.97(m,1H),2.76-2.74(m,1H),2.45-2.44(m,1H),2.13(s,3H)。
实施例1.49.N-(((S)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)-N-甲基乙基氯化铵(49)的制备
Figure BDA0001419629650001102
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物49，除了使用乙醛代替在实施例1.F的方法中的多聚甲醛之外。(1.5g，收率88％)；MS(ESI):m/z 246[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.13-8.08(m,1H),7.78-7.76(m,1H),7.74-7.68(m,1H),7.45-7.42(m,1H),6.05-6.03(m,1H),4.80-4.74(m,1H),4.69-4.61(m,2H),4.40–4.33(m,1H),4.21-4.17(m,1H),4.11-4.08(m,1H),3.93-3.86(m,1H),3.69-3.64(m,0.41H),3.55–3.36(m,1.57H),3.18(s,1.77H),3.04(s,1.21H),1.50(t,J＝7.3Hz,1.24H),1.42(t,J＝7.3Hz,1.76H)。
实施例1.50.N-(((R)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)-N-甲基乙基氯化铵(50)的制备
使用类似于化合物4描述的方法制备化合物50，除了使用乙醛代替在实施例1.F的方法中的多聚甲醛之外。(1.4g)；MS(ESI):m/z 246[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.12-8.07(m,1H),7.78-7.77(m,1H),7.76–7.69(m,1H),7.46-7.42(m,1H),6.04-6.00(m,1H),4.80-4.73(m,1H),4.69-4.61(m,2H),4.40–4.33(m,1H),4.21-4.09(m,1H),4.11-4.07(m,1H),3.93-3.80(m,1H),3.67-3.64(m,0.41H),3.49–3.36(m,1.63H),3.18(s,1.78H),3.04(s,1.19H),1.50(t,J＝7.3Hz,1.23H),1.42(t,J＝7.3Hz,1.77H)。
实施例1.51. 1-(4,5-二氢-1H,3H-[1,4]噁嗪[4,3-b]氧杂氮杂环庚烷[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基氯化甲铵(51)的制备
使用类似于化合物1描述的方法制备化合物51，除了使用中间体I-46代替在实施例1.1的方法中的中间体I-7之外。(60mg，白色固体)；MS(ESI):m/z 232[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(t,J＝8.4Hz,1H),7.38(t,J＝8.4Hz,1H),5.70(d,J＝10.0Hz,1H),5.00-4.98(m,2H),4.48-4.43(m,1H),4.22–4.00(m,3H),2.96(s,3H),2.27(br-s,2H)。
实施例1.52. 1-(4,5-二氢-1H,3H-[1,4]氧杂氮杂环庚烷[4,3-b]吲唑-1-基)-N,N-二甲基氯化甲铵(52)的制备
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物52，除了使用化合物51代替在实施例1.F的方法中的化合物1之外。(128mg，白色固体)；MS(ESI):m/z 246[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.79–7.67(m,2H),7.51–7.40(m,1H),6.01–5.83(m,1H),5.05(s,2H),4.47(dt,J＝12.4,4.6Hz,1H),4.33–4.19(m,3H),3.18(d,J＝5.7Hz,6H),2.36–2.22(m,2H)。
实施例1.53.N-((4,5-二氢-1H,3H-[1,4]氧杂氮杂环庚烷[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)-N-甲基乙基氯化铵(53)的制备
Figure BDA0001419629650001122
使用类似于化合物52描述的方法制备化合物53，除了使用乙醛代替在实施例1.F的方法中的多聚甲醛之外。(118mg，白色固体)；MS(ESI):m/z260[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(t,J＝8.8Hz,1H),7.06–7.02(m,1H),5.20–5.17(m,1H),4.92–4.89(m,1H),4.73–4.65(m,1H),4.35–4.30(m,1H),3.82–3.78(m,1H),3.27–3.21(m,1H),3.07–3.03(m,1H),2.68–2.59(m,2H),2.42(s,3H),2.17-1.85(m,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例1.54.N-((4,5-二氢-1H,3H-[1,4]氧杂氮杂环庚烷[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)-N-甲基丙基-2-氯化铵(54)的制备
Figure BDA0001419629650001131
使用类似于化合物52描述的方法制备化合物54，除了使用丙酮代替在实施例1.F的方法中的多聚甲醛之外。(142mg，白色固体)；MS(ESI):m/z274[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59–7.50(m,1H),7.51–7.43(m,1H),7.18–7.07(m,1H),7.01–6.87(m,1H),5.05(dd,J＝5.5,3.4Hz,1H),4.87–4.71(m,1H),4.61–4.46(m,1H),4.24–4.13(m,1H),3.66(dd,J＝13.5,9.1Hz,1H),3.13–2.99(m,1H),2.94(d,J＝13.5Hz,1H),2.89–2.76(m,1H),2.29(d,J＝2.9Hz,3H),1.94(dd,J＝41.8,2.9Hz,2H),0.92(ddd,J＝9.5,6.6,2.8Hz,6H)。
实施例1.55.N-((4,5-二氢-1H,3H-[1,4]氧杂氮杂环庚烷[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)-N-甲基环丁基氯化铵(55)的制备
Figure BDA0001419629650001132
使用类似于化合物52描述的方法制备化合物55，除了使用环丁酮代替在实施例1.F的方法中的多聚甲醛之外。(99mg，白色固体)；MS(ESI):m/z 286[M+H]+；1H-NMR(400MHz,D2O)δ7.56(dd,J＝18.2,8.7Hz,2H),7.33(dd,J＝8.2,7.4Hz,1H),7.16–7.09(m,1H),5.49(dd,J＝11.1,2.9Hz,1H),4.76–4.72(m,2H),4.33(dt,J＝12.5,3.8Hz,1H),4.14–3.83(m,4H),2.88(d,J＝10.5Hz,3H),2.48–2.12(m,4H),2.00(dd,J＝18.7,4.1Hz,2H),1.77(dd,J＝18.2,10.2Hz,2H)。
实施例1.56.(4,5-二氢-1H,3H-[1,4]氧杂氮杂环庚烷[4,3-b]吲唑-1-基)-甲基氯化铵(56)的制备
Figure BDA0001419629650001141
使用类似于化合物1描述的方法制备化合物56，除了使用中间体I-51代替在实施例1.1的方法中的中间体I-7之外。(89mg，白色固体)；MS(ESI):m/z 218[M+H]+。1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.51–7.41(m,1H),7.29–7.20(m,1H),5.38(dd,J＝10.8,3.0Hz,1H),4.91–4.79(m,2H),4.43(s,1H),4.14–3.98(m,2H),3.84(s,1H),2.26–2.10(m,2H)。
实施例1.57.N-((4,5-二氢-1H,3H-[1,4]氧杂氮杂环庚烷[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)乙基氯化铵(57)的制备
Figure BDA0001419629650001142
使用类似于化合物1描述的方法制备化合物57，除了使用中间体I-52代替在实施例1.1的方法中的中间体I-7之外。(72mg，白色固体)为白色固体；MS(ESI):m/z 246[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.59–7.51(m,1H),7.34(dd,J＝8.1,7.0Hz,1H),5.58(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),4.92(s,2H),4.55–4.37(m,1H),4.22–4.04(m,2H),4.01(d,J＝11.2Hz,1H),3.33–3.27(m,2H),2.24(dd,J＝10.5,5.8Hz,2H),1.46(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例1.58. 1-(6,7-二氢-9H-噻吩[3,’2,’:3,4])吡唑啉[5,1-c][1,4]噁嗪-9-基)-N-甲基氯化甲胺(58)的制备
Figure BDA0001419629650001151
使用类似于化合物1描述的方法制备化合物58，除了使用中间体I-58代替在实施例1.1的方法中的中间体I-7之外。(53mg，白色固体)；MS(ESI):m/z 224[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(d,J＝5.2Hz,1H),7.12(d,J＝5.2Hz,1H),5.44-5.42(m,1H),4.54–4.38(m,3H),4.27–4.21(m,1H),3.74-3.70(m,1H),3.54-3.49(m,1H),2.82(s,3H)。
实施例1.59. 1-(6,7-二氢-9H-噻吩[3’,2’,:3,4])吡唑啉[5,1-c][1,4]噁嗪-9-基)-N,N-二甲基氯化甲胺(59)的制备
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物59，除了使用化合物58代替在实施例1.F的方法中的化合物1之外。(56mg，白色固体)；MS(ESI):m/z 238[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(d,J＝5.5Hz,1H),7.05(d,J＝5.5Hz,1H),4.98(t,J＝6.8Hz,1H),4.48–4.34(m,2H),4.33–4.26(m,1H),4.07(td,J＝11.4,3.5Hz,1H),2.79(qd,J＝12.5,6.8Hz,2H),2.40(s,6H)。实施例1.60.(6,7-二氢-9H-噻吩[3,’2,’:3,4])吡唑啉[5,1-c][1,4]噁嗪-9-基)氯化甲胺(60)的合成
Figure BDA0001419629650001161
使用类似于化合物1描述的方法制备化合物60，除了使用中间体I-63代替在实施例1.1的方法中的中间体I-7之外。(56mg，白色固体)；MS(ESI):m/z 210[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.63(d,J＝5.3Hz,1H),7.13(d,J＝5.4Hz,1H),5.38(dd,J＝7.7,2.8Hz,1H),4.57–4.45(m,2H),4.44–4.36(m,1H),4.29–4.19(m,1H),3.65(dd,J＝13.4,2.7Hz,1H),3.42(dd,J＝13.5,7.8Hz,1H)。
实施例1.61.氯化1-((甲基胺基)甲基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3’,4’:3,4]吡唑啉[5,1-c][1,4]噁嗪-8-鎓(61)的合成
Figure BDA0001419629650001162
使用类似于化合物1描述的方法制备化合物61，除了使用中间体I-58代替在实施例1.1的方法中的中间体I-7之外。(55.4mg，黄色固体)；MS(ESI):m/z 219[M+H]+；1H-NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.79(s,1H),8.54(d,J＝6.8Hz,1H),8.28(d,J＝6.8Hz,1H),5.82-5.79(m,1H),4.86-4.84(m,2H),4.67-4.63(m,1H),4.39-4.35(m,1H),4.07–4.03(m,1H),3.71-3.68(m,1H),2.89(s,3H)。
实施例1.62.氯化1-((二甲基胺基)甲基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3’,4’:3,4]吡唑啉[5,1-c][1,4]噁嗪-8-鎓(62)的合成
Figure BDA0001419629650001171
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物62，除了使用化合物61代替在实施例1.F的方法中的化合物1之外。(60mg，黄色固体)；MS(ESI):m/z 233[M+H]+，1H-NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.79(s,1H),8.58(d,J＝6.8Hz,1H),8.28(d,J＝6.8Hz,1H),5.98-5.94(m,1H),5.45-5.42(m,1H),4.68-4.65(m,1H),4.58-4.55(m,1H),4.44-4.38(m,2H),4.30–4.22(m,2H),4.19-4.13(m,1H),3.07(s,3H),3.02(s,3H)。
实施例1.63. 1-(氮杂环丙烷-1-基甲基)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑(63)的制备
Figure BDA0001419629650001172
在一密封试管中向在二氯乙烷/乙腈(4mL/2mL)的混合物中的化合物15(0.34g，1.67mmol)的溶液加入固体K3PO4(354mg，1.67μmol)。反应混合物在130℃下搅拌3h。过滤粗反应混合物，滤液在真空下浓缩并将残渣通过硅胶色谱分析纯化。获得化合物63，为黄色油状物(90mg，20％)，MS(ESI):m/z 230[M+H]+。1H-NMR(500MHz CDCl3):δ7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.36–7.26(m,1H),7.13–7.00(m,1H),5.55–5.32(m,1H),4.61–4.56(m,1H),4.51–4.47(m,2H),4.18–4.05(m,1H),3.11–3.08(m,1H),2.76–2.72(m,1H),1.89–1.87(m,2H),1.36–1.30(m,2H)。
实施例1.64.氯化(2S)-2-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)氮杂环丁烷-1-鎓(64)的制备
使用类似于化合物40描述的方法制备化合物64，除了使用中间体I-71代替在实施例1.40的方法中的中间体I-36之外。(129mg，白色固体)。MS(ESI):m/z 230[M+H]+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(t,J＝8.5Hz,1H),7.08(t,J＝8.5Hz,1H),5.52(s,1H),5.33(br-s,1H),4.74–4.69(m,1H),4.54–4.51(m,1H),4.44–4.42(m,1H),4.21–4.16(m,1H),3.88–3.85(m,1H),3.75–3.72(m,1H),2.79–2.76(m,1H),2.57–2.54(m,1H)。
实施例1.65.氯化((2S)-2-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-1-甲基氮杂环丁烷-1-鎓(65)的制备
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物65，除了使用化合物64代替在实施例1.F的方法中的化合物1之外。(49.8mg，无色油状物)。MS(ESI):m/z 244[M+H]+。1H-NMR(500MHz,CD3OD):δ7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(t,J＝8.5Hz,1H),7.22(t,J＝8.5Hz,1H),5.57(s,1H),5.43–5.41(m,1H),4.74–4.65(m,2H),4.54–4.51(m,1H),4.33–4.26(m,1H),4.19–4.14(m,1H),3.99–3.92(m,1H),3.03–2.97(m,1H),2.74–2.70(m,1H),2.49(s,3H)。
实施例1.66.氯化3-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)氮杂环丁烷-1-鎓(66)的制备
Figure BDA0001419629650001191
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物66，除了使用叔丁基3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸酯代替实施例1.B的方法中的叔丁基甲基(2-氧乙基)氨基甲酸酯之外。MS(ESI):m/z 230[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.80(m,1H),7.68(m,1H),7.52(m,1H),7.26(m,1H),5.47(brs,1H),4.71–4.68(m,3H),4.40–4.30(m,3H),4.05–3.87(m,3H)。
实施例1.67.氯化3-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪[4,3-b]吲唑-1-基)-1-甲基氮杂环丁烷-1-鎓(67)的制备
Figure BDA0001419629650001192
使用类似于化合物3描述的方法制备化合物67，除了使用化合物66代替在实施例1.F的方法中的化合物1之外。MS(ESI):m/z 244[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87-7.80(m,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),7.33–7.28(m,1H),5.55(s,1H),4.81–4.58(m,4H),4.35–4.29(m,2H),4.13–3.98(m,3H),2.92(s,3H)。
实施例1.68.(S)-1-(6,7-二氢-9H-噻唑[3’,2’:3,4]吡唑啉[5,1-c][1,4]噁嗪-9-基)-N-甲基甲胺(68)和(R)-1-(6,7-二氢-9H-噻唑[3’,2’:3,4]吡唑啉[5,1-c][1,4]噁嗪-9-基)-N-甲基甲胺(69)的制备
通过使用柱IC 20*250mm，5μm(Daicel)和流动相CO2/MeOH(0.2％NH4OH)＝65/35的手性HPLC将化合物58(4.0g，17.9mmol)分离成它的对映异构体68和69。流速为80g/min，背压为100Bar且叠层注射的循环时间为5.3min。获得化合物68(2.0g，50％，保留时间2.74min)，为无色油状物。MS(ESI):m/z 224[M+H]+。1H-NMR(500MHz,CD3OD):δ7.85(d,J＝5.0Hz,1H),7.21(d,J＝5.0Hz,1H),5.57–5.55(m,1H),4.58–4.48(m,3H),4.32–4.27(m,1H),3.80–3.77(m,1H),3.59–3.55(m,1H),2.84(s,3H)。获得化合物69(2.0g，50％，保留时间4.46min)，为白色固体。MS(ESI):m/z 224[M+H]+。1H-NMR(500MHz,CD3OD):δ7.63(d,J＝5.0Hz,1H),7.12(d,J＝5.0Hz,1H),5.47–5.45(m,1H),4.54–4.39(m,3H),4.27–4.22(m,1H),3.75–3.72(m,1H),3.54–3.50(m,1H),2.83(s,3H)。
实施例2.生物测试
实施例2.1悬尾实验
悬尾实验(TST)是用于潜在(人)抗抑郁药物的啮齿类动物的筛选实验。其是基于假定动物积极企图逃脱厌恶性(紧张性)刺激。如果无法逃脱，动物将最终停止尝试(“放弃”)。在TST中，通过尾部悬挂小鼠，使得其身体在空中挣扎，头向下。小鼠最初面向上挣扎并向固体表面攀爬。当动物停止挣扎并悬挂不动，认为它已“放弃”。较短的不动期间是抗抑郁状活性的特征。因此，较长的不动期间被认为是抑郁状态的象征。已经显示，使用抗抑郁药物的治疗会降低动物度过的不动时间。参看generally L.Steru et al.,Psychopharmacology(Berl).1985；85(3):367-70；B.Thierry et al.,Psychopharmacology 1986；90:284-85。
方法：在进行悬尾实验之前，通过腹腔向成年雄性CD1小鼠(Charles RiverLaboratories)注射溶媒(无菌水或盐水，10mL/kg)或化合物(30mg/kg)30min。在该实验中，当测量不动时间时，使动物通过尾部悬挂10min。
Figure BDA0001419629650001211
实施例2.2.神经药理学测试(SmartCubeTM)
为了进一步证明所提供化合物对治疗神经与精神的障碍和疾病的实用性，使用在S.L.Roberds et al.,Front.Neurosci.2011Sep 9；5:103(doi:10.3389/fnins.2011.00103)("Roberds")中描述的神经药理学筛查来评价示例化合物。根据Roberds的报道，由于精神疾病通常由细胞-细胞通讯或回路产生障碍，完整系统可用于检测与疾病相关的端点的改进。这些端点是典型的本能行为，通常需人们观察和解释。为了有利于测试多个化合物对精神疾病的行为效果，PsychoGenics,Inc.(Tarrytown,NY,"PGI")研制了SmartCubeTM，一款自动化系统，其中通过数字视频捕获经化合物治疗的小鼠的行为并用计算机算法分析。(D.Brunner et al.,Drug Discov.Today 2002,7:S107-S112)。PGI分析系统使用来自SmartCubeTM的数据比较受试化合物的行为信号与使用大量不同参照化合物获得的行为信号的数据库。(数据库的组成以及方法的验证在Roberds中有进一步描述)。按照这种方式，可通过类似于主要类别的化合物例如抗精神病药、抗焦虑药和抗抑郁药来预测受试化合物的神经药理学效果。
SmartCubeTM系统产生的活性信号表示受试化合物在给药剂量下的活性与给定类别的神经药理学试剂相匹配。(参看例如Roberds，图2和3)。同时比较受试化合物与多个类别的试剂；因此，产生所测量的(例如抗焦虑活性、镇痛活性等)每个行为效果的单独可能性。下表2和2B记录了所测量的每个行为效果的可能性：
LOQ≤ + <5％
5％≤ ++ <25％
25％≤ +++ <50％
50％≤ ++++
其中LOQ是定量极限。
将所提供的化合物溶解在PharmasolveTM(N-甲基-2-吡咯烷酮)、聚乙二醇和聚丙二醇的混合物中，在行为试验之前腹腔注射15min。对于每个化合物，以3个不同的剂量给药注射。对于每个所测量的行为效果，给出一种或多种主要有效剂量的结果。
表2
化合物 DP AX SD PS MS AD CE AG XG HA UN
1 + ++ + + + + + + + + +
2 ++++ ++ + + + ++ + + + ++++ +
3 ++ + + ++ + + + + + + +++
4 ++++ + + + + ++ ++ ++ + ++ ++
5 ++ + + + + + + ++ + + +
6 +++ ++ + ++ + + ++ ++ + + +
7 ++++ + + + + + + ++ + + +
表2
化合物 DP AX SD PS MS AD CE AG XG HA UN
8 +++ ++ + ++ + + ++ ++ ++ + +
9 ++ + + + + ++ ++ ++ + + +++
10 ++++ ++ + ++ + + + ++ ++ + +
11 +++ + ++ ++ + + + + + + +
12 + + + + + + + + + + +
13 ++ ++ + + ++ + ++ +++ + + +
14 ++ +++ + ++ + + ++ + + + +
15 ++ + + + + ++++ + ++ + + +
16 + + + + + + + + + + +
17 ++ ++ + + + + + + + + ++
18 + ++ + ++ + + ++ ++ + + +
19 +++ ++ + + + + ++ ++ + + +
20 ++ +++ + ++ + + ++ ++ + + +
21 ++ ++ + ++ + + + ++ + + +
22 ++++ ++ + + + ++ + + + ++ ++
23 ++ ++++ + + + + ++ ++ + + +
24 ++ ++ + ++ + + ++ ++ + + +
25 ++ ++ + + + ++ + ++ + + +
26 ++ + + + + + + ++ + + +
27 ++++ + + + + + + ++ + + +
28 ++++ ++ + + + + ++ + + ++ ++
29 +++ ++ + + + + ++ + + ++ +
30 ++ +++ + + + ++ + ++ + ++ +
31 ++ +++ + ++ + + ++ ++ + + +++
32 ++ ++ + +++ + + ++ + + + ++
33 ++ ++ + + + ++++ + ++ + ++ +++
34 + ++ + + + + + + + + +
35 + + + + + + + + + + +
36 +++ ++ ++ ++ + + ++ ++ + + ++
37 ++ ++ ++ ++ + + ++ ++ + + +++
38 + ++ + ++ ++ + + ++ + + +
39 ++ ++ + + + + + + + + +
40 ++ +++ ++ ++ + + ++ ++ + + +
41 + + + + + + + + + + +
42 + + + + + + + + + + +
43 + + + + + + + + + + +
44 ++ +++ + ++ + + ++ ++ + + +
45 + + + + + + + + + + +
46 + ++ ++ ++ + + + ++ + + ++
47 + ++ + + + + + ++ + + +
48 + + + + + + + + + + +
49 ++ ++ ++ + + + ++ +++ + + +
50 ++++ +++ + + + ++ + + + ++ +
51 +++ ++ + + + ++ + + + + +
52 ++ ++ + + + + + + + + ++
表2
化合物 DP AX SD PS MS AD CE AG XG HA UN
53 ++ ++ ++ + + + + + + + ++
54 + ++ + + + + + + + + +
55 + ++ + + + + + + + + +++
56 + + + + + + + + + + +
57 + + + + + + + + + + +
58 ++++ ++ ++ + + ++ + + + ++ +
59 ++ ++ + ++ + + ++ ++ + + +++
60 ++ +++ ++ + + ++ + + + + +
61 ++++ + + + + ++ + + + ++ ++
62 + ++ + + + + + + + + +
I-4 ++++ +++ ++ + + ++ + + + ++ +
63 ++ + ++ + + + + +++ + + +
64 ++ ++ + + + ++++ + ++ + + +++
65 ++ ++ ++ + + + ++ +++ ++ + +
66 ++ ++ + + + + + ++ + + +
67 ++ ++ + + + + + + + + +
68 ++++ ++ ++ + + ++ + ++ + ++++ ++
69 ++ ++ + + + + + + + + ++
DP：抗抑郁剂；AX：抗焦虑药；SD：镇静催眠药；PS：抗精神病药；MS：情绪稳定剂；AD：ADHD；CE：认知增强剂；AG：止痛药；XG：抗焦虑药；HA：迷幻剂；UN：非典型性CNS活动
本发明的一些实施方案列举如下。在这些介绍中，实施方案引用的“化合物”是指另一列举的实施方案其本身明确引用“或其药学上可接受的盐”或者是指其本身意图包括游离化合物和其药学上可接受的盐的最终列举的实施方案。根据惯例，当明确引用化合物的结构通式时明确引用短语“或其药学上可接受的盐”，并没有差异冲突或因此意图排除药学上可接受的盐。例如，实施例1和2旨在包括游离化合物和其药学上可接受的盐。
1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650001241
其中：
环B是6-元芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1-4个取代基取代；或者是具有独立地选自O、N和S中的1-3个环杂原子的5-元或6-元杂芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1-3个取代基取代；
A1为-H或C1-3烷基；和
A2为-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10；
或者A1和A2与它们所连接的碳原子一起形成
Figure BDA0001419629650001251
m为0、1或2；
n1为1或2；
n2为0或1；
n3为0或1；
p为0或1；
R为-H或C1-C3烷基；或者R为-CH2-(X)、-CH2CH2-(X)、-CH2-(Z)或-CH2CH2-(Z)；
每个R5独立地为卤素、-CH3或乙基；
每个R6独立地为卤素或-CH3；
R7为-H或C1-C3烷基；
R8为-H或C1-C3烷基，其未被取代或被C3-C6环烷基取代；
R9为-H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；和
R10为-H或C1-C3烷基；
或者R9和R8与它们所连接的原子一起形成
或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成
Figure BDA0001419629650001262
w为0、1或2；
X为CH或CH2；和
Z为CH、CH2或O。
2.实施方案1的化合物，其中A1为-H或-CH3。
3.实施方案2的化合物，其中A1为-H。
4.实施方案1-3任一项的化合物，其中：
w为1或2；和
每个R6为-CH3。
5.实施方案1-3任一项的化合物，其中w为0。
6.实施方案1-5任一项的化合物，其中n1为1。
7.实施方案1-5任一项的化合物，其中n1为2。
8.实施方案1-7任一项的化合物，其是式(I-1)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650001271
其中：
R1、R2、R3和R4独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
9.实施方案8的化合物，其中R1、R2、R3和R4中至少两个为-H。
10.实施方案8的化合物，其中R1、R2、R3和R4中至少三个为-H。
11.实施方案8的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地为-H、卤素或-CH3。
12.实施方案11的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地为-H、-F或-Cl。
13.实施方案1-7任一项的化合物，其是式(I-2)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
Y1是N或CR1’；
Y2是N或CR2’；
Y3是N或CR3’；和
Y4是N或CR4’；
其中Y1、Y2、Y3和Y4中的1-3个为N；和
R1’、R2’、R3’和R4’独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
14.实施方案13的化合物，其中R1’、R2’、R3’和R4’独立地为-H、卤素或-CH3。
15.实施方案14的化合物，其中R1’、R2’、R3’和R4’独立地为-H、-F或-Cl。
16.实施方案13-15的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4中的2个为N。
17.实施方案16的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4中至少1个为CH。
18.实施方案13-15任一项的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4中的1个为N。
19.实施方案18的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4中至少2个为CH。
20.实施方案18或19的化合物，其中Y3为N。
21.实施方案1-7任一项的化合物，其是式(I-3)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650001281
其中：
Y11为CR1”或是选自O、S、N的杂原子和NR11；
Y12为CR2”或是选自O、S、N的杂原子和NR12；和
Y13为CR3”或是选自O、S、N的杂原子和NR13；
其中Y11、Y12和Y13中至少一个为杂原子；
R1”、R2”和R3”独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3；和
R11、R12和R13独立地为-H或-CH3。
22.实施方案21的化合物，其中R1”、R2”和R3”独立地为-H、卤素或-CH3。
23.实施方案22的化合物，其中R1”、R2”和R3”独立地为-H、-F或-Cl。
24.实施方案21-23任一项的化合物，其中Y11、Y12和Y13中的2个为杂原子。
25.实施方案24的化合物，其中Y11、Y12和Y13中的1个为CH。
26.实施方案21-23任一项的化合物，其中Y11、Y12和Y13中的1个为杂原子。
27.实施方案26的化合物，其中Y11、Y12和Y13中至少1个为CH。
28.实施方案26或27的化合物，其中Y11为S。
29.实施方案8-12任一项的化合物，其是式(II-1)的化合物，或其药学上可接受的盐：
30.实施方案29的化合物，其是式(II-1a)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650001302
31.实施方案29的化合物，其是式(II-1b)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650001303
32.实施方案13-20任一项的化合物，其是式(II-2)的化合物，或其药学上可接受的盐：
33.实施方案21-28任一项的化合物，其是式(II-3)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650001312
34.实施方案29-33任一项的化合物，其中：
R7为-H或-CH3；和
R8为H或未被取代的C1-C3烷基。
35.实施方案34的化合物，其中：
R7为-H；和
R8为-H或-CH3。
36.实施方案29-35任一项的化合物，其中：
R9为-H、C1-C3烷基、环丙基或环丁基；和
R10为-H或C1-C2烷基。
37.实施方案36的化合物，其中：
R9为-H或C1-C3烷基；和
R10为-H或-CH3。
38.实施方案29-35任一项的化合物，其中R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成
39.实施方案38的化合物，其中m为0。
40.实施方案8-12任一项的化合物，其是式(III-1)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650001322
41.实施方案40的化合物，其是式(III-1a)的化合物，或其药学上可接受的盐：
42.实施方案40的化合物，其是式(III-1b)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650001331
43.实施方案40的化合物，其是式(III-1c)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650001332
44.实施方案40的化合物，其是式(III-1d)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650001333
45.实施方案40-44任一项的化合物，其中R为-H或-CH3。
46.实施方案40-45任一项的化合物，其中m为0。
47.实施方案8-12任一项的化合物，其是式(IV-1)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001419629650001341
48.实施方案47的化合物，其中R为-H或-CH3。
49.实施方案47的化合物，其中R为-CH2-(X)。
50.实施方案47-49任一项的化合物，其中m为0。
51.一种组合物，其包含实施方案1-50任一项的化合物以及药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
52.一种治疗患者的神经障碍或精神障碍的方法，包括向所述患者给予有效量的根据实施方案1-50任一项的化合物。
53.根据实施方案52的方法，其中所述神经障碍或精神障碍是抑郁症、双相情感障碍、疼痛、精神分裂症、强迫症、上瘾、社交障碍、注意力缺陷不足障碍、焦虑症、自闭症或认知障碍。
54.根据实施方案53的方法，其中所述神经障碍或精神障碍是抑郁症。
55.根据实施方案54的方法，其中所述抑郁症是难治性抑郁症(TRD)、重性抑郁障碍(MDD)、单相抑郁症、双相抑郁症或与其它疾病或障碍相关的抑郁症。

Claims (66)

1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002099976400000011
其中：
环B是6-元芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1-4个取代基取代；或者是具有独立地选自O、N和S的1-3个环杂原子的5-元或6-元杂芳环，该环未被取代或被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3中的1-3个取代基取代；
A1为-H或C1-3烷基；和
A2为-C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10；
或者A1和A2与它们所连接的碳原子一起形成
Figure FDA0002099976400000012
m为0、1或2；
n1为1或2；
n2为0或1；
n3为0或1；
p为0或1；
R为-H或C1-C3烷基；或者R为-CH2-(X)、-CH2CH2-(X)、-CH2-(Z)或-CH2CH2-(Z)；
每个R5独立地为卤素、-CH3或乙基；
每个R6独立地为卤素或-CH3；
R7为-H或C1-C3烷基；
R8为-H或C1-C3烷基，其未被取代或被C3-C6环烷基取代；
R9为-H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；和
R10为-H或C1-C3烷基；
或者R9和R8与它们所连接的原子一起形成
Figure FDA0002099976400000021
或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成
w为0、1或2；
X为CH或CH2；和
Z为CH、CH2或O。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A1为-H或-CH3。
3.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A1为-H。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
w为1或2；和
每个R6为-CH3。
5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w为0。
6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n1为1。
7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n1为2。
8.如权利要求1所述的化合物，其是式(I-1)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002099976400000031
其中：
R1、R2、R3和R4独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
9.如权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中至少两个为-H。
10.如权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中至少三个为-H。
11.如权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4独立地为-H、卤素或-CH3。
12.如权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4独立地为-H、-F或-Cl。
13.如权利要求1所述的化合物，其是式(I-2)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002099976400000041
其中：
Y1是N或CR1’；
Y2是N或CR2’；
Y3是N或CR3’；和
Y4是N或CR4’；
其中Y1、Y2、Y3和Y4中的1-3个为N；和
R1’、R2’、R3’和R4’独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
14.如权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1’、R2’、R3’和R4’独立地为-H、卤素或-CH3。
15.如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1’、R2’、R3’和R4’独立地为-H、-F或-Cl。
16.如权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Y3和Y4中的2个为N。
17.如权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Y3和Y4中至少1个为CH。
18.如权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Y3和Y4中的1个为N。
19.如权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Y3和Y4中至少2个为CH。
20.如权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y3为N。
21.如权利要求1所述的化合物，其是式(I-3)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
Y11为CR1”或是选自O、S、N的杂原子和NR11；
Y12为CR2”或是选自O、S、N的杂原子和NR12；和
Y13为CR3”或是选自O、S、N的杂原子和NR13；
其中Y11、Y12和Y13中至少一个为杂原子；
R1”、R2”和R3”独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3；和
R11、R12和R13独立地为-H或-CH3。
22.如权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1”、R2”和R3”独立地为-H、卤素或-CH3。
23.如权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1”、R2”和R3”独立地为-H、-F或-Cl。
24.如权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y11、Y12和Y13中的2个为杂原子。
25.如权利要求24所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y11、Y12和Y13中的1个为CH。
26.如权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y11、Y12和Y13中的1个为杂原子。
27.如权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y11、Y12和Y13中至少1个为CH。
28.如权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y11为S。
29.如权利要求8所述的化合物，其是式(II-1)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002099976400000061
30.如权利要求29所述的化合物，其是式(II-1a)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002099976400000071
31.如权利要求29所述的化合物，其是式(II-1b)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002099976400000072
32.如权利要求13所述的化合物，其是式(II-2)的化合物，或其药学上可接受的盐：
33.如权利要求21所述的化合物，其是式(II-3)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002099976400000074
34.如权利要求29所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R7为-H或-CH3；和
R8为H或未被取代的C1-C3烷基。
35.如权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R7为-H；和
R8为-H或-CH3。
36.如权利要求29所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R9为-H、C1-C3烷基、环丙基或环丁基；和
R10为-H或C1-C2烷基。
37.如权利要求36所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R9为-H或C1-C3烷基；和
R10为-H或-CH3。
38.如权利要求29所述的化合物，其中R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成
Figure FDA0002099976400000081
39.如权利要求38所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为0。
40.如权利要求8所述的化合物，其是式(III-1)的化合物，或其药学上可接受的盐：
41.如权利要求40所述的化合物，其是式(III-1a)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002099976400000092
42.如权利要求40所述的化合物，其是式(III-1b)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002099976400000093
43.如权利要求40所述的化合物，其是式(III-1c)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002099976400000094
44.如权利要求40所述的化合物，其是式(III-1d)的化合物，或其药学上可接受的盐：
45.如权利要求40所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R为-H或-CH3。
46.如权利要求40所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为0。
47.如权利要求8所述的化合物，其是式(IV-1)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002099976400000102
48.如权利要求47所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R为-H或-CH3。
49.如权利要求47所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R为-CH2-(X)。
50.如权利要求47所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为0。
51.如权利要求29所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R7为-H；
R8为-H或-CH3；
R9为-H、C1-C3烷基、环丙基或环丁基；和
R10为-H或C1-C2烷基。
52.如权利要求29所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
n1为1；
w为0；
A1为H；
R1和R4各自为-H；
R2和R3独立地选自-H、-Cl或-F，其中R2和R3中只有一个不是-H；
R7和R8各自为-H；
R9为-H或C1-C3烷基；和
R10为-H或-CH3。
53.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0002099976400000111
或其药学上可接受的盐。
54.下式的化合物：
Figure FDA0002099976400000121
或其药学上可接受的盐。
55.如权利要求54所述的化合物，或其药学上可接受的盐，选自：
Figure FDA0002099976400000122
或它们的混合物。
56.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，选自下表所示的化合物：
Figure FDA0002099976400000123
Figure FDA0002099976400000131
Figure FDA0002099976400000141
Figure FDA0002099976400000151
Figure FDA0002099976400000161
Figure FDA0002099976400000171
Figure FDA0002099976400000181
57.如权利要求56所述的化合物，或其药学上可接受的盐，选自：
Figure FDA0002099976400000191
58.如权利要求56所述的化合物，或其药学上可接受的盐，选自：
Figure FDA0002099976400000192
Figure FDA0002099976400000201
59.如权利要求58所述的化合物，或其药学上可接受的盐，选自：
Figure FDA0002099976400000211
60.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
61.一种组合物，其包含权利要求1-60任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
62.如权利要求1-60任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗患者的神经障碍或精神障碍的药剂中的用途。
63.如权利要求62所述的用途，其中所述神经障碍或精神障碍是抑郁症、双相情感障碍、疼痛、精神分裂症、强迫症、上瘾、社交障碍、注意力缺陷不足障碍、焦虑症、自闭症或认知障碍。
64.如权利要求63所述的用途，其中所述神经障碍或精神障碍是抑郁症。
65.如权利要求64所述的用途，其中所述抑郁症是难治性抑郁症、重性抑郁障碍、单相抑郁症或双相抑郁症。
66.如权利要求1-60任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，在制备认知增强剂或止痛药的药剂中的用途。
CN201680018684.5A 2015-02-11 2016-02-11 用于治疗cns障碍的稠合二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基化合物及其类似物 Active CN107567454B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010051639.8A CN111171047B (zh) 2015-02-11 2016-02-11 用于治疗cns障碍的稠合二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基化合物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562115043P 2015-02-11 2015-02-11
US62/115,043 2015-02-11
PCT/US2016/017527 WO2016130790A1 (en) 2015-02-11 2016-02-11 Fused dihydro-4h-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazinyl compounds and analogs for treating cns disorders

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010051639.8A Division CN111171047B (zh) 2015-02-11 2016-02-11 用于治疗cns障碍的稠合二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107567454A CN107567454A (zh) 2018-01-09
CN107567454B true CN107567454B (zh) 2020-02-18

Family

ID=55456906

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680018684.5A Active CN107567454B (zh) 2015-02-11 2016-02-11 用于治疗cns障碍的稠合二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基化合物及其类似物
CN202010051639.8A Active CN111171047B (zh) 2015-02-11 2016-02-11 用于治疗cns障碍的稠合二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010051639.8A Active CN111171047B (zh) 2015-02-11 2016-02-11 用于治疗cns障碍的稠合二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基化合物

Country Status (21)

Country Link
US (4) US9758529B2 (zh)
EP (3) EP3256476B1 (zh)
JP (4) JP6561128B2 (zh)
KR (1) KR102623321B1 (zh)
CN (2) CN107567454B (zh)
AU (4) AU2016219247B2 (zh)
BR (1) BR112017017349B1 (zh)
CA (1) CA2976092A1 (zh)
DK (1) DK3256476T3 (zh)
EA (1) EA201791802A1 (zh)
ES (1) ES2712627T3 (zh)
IL (2) IL253907B (zh)
MX (1) MX371197B (zh)
NZ (1) NZ734972A (zh)
PH (1) PH12017501423A1 (zh)
PL (1) PL3256476T3 (zh)
PT (1) PT3256476T (zh)
SG (1) SG11201706516WA (zh)
UA (1) UA123262C2 (zh)
WO (1) WO2016130790A1 (zh)
ZA (1) ZA201706074B (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2976092A1 (en) * 2015-02-11 2016-08-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Fused dihydro-4h-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazinyl compounds and analogs for treating cns disorders
CN116283877A (zh) 2016-07-29 2023-06-23 赛诺维信制药公司 化合物、组合物及其用途
KR20190065246A (ko) 2016-07-29 2019-06-11 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 화합물 및 조성물 및 이들의 용도
KR101753092B1 (ko) 2016-12-14 2017-07-04 성일하이텍(주) 리튬 함유 폐액으로부터 인산리튬 제조방법
US10850989B2 (en) 2016-12-20 2020-12-01 Sungeel Hitech Co., Ltd. Method for preparing solid lithium salt from lithium solution
EP3645120A4 (en) 2017-06-30 2021-03-24 Chase Pharmaceuticals Corporation NK-1 ANTAGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF DEPRESSION
SG11202000669VA (en) 2017-08-02 2020-02-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc Isochroman compounds and uses thereof
WO2019236808A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a oxazino[4,3-b]indazole derivative and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
AU2020236225A1 (en) 2019-03-14 2021-09-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
TW202237622A (zh) 2020-12-04 2022-10-01 美商蘇諾維恩藥業公司 雜環化合物的鹽及其晶型、製備方法、治療用途與醫藥組合物
WO2022217233A1 (en) * 2021-04-08 2022-10-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Fused dihydro-4h-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazinyl compounds and analogs for treating cns disorders
WO2023064768A1 (en) * 2021-10-11 2023-04-20 Baylor College Of Medicine G-protein-coupled receptor regulators and methods of use thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007120594A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Wyeth Substituted-dihydro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2013067248A1 (en) * 2011-11-04 2013-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzoxazines as modulators of ion channels
WO2013192346A1 (en) * 2012-06-20 2013-12-27 Vanderbilt University Substituted bicyclic alkoxy pyrazole analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors
JP2014214130A (ja) * 2013-04-26 2014-11-17 大正製薬株式会社 ジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体を含有する医薬

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3995052A (en) * 1973-07-09 1976-11-30 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Indenopyran- and indenothiopyranalkylamines III in the treatment of depression
US4041169A (en) * 1975-03-05 1977-08-09 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Pharmaceutical method for using pyrano-and thiopyranoindole derivatives
KR20110132564A (ko) * 2009-02-11 2011-12-08 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 히스타민 ｈ3 역 작용제 및 길항제, 및 이의 사용 방법
RU2641648C1 (ru) * 2009-12-04 2018-01-19 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Полициклические соединения и способы их применения
CA2820078C (en) * 2010-12-16 2019-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of use
KR20140082765A (ko) * 2011-10-05 2014-07-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 V1a 길항제로서의 사이클로헥실-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌
EP2794608B1 (en) * 2011-12-22 2016-09-14 Merck Patent GmbH Tetraaza-cyclopenta[a]indenyl and their use as positive allosteric modulators
CA2976092A1 (en) * 2015-02-11 2016-08-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Fused dihydro-4h-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazinyl compounds and analogs for treating cns disorders
PT3256466T (pt) * 2015-02-11 2022-05-10 Sunovion Pharmaceuticals Inc Compostos e análogos de 1-heterociclilo isocromanil para tratamento de distúrbios do snc

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007120594A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Wyeth Substituted-dihydro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2013067248A1 (en) * 2011-11-04 2013-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzoxazines as modulators of ion channels
WO2013192346A1 (en) * 2012-06-20 2013-12-27 Vanderbilt University Substituted bicyclic alkoxy pyrazole analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors
JP2014214130A (ja) * 2013-04-26 2014-11-17 大正製薬株式会社 ジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体を含有する医薬

Also Published As

Publication number Publication date
EP4006039B1 (en) 2024-01-10
CA2976092A1 (en) 2016-08-18
AU2024204310A1 (en) 2024-07-11
PT3256476T (pt) 2019-03-01
US20200024286A1 (en) 2020-01-23
IL277658A (en) 2020-11-30
US20210300942A1 (en) 2021-09-30
AU2022259828A1 (en) 2022-12-01
KR20170129729A (ko) 2017-11-27
AU2016219247A1 (en) 2017-09-21
DK3256476T3 (en) 2019-03-11
MX371197B (es) 2020-01-22
CN111171047B (zh) 2023-06-23
JP6561128B2 (ja) 2019-08-14
SG11201706516WA (en) 2017-09-28
JP6928629B2 (ja) 2021-09-01
MX2017010362A (es) 2018-05-04
CN107567454A (zh) 2018-01-09
US9758529B2 (en) 2017-09-12
AU2016219247B2 (en) 2020-08-13
EP4006039A1 (en) 2022-06-01
ES2712627T3 (es) 2019-05-14
JP2018505204A (ja) 2018-02-22
CN111171047A (zh) 2020-05-19
UA123262C2 (uk) 2021-03-10
EP3256476B1 (en) 2019-01-23
WO2016130790A1 (en) 2016-08-18
EP3256476A1 (en) 2017-12-20
EP3539967A1 (en) 2019-09-18
US20180057506A1 (en) 2018-03-01
EA201791802A1 (ru) 2018-02-28
BR112017017349B1 (pt) 2024-01-23
IL253907A0 (en) 2017-10-31
AU2020267209A1 (en) 2020-12-10
BR112017017349A2 (pt) 2018-04-10
JP2021183624A (ja) 2021-12-02
IL277658B (en) 2022-03-01
JP2019196385A (ja) 2019-11-14
ZA201706074B (en) 2023-05-31
JP2023036611A (ja) 2023-03-14
US20160264597A1 (en) 2016-09-15
KR102623321B1 (ko) 2024-01-09
IL253907B (en) 2020-09-30
PH12017501423A1 (en) 2018-03-19
NZ734972A (en) 2023-07-28
PL3256476T3 (pl) 2019-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107567454B (zh) 用于治疗cns障碍的稠合二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基化合物及其类似物
CN107531674B (zh) 用于治疗cns障碍的1-杂环基异苯并二氢吡喃基化合物和类似物
US11491133B2 (en) Heteroaryl-isochroman compounds and uses thereof
SG173639A1 (en) Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
CN109476628B (zh) 作为trpa1调节剂的磺酰基环烷基酰胺化合物
CN117177974A (zh) 含咪唑稠环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP7048601B2 (ja) ｍＧｌｕＲ７調節疾患、障害、または病状を処置するためのｍＧｌｕＲ７アゴニスト化合物
RU2818244C2 (ru) Ингибиторы каналов с транзиторным потенциалом на основе оксадиазолов
CN118176185A (zh) 2-(芳基-2-基)吗啉及其氘代衍生物、制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant