BR112017017349B1 - Composto e seu uso, composição, processo para preparar um composto e processo para separar um composto - Google Patents

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Abstract

composto, composição, método para tratar um distúrbio. a presente invenção se refere a compostos da fórmula (i): e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que o anel b, a1, a2, r6, w e n1 são definidos e descritos no presente documento; composições dos mesmos; e métodos de uso dos mesmos. esses compostos são úteis para tratar uma variedade de distúrbios neurológicos e psiquiátricos, tais como aqueles descritos no presente documento.

Description

ANTECEDENTES
[001] Os distúrbios do sistema nervoso central afetam uma ampla faixa da população com gravidade diferente. Os distúrbios neurológicos e psiquiátricos incluem depressão aguda, esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno compulsivo obsessivo (OCD), transtorno do pânico, e transtorno de estresse pós-traumático (PTSD), dentre outros. Esses distúrbios afetam o raciocínio, humor, comportamento e interações sociais de uma pessoa e podem significativamente prejudicar funcionamento diário. Consulte, por exemplo, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Ed., American Psychiatric Association (2000) (“DSM-IV-TR”); Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5a Ed., American Psychiatric Association (2013) (“DSM-5”).
[002] O transtorno bipolar é um grave transtorno psiquiátrico que tem uma prevalência de aproximadamente 2% da população e afeta ambos os sexos. O mesmo é uma afecção recorrente remitente caracterizada pela ciclagem entre humores elevados (isto é, maníaco) e humores depressivos, o que distingue o mesmo de outros distúrbios tais como transtorno depressivo maior e esquizofrenia. Bipolar I é definido pela ocorrência de um episódio maníaco completo, embora a maioria dos indivíduos experimentem depressão significativa. Os sintomas de mania incluem humor irritável e elevado, hiperatividade, grandiosidade, necessidade de sono diminuída, pensamentos competitivos e em alguns casos, psicose. Os episódios depressivos são caracterizados por anedonia, tristeza, desânimo, baixa autoestima, concentração diminuída e letargia. Bipolar II é definido como a ocorrência de um depressivo episódio maior e episódio hipomaníaco (mania menos grave) embora pacientes passem um tempo mais considerável no estado depressivo. Outras afecções relacionadas incluem transtorno ciclotímico.
[003] A esquizofrenia é um distúrbio psicopático de origem desconhecida, que geralmente aparece pela primeira vez no início da idade adulta e é marcado por características tais como sintomas psicóticos, progressão fásica e desenvolvimento, e/ou deterioração no comportamento social e capacidade profissional. Os sintomas psicóticos característicos são transtornos de conteúdo de pensamento (por exemplo, conteúdos ilusório múltiplo, fragmentário, incoerente, implausível ou simples ou ideias de perseguição) e de mentalidade (por exemplo, perda de associação, fantasia, incoerência até incompreensibilidade), bem como distúrbios de perceptibilidade (por exemplo, alucinações), emoções (por exemplo, emoções superficiais ou inadequadas), autopercepções, intensões, impulsos e/ou relações inter-humanas e distúrbios psicomotores (por exemplo, catatonia). Outros sintomas também são associados a esse distúrbio.
[004] A esquizofrenia é classificada em subgrupos: o tipo paranoide, caracterizado por delírios e alucinações e ausência de distúrbio de pensamento, comportamento desorganizado e embotamento afetivo; o tipo desorganizado, também conhecido “esquizofrenia hebefrênica”, em que o distúrbio de pensamento e embotamento afetivo estão presentes juntos; o tipo catacônico, em que distúrbios psicomotores proeminentes são evidentes, e os sintomas podem incluir estupor catatônico e flexibilidade cérea; e o tipo indiferenciado, em que os sintomas psicóticos estão presentes, mas os critérios para tipos paranoide, desorganizado ou catatônico não foram atendidos. Os sintomas de esquizofrenia normalmente se manifestam em três amplas categorias: sintomas positivos, negativos e cognitivos. Os sintomas positivos são aqueles que representam um “excesso” de experiências normais, tais como alucinações e delírios. Os sintomas negativos são aqueles em que o paciente sofre de uma falta de experiências normais, tais como anedonia e falta de interação social. Os sintomas cognitivos se referem a comprometimento cognitivo em esquizofrênicos, tais como a falta de atenção constante e déficits na tomada de decisões.
[005] Os transtornos psiquiátricos e neurológicos podem exibir uma variedade dos sintomas, que incluem comprometimento cognitivo, transtornos depressivos, e transtornos de ansiedade.
[006] O comprometimento cognitivo inclui um declínio em funções cognitivas ou domínios cognitivos, por exemplo, memória operacional, atenção e vigilância, memória e aprendizagem verbal, memória e aprendizagem visual, raciocínio e resolução de problemas (por exemplo, função executiva, velocidade de processamento e/ou cognição social). Em particular, o comprometimento cognitivo pode indicar déficits de atenção, pensamento desorganizado, pensamento lento, dificuldade no entendimento, fraca concentração, comprometimento de resolução de problemas, memória fraca, dificuldades para expressar raciocínios, e/ou dificuldades para integrar raciocínios, sensações e comportamento ou dificuldades na extinção de raciocínios irrelevantes.
[007] Os transtornos depressivos incluem transtorno depressivo maior e distimia, e são associados a humor depressivo (tristeza), fraca concentração, insônia, fadiga, distúrbios de apetite, culpa excessiva e pensamentos de suicídio.
[008] Os transtornos de ansiedade são transtornos caracterizados por medo, preocupação, e mal-estar, usualmente generalizados e desfocados como uma reação exagerada a uma situação. Os transtornos de ansiedade se diferem nas situações ou tipos de objetos que induzem medo, ansiedade ou comportamento de anulação, e a ideação cognitiva associada. A ansiedade se difere do medo, nesse caso, a ansiedade é uma resposta emocional a uma ameaça futura percebida enquanto o medo está associado a uma ameaça imediata real ou percebida. Os mesmos também se diferem no conteúdo das crenças e pensamentos associados.
SUMÁRIO
[009] Embora existam medicamentos para alguns aspectos dessas doenças, perdura uma necessidade por tratamentos eficazes para vários distúrbios neurológicos e psiquiátricos, que incluem transtornos de humor tais como transtornos bipolares e relacionados, psicose e esquizofrenia. Por exemplo, embora os estabilizadores de humor tais como lítio e valproato, fármacos antidepressivos e antipsicóticos sejam usados para tratar transtornos de humor, medicamentos mais eficazes são necessários. E, antipsicóticos atuais podem ser bem-sucedidos no tratamento dos sintomas positivos de esquizofrenia, mas tem um menor desempenho para os sintomas cognitivos e negativos. Adicionalmente, os antidepressivos atuais são tipicamente eficazes apenas para uma proporção de pacientes que sofrem de depressão.
[010] Em algumas modalidades, a presente invenção abrange a percepção de que os compostos da Fórmula (I):
[011] e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em que Anel B, A1, A2, R6, w e n1 são definidos e descritos no presente documento, são úteis para tratar uma variedade de distúrbios neurológicos e psiquiátricos, tais como aqueles descritos no presente documento.
[012] Também são fornecidos no presente documento métodos para o tratamento de vários distúrbios neurológicos e psiquiátricos com o uso de compostos e composições fornecidos no presente documento.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES 1. DESCRIÇÃO GERAL DE COMPOSTOS DA INVENÇÃO:
[013] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[014] Anel B é um anel aromático de 6 membros, cujo anel não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3; ou é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros que tem 1 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de O, N e S, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3; A1 é -H ou alquila C1-3; e A2 é -C (R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10; ou A1 e A2, juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados, formam m é 0, 1 ou 2; n1 é 1 ou 2; n2 é 0 ou 1; n3 é 0 ou 1; p é 0 ou 1; R é -H ou alquila C1-C3; ou R é -CH2-(X), -CH2CH2-(X), -CH2-(Z) ou -CH2CH2-(Z); cada ocorrência de R5 é independentemente halo, -CH3 ou etila; cada ocorrência de R6 é independentemente halo ou -CH3; R7 é -H ou alquila C1-C3; R8 é -H ou alquila C1-C3 que é não substituída ou substituída por cicloalquila C3-C6; R9 é -H, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6; e R10 é -H ou alquila C1-C3; ou R9 e R8, juntamente com os átomos aos quais os mesmos são fixados, formam (isto é, R9 e R8, juntamente com os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de modo que -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10 é) ou R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, formam w é 0, 1 ou 2; X é CH ou CH2; e Z é CH, CH2 ou O.
2. COMPOSTOS E DEFINIÇÕES:
[015] Os compostos dessa invenção incluem aqueles descritos geralmente acima, e são adicionalmente ilustrados pelas classes, subclasses, e espécies reveladas no presente documento. Conforme usado no presente documento, as seguintes definições devem se aplicar a menos que indicado o contrário. Para os propósitos dessa invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica são descritos em M. Loudon, Organic Chemistry, 5a Ed., Roberts e Company, Greenwood Village, CO: 2009; e M.B. Smith, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 7a Ed., John Wiley & Sons, Hoboken: 2013, cujos os conteúdos integrais são incorporados ao presente documento a título de referência.
[016] Conforme usado no presente documento, o termo “halogêneo” ou “halo” significa F, Cl, Br ou I.
[017] Conforme usado no presente documento, o termo “alquileno” se refere a um grupo alquila bivalente. Uma “cadeia de alquileno” é um grupo polimetileno, isto é, -(CH2)n-, em que n é um inteiro positivo, de preferência, de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 ou de 2 a 3. Uma cadeia de alquileno substituída é um grupo polimetileno em que um ou mais átomos de hidrogênio do metileno são substituídos por a substituinte. Os substituintes adequados incluem aqueles descritos no presente documento para um grupo alifático substituído.
[018] Conforme usado no presente documento, os termos “heteroarila” e “heteroar-”, usados sozinho ou como parte de uma porção química maior, por exemplo, “heteroaralquila”, ou “heteroaralcóxi”, se referem a grupos que têm 5 a 10 átomos de anel, de preferência, 5, 6, 9 ou 10 átomos de anel; que têm 6, 10 ou 14 π elétrons compartilhados em um arranjo cíclico; e que têm, além dos átomos de carbono, de um a cinco heteroátomos de anel. Os grupos heteroarila incluem tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridinila e pteridinila. Um grupo heteroarila pode ser monocíclico ou bicíclico. O termo “heteroarila” pode ser usado de modo intercambiável com os termos “anel de heteroarila”, “grupo heteroarila”, ou “heteroaromático”, em que quaisquer termos incluem anéis que são opcionalmente substituídos. O termo “heteroaralquila” se refere a um grupo alquila substituído por uma heteroarila, em que as porções alquila e heteroarila, independentemente, são opcionalmente substituídas.
[019] Conforme usado no presente documento, os termos “heterociclo”, “heterociclila”, “radical heterocíclico”, e “anel heterocíclico” são usados de modo intercambiável e se referem a uma porção química heterocíclica e bicíclica de 7 a 10 membros ou monocíclica de 5 a 7 membros estável que é saturada ou parcialmente insaturada, e que tem, além dos átomos de carbono do anel, um a quadro heteroátomos de anel. Quando usado em referência a um átomo de anel de um heterociclo, o termo “nitrogênio” inclui um nitrogênio substituído. Como um exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado que tem 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, o nitrogênio pode ser N (como em 3,4-dihidro-2H- pirrolila), NH (como em pirrolidinila), ou +NR (como em pirrolidinila N-substituída).
[020] Um anel heterocíclico pode ser fixado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e qualquer um dos átomos de anel pode ser opcionalmente substituído. Os exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem tetraidrofuranila, tetraidrotiofenil pirrolidinila, piperidinila, pirrolinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, decaidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tiazepinila, morfolinila e quinuclidinila. Os termos “heterociclo”, “heterociclila”, “anel de heterociclila”, “grupo heterociclila”, “porção química heterocíclica”, e “radical heterocíclico”, são usados de modo intercambiável no presente documento. Um grupo heterociclila pode ser monocíclico ou bicíclico. O termo “heterociclilalquila” se refere a um grupo alquila substituído por uma heterociclila, em que as porções de alquila e heterociclila independentemente são opcionalmente substituídas.
[021] Conforme usado no presente documento, o termo “insaturada”, conforme usado no presente documento, significa que uma porção química tem uma ou mais unidades de insaturação.
[022] Conforme usado no presente documento, o termo “parcialmente insaturada” se refere a uma porção química de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo “parcialmente insaturada” pretende abranger anéis que têm múltiplos sítios de insaturação, mas não pretende incluir porções químicas de arila ou heteroarila, conforme definido no presente documento.
[023] Conforme usado no presente documento, o termo “heteroátomo” significa um ou mais dentre oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício (que incluem, qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo, boro ou silício; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo, N (como em 3,4-dihidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou +NR (como em pirrolidinila N-substituída)).
[024] Conforme usado no presente documento, o termo “arila” usado sozinho ou como parte de uma porção química maior como em “aralquila”, “aralcóxi”, ou “ariloxialquila”, se refere a sistemas de anel aromático carbocíclico que tem um total de seis a catorze átomos de anel. O termo “arila” pode ser usado de modo intercambiável com o termo “anel de arila”. Os exemplos de grupos “arila” incluem fenila, naftila, antracila e similares, que podem ser opcionalmente substituídos.
[025] Conforme usado no presente documento, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que são, dentro do escopo de opinião clínica consistente, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, e são compatíveis com uma razão benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1 a 19, incorporado ao presente documento a título de referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos dessa invenção incluem aqueles derivados de bases e ácidos orgânicos e inorgânicos adequados. Os exemplos de sais de adição de ácido não tóxico farmaceuticamente aceitável são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou pelo uso de outros métodos usados na técnica tal como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, camforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidroxi- etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato e similares.
[026] Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino terroso, amônio e N+(alquila Ci- 4)4. Os sais de metal alcalino terroso ou de metal alcalino representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares. Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina formados com o uso de contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.
[027] A menos que indicado o contrário, as estruturas representadas no presente documento também se destinam a incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantiomérica, diastereomérica e geométrica (ou de conformação)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Z e E, e isômeros de conformação Z e E. Portanto, únicos isômeros estereoquímicos bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou de conformação) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. A menos que indicado o contrário, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Adicionalmente, a menos que indicado o contrário, as estruturas representadas no presente documento também são destinadas a incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos que têm as presentes estruturas que incluem a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido com 13C- ou 14C estão dentro do escopo dessa invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas, como sondas em ensaios biológicos ou como agentes terapêuticos de acordo com a presente invenção.
[028] A menos que especificado o contrário, a palavra “inclui” (ou qualquer variação na mesma, por exemplo, “incluem”, “que inclui”, etc.) destina-se a ser irrestrito. Por exemplo, “A inclui 1, 2 e 3” significa que A inclui, mas não é limitado a 1, 2 e 3.
[029] A menos que especificado o contrário, a frase “tal como” destina-se a ser irrestrito. Por exemplo, “A pode ser um halogêneo, tal como cloro ou bromo” significa que A pode ser, porém sem limitação, cloro ou bromo.
3. DESCRIÇÃO DE MODALIDADES EXEMPLIFICATIVAS:
[030] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Anel B é um anel aromático de 6 membros, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, - CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3; ou é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros que tem 1 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de O, N e S, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3; A1 é -H ou alquila C1-3; e A2 é -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10; Ou A1 e A2, juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados, formam m é 0, 1 ou 2; n1 é 1 ou 2; n2 é 0 ou 1; n3 é 0 ou 1; p é 0 ou 1; R é -H ou alquila C1-C3; ou R é -CH2-(X), -CH2CH2-(X), -CH2-(Z) ou -CH2CH2-(Z); cada ocorrência de R5 é independentemente halo, -CH3 ou etila; cada ocorrência de R6 é independentemente halo ou -CH3; R7 é -H ou alquila C1-C3; R8 é -H ou alquila C1-C3 que é não substituída ou substituída por cicloalquila C3-C6; R9 é -H, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6; e R10 é -H ou alquila C1-C3; ou R9 e R8, juntamente com os átomos aos quais os mesmos são fixados, formam (isto é, R9 e R8, juntamente com os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de modo que -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10 é) ou R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, formam w é 0, 1 ou 2; X é CH ou CH2; e Z é CH, CH2 ou O.
[031] Tal composto (que inclui sais farmaceuticamente aceitáveis) denominado no presente documento como um “composto fornecido”. Os compostos fornecidos também são descritos Pedido no US 62/115.043, depositado no dia 11 de fevereiro de 2015, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[032] Quando R é “-CH2-(X)” ou “-CH2CH2-(X)”, isso significa que o átomo de nitrogênio que porta R é fixado ao átomo de carbono representado por X com -CH2- ou -CH2CH2-, respectivamente. Por exemplo, quando A1 e A2, juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados, formam (“AA”), se n2 é 1, n3 é 1 e m é 0: se R é -CH2-(X), então, AA é e se R é -CH2CH2-(X), então, AA éQuando R é -H ou alquila C1-C3, então, X é CH2.
[033] Quando R é “-CH2-(Z)” ou “-CH2CH2-(Z)”, isso significa que o átomo de nitrogênio que porta R é fixado ao átomo de carbono representado por Z com -CH2- ou -CH2CH2-, respectivamente. Por exemplo, quando R9 e R8, juntamente com os átomos aos quais os mesmos são fixados, formam (“R98”), se n2 é 1, n3 é 1 e m é 0: se R é -CH2-(Z), então, R98 ée se R é -CH2CH2-(Z), então, R98 éQuando R é -H ou alquila C1-C3, então, Z é CH2 ou O.
[034] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Anel B é um anel aromático de 6 membros, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, - CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3; ou é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros que tem 1 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de O, N e S, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3; A1 é -H ou alquila C1-3; e A2 é -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10; Ou A1 e A2, juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados, formam m é 0, 1 ou 2; n1 é 1 ou 2; n2 é 0 ou 1; n3 é 0 ou 1; p é 0 ou 1; R é -H ou alquila C1-C3; ou R é -CH2-(X), -CH2CH2-(X), -CH2-(Z) ou -CH2CH2-(Z); cada ocorrência de R5 é independentemente halo, -CH3 ou etila; cada ocorrência de R6 é independentemente halo ou -CH3; R7 é -H ou alquila C1-C3; R8 é -H ou alquila C1-C3 que é não substituída ou substituída por cicloalquila C3-C6; R9 é -H, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6; e R10 é -H ou alquila C1-C3; ou R9 e R8, juntamente com os átomos aos quais os mesmos são fixados, formam (isto é, R9 e R8, juntamente com os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de modo que -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10 é) ou R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, formam w é 0, 1 ou 2; X é CH ou CH2; e Z é CH, CH2 ou O.
[035] Conforme definido acima, Anel B é um anel aromático de 6 membros, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3; ou é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros que tem 1 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de O, N e S, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, - CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3. Essa descrição de Anel B inclui os 2 átomos de carbono compartilhados com a porção química de pirazol de Fórmula (I).
[036] Em algumas modalidades, Anel B é um anel aromático de 6 membros, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3. Em algumas modalidades, Anel B é um anel aromático de 6 membros, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 e - CF3. Em algumas modalidades, Anel B é um anel aromático de 6 membros, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3. Em algumas modalidades, Anel B é um anel aromático de 6 membros, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 substituinte selecionado a partir de halo, - OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3. Em algumas modalidades, Anel B é um anel aromático de 6 membros não substituído.
[037] Em algumas modalidades, Anel B é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros que tem 1 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de O, N e S, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, - CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3. Quando o composto resultante é estável, um átomo de anel N pode ser substituído por -CH3.
[038] Em algumas modalidades, Anel B é um anel heteroaromático de 5 membros que tem 1 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de O, N e S, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, - CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3. Em algumas modalidades, Anel B é um anel heteroaromático de 5 membros que tem 1 ou 2 heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de O, N e S, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, - CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3. Em algumas modalidades, Anel B é um anel heteroaromático de 5 membros que tem 1 heteroátomo de anel selecionado a partir de O, N e S, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 e - CF3.
[039] Em algumas modalidades, Anel B é qualquer anel heteroaromático de 5 membros descrito no parágrafo anterior, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3. Em algumas modalidades, Anel B é qualquer anel heteroaromático de 5 membros descrito no parágrafo anterior, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 substituinte selecionado a partir de halo, -OH, -NH2, - CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3. Em algumas modalidades, Anel B é qualquer anel heteroaromático de 5 membros descrito no parágrafo anterior, cujo anel é não substituído.
[040] Em algumas modalidades, Anel B é um anel heteroaromático de 6 membros que tem 1 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de O, N e S, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, - CH3,
[041] -CH2F, -CHF2 e -CF3. Em algumas modalidades, Anel B é um anel heteroaromático de 6 membros que tem 1 ou 2 heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de O, N e S, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3. Em algumas modalidades, Anel B é um anel heteroaromático de 6 membros que tem 1 heteroátomo de anel selecionado a partir de O, N e S, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, - CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3.
[042] Em algumas modalidades, Anel B é qualquer anel heteroaromático de 6 membros descrito no parágrafo anterior, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3. Em algumas modalidades, Anel B é qualquer anel heteroaromático de 6 membros descrito no parágrafo anterior, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 substituinte selecionado a partir de halo, -OH, -NH2, - CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3. Em algumas modalidades, Anel B é qualquer anel heteroaromático de 6 membros descrito no parágrafo anterior, cujo anel é não substituído.
[043] Conforme definido acima, em algumas modalidades, A1 é -H ou alquila C1-3. Em algumas modalidades, A1 é -H ou -CH3. Em algumas modalidades, A1 é -H.
[044] Conforme definido acima, n1 é 1 ou 2. Em algumas modalidades, n1 é 1. Em algumas modalidades, n1 é 2.
[045] Conforme definido acima, w é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, w é 0 ou 1. Em algumas modalidades, w é 0. Em algumas modalidades, w é 1 ou 2. Em algumas modalidades, w é 1.
[046] Conforme definido acima, cada ocorrência de R6 é independentemente halo ou -CH3. Em algumas modalidades, cada ocorrência de R6 é independentemente halo. Em algumas modalidades, cada ocorrência de R6 é independentemente -F ou - Cl. Em algumas modalidades, cada ocorrência de R6 é -CH3.
[047] Conforme definido acima, em algumas modalidades, A2 é -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10. Em algumas modalidades, p é 0. Em algumas modalidades, R7 é -H ou -CH3; e R8 é H ou não substituído alquila C1-C3. Em algumas modalidades, R7 é -H; e R8 é H ou -CH3. Em algumas modalidades, R9 é -H, alquila C1-C3, ciclopropila ou ciclobutila; e R10 é -H ou alquila C1-C2. Em algumas modalidades, R9 é -H ou alquila C1-C3; e R10 é -H ou -CH3. Em algumas modalidades, p é 0; R7 é -H ou -CH3; R8 é H ou alquila C1-C3 não substituída; R9 é -H, alquila C1-C3, ciclopropila ou ciclobutila; e R10 é -H ou alquila C1-C2. Em algumas modalidades, p é 0; R7 é -H; R8 é H ou -CH3; R9 é -H ou alquila C1-C3; e R10 é -H ou -CH3. Em algumas modalidades, R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, formam . Em algumas modalidades, um dentre n2 e n3 é 0 e o outro é 1. Em algumas modalidades, cada um dentre n2 e n3 é 1. Em algumas modalidades, m é 0 ou 1. Em algumas modalidades, m é 0. Em algumas modalidades, m é 1 ou 2. Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, R5 é halo. Em algumas modalidades, R5 é -F ou -Cl. Em algumas modalidades, R5 é -CH3 ou etila. Em algumas modalidades, R5 é -CH3. Em algumas modalidades, Z é CH ou CH2. Em algumas modalidades, Z é O. Em algumas modalidades, cada um dentre n2 e n3 é 1; e Z é O.
[048] Conforme definido acima, em algumas modalidades, A2 é -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10. Em algumas modalidades, p é 0. Em algumas modalidades, R7 é -H ou -CH3; e R8 é H ou não substituído alquila C1-C3. Em algumas modalidades, R7 é -H; e R8 é H ou -CH3. Em algumas modalidades, R9 é -H, alquila C1-C3, ciclopropila ou ciclobutila; e R10 é -H ou alquila C1-C2. Em algumas modalidades, R9 é -H ou alquila C1-C3; e R10 é -H ou -CH3. Em algumas modalidades, p é 0; R7 é -H ou -CH3; R8 é H ou alquila C1-C3 não substituída; R9 é -H, alquila C1-C3, ciclopropila ou ciclobutila; e R10 é -H ou alquila C1-C2. Em algumas modalidades, p é 0; R7 é -H; R8 é H ou -CH3; R9 é -H ou alquila C1-C3; e R10 é -H ou -CH3. Em algumas modalidades, R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, formam . Em algumas modalidades, m é 0 ou 1. Em algumas modalidades, m é 0. Em algumas modalidades, m é 1 ou 2. Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, R5 é halo. Em algumas modalidades, R5 é -F ou -Cl. Em algumas modalidades, R5 é -CH3 ou etila. Em algumas modalidades, R5 é -CH3.
[049] Em algumas modalidades, R9 e R8, juntamente com os átomos aos quais os mesmos são fixados, formam (isto é, R9 e R8, juntamente com os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de modo que -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10 seja) Em algumas modalidades, cada um dentre n2 e n3 é 0. Em algumas modalidades, um dentre n2 e n3 é 0 e o outro é 1. Em algumas modalidades, cada um dentre n2 e n3 é 1. Em algumas modalidades, m é 0 ou 1. Em algumas modalidades, m é 0. Em algumas modalidades, m é 1 ou 2. Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, R5 é halo. Em algumas modalidades, R5 é -F ou -Cl. Em algumas modalidades, R5 é -CH3 ou etila. Em algumas modalidades, R5 é - CH3. Em algumas modalidades, R é -H ou alquila C1-C3. Em algumas modalidades, R é -H ou -CH3. Em algumas modalidades, R é -H. Em algumas modalidades, R é -CH3. Em algumas modalidades, R é -CH2- (Z) ou -CH2CH2-(Z). Em algumas modalidades, R é -CH2-(Z). Em algumas modalidades, R é -CH2CH2-(Z). Em algumas modalidades, Z é CH ou CH2. Em algumas modalidades, Z é O. Em algumas modalidades, cada um dentre n2 e n3 é 1; e Z é O.
[050] Conforme definido acima, em algumas modalidades ou A1 e A2, juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados, formam. Em algumas modalidades, cada um dentre n2 e n3 é 0. Em algumas modalidades, um dentre n2 e n3 é 0 e o outro é 1. Em algumas modalidades, cada um dentre n2 e n3 é 1. Em algumas modalidades, m é 0 ou 1. Em algumas modalidades, m é 0. Em algumas modalidades, m é 1 ou 2. Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, R5 é halo. Em algumas modalidades, R5 é -F ou -Cl. Em algumas modalidades, R5 é -CH3 ou etila. Em algumas modalidades, R5 é -CH3. Em algumas modalidades, R é -H ou alquila C1-C3. Em algumas modalidades, R é -H ou -CH3. Em algumas modalidades, R é -H. Em algumas modalidades, R é -CH3. Em algumas modalidades, R é -CH2-(X) ou -CH2CH2-(X). Em algumas modalidades, R é -CH2-(X).
[051] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (I-1): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, A2, n1, R6 e w é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e R1, R2, R3 e R4 são independentemente -H, halo, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 ou -CF3.
[052] Em algumas modalidades, pelo menos dois dentre R1, R2, R3 e R4 são -H. Em algumas modalidades, pelo menos três dentre R1, R2, R3 e R4 são -H. Em algumas modalidades, cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H. Em algumas modalidades, R1, R2, R3 e R4 são independentemente -H, halo ou -CH3. Em algumas modalidades, R1, R2, R3 e R4 são independentemente -H, -F ou -Cl. Em algumas modalidades, cada um dentre R1, R3 e R4 é -H. Em algumas modalidades, cada um dentre R1, R3 e R4 é -H; e R2 é -H, halo ou -CH3. Em algumas modalidades, cada um dentre R1, R3 e R4 é -H; e R2 é H, -F ou -Cl. Em algumas modalidades, cada um dentre R1, R2 e R4 é -H. Em algumas modalidades, cada um dentre R1, R2 e R4 é - H; e R3 é -H, halo ou -CH3. Em algumas modalidades, cada um dentre R1, R2 e R4 é -H; e R3 é H, -F ou -Cl.
[053] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (I-1-A): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, A2, R6 e w é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-1), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[054] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (I-1-B):
[055] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, A2, R6 e w é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-1), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[056] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (I-2):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, A2, n1, R6 e w é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; Y 1 é N ou CR1’; Y 2 é N ou CR2’; Y 3 é N ou CR3’; e Y 4 é N ou CR4’; em que 1 a 3 dentre Y1, Y2, Y3 e Y4 são N; e R1’, R2’, R3’ e R4’ são independentemente -H, halo, -OH, -NH2, - CH3, -CH2F, -CHF2 ou -CF3.
[057] Em algumas modalidades, R1’, R2’, R3’ e R4’ são independentemente -H, halo ou -CH3. Em algumas modalidades, R1’, R2’, R3’ e R4’ são independentemente -H, -F ou -Cl.
[058] Em algumas modalidades, 2 de Y1, Y2, Y3 e Y4 are N. Em algumas modalidades, 2 de Y1, Y2, Y3 e Y4 are N; e R1’, R2’, R3’ e R4’ são independentemente -H, halo ou -CH3. Em algumas modalidades, 2 de Y1, Y2, Y3 e Y4 are N; e R1’, R2’, R3’ e R4’ são independentemente -H, -F ou -Cl. Em algumas modalidades, 2 de Y1, Y2, Y3 e Y4 are N; e pelo menos 1 de Y1, Y2, Y3 e Y4 é CH.
[059] Em algumas modalidades, 1 de Y1, Y2, Y3 e Y4 é N. Em algumas modalidades, 1 de Y1, Y2, Y3 e Y4 é N; e R1’, R2’, R3’ e R4’ são independentemente -H, halo ou -CH3. Em algumas modalidades, 1 de Y1, Y2, Y3 e Y4 é N; e R1’, R2’, R3’ e R4’ são independentemente -H, -F ou -Cl. Em algumas modalidades, 1 de Y1, Y2, Y3 e Y4 é N; e pelo menos 2 de Y1, Y2, Y3 e Y4 are CH. Em algumas modalidades, Y2 é N; e R1’, R3’ e R4’ são independentemente -H, halo ou -CH3. Em algumas modalidades, Y2 é N; e R1’, R3’ e R4’ são independentemente -H, -F ou -Cl. Em algumas modalidades, Y3 é N; e R1’, R2’ e R4’ são independentemente -H, halo ou -CH3. Em algumas modalidades, Y3 é N; e R1’, R2’ e R4’ são independentemente -H, -F ou -Cl.
[060] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (I-2-A):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, A2, R6 e w é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre Y1, Y2, Y3 e Y4 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-2), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[061] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (I-2-B): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, A2, R6 e w é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre Y1, Y2, Y3 e Y4 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-2), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[062] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (I-2-i): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, A2, n1, R6 e w é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre Y1, Y2 e Y4 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-2), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[063] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (I-3): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, A2, n1, R6 e w é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; Y11 é CR1’’ ou um heteroátomo selecionado a partir de O, S, N e NR11; Y12 é CR2’’ ou um heteroátomo selecionado a partir de O, S, N e NR12; e Y13 é CR3’’ ou um heteroátomo selecionado a partir de O, S, N e NR13; em que pelo menos um dentre Y11, Y12 e Y13 é um heteroátomo; R1’’, R2’’ e R3’’ são independentemente -H, halo, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 ou -CF3; e R11, R12 e R13 são independentemente -H ou -CH3.
[064] Em algumas modalidades, R1’’, R2’’ e R3’’ são independentemente -H, halo ou -CH3. Em algumas modalidades, R1’’, R2’’ e R3’’ são independentemente -H, -F ou -Cl.
[065] Em algumas modalidades, 2 dentre Y11, Y12 e Y13 são heteroátomo. Em algumas modalidades, 2 dentre Y11, Y12 e Y13 são heteroátomo; e R1’’, R2’’ e R3’’ são independentemente -H, halo ou -CH3. Em algumas modalidades, 2 dentre Y11, Y12 e Y13 são heteroátomo; e R1’’, R2’’ e R3’’ são independentemente -H, -F ou -Cl. Em algumas modalidades, 2 dentre Y11, Y12 e Y13 são heteroátomo; e 1 de Y11, Y12 e Y13 é CH.
[066] Em algumas modalidades, 1 dentre Y11, Y12 e Y13 é um heteroátomo. Em algumas modalidades, 1 dentre Y11, Y12 e Y13 é um heteroátomo; e R1’’, R2’’ e R3’’ são independentemente -H, halo ou -CH3. Em algumas modalidades, 1 dentre Y11, Y12 e Y13 é um heteroátomo; e R1’’, R2’’ e R3’’ são independentemente -H, -F ou -Cl. Em algumas modalidades, 1 dentre Y11, Y12 e Y13 é um heteroátomo; e pelo menos 1 de Y11, Y12 e Y13 é CH. Em algumas modalidades, Y11 é um heteroátomo. Em algumas modalidades, Y11 é um heteroátomo; e R2’’ e R3’’ são independentemente -H, halo ou -CH3. Em algumas modalidades, Y11 é um heteroátomo; e R2’’ e R3’’ são independentemente -H, -F ou -Cl. Em algumas modalidades, Y11 é um heteroátomo; e pelo menos 1 dentre Y12 e Y13 é CH.
[067] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (I-3-A):
[068] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, A2, R6 e w é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre Y11, Y12 e Y13 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-3), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[069] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (I-3-B): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, A2, R6 e w é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre Y11, Y12 e Y13 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-3), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[070] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (I-3-i): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, A2, n1, R6 e w é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre Y12 e Y13 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-3), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[071] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (I-3-ii): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, A2, n1, R6 e w é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre Y12 e Y13 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-3), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[072] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (I-3-iii):
[073] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, A2, n1, R6 e w é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre Y12 e Y13 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-3), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação. Em algumas modalidades, R11 é -H.
[074] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (II):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre Anel B, A1, n1, R6, R7, R8, R9, R10 e w é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[075] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (II-1): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, n1, R6, R7, R8, R9, R10 e w é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-1), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[076] Em algumas modalidades, w é 0. Em algumas modalidades, cada um dentre R1 e R4 é -H. Em algumas modalidades, w é 0; e cada um dentre R1 e R4 é -H. Em algumas modalidades, R7 é -H; e R8 é -H ou -CH3. Em algumas modalidades, w é 0; cada um dentre R1 e R4 é -H; R7 é -H; e R8 é -H ou -CH3. Em algumas modalidades, A1 é -H ou -CH3. Em algumas modalidades, w é 0; cada um dentre R1 e R4 é -H; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é -H. Em algumas modalidades, w é 0; cada um dentre R1, R2 e R4 é -H; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é -H. Em algumas modalidades, w é 0; cada um dentre R1, R2 e R4 é -H; R3 é halo; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é -H. Em algumas modalidades, w é 0; cada um dentre R1, R2 e R4 é -H; R3 é -F ou -Cl; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é -H. Em algumas modalidades, w é 0; cada um dentre R1, R3 e R4 é -H; R7 é - H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é -H. Em algumas modalidades, w é 0; cada um dentre R1, R3 e R4 é -H; R2 é halo; R7 é -H; R8 é -H ou - CH3; e A1 é -H. Em algumas modalidades, w é 0; cada um dentre R1, R3 e R4 é -H; R2 é -F ou -Cl; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é - H. Em algumas modalidades, w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é -H.
[077] Em algumas modalidades, n1 é 1. Em algumas modalidades, n1 é 1; w é 0; cada um dentre R1, R2 e R4 é -H; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é -H. Em algumas modalidades, n1 é 1; w é 0; cada um dentre R1, R2 e R4 é -H; R3 é halo; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é -H. Em algumas modalidades, n1 é 1; w é 0; cada um dentre R1, R2 e R4 é -H; R3 é -F ou -Cl; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é - H. Em algumas modalidades, n1 é 1; w é 0; cada um dentre R1, R3 e R4 é -H; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é -H. Em algumas modalidades, n1 é 1; w é 0; cada um dentre R1, R3 e R4 é -H; R2 é halo; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é -H. Em algumas modalidades, n1 é 1; w é 0; cada um dentre R1, R3 e R4 é -H; R2 é -F ou -Cl; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é -H. Em algumas modalidades, n1 é 1; w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é -H.
[078] Em algumas modalidades, n1 é 2. Em algumas modalidades, n1 é 2; w é 0; cada um dentre R1, R2 e R4 é -H; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é -H. Em algumas modalidades, n1 é 2; w é 0; cada um dentre R1, R2 e R4 é -H; R3 é halo; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é -H. Em algumas modalidades, n1 é 2; w é 0; cada um dentre R1, R2 e R4 é -H; R3 é -F ou -Cl; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é - H. Em algumas modalidades, n1 é 2; w é 0; cada um dentre R1, R3 e R4 é -H; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é -H. Em algumas modalidades, n1 é 2; w é 0; cada um dentre R1, R3 e R4 é -H; R2 é halo; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é -H. Em algumas modalidades, n1 é 2; w é 0; cada um dentre R1, R3 e R4 é -H; R2 é -F ou -Cl; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é -H. Em algumas modalidades, n1 é 2; w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; R7 é -H; R8 é -H ou - CH3; e A1 é -H.
[079] Em algumas modalidades, R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, forma . Em algumas modalidades, R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, forma; e (a) w é 0; (b) cada um dentre R1 e R4 é -H; (c) w é 0; e cada um dentre R1 e R4 é -H; (d) A1 é -H ou -CH3; (e) w é 0; cada um dentre R1 e R4 é -H; e A1 é -H; (f) m é 0; (g) w é 0; cada um dentre R1 e R4 é -H; A1 é -H; e m é 0; (h) w é 0; cada um dentre R1, R2 e R4 é -H; A1 é -H; e m é 0; (i) w é 0; cada um dentre R1, R3 e R4 é -H; A1 é -H; e m é 0; (j) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; A1 é -H; e m é 0; (k) um dentre n2 e n3 é 0 e o outro é 1; (l) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; A1 é - H; m é 0; e um dentre n2 e n3 é 0 e o outro é 1; (m) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; A1 é -H; m é 0; um dentre n2 e n3 é 0 e o outro é 1; e Z é CH2; (n) cada um dentre n2 e n3 é 1; (o) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; A1 é -H; m é 0; e cada um dentre n2 e n3 é 1; ou (p) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; A1 é -H; m é 0; cada um dentre n2 e n3 é 1; e Z é
[080] Em algumas modalidades, R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, formamEm algumas modalidades, R9 e R10, juntamente com o nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, formam e (a) w é 0; (b) cada um dentre R1 e R4 é -H; (c) w é 0; e cada um dentre R1 e R4 é -H; (d) A1 é -H ou -CH3; (e) w é 0; cada um dentre R1 e R4 é -H; e A1 é -H; (f) m é 0; (g) w é 0; cada um dentre R1 e R4 é -H; A1 é -H; e m é 0; (h) w é 0; cada um dentre R1, R2 e R4 é -H; A1 é -H; e m é 0; (i) w é 0; cada um dentre R1, R3 e R4 é -H; A1 é -H; e m é 0; ou (j) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; A1 é -H; e m é 0.
[081] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (II-1a):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, n1, R6, R7, R8, R9, R10 e w é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I) ou (II-1), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-1) ou (II-1), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[082] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (II-1b):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, n1, R6, R7, R8, R9, R10 e w é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I) ou (II-1), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-1) ou (II-1), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[083] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (II-2):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, n1, R6, R7, R8, R9, R10 e w é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre Y1, Y2, Y3 e Y4 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-2), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[084] Em algumas modalidades, w é 0. Em algumas modalidades, cada um dentre Y1 e Y4 é CH. Em algumas modalidades, w é 0; e cada um dentre Y1 e Y4 é CH. Em algumas modalidades, R7 é -H; e R8 é -H ou -CH3. Em algumas modalidades, w é 0; cada um dentre Y1 e Y4 é CH; e R8 é -H ou -CH3. Em algumas modalidades, A1 é -H ou -CH3. Em algumas modalidades, w é 0; cada um dentre Y1 e Y4 é CH; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é -H. Em algumas modalidades, w é 0; cada um dentre Y1, Y2 e Y4 é CH; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é -H. Em algumas modalidades, w é 0; cada um dentre Y1, Y2 e Y4 é CH; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; A1 é -H; e n1 é 1.
[085] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (II-3):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, n1, R6, R7, R8, R9, R10 e w é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre Y11, Y12 e Y13 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-3), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[086] Em algumas modalidades, w é 0. Em algumas modalidades, cada um dentre Y12 e Y13 é CH. Em algumas modalidades, w é 0; e cada um dentre Y12 e Y13 é CH. Em algumas modalidades, R7 é -H; e R8 é -H ou -CH3. Em algumas modalidades, w é 0; cada um dentre Y12 e Y13 é CH; e R8 é -H ou -CH3. Em algumas modalidades, A1 é - H ou -CH3. Em algumas modalidades, w é 0; cada um dentre Y12 e Y13 é CH; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; e A1 é -H. Em algumas modalidades, w é 0; cada um dentre Y12 e Y13 é CH; R7 é -H; R8 é -H ou -CH3; A1 é -H; e n1 é 1.
[087] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (III): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre Anel B, A1, m, n1, n2, n3, R, R5, R6, w e Z é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[088] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (III-1):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, m, n1, n2, n3, R, R5, R6, w e Z é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-1), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[089] Em algumas modalidades, (a) w é 0; (b) cada um dentre R1 e R4 é -H; (c) w é 0; e cada um dentre R1 e R4 é -H; (d) A1 é -H ou -CH3; (e) w é 0; cada um dentre R1 e R4 é -H; e A1 é -H; (f) m é 0; (g) w é 0; cada um dentre R1 e R4 é -H; A1 é -H; e m é 0; (h) w é 0; cada um dentre R1, R2 e R4 é -H; A1 é -H; e m é 0; (i) w é 0; cada um dentre R1, R3 e R4 é -H; A1 é -H; e m é 0; (j) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; A1 é -H; e m é 0; (k) R é -H ou -CH3; (l) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é - H; A1 é -H; m é 0; e R é -H ou -CH3; (m) um dentre n2 e n3 é 0 e o outro é 1; (n) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; A1 é -H; m é 0; R é -H ou -CH3; e um dentre n2 e n3 é 0 e o outro é 1; (o) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; A1 é -H; m é 0; R é -H ou -CH3; um dentre n2 e n3 é 0 e o outro é 1; e Z é CH ou CH2; (p) cada um dentre n2 e n3 é 1; (q) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; A1 é -H; m é 0; R é -H ou -CH3; e cada um dentre n2 e n3 é 1; (r) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é - H; A1 é -H; m é 0; R é -H ou -CH3; cada um dentre n2 e n3 é 1; e Z é CH ou CH2; ou (s) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; A1 é -H; m é 0; R é -H ou -CH3; cada um dentre n2 e n3 é 1; e Z é O.
[090] Em algumas modalidades, n1 é 1; e (a) w é 0; (b) cada um dentre R1 e R4 é -H; (c) w é 0; e cada um dentre R1 e R4 é - H; (d) A1 é -H ou -CH3; (e) w é 0; cada um dentre R1 e R4 é -H; e A1 é -H; (f) m é 0; (g) w é 0; cada um dentre R1 e R4 é -H; A1 é -H; e m é 0; (h) w é 0; cada um dentre R1, R2 e R4 é -H; A1 é - H; e m é 0; (i) w é 0; cada um dentre R1, R3 e R4 é -H; A1 é -H; e m é 0; (j) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; A1 é -H; e m é 0; (k) R é -H ou -CH3; (l) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; A1 é -H; m é 0; e R é -H ou -CH3; (m) um dentre n2 e n3 é 0 e o outro é 1; (n) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; A1 é -H; m é 0; R é -H ou -CH3; e um dentre n2 e n3 é 0 e o outro é 1; (o) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; A1 é -H; m é 0; R é -H ou -CH3; um dentre n2 e n3 é 0 e o outro é 1; e Z é CH ou CH2; (p) cada um dentre n2 e n3 é 1; (q) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; A1 é -H; m é 0; R é -H ou -CH3; e cada um dentre n2 e n3 é 1; (r) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; A1 é -H; m é 0; R é -H ou -CH3; cada um dentre n2 e n3 é 1; e Z é CH ou CH2; ou (s) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; A1 é -H; m é 0; R é -H ou -CH3; cada um dentre n2 e n3 é 1; e Z é O.
[091] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (III-1a): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, m, n1, n3, R, R5, R6, w e Z é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I) ou (III-1), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-1) ou (III-1), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[092] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (III-1b): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, m, n1, n3, R, R5, R6, w e Z é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I) ou (III-1), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-1) ou (III-1), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[093] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (III-1c): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, m, n1, n3, R, R5, R6, w e Z é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I) ou (III-1), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-1) ou (III-1), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[094] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (III-1d): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, m, n1, n3, R, R5, R6, w e Z é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I) ou (III-1), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-1) ou (III-1), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[095] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (III-2):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, m, n1, n2, n3, R, R5, R6, w e Z é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre Y1, Y2, Y3 e Y4 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-2), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[096] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (III-3): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A1, m, n1, n2, n3, R, R5, R6, w e Z é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre Y11, Y12 e Y13 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-3), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[097] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (IV):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre Anel B, m, n1, n2, n3, R, R5, R6, w e X é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[098] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (IV-1):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre m, n1, n2, n3, R, R5, R6, w e X é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-1), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[099] Em algumas modalidades, (a) w é 0; (b) cada um dentre R1 e R4 é -H; (c) w é 0; e cada um dentre R1 e R4 é -H; (d) m é 0; (e) w é 0; cada um dentre R1 e R4 é -H; e m é 0; (f) w é 0; cada um dentre R1, R2 e R4 é -H; e m é 0; (g) w é 0; cada um dentre R1, R3 e R4 é -H; e m é 0; (h) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; e m é 0; (i) R é -H ou -CH3; (j) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; m é 0; e R é -H ou -CH3; (k) cada um dentre n2 e n3 é 0; (l) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é - H; m é 0; R é -H ou -CH3; e cada um dentre n2 e n3 é 0; (m) um dentre n2 e n3 é 0 e o outro é 1; (n) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; m é 0; R é -H ou -CH3; e um dentre n2 e n3 é 0 e o outro é 1; (o) cada um dentre n2 e n3 é 1; ou (p) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; m é 0; R é -H ou -CH3; e cada um dentre n2 e n3 é 1.
[100] Em algumas modalidades, n1 é 1; e (a) w é 0; (b) cada um dentre R1 e R4 é -H; (c) w é 0; e cada um dentre R1 e R4 é - H; (d) m é 0; (e) w é 0; cada um dentre R1 e R4 é -H; e m é 0; (f) w é 0; cada um dentre R1, R2 e R4 é -H; e m é 0; (g) w é 0; cada um dentre R1, R3 e R4 é -H; e m é 0; (h) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; e m é 0; (i) R é -H ou -CH3; (j) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; m é 0; e R é -H ou -CH3; (k) cada um dentre n2 e n3 é 0; (l) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; m é 0; R é -H ou -CH3; e cada um dentre n2 e n3 é 0; (m) um dentre n2 e n3 é 0 e o outro é 1; (n) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; m é 0; R é -H ou -CH3; e um dentre n2 e n3 é 0 e o outro é 1; (o) cada um dentre n2 e n3 é 1; ou (p) w é 0; cada um dentre R1, R2, R3 e R4 é -H; m é 0; R é -H ou -CH3; e cada um dentre n2 e n3 é 1.
[101] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (IV-2):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre m, n1, n2, n3, R, R5, R6, w e X é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre Y1, Y2, Y3 e Y4 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-2), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[102] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (IV-3): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre m, n1, n2, n3, R, R5, R6, w e X é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação; e cada um dentre Y11, Y12 e Y13 é conforme descrito nas modalidades para a Fórmula (I-3), supra ou descrito nas modalidades no presente documento, tanto isoladamente quanto em combinação.
[103] Os compostos exemplificativos de fórmula (I) são apresentados na Tabela 1, abaixo.TABELA 1
[104] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto selecionado a partir daquele descrito na Tabela 1, acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de cloridrato.
4. USOS, FORMULAÇÃO E ADMINISTRAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS
[105] De acordo com uma outra modalidade, a invenção fornece uma composição que compreende um composto dessa invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou sal de éster do mesmo, e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a quantidade de composto em composições dessa invenção é de modo que seja eficaz para tratar, impedir, e/ou gerenciar vários transtornos psiquiátricos e/ou neurológicos e/ou sintomas em um paciente. Em algumas modalidades, uma composição dessa invenção é formulada para a administração para um paciente com necessidade de tal composição. Em algumas modalidades, uma composição dessa invenção é formulada para administração oral para um paciente.
[106] O termo “paciente”, conforme usado no presente documento, significa um animal, de preferência, um mamífero e, com máxima preferência, um humano.
[107] O termo “farmaceuticamente aceitável carreador, adjuvante ou veículo” se refere a um carreador, adjuvante ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual o mesmo é formulado. Os carreadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições dessa invenção incluem trocadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tal como albumina sérica humana, substâncias de tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parcial de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, potássio hidrogênio fosfato, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietilenoglicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno- polioxipropileno, polietilenoglicol e lanolina.
[108] Um “derivado farmaceuticamente aceitável” significa qualquer sal não tóxico, éster, sal de um éster ou outro derivado de um composto dessa invenção que, ao ser administrado em um receptor, tem capacidade para fornecer, direta ou indiretamente, um composto dessa invenção ou um metabólito ativo ou resíduo do mesmo.
[109] As composições da presente invenção podem ser administradas por via oral, via parenteral, por aspersão por inalação, via tópica, por via retal, por via nasal, por via bucal, por via vaginal ou através de um reservatório implantado. O termo “parenteral” conforme usado no presente documento inclui técnicas de infusão ou injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intrasternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana. De preferência, as composições são administradas por via oral, por via intraperitoneal ou por via intravenosa. As formas injetáveis estéreis das composições dessa invenção podem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Essas suspensões podem ser formuladas de acordo com as técnicas conhecidas na técnica com o uso de agentes de suspensão e agentes umidificantes ou dispersantes adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma suspensão ou solução injetável estéril em um solvente ou diluente aceitável por via parenteral não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os solventes e veículos aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos fixos e estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou um meio de suspensão.
[110] Para esse propósito, pode ser empregado qualquer óleo insípido que inclui monoglicerídeos ou diglicerídeos sintéticos. Os ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeos são úteis na preparação de óleos injetáveis, visto que são óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, tal como azeite de oliva ou óleo de ricínio, especialmente em suas versões polioxietiladas. Essas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um dispersante ou diluente de álcool de cadeia longa, tal como carboximetilcelulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitável que incluem emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou intensificadores de biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de formas de dosagem líquida, sólida farmaceuticamente aceitável ou outras formas de dosagem também podem ser usados para os propósitos de formulação.
[111] As composições farmaceuticamente aceitáveis dessa invenção podem ser por via oral administradas em qualquer forma de dosagem aceitável por via oral incluindo cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os carreadores comumente usados incluem lactose e amido de milho. Os agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas são exigidas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes de suspensão e emulsificantes. Caso desejado, certos agentes adoçantes, flavorizante ou de coloração também podem ser adicionados.
[112] Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis dessa invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. As mesmas podem ser preparadas pela mistura do agente com um excipiente não irritante adequado que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura retal e, portanto, derreterão no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelhas e polietilenoglicóis.
[113] As composições farmaceuticamente aceitáveis dessa invenção também podem ser administradas por via tópica, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos prontamente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele ou do trato intestinal inferior. As formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma dessas áreas ou cada um desses órgãos.
[114] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser efetuada em uma formulação de supositório retal (consulte acima) ou em uma formulação de enema adequada. As manchas topicamente transdérmicas também podem ser usadas.
[115] Para aplicações tópicas, as composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em uma pomada adequada que contém o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais carreadores. Os carreadores para administração tópica de compostos dessa invenção incluem óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propilenoglicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsionadora e água. Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado que contém os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Os carreadores adequados incluem óleo mineral, monostearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de cetil ésteres, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
[116] Para uso oftálmico, as composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em solução salina estéril de pH ajustado isotônica ou, de preferência, como soluções em solução salina estéril de pH ajustado isotônica, com ou sem um preservativo tal como cloreto de benzalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em uma pomada tal como petrolato.
[117] As composições farmaceuticamente aceitáveis dessa invenção também podem ser administradas por inalação ou aerossol nasal. Tais composições são preparadas de acordo com as técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, que empregam álcool benzílico ou outros preservativos adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes solubilizantes ou agentes dispersantes convencionais.
[118] Com máxima preferência, as composições farmaceuticamente aceitáveis dessa invenção são formuladas para administração oral. Tais formulações podem ser administradas com ou sem alimento. Em algumas modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis dessa invenção são administradas sem alimento. Em outras modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis dessa invenção são administradas com alimento.
[119] A quantidade de compostos da presente invenção que pode ser combinada com os materiais de carreador para produzir uma composição em uma forma de dosagem única variará dependendo de uma variedade de fatores, incluindo o hospedeiro tratado e o modo particular de administração. De preferência, as composições fornecidas devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal/dia de um composto da presente invenção possa ser administrada para um paciente que recebe essas composições.
[120] Também deve ser entendido que um regime de tratamento e dosagem específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, e o julgamento do médico responsável e a gravidade da doença particular que é tratada. A quantidade de um composto da presente invenção na composição também dependerá do composto particular na composição.
5. USOS DOS COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS
[121] Conforme usado no presente documento, os termos “tratamento”, “tratar”, e “que trata” se referem a inversão, alívio, atraso do início de ou inibição do progresso de uma doença ou distúrbio ou um ou mais sintomas do mesmo, conforme descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado após um ou mais sintomas terem se desenvolvido. Em outras modalidades, o tratamento pode ser administrado na ausência dos sintomas. Por exemplo, o tratamento pode ser administrado para um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, à luz de um histórico dos sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou outros fatores de suscetibilidade). O tratamento também pode continuar após os sintomas terem sido resolvidos, por exemplo, para impedir ou atrasar sua recorrência.
[122] Os compostos e as composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados com o uso de qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para tratar um transtorno neurológico ou psiquiátrico.
[123] Em algumas modalidades, os compostos e as composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados com o uso de qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para tratar um distúrbio neurológico e/ou transtorno psiquiátrico em um paciente.
[124] Em algumas modalidades, o transtorno neurológico ou psiquiátrico é selecionado a partir de uma psicose, incluindo esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatônica ou indiferenciada), transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, distúrbio ilusório, transtorno psicótico leve, transtorno psicótico compartilhado, transtorno psicótico devido a uma afecção médica geral e transtorno psicose-psicótico induzido por substância ou induzido por fármaco (fenciclidina, cetamina e outros anestésicos dissociativos, anfetamina e outros psicoestimulantes e cocaína, psicose associada a distúrbios afetivos, psicose reativa breve, psicose esquizoafetiva, transtornos do "espectro esquizofrenia" tais como transtornos da personalidade esquizoide ou esquizotípica ou doença associada a psicose (tais como depressão aguda, transtorno maníaco depressivo (bipolar), doença de Alzheimer e síndrome de estresse pós-traumático), incluindo tanto sintomas cognitivos, negativos e positivos de esquizofrenia quanto outras psicoses; distúrbios cognitivos incluindo demência (associada à doença de Alzheimer, isquemia, demência multi-infarto, trauma, problemas vasculares ou derrame, doença HIV, doença de Parkinson, doença de Huntington, síndrome de Down, doença de Pick, doença de Creutzfeldt-Jacob, hipóxia neonatal, outras afecções médicas gerais ou abuso de substâncias); delírio, distúrbios amnésicos ou declínio cognitivo relacionado à idade; transtornos de ansiedade incluindo transtorno de estresse agudo, agorafobia, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno obsessivo- compulsivo, ataque do pânico, transtorno do pânico, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de ansiedade de separação, fobia social, fobia específica, transtorno de ansiedade induzido por substância e ansiedade devido a uma afecção médica geral; transtornos relacionados à substância e condutas viciosas (incluindo delírio induzido por substância, demência persistente, transtorno amnéstico persistente, transtorno psicótico ou transtorno de ansiedade; tolerância, dependência ou abstinência de substâncias incluindo álcool, anfetaminas, cannabis, cocaína, halucinógenos, inalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos ou ansiolíticos); obesidade, bulimia nervosa e transtornos alimentares compulsivos; transtornos bipolar, transtornos de humor incluindo transtornos depressivos; depressão incluindo depressão unipolar, depressão sazonal e depressão pós-parto, síndrome pré-menstrual (PMS) e transtorno disfórico pré- menstrual (PDD), transtornos de humor devido a uma afecção médica geral, e transtornos de humor induzidos por substância; transtornos de aprendizagem, transtorno de desenvolvimento pervasivo incluindo transtorno autístico, transtornos de atenção incluindo transtorno de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD) e transtorno de conduta; distúrbios tais como autismo, depressão, esquecimento benigno, transtornos de aprendizagem na infância e lesão craniana fechada; transtornos de movimento, incluindo acinesias e síndromes rígido-acinético (incluindo doença de Parkinson, parkinsonismo induzido por fármaco, parkinsonismo postencefalítico, paralisia supranuclear progressiva, atrofia do sistema múltiplo, degeneração corticobasal, complexo ALS-parkinson-demência e calcificação dos gânglios basais), Parkinsonismo induzido por medicamentos (tais como parkinsonismo induzido por neurolépticos, síndrome neuroléptica maligna, distonia aguda induzida pelos neurolépticos, acatisia aguda induzida por neurolépticos, disquinesia tardia induzida por neurolépticos e tremor postural induzido por medicamentos), síndrome de Gilles de la Tourette, epilepsia, espasmas musculares e distúrbios associados a espasticidade muscular ou fraqueza incluindo tremores; discinesias {incluindo fármaco, por exemplo, tremor de discinesia induzida pela L-DOPA (tais como tremor de descanso, tremor postural, tremor de intenção), coreia (tais como coreia de Sydenham, doença de Huntington, coreia hereditaria benigna, neuroacantocitose, coreia sitomática, coreia induzida por fármaco e hemibalismo), mioclonia (incluindo mioclonia generalizada e mioclonia focal), tiques (incluindo tiques simples, tiques complexos e tiques sitomáticos) e distonia (incluindo distonia generalizada tais como distonia iodiopática, distonia induzida por fármaco, distonia sintomática e distonia paroximal, e distonia focal tais como blefarospasmo, distonia oromandibular, disfonia espasmódica, torcicolo espasmódico, distonia axial, câimbra distônica do escrivão e distonia hemiplégica)}; incontinência urinaria; dano neuronal incluindo danos oculares, retinopatia ou degeneração macular do olho, zumbido, comprometimento auditivo e perda, e edema cerebral; êmese; e distúrbios do sono incluindo insônia e narcolepsia.
[125] Em algumas modalidades, o transtorno neurológico ou psiquiátrico é Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, depressão, comprometimento cognitivo, derrame, esquizofrenia, Síndrome de Down ou Síndrome Alcoólica Fetal. Em algumas modalidades, o transtorno neurológico ou psiquiátrico é Doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, o transtorno neurológico ou psiquiátrico é Doença de Parkinson. Em algumas modalidades, o transtorno neurológico ou psiquiátrico é depressão. Em algumas modalidades, o transtorno neurológico ou psiquiátrico é comprometimento cognitivo. Em algumas modalidades, o comprometimento cognitivo é disfunção cognitiva associada à depressão, por exemplo, transtorno depressivo maior. Em algumas modalidades, o transtorno neurológico ou psiquiátrico é derrame. Em algumas modalidades, o transtorno neurológico ou psiquiátrico é esquizofrenia. Em algumas modalidades, o transtorno neurológico ou psiquiátrico é Síndrome de Down. Em algumas modalidades, o transtorno neurológico ou psiquiátrico é Síndrome Alcoólica Fetal.
[126] Em algumas modalidades, o transtorno neurológico ou psiquiátrico envolve um déficit em cognição (domínios cognitivos, conforme definido por DSM-5, são: atenção complexa, função executiva, aprendizagem e memória, linguagem, motor perceptual, cognição social). Em algumas modalidades, o transtorno neurológico ou psiquiátrico é associado a um déficit em sinalização de dopamina. Em algumas modalidades, o transtorno neurológico ou psiquiátrico é associado a disfunção dos gânglios basais. Em algumas modalidades, o transtorno neurológico ou psiquiátrico é associado à atividade locomotora desregulada. Em algumas modalidades, o transtorno neurológico ou psiquiátrico é associado ao comprometimento de funcionamento do córtex pré- frontal.
[127] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um ou mais sintomas de um transtorno psiquiátrico e/ou neurológico fornecido no presente documento. Tais transtornos incluem transtornos de humor, incluindo transtorno bipolar I, transtorno bipolar II, depressão bipolar, mania, transtorno ciclotímico, transtornos bipolares induzidos por medicamentos/substâncias e transtornos relacionados, transtorno relacionado e bipolar devido a uma outra afecção médica, outro transtorno relacionado e bipolar específico, e transtornos bipolares e relacionados específicos; transtornos psicóticos, incluindo esquizofrenia, transtorno do espectro da esquizofrenia, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crônica, esquizofrenia NOS, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de personalidade esquizotípica, distúrbio ilusório, psicose, transtorno psicótico, transtorno psicótico breve, transtorno psicótico compartilhado, transtorno psicótico devido a uma afecção médica geral, psicose induzida por fármaco (por exemplo, cocaína, álcool, anfetamina), transtorno esquizoafetivo, agressão, delírio, psicose de Parkinson, psicose excitativa, síndrome de Tourette, e psicose orgânica ou NOS; transtornos depressivos, incluindo transtorno disruptivo da desregulação de humor, transtorno depressivo maior (MDD) (incluindo episódio depressivo principal), distimia, transtorno depressivo persistente (distimia), depressão resistente a tratamento, transtorno disfórico pré-menstrual, transtorno depressivo induzido por medicamentos/substâncias, transtorno depressivo devido a uma outra afecção médica, outro transtorno depressivo específico, e transtorno depressivo não específico; transtornos de ansiedade, incluindo transtorno de ansiedade de separação, mutismo seletivo, fobia específica, transtorno de ansiedade social (fobia social), transtorno do pânico, especificador de ataque do pânico, agorafobia, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade induzida por medicamentos/substâncias, transtorno de ansiedade devido a uma outra afecção médica, outro transtorno de ansiedade específica e transtorno de ansiedade não específica; transtornos relacionados a estressor, incluindo transtorno de apego reativo, transtorno do engajamento social desinibido, transtorno de estresse pós-traumático (PTSD), transtorno de estresse agudo, e transtornos de ajustamento; e outros transtornos incluindo abuso de substância ou dependência (por exemplo, nicotina, álcool, cocaína), dependência, transtornos de alimentação, transtorno de comportamento, convulsão, vertigo, epilepsia, agitação, agressão, doença neurodegenerativa, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, discinesia, doença de Huntington, demência, disforia pré menstrual; e transtorno de défice de atenção (ADD) e transtornos neurodesenvolvimentais, incluindo défice de atenção com hiperatividade (ADHD)), autismo, transtorno do espectro autista, transtorno obsessivo-compulsivo, dor (por exemplo, dor neuropática, dor neuropática de acompanhamento de sensibilização e dor inflamatória), fibromialgia, enxaqueca, comprometimento cognitivo, transtorno de movimento, síndrome das pernas inquietas (RLS), esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose múltipla de discinesia, distúrbios de sono, apneia do sono, narcolepsia, sonolência diurna excessiva, jet lag, efeito colateral sonolento de medicamentos, insônia, disfunção sexual, hipertensão, êmese, doença de Lesche-Nyhane, doença de Wilson e coreia de Huntington. Em algumas modalidades, os transtornos psiquiátricos e/ou neurológicos incluem agitação e agressão. Em algumas modalidades, a agitação e agressão são associadas à Doença de Alzheimer, à Doença de Parkinson e/ou ao autismo. Em algumas modalidades, os transtornos psiquiátricos e/ou neurológicos são transtorno obsessivo-compulsivo e transtornos relacionados (por exemplo, transtorno dismórfico corporal, transtorno de acumulação compulsiva, tricotilomania, transtorno de escoriação). Em algumas modalidades, os transtornos psiquiátricos e/ou neurológicos são transtornos disruptivos, de controle de impulso e de conduta incluindo transtorno desafiador de oposição, transtorno explosivo intermitente, transtorno de conduta, transtorno de personalidade antissocial, piromania, cleptomania, outro transtorno disruptivo, de controle de impulso e de conduta específico, transtorno disruptivo, de controle de impulso e de conduta não específico.
[128] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um ou mais sintomas incluindo depressão (por exemplo, transtorno depressivo maior ou distimia); transtorno bipolar, transtorno afetivo sazonal; déficit cognitivo; transtorno do sono relacionado (por exemplo, apneia do sono, insônia, narcolepsia, cataplexia) incluindo aqueles distúrbios do sono que são produzidos por afecções psiquiátricas; síndrome da fadiga crônica; ansiedades (por exemplo, transtorno de ansiedade geral, transtorno de ansiedade social, transtorno do pânico); transtorno compulsivo obsessivo; sintomas vasomotores na pós-menopausa (por exemplo, afrontamentos, suores noturnos); doença neurodegenerativa (por exemplo, doença de Parkinson, doença de Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica); transtorno maníaco; transtorno distímico; e obesidade.
[129] Em algumas modalidades, um transtorno depressivo é associado a ideação de suicídio ou suicida grave. A "Food and Drug Administration" dos Estados Unidos adotou um aviso de marcação “caixa preta” que indica que os antidepressivos podem aumentar o risco de comportamento e pensamento suicida em algumas crianças, adolescentes e jovens adultos (até 24 anos) com um transtorno depressivo tal como MDD. Em algumas modalidades, um composto fornecido não aumenta o risco de comportamento e/ou pensamento suicida em crianças, adolescentes e/ou jovens adultos com um transtorno depressivo, por exemplo, com MDD. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um ou mais sintomas de um transtorno depressivo (por exemplo, MDD) em crianças, adolescentes e/ou jovens adultos sem aumentar o risco de comportamento e/ou pensamento suicida.
[130] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um ou mais sintomas incluindo demência senil, demência do tipo Alzheimer, cognição, perda de memória, amnésia/síndrome amnésica, transtornos de consciência, coma, diminuição da atenção, transtorno da fala, síndrome de Lennox e síndrome hipercinêmica.
[131] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um ou mais sintomas de dor neuropática, incluindo neuralgia pós-herpética (ou herpes-zóster), distrofia simpática reflexa/causalgia ou trauma do nervo, dor do membro fantasma, síndrome do túnel do carpo e neuropatia periférica (tal como neuropatia diabética ou neuropatia que surge do uso crônico do álcool).
[132] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um ou mais sintomas incluindo obesidade; enxaqueca ou dor de cabeça de enxaqueca; e disfunção sexual, em homens ou mulheres, incluindo sem limitação, disfunção sexual causada por fatores psicológicos e/ou fisiológicos, disfunção erétil, ejaculação prematura, secura vaginal, falta de excitação sexual, incapacidade para obter orgasmo, e disfunção psicossexual, incluindo sem limitação, desejo sexual inibido, excitação sexual inibida, orgasmo feminino inibido, orgasmo masculino inibido, dispareunia funcional, vaginismo funcional e disfunção psicossexual atípica.
[133] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para suprimir movimento rápido dos olhos (REM) durante o equivalente tanto do sono quanto do dia.
[134] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para suprimir ou eliminar REM excessivo ou patológico durante o equivalente da noite ou do dia.
[135] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um ou mais sintomas incluindo cataplexia (ataques temporários repentinos involuntários de fraqueza do músculo ou paralisia enquanto está acordada); distúrbios noturnos do sono/fragmentação do sono associada a narcolepsia ou outras afecções; paralisia do sono associada à narcolepsia ou a outras afecções; alucinações hipnagógicas e hipnopômpicas associadas à narcolepsia ou a outras afecções; e sonolência diurna excessiva associada à narcolepsia, apneia do sono ou distúrbio de trabalho em turnos e outras afecções médicas tais como câncer, síndrome da fadiga crônica e fibromialgia.
[136] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um transtorno psiquiátrico e/ou neurológico descritos no presente documento, que compreendem administrar um composto da invenção em conjunto com um ou mais agentes farmacêuticos. Os agentes farmacêuticos adequados que podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção incluem fármacos anti-Parkinson, fármacos anti-Alzheimer, antidepressivos, antipsicóticos, anti-isquêmicos, depressivos de CNS, anticolinérgicos e monotrópicos. Em algumas modalidades, agentes farmacêuticos adequados são ansiolíticos.
[137] Os fármacos anti-Parkinson adequados incluem terapia de substituição de dopamina (por exemplo, L-DOPA, carbidopa, inibidores de COMT tal como entacapona), agonistas de dopamina (por exemplo, agonistas D1, agonistas D2, agonistas D1/D2 mistos; bromocriptina, pergolida, cabergolina, ropinirol, pramipexol ou apomorfina em combinação com domperidona), anti- histamínicos H2 e inibidores de manoamina oxidase, tais como selegilina e tranilcipromina.
[138] Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com levodopa (com ou sem um inibidor seletivo de descarboxilase extracerebral tal como carbidopa ou benserazida), anticolinérgicos tais como biperideno (opcionalmente como seu sal de lactato ou cloridrato) e trihexifenidil(benzhexil)cloridrato, inibidores de COMT tal como entacapona, inibidores da MAO A/B, antioxidantes, antagonistas de receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas de receptor de NMDA, antagonistas de receptor de serotonina e agonistas de receptor de dopamina tais como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida e pramipexol. Será apreciado que o agonista de dopamina pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, bromidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, cloridrato de naxagolida e mesilato de pergolida. Lisurida e pramipexol são comumente usados em uma forma de não sal.
[139] Os fármacos anti-Alzheimer adequados incluem inibidores de beta-secretase, inibidores de gama-secretase, inibidores de HMG-CoA redutase, NSAIDs incluindo ibuprofeno, vitamina E e anticorpos antiamilóide. Em algumas modalidades, um fármaco anti-Alzheimer é memantina.
[140] Os agentes antidepressivos e antiansiedade adequados incluem inibidores da recaptação de norepinefrina (incluindo tricíclicos de amina terciária e tricíclicos de amina secundária), inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs), inibidores de manoamina oxidase (MAOIs), inibidores reversíveis de monoamina oxidase (RIMAs), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRIs), antagonistas de fator de liberação de corticotropina (CRF), antagonistas de α-adrenoreceptor, antagonistas de receptor de neurocinina-1, antidepressivos atípicos, benzodiazepinas, antagonistas ou agonistas 5-HT1A, especialmente agonistas parciais 5-HT1A e antagonistas de fator de liberação de corticotropina (CRF).
[141] Os agentes antidepressivos e antiansiedade adequados específicos incluem amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina e trimipramina; amoxapina, desipramina, citalopram, escitalopram, maprotilina, nortriptilina e protriptilina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina; isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina e selegilina; moclobemida: venlafaxina; desvenlafaxina, duloxetina; aprepitanto; bupropiona, vilazodona, mirtazapina, lítio, nefazodona, trazodona e viloxazina; alprazolam, clordiazepoxida, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam e prazepam; buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em algumas modalidades, os agentes antidepressivos e anti-ansiedade adequados são tianeptina ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
[142] Os agentes estabilizadores de humor e antipsicóticos adequados incluem antagonistas D2, antagonistas 5HT2A, antipsicóticos atípicos, lítio e anticonvulsivos.
[143] Os agentes estabilizadores de humor e antipsicóticos adequados específicos incluem clorpromazina, flufenazina, haloperidol, amisulprida, clorpromazina, perfenazina, tioridazina, trifluoperazina, aripiprazol, asenapina, clozapina, olanzapina, paliperidona, quetiapina, risperidona, ziprasidona, lurasidona, flupentixol, levomepromazina, periciazina, perfenazina, pimozida, proclorperazina, zuclopentixol, olanzapina e fluoxetina, lítio, carbamazepina, lamotrigina, ácido valproico e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[144] Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com outras terapias. As terapias adequadas incluem psicoterapia, terapia cognitiva comportamental, terapia eletroconvulsiva, estimulação magnética transcraneal, estimulação do nervo vago e estimulação do cérebro profundo.
[145] A quantidade exata exigida variará de sujeito a sujeito, dependendo das espécies, idade e afecção geral do sujeito, da gravidade da infecção, do agente particular, seu modo de administração e similares. Os compostos da invenção são, de preferência, formulados em forma de unidade de dosagem para facilitar a administração e uniformidade de dosagem. A expressão “forma de unidade de dosagem” conforme usado no presente documento se refere a uma unidade fisicamente distinta de agente apropriado para o paciente a ser tratado. Será entendido, no entanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico responsável dentro do escopo de opinião clínica sensata. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio que é tratado e a gravidade do distúrbio; da atividade do composto específico empregado; da composição específica empregada; da idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; do tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; da duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou por acaso com o composto específico empregado e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas.
[146] As composições farmaceuticamente aceitáveis dessa invenção podem ser administradas para humanos e outros animais por via oral, por via retal, por via parenteral, por via intracisternal, por via intravaginal, por via intraperitoneal, por via tópica (como por pós, pomadas ou gotas), por via bucal, como uma aspersão oral ou nasal ou similares, dependendo da gravidade da infecção que é tratada. Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados por via oral ou por via parenteral em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e, de preferência, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do sujeito por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[147] As formas de dosagem líquida para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificadores tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurila, polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos. Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes umidificantes, agentes de suspensão e emulsificantes, agentes adoçantes, flavorizante e de coloração.
[148] As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões oleaginosas ou aquosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida com o uso de agentes umidificantes ou dispersantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma emulsão, suspensão ou solução injetável estéril em um solvente ou diluente aceitável por via parenteral não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentro os solventes e veículos aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos e estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou um meio de suspensão. Para esse propósito qualquer óleo fixo brando pode ser empregado que inclui mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos tal como ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.
[149] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersadas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[150] A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é frequentemente desejado retardar a absorção do composto da injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material amorfo ou cristalino com solubilidade de água insatisfatória. A taxa de absorção do composto depende, então, de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho de cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção atrasada de uma forma de composto administrado por via parenteral é realizada pela dissolução ou suspensão do composto em um veículo de óleo. As formas de depósito injetável são feitas pela formação de matrizes de microencapsulação do composto em polímeros biodegradáveis tal como polilactida-poliglicolida. Dependendo da razão entre composto e polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Os exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito também são preparadas pelo encapsulamento do composto em lipossomos ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos do corpo.
[151] As composições para administração retal ou vaginal são, de preferência, supositórios que podem ser preparados pela mistura dos compostos dessa invenção com carreadores ou excipientes não irritantes adequados tal como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, portanto, derretidos na cavidade retal ou vaginal e pela liberação do composto ativo.
[152] As formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável inerte tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) filtros ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acacia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes de desintegração tais como ágar--ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardadores de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umidificantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila de bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes.
[153] As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como filtros em **cápsulas de gelatina com preenchimento macio e duro com o uso de tais excipientes como lactose ou açúcar do leite bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. As mesmas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que as mesmas liberem o (os) ingrediente (ingredientes) ativo (ativos) apenas ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada. Os exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como filtros em cápsulas de gelatina com preenchimento macio e duro com o uso de tais excipientes como lactose ou açúcar do leite bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.
[154] Os compostos ativos também podem estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes, conforme notado acima. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo pode ser misturado por adição com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, de acordo com a normalidade da prática, substâncias adicionais diferentes dos diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para formação de comprimidos e outros auxiliadores para formação e comprimidos tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes. As mesmas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que as mesmas liberem o (os) ingrediente (ingredientes) ativo (ativos) apenas ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada. Os exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas.
[155] As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto dessa invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, aspersões, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado por adição sob afecções estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e qualquer preservativos ou tampões necessários conforme for necessário. A formulação oftálmica, gotas auriculares e colírios também são contemplados como incluídos no escopo dessa invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que têm a vantagem adicionada de fornecer distribuição controlada de um composto para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas pela dissolução ou distribuição do composto no meio apropriado. Os intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada pelo fornecimento de uma membrana de controle de taxa ou pela distribuição do composto em um gel ou matriz de polímero.
[156] Dependendo da doença ou afecção particular a ser tratada, os agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar aquela afecção, podem ser administrados em combinação com compostos e composições dessa invenção. Conforme usado no presente documento, os agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar uma doença ou afecção particular, são conhecidos como “apropriados para a doença ou afecção que é tratada”.
[157] Em algumas modalidades, uma combinação de 2 ou mais agentes terapêuticos pode ser administrada juntamente com os compostos da invenção. Em algumas modalidades, uma combinação de 3 ou mais agentes terapêuticos pode ser administrada com os compostos da invenção.
[158] Outros exemplos de agentes os compostos dessa invenção também podem ser combinados com: vitaminas e suplementos nutricionais, antieméticos (por exemplo, antagonistas de receptor 5-HT3, antagonistas de dopamina, antagonistas de receptor NK1, antagonistas de receptor de histamina, canabinoides, benzodiazepinas ou anticolinérgicos), agentes para tratar Esclerose Múltipla (MS) tal como betainterferona (por exemplo, Avonex® e Rebif®), Copaxone® e mitoxantrona; tratamentos para asma tais como albuterol e Singulair®; agentes anti-inflamatórios tais como corticosteróides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina e sulfasalazina; agentes imunomoduladores e imunossupressores tais como ciclosporina, tacrolimo, rapamicina, mofetil micofenolato, interferonas, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina e sulfasalazina; fatores neurotróficos tais como inibidores da acetilcolinesterase, inibidores de MAO, interferonas, anticonvulsivos, bloqueadores de canal de íon, riluzol, agentes para tratar doença cardiovascular tais como betabloqueadores, inibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de canal de cálcio e estatinas, fibratos, inibidores de absorção de colesterol, sequestradores de ácidos biliares, e niacina; agentes para tratar doença de fígado tais como corticosteróides, colestiramina, interferonas e agentes antivirais; agentes para tratar distúrbios sanguíneos tais como corticosteróides, agentes antileucêmicos e fatores de crescimento; agentes para tratar distúrbios imunodeficientes, tais com gamaglobulina; e agentes antidiabéticos tais como biguanidas (metformina, fenformina, buformina), tiazolidinedionas (rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona), sulfonilureias (tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, clorpropamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida), meglitinidas (repaglinida, nateglinida), inibidores de alfa-glucosidase (miglitol, acarbose), miméticos de incretina (exenatida, liraglutida, taspoglutida), análogos peptídicos inibitórios gástricos, inibidores de DPP-4 (vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina), análogos de amilina (pramlintida) e insulina e análogos de insulina.
[159] Em algumas modalidades, um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em combinação com um agente antissenso, um anticorpo monoclonal ou policlonal ou um siRNA terapêutico.
[160] Aqueles agentes adicionais podem ser administrados separadamente de uma composição que contém composto inventivo, como parte de um regime de dosagem múltipla. Alternativamente, esses agentes podem ser parte de uma forma de dosagem única, misturados juntamente com um composto dessa invenção em uma única composição. Se administrados como parte de um regime de dosagem múltipla, os dois agentes ativos podem ser submetidos simultânea, sequencialmente ou em um período de tempo entre os mesmos, normalmente em cinco horas entre os mesmos.
[161] Conforme usado no presente documento, o termo “combinação”, “combinado”, e termos relacionados se refere à administração simultânea ou sequencial de agentes terapêuticos de acordo com essa invenção. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser administrado com um outro agente terapêutico simultânea ou sequencialmente em formas de dosagem de unidade separada ou juntos em uma forma de dosagem de unidade única. Consequentemente, a presente invenção fornece uma forma de dosagem de unidade única que compreende um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um agente terapêutico adicional, e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[162] A quantidade tanto de um composto inventivo quanto do agente terapêutico adicional (naquelas composições que compreendem um agente terapêutico adicional conforme descrito acima) que pode ser combinado com os materiais de carreador para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. De preferência, as composições dessa invenção devem ser formuladas de modo que uma dosagem de entre 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal/dia de uma invenção possa ser administrada.
[163] Nessas composições que compreendem um agente terapêutico adicional, esse agente terapêutico adicional e o composto dessa invenção podem atuar de modo sinérgico. Portanto, a quantidade de agente terapêutico adicional em tais composições será menor que aquela exigida em uma monoterapia que utiliza apenas esse agente terapêutico. Em tais composições, uma dosagem de entre 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal/dia do agente terapêutico adicional pode ser administrada.
[164] A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições dessa invenção não será maior que a quantidade que normalmente seria administrada em uma composição que compreende esse agente terapêutico apenas como agente ativo. De preferência, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições atualmente reveladas variará de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição que compreende aquele agente apenas como o agente terapeuticamente ativo.
[165] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um medicamento que compreende pelo menos um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[166] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de um transtorno psiquiátrico e/ou neurológico.
EXEMPLOS EXEMPLO 1. COMPOSTOS.
[167] Conforme representado nos exemplos abaixo, em algumas modalidades, os compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos. Será apreciado que, enquanto os métodos gerais descrevem a síntese de certos compostos da presente invenção, os seguintes métodos e outros métodos conhecidos às pessoas versadas na técnica podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada um desses, conforme descrito no presente documento.EXEMPLO 1.A. PREPARAÇÃO DE 2-(2H-INDAZOL-2-IL)ETANOL (I-2).
[168] Uma mistura de 1H-indazol (100 g 847 mmol) em 2- bromoetanol (420 g, 3,39 mol) foi agitada a 140 oC por 3 horas. A mistura foi resfriada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (acetado de etila em éter de petróleo, 1/4 v/v) para obter o intermediário de produto desejado I-2 (120 g, 87%); MS (ESI): m/z 163 [M + H]+. EXEMPLO 1.B. PREPARAÇÃO DE 2-HIDROXI-2-(2-(2-HIDROXIETIL)-2H- INDAZOL-3-IL)ETIL(METIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA (I-3).
[169] A uma solução de intermediário I-2 (60 g, 0,37 mol) em THF (300 ml) a -78 oC, LDA (296 ml, 2,5 M, 0,74 mol) foi adicionado em gotas por 40 minutos mantendo a temperatura abaixo de - 78 oC. Permitiu-se que a solução alcançasse -15 oC logo após o metil(2-oxoetil)carbamato de terc-butila (128 g, 0,74 mol) em THF (100 ml) ter sido adicionado em gotas por 20 minutos mantendo a temperatura abaixo -78 oC. Permitiu-se que a mistura alcançasse a rt durante a noite e foi vertida em água gelada, extraída com acetado de etila (3 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 200 ml), secas com sulfato de sódio e concentradas. O intermediário bruto I-3 foi usado na próxima etapa sem purificação (120 g, 65 %); MS (ESI): m/z 336 [M + H]+. EXEMPLO 1.C. PREPARAÇÃO DE (3,4-DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3- B]INDAZOL-1-IL)-N-METILMETANAMINA (I-4).
[170] A uma solução de intermediário I-3 (120 g, 358 mmol) em tolueno (400 ml) foi adicionado ácido 4- metilbenzenossulfônico (123 g, 716 mmol). A reação foi agitada a 0 °C por 3 horas, então, agitada a 120 oC por 16 horas. Mediante a conclusão, a mistura foi lavada com água (3 x 200 ml), então, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (Diclorometano: metanol = 1:20) para obter o intermediário I-4 (26 g, 33%) como um óleo amarelo. MS (ESI): m/z 218 [M + H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 a 7,65 (m, 1 H), 7,56 a 7,54 (m, 1 H), 7,29 a 7,26 (m, 1H), 7,06 a 7,02 (m, 1 H), 5,29 a 5,27 (m, 1 H), 4,53 a 4,50 (m, 1 H), 4,43 a 4,36 (m, 2 H), 4,07 a 4,02 (m, 1 H), 3,35 a 3,31 (m, 1 H), 3,14 a 3,09 (m, 1H), 2,51 (s, 3 H). EXEMPLO 1.D. PREPARAÇÃO DE (TERC-BUTIL(3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METIL(METIL)CARBAMATO(I-5).
[171] A uma solução de intermediário I-4 (26 g, 120 mmol) em diclorometano (250 ml) foi adicionado trietilamina (24,2 g, 240 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (52,3 g, 240 mmol) a 0 °C, a reação foi agitada a 0 °C por 3 horas, então, agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi lavada com água (3 x 200 ml), então, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (acetado de etila / éter de petróleo = 1:20) para obter o intermediário I-5 (32 g, 80%) como um sólido branco. MS (ESI): m/z 280 [M-56+H]+. EXEMPLO 1.E. PREPARAÇÃO DE (R)-((3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METIL)(METIL)CARBAMATO DE TERC- BUTILA (I-6) E (S)-((3,4-DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL- 1-IL)METIL)(METIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA (I-7).
[172] O intermediário I-5 (17 g, 50,7 mmol) foi separado em seu enantiômeros I-6 e I-7 por HPLC quiral com o uso de coluna CHIRALPAK IC 30*250 mm 5 μm (Daicel) e fase móvel CO2/metanol = 70/30. A taxa de fluxo foi 160 g/min, a contrapressão foi 100 Bar e tempo de ciclo de injeções agrupadas foi 4,2 minutos. O intermediário I-6 (7,0 g, 41%, tempo de retenção 3,96 minutos) foi obtido como óleo amarelo e o intermediário I-7 (6,5 g, 38%, tempo de retenção 4,56 min) foi obtido como óleo amarelo. EXEMPLO 1.F. PREPARAÇÃO DE 5-8 (S)-(3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-N,N-DIMETILMETANAMINA (I-8).
[173] A uma solução de composto 1 (1,2 g, 4,74 mmol) em metanol (100 ml) foram adicionados paraformaldeído (284,4 mg, 9,48 mmol) e NaBH3CN (597,2 mg, 9,48 mmol) e a mistura foi agitada a 40 °C por 2 horas, adicionou-se água (100 ml), extraída com diclorometano (3 x 100 ml), combinada, seca e, então, purificada por HPLC preparativa em 0,01% de amônia para obter o intermediário I-8 (1,01 g, 92 %); MS (ESI): m/z 232 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 8,8 Hz,, 1 H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz,, 1 H), 7,31 a 7,27 (m, 1H), 7,07 a 7,04 (m, 1 H), 5,32 a 5,29 (m, 1 H), 4,57 a 4,51 (m, 1 H), 4,45 a 4,39 (m, 2 H), 4,08 a 4,02 (m, 1 H), 3,04 a 3,00 (m, 1 H), 2,91 a 2,85 (m, 1H), 2,44 (s, 6 H). EXEMPLO 1.G. PREPARAÇÃO DE 5-CLORO-2H-INDAZOL (I-10).
[174] 5-amino-1H-indazol I-9 (15,41 g, 116 mmol) foi suspenso em uma mistura de água (250 ml), gelo (250 g), e HCl concentrado (100 ml). A mistura foi resfriada em um banho de sal e gelo a uma temperatura interna de -5° C. A essa mistura foi adicionado uma solução de nitrito de sódio (8,78 g, 127 mmol) em água (75 ml), que foi resfriada a 0° C. A solução de diazônio resultante foi agitada por 15 minutos a -5° C. Uma solução de cloreto de cobre (I) (14,9 g, 151 mmol) em HCl concentrado (150 ml) foi resfriada a 0° C e, então, adicionada à solução de diazônio em gotas, fazendo com que um precipitado laranja se forme. O banho de resfriamento foi removido para permitir que a reação aqueça à temperatura ambiente. A evolução de gás começa a 10 °C de temperatura interna. Após a agitação à temperatura ambiente por 1,5 horas, a evolução de gás diminuiu. O frasco foi, então, aquecido a 60° C por 30 minutos, resfriado a ~15 °C enquanto um precipitado marrom se formou. O precipitado foi coletado por filtração por sucção e seco em um dessecador a vácuo sobre hidróxido de sódio por 16 horas para obter o intermediário bruto I-10 (25,6 g) conforme um pó bronze que foi purificado através de cromatografia de sílica gel, eluindo-se com diclorometano:metanol 20:1 um determinado intermediário I-10 (8,0 g, 45 %); MS (ESI): m/z 153 [M + H]+. EXEMPLO 1.H. PREPARAÇÃO DE 2-(5-CLORO-2H-INDAZOL-2-IL)ETANOL (I-11).
[175] O intermediário I-11 foi preparado com o uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-2, mas com o uso do intermediário I-10 no lugar do intermediário I1 no procedimento do Exemplo 1.A. (5,4 g, sólido branco, 55%); MS (ESI): m/z 197 [M + H]+. EXEMPLO 1.I. PREPARAÇÃO DE (2-(5-CLORO-2-(2-HIDROXIETIL)-2H- INDAZOL-3-IL)-2-HIDROXIETIL)(METIL)CARBAMATO (I-12).
[176] Uma solução de butil-lítio de 2,5 M em hexano (5,4 ml, 13,53 mmol) foi adicionada a uma solução de intermediário I-11 (1,21 g, 6,15 mmol) em tetraidrofurano (15 ml) a - 78 °C. A solução foi agitada a -78°C por 30 minutos e, então, metil(2- oxoetil)carbamato de terc-butilo (2,13 g, 12,13 mmol) foi adicionado, a mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente. Após a agitação por 2 h, H2O (15 ml) foi adicionado, a fase aquosa foi extraída pelo acetado de etila (30 ml) duas vezes, a fase orgânica foi lavada por salmoura e seca com Na2SO4, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa para obter o intermediário I-12 (880 mg de óleo negro, pureza: 62%, 214 nm, 24%) que foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional. MS (ESI): m/z 370 [M + H]+. EXEMPLO 1.J. PREPARAÇÃO DE 1-(9-CLORO-3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-N-METILMETANAMINA (I-13).
[177] O intermediário I-13 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-4, mas com o uso do intermediário I-12 no lugar do intermediário I3 no procedimento do Exemplo 1.C. como o material de partida. (435 mg, óleo incolor), MS (ESI): m/z 252 [M + H]+. RNM de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,60 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,24 a 7,18 (m, 1H), 5,23 (dd, J = 7,9, 2,9 Hz, 1H), 4,58 - 4,47 (m, 1H), 4,45 - 4,36 (m, 2H), 4,06 (ddd, J = 12,0, 9,8, 3,6 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 13,0, 3,1 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 12,8, 8,0 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H). EXEMPLO 1.K. PREPARAÇÃO DE 1-(9-CLORO-3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-N,N-DIMETILMETANAMINA (I-14).
[178] O intermediário I-14 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-8, mas com o uso de composto 5 no lugar do composto 1 no procedimento do Exemplo 1.F. como o material de partida. (120 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 265 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,60 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 9,1, 2,0 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 8,3, 3,4 Hz, 1H), 4,58 a 4,48 (m, 1H), 4,42 (td, J = 5,3, 2,7 Hz, 2H), 4,10 a 4,01 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 13,4, 3,6 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 13,4, 8,4 Hz, 1H), 2,44 (s, 6H). EXEMPLO 1.L. PREPARAÇÃO DE 5-FLUORO-2-(2-HIDROXIETIL)-2H- INDAZOL-3-CARBALDEÍDO (I-16).
[179] A uma solução de intermediário I-15 (1,9 g, 10,6 mmol, preparada com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-2, mas com o uso de 5-fluoro-1H-indazol no lugar do intermediário I-1 no procedimento do Exemplo 1.A. em tetraidrofurano (100 ml) a -78 oC, n-butil-lítio (13,2 ml, 31,7 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura resultante foi agitada a - 78 oC por 30 minutos, então, aquecida a -20 oC por 0,5 hora e uma solução de N,N-dimetilformamida (1,15 g, 15,9 mmol) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionada em gotas. A mistura resultante foi agitada a -78 oC por 1 hora. Mediante a conclusão, a mistura de reação foi neutralizada com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetado de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), o solvente foi removido para obter o intermediário I-16 (2,2 g) como um óleo amarelo que foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional. MS (ESI): m/z 209 [M + H]+. EXEMPLO 1.M. PREPARAÇÃO DE 9-FLUORO-1-METOXI-3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL (I-17).
[180] A uma solução de intermediário I-16 (2,2 g, 10,6 mmol) e trimetoximetano (5,6 g, 53,0 mmol) em metanol (50 ml), o ácido p-toluenossulfônico (5,0 g, 26,5 mmol) foi adicionado em porções. A mistura resultante foi agitada a 45 oC por 1,5 horas. Mediante a conclusão, a mistura de reação foi neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (3 x 80 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 ml), secas com sulfato de sódio e concentradas e purificadas por cromatografia em coluna flash em sílica gel (diclorometano/éter de petróleo, 1/1 v/v) para obter o intermediário de produto desejado I-17 (1,4 g, 60%) como um óleo amarelo. MS (ESI): m/z 223 [M + H]+. EXEMPLO 1.N. PREPARAÇÃO DE 9-FLUORO-3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-CARBONITRILA (I-18).
[181] A uma solução de intermediário I-17 (1,4 g, 6,3 mmol) e trimetilsilicianida (3,9 ml, 31,5 mmol) em diclorometano (50 ml) a -78 oC, adicionou-se eterato de trifluoreto de boro (3,9 ml, 31,5 mmol) em gotas pelo período de 10 min. A mistura resultante foi agitada a 30 oC por 1,5 hora. Mediante a conclusão, a mistura de reação foi neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio, extraída com diclorometano (3 x 60 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas com sulfato de sódio, concentrada e purificadas por cromatografia em coluna flash em sílica gel (diclorometano/metanol, 100/5 v/v) para obter o intermediário I18 (0,40 g, 29%) como um sólido amarelo. MS (ESI): m/z 218 [M + H]+. EXEMPLO 1.O.PREPARAÇÃO DE (9-FLUORO-3,4-DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METANAMINA (I-19).
[182] A uma solução de intermediário I-18 (0,40 g, 1,84 mmol) em tetraidrofurano (20 ml) foi adicionado tetrahidridoaluminato de lítio (0,11 g, 2,76 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C por 10 minutos e aquecida à temperatura ambiente, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 hora. Após a conclusão, a reação foi arrefecida de modo brusco com água (30 ml), diluída com diclorometano (3 x 30 ml) e lavada com salmoura (3 x 30 ml), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para obter o intermediário bruto I-19 (0,3 g, óleo amarelo) que foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional. MS (ESI): m/z 222 [M + H]+. EXEMPLO 1.P. PREPARAÇÃO DE (9-FLUORO-3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METILCARBAMATO DE TERC-BUTILA (I-20).
[183] O intermediário I-20 foi preparado com o uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-5, mas com o uso do intermediário I-19 no lugar do intermediário I4 no procedimento do Exemplo 1.D. (0,20 g, óleo amarelo); MS (ESI): m/z 322 [M + H]+. EXEMPLO 1.Q. PREPARAÇÃO DE ((3,4-DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3- B]INDAZOL-1-IL)METIL)(ETIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA (I-22).
[184] A uma solução de intermediário I-21 (319 mg, 1,05 mmol, preparada com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-20, mas com o uso do intermediário I-2 no lugar do intermediário I-15 no procedimento do Exemplo 1.L) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 63 mg, 1,58 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C por 1 hora. Iodoetano (164 mg, 1,05 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml) e acetado de etila (60 ml) foram adicionados e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 30 ml) e salmoura (3 x 60 ml). Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados a vácuo para obter o intermediário I-22 (256 mg, óleo de âmbar, 74%) que foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional. MS (ESI): m/z 332 [M + H]+. EXEMPLO 1.R. PREPARAÇÃO DE 1-(2-(2-HIDROXIETIL)-2H-INDAZOL-3- IL)ETANONA (I-23).
[185] O intermediário I-23 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-12, mas com o uso do intermediário I-2 no lugar do intermediário I11 e acetado de etila no lugar de metil(2-oxoetil)carbamato de terc-butila no procedimento do Exemplo 1.I. (6,1 g, óleo marrom); MS (ESI): m/z 205 [M + H]+. EXEMPLO 1.S. PREPARAÇÃO DE ACETADO DE 2-(3-ACETIL-2H-INDAZOL-2- IL)ETILA (I-24).
[186] A uma solução de intermediário I-23 (6,1 g, 29,87 mmol) em diclorometano (200,0 ml) foi adicionado cloreto de acetila (1,88 g, 23,9 mmol) em uma porção à temperatura ambiente. À mistura de reação adicionou-se trietilamina (3,02 g, 29,87 mmol) em gotas sob nitrogênio a 0 oC por 15 minutos. A mistura de reação foi agitada por 1,0 hora à temperatura ambiente. A mistura de reação foi arrefecida de modo brusco com solução aquosa carbonato de sódio hidrogênio (50 ml). A fase sólida foi extraída com diclorometano (50 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (70 ml x 3) e seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado através de sílica gel. (Éter de petróleo:acetado de etila = 5:1) para obter o intermediário I24 (0,9 g 31 %) como um óleo marrom. MS (ESI): m/z 247 [M + H]+. EXEMPLO 1.T. PREPARAÇÃO DE ACETADO DE 2-(3-(2-BROMOACETIL)-2H- INDAZOL-2-IL)ETILA (I-25).
[187] A uma solução de intermediário I-24 (0,72 g, 2,92 mmol) em a mistura de glacial ácido acético (2,5 ml) e HBr/ácido acético glacial (2,5 ml) foi adicionado bromo (0,51 g, 3,21 mmol) em gotas sob nitrogênio a 0 oC durante 10 min e a mistura de reação foi agitada a 40 oC por 1,0 hora. A mistura de reação foi vertida em 150 g de gelo e neutralizada com carbonato de sódio sólido a pH = 7. A fase sólida foi extraída com diclorometano (50 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml x 3), seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir intermediário I-25 (0,95 g, 100 %) como um sólido marrom. MS (ESI): m/z 325, 327 [M + H]+. EXEMPLO 1.U. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 1-((3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METIL)PIRROLIDIN-1-IO (I-26).
[188] A uma solução de intermediário I-25 (0,652 g, 2,00 mmol) em acetonitrila (50 ml) foi adicionado pirrolidina (4,9 ml, 60,0 mmol) em gotas a -50 oC e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2,0 horas e, então, diluída com 25 ml de metanol. À mistura de reação adicionou-se boroidreto de sódio (0,304 g, 8,0 mmol) em porção à temperatura ambiente. Após 1,0 hora, a mistura de reação foi arrefecida de modo brusco com 50,0 ml de solução de NH4Cl saturada e a mistura bruta de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetado de etila (150 ml), lavado com salmoura (50 ml x 3), a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma solução de metilamina em metanol (40,0 ml, 30%) à temperatura ambiente e a solução foi agitada a 70 oC por 3,0 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ácido 4-metilbenzenossulfônico (1.548 g, 9.0 mmol) foi adicionado à solução do resíduo em tolueno (35,0 ml) em uma porção à temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada em refluxo por 16 horas. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa saturada de carbonato de sódio (80,0 ml). A mistura resultante foi extraída com acetado de etila (80,0 ml x 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (70,0 ml x 3) e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado através de sílica gel. (Diclorometano:metanol = 30: 1) para obter o intermediário I-26 (87 mg, 17%) como um sólido marrom. MS (ESI): m/z 258 [M + H]+. EXEMPLO 1.V.PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 3,4-DIHIDROSPIRO[[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1,3’-PIRROLIDIN]-1’-IO (I-27).
[189] O intermediário I-27 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 5, mas com o uso do intermediário I-2 no lugar do intermediário I-11 e 3- oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila no lugar de metil(2- oxoetil)carbamato de terc-butila no procedimento do Exemplo 1.I (740 mg, 91%) como um sólido branco. MS (ESI): m/z 230 [M + H]+. EXEMPLO 1.W. PREPARAÇÃO DE (R)-1-((R)-4-METILMORFOLIN-2-IL)- 3,4-DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL (I-29) E (S)-1-((R)- 4-METILMORFOLIN-2-IL)-3,4-DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3- B]INDAZOL (I-30).
[190] O intermediário I-28 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 24 mas com o uso de 2-formilmorfolina-4-carboxilato de (R)-terc-butila no lugar de metil(2-oxoetil)carbamato de terc-butila no procedimento do Exemplo 1.I. Os dois diasterômeros I-29 e I-30 foram separados por HPLC preparativa para fornecer o intermediário I-29 (340 mg) e intermediário I-30 (420 mg). EXEMPLO 1.X. PREPARAÇÃO DE (+/-)-((R)-1-((R)-3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B] INDAZOL-1-IL)ETIL)CARBAMATO DE (I-32) E (+/- )-TERC-BUTIL((S)-1-((R)-3,4- DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3- B]INDAZOL-1-IL)ETIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA (I-33).
[191] A uma solução de intermediário I-31 (3,91 g, 11,53 mmol, preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-25, mas com o uso do intermediário I-2 no lugar do intermediário I-11 e propionato de metila no lugar de metil(2-oxoetil)carbamato de terc-butila no procedimento do Exemplo 1.I) em uma mistura de acetonitrila (50,0 ml) e metanol (10,0 ml) adicionou-se uma solução de NH3 em metanol (20,0 M) (80,0 ml) em gotas a -78 oC e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5,0 horas. Tetraidroborato de sódio (1,1 g, 29,0 mmol) foi adicionado em porções à mistura de reação à temperatura ambiente ao longo de 5,0 minutos. Após 1 hora, a reação foi arrefecida de modo brusco com água (50,0 ml) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (250,0 ml) e adicionou-se à essa solução ácido 4- metilbenzenossulfônico (19,4 g, 112,5 mmol) em uma porção à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em refluxo por 16 horas, concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em metanol (300 ml) e neutralizado com carbonato de sódio sólido (11,93 g, 112,5 mmol). A essa mistura foi adicionado trietilamina (0,96 g, 9,5 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (3,69 g, 16,95 mmol) em uma porção à temperatura ambiente, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (500,0 ml), lavado com salmoura (150,0 ml x 3), a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado através de sílica gel. (diclorometano:metanol = 50:1) e, então, por TLC preparativa (diclorometano:metanol = 30:1) para fornecer o intermediário de baixa polaridade I-32 (677 mg, sólido amarelo, 18%), MS (ESI): m/z 318 [M + H]+ e o intermediário de alta polaridade I-33 (360 mg, sólido amarelo, 10%), MS (ESI): m/z 318 [M + H]+. EXEMPLO 1.Y. PREPARAÇÃO DE ((R)-1-((R)-3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)ETIL)(METIL)CARBAMATO DE (+/-)-TERC-BUTILA (I-34).
[192] A uma solução de intermediário I-32 (550,0 mg, 1,73 mmol) em uma mistura de N,N-dimetilformamida (5,0 ml) e tetraidrofurano (5,0 ml) adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo, 0,139 g, 3,47 mmol) e iodometano (0,22 ml, 3.47 mmol) em uma porção à temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1,0 hora. A mistura de reação foi arrefecida de modo brusco com uma solução aquosa de NH4Cl (10 ml), diluída com diclorometano (50 ml) e lavada com salmoura (30 ml x 3). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir o intermediário I-34 (0,574 g, 100%) como um sólido marrom. MS (ESI): m/z 332 [M + H]+. EXEMPLO 1.Z. PREPARAÇÃO DE 3-HIDROXI-3-(2-(2- (METILSULFONILOXI)ETIL)-2H-INDAZOL-3-IL)AZETIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA (I-36).
[193] A uma solução de intermediário I-35 (preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-3, mas com o uso de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc- butila no lugar de metil(2-oxoetil)carbamato de terc-butila no procedimento do Exemplo 1.B. (420 mg, 1,26 mmol) em acetado de etila (20 ml) foi adicionado trietilamina (0,48 g, 4,72 mmol) e a solução foi resfriada a 0 oC. O cloreto de metanossulfonila (0,14 g, 1,26 mmol) foi adicionado em diversas porções, a mistura de reação foi agitada a 0 oC por 2 horas e arrefecida de modo brusco com 30 ml de água. A mistura bruta de reação foi extraída com acetado de etila (3 x 30 ml), a fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo para obter o intermediário I-36 (440 mg, 68%, sólido branco). MS (ESI): m/z 412,1 [M + H]+. EXEMPLO 1.AA. PREPARAÇÃO DE (+/-)-1-((S)-MORFOLIN-3-IL)-3,4- DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL (I-37).
[194] O intermediário I-37 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-4, mas com o uso de 3-formilmorfolina-4-carboxilato de (S)-terc- butila no lugar de metil(2-oxoetil)carbamato de terc-butila no procedimento do Exemplo 1.B. (1,09 g, óleo marrom); MS (ESI): m/z 260 [M + H]+. EXEMPLO 1.AB. PREPARAÇÃO DE (+/-)-(3S)-3-(3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)MORFOLINA-4-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA (I-38).
[195] O intermediário I-38 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-5, mas com o uso do intermediário I-37 no lugar do intermediário I4 no procedimento do Exemplo 1.D. (0,72 g, óleo incolor); MS (ESI): m/z 360 [M + H]+. EXEMPLO 1.AC. PREPARAÇÃO DE (+/-)-(S)-3-((R)-3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)MORFOLINA-4-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA (I-39) E (+/-)-(S)-3-((S)-3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)MORFOLINA-4-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA (I-40).
[196] Os diastereômeros cis/trans de intermediário I-38 foram separados por HPLC para fornecer o intermediário I-39 g, óleo incolor) e intermediário I-40 (0,21 g, óleo incolor). EXEMPLO 1.AD. PREPARAÇÃO DE 3-(2H-INDAZOL-2-IL)PROPAN-1-OL (I-41).
[197] O intermediário I-41 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-2, mas com o uso de 3-bromopropan-1-ol no lugar de 2-bromoetanol no procedimento do Exemplo 1.A. (51,4 g, óleo marrom); MS (ESI): m/z 177 [M + H]+. EXEMPLO 1.AE. PREPARAÇÃO DE 2-(3-(TERC- BUTILDIMETILSSILILOXI)PROPIL)-2H-INDAZOL (I-42).
[198] A uma solução de intermediário I-41 (30 g, 170 mmol) em N,N-dimetilformamida (400 ml) foi adicionado terc- butilclorodimetilsilano (38,4 g, 255 mmol) e 1H-imidazol (23,1 g, 340 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas, concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (éter de petróleo: EtOAc 9:1) para fornecer o intermediário I-42. (39,7 g, 81%, óleo laranja); MS (ESI): m/z 291 [M + H]+. EXEMPLO 1.AF. PREPARAÇÃO DE 2-(2-(3-(TERC- BUTILDIMETILSSILILOXI)PROPIL)-2H-INDAZOL-3-IL)-2- HIDROXIETIL(METIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA (I-43).
[199] O intermediário I-43 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-12, mas com o uso do intermediário I-42 no lugar do intermediário I11 no procedimento do Exemplo 1.I. (11 g, óleo laranja); MS (ESI): m/z 464 [M + H]+. EXEMPLO 1.AG. PREPARAÇÃO DE 2-HIDROXI-2-(2-(3-HIDROXIPROPIL)- 2H-INDAZOL-3-IL)ETIL(METIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA (I-44).
[200] A uma solução de intermediário I-43 (1,0 g, 2,16 mmol) em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (0,52 g, 2,16 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura bruta de reação foi extraída com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol = 20/1) para fornecer o intermediário I-44. (500 mg, 66,2%, óleo amarelo); MS (ESI): m/z 350 [M + H]+. EXEMPLO 1.AH. PREPARAÇÃO DE N-METIL(1,3,4,5-TETRAIDRO- [1,4]OXAZEPINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METANAMINA (I-45).
[201] O intermediário I-45 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-4, mas com o uso do intermediário I-44 no lugar do intermediário I3 no procedimento do Exemplo 1.C. MS (ESI): m/z 232 [M + H]+. EXEMPLO 1.AI. PREPARAÇÃO DE METIL((1,3,4,5-TETRAIDRO- [1,4]OXAZEPINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METIL)CARBAMATO DE TERC- BUTILA (I-46).
[202] O intermediário I-46 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-5, mas com o uso do intermediário I-45 no lugar do intermediário I4 no procedimento do Exemplo 1.D. (4,0 g, óleo laranja); MS (ESI): m/z 332 [M + H]+. EXEMPLO 1.AJ. PREPARAÇÃO DE 2-(3-HIDROXIPROPIL)-2H-INDAZOL-3- CARBALDEÍDO (I-47).
[203] O intermediário I-47 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-16, mas com o uso do intermediário I-41 no lugar do intermediário I15 no procedimento do Exemplo 1.L . (5,5 g, óleo amarelo); MS (ESI): m/z 286 [M + H]+. EXEMPLO 1.AK. PREPARAÇÃO DE 2-(2-(3-HIDROXIPROPIL)-2H-INDAZOL- 3-IL)-2-( TRIMETILSILILOXI)ACETONITRILA (I-48).
[204] A uma solução de intermediário I-47 (3,17 g, 15,5 mmol) em metanol (40 ml) foi adicionado iodeto de zinco (II) (4,94 g, 15,5 mmol) e trimetilsilanocarbonitrila (3,07 g, 31 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, concentrada a vácuo, o resíduo bruto usado na seguinte etapa sem purificação adicional. EXEMPLO 1.AL. PREPARAÇÃO DE 3-(3-(2-AMINO-1 A HIDROXIETIL)-2H- INDAZOL-2-IL)PROPAN-1-OL (I-49).
[205] A uma solução de intermediário I-48 (5,9 g, 19,6 mmol) em tetraidrofurano (100 ml) foi adicionado Hidreto de alumínio e lítio (1,48 g, 39,2 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A água (20 ml) foi adicionada, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo bruto foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional. MS (ESI): m/z 236 [M + H]+. EXEMPLO 1.AM. PREPARAÇÃO DE (1,3,4,5-TETRAIDRO-[1,4]OXAZEPINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METANAMINA (I-50).
[206] O intermediário I-50 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-4, mas com o uso do intermediário I-49 no lugar do intermediário I3 no procedimento do Exemplo 1.C. MS (ESI): m/z 218 [M + H]+. EXEMPLO 1.AN. PREPARAÇÃO DE (1,3,4,5-TETRAIDRO- [1,4]OXAZEPINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METILCARBAMATO DE TERC-BUTILA (I-51).
[207] O intermediário I-51 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-5, mas com o uso do intermediário I-50 no lugar do intermediário I4 no procedimento do Exemplo 1.D. (160 mg); MS (ESI): m/z 318 [M + H]+. EXEMPLO 1.AO. PREPARAÇÃO DE ETIL((1,3,4,5-TETRAIDRO- [1,4]OXAZEPINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METIL)CARBAMATO DE TERC- BUTILA (I-52).
[208] A uma solução de intermediário I-51 (140 mg, 441 μmol) em N,N-Dimetil formamida (5 ml) adicionou-se hidreto de sódio (27 mg, 1,12 mmol) e iodoetano (232 mg, 1,49 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A água (5 ml) foi adicionada após o acetado de etila (20 ml) e a mistura bifásica resultante foi transferida para um funil separador. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 10 ml) e salmoura (2 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa com éter de petróleo/acetado de etila = 3/1 para fornecer o intermediário I-52. (120 mg, 79%, óleo claro); MS (ESI): m/z 346 [M + H]+. EXEMPLO 1.AP. PREPARAÇÃO DE 3-BROMOTIOFENO-2-CARBALDEÍDO (I-53).
[209] A uma solução de 3-bromotiofeno (25 g, 153 mmol) em tetraidrofurano (250 ml) foi adicionado diisopropilamida de lítio de 2 M em tetraidrofurano (77 ml, 154 mmol) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 hora. N,N- dimetilformamida (12,2 g, 168 mmol) foi adicionado e permitiu- se que a mistura de reação aquecesse à temperatura ambiente e a mesma foi agitada por mais 2 horas. A água (100 ml) foi adicionada e a extração com acetado de etila (500 mlx 3) foi realizada. A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de magnésio anidro, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado por evaporação a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (éter de petróleo/acetado de etila = 10/1) para fornecer o intermediário I-53 (20 g, 68%). MS (ESI): m/z 190 [M + H]+. EXEMPLO 1.AQ. PREPARAÇÃO DE 3-AZIDOTIOFENO-2-CARBALDEÍDO (I-54).
[210] A uma solução de intermediário I-53 (2,0 g, 10,47 mmol) em sulfóxido de dimetila (15 ml) adicionou-se azida de sódio (2,72 g, 41,88 mmol) e a solução foi agitada a 80 °C por 4 horas. A água (100 ml) foi adicionada, a camada aquosa foi extraída por acetado de etila (2 x 100 ml), a fase orgânica foi lavada por salmoura e seca com sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (éter de petróleo/acetado de etila = 5/1) para fornecer o intermediário I-54 (840 mg, 52%). MS (ESI): m/z 154 [M + H]+. EXEMPLO 1.AR. PREPARAÇÃO DE 2-(2H-TIENO[3,2-C]PIRAZOL-2- IL)ETANOL (I-55).
[211] A uma solução de intermediário I-54 (1,45 g, 9,47 mmol) em tolueno (20 ml) foi adicionado 2-aminoetanol (1,16 g, 18,94 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 120 °C por 3 horas. A mistura bruta de reação foi concentrada a vácuo, água (20 ml) foi adicionada, a fase aquosa foi extraída por acetado de etila (2 x 50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml) e secas com sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo:acetado de etila = 5:1) para fornecer o intermediário I-55. (400 mg, 25%, óleo amarelo); MS (ESI): m/z 169 [M + H]+. EXEMPLO 1.AS. PREPARAÇÃO DE 2-HIDROXI-2-(2-(2-HIDROXIETIL)-2H- TIENO[3,2-C]PIRAZOL-3-IL)ETIL(METIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA (I-56).
[212] O intermediário I-56 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-3, mas com o uso do intermediário I-55 no lugar do intermediário I2 no procedimento do Exemplo 1.B. (170 mg, 12%, sólido branco); MS (ESI): m/z 342 [M + H]+. EXEMPLO 1.AT. PREPARAÇÃO DE 1-(7,9-DIHIDRO-6H- TIENO[3’,2’:3,4]PIRAZOL[5,1-C][1,4]OXAZIN-9-IL)-N- METILMETANAMINA (I-57).
[213] O intermediário I-57 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-4, mas com o uso do intermediário I-56 no lugar do intermediário I3 no procedimento do Exemplo 1.C. MS (ESI): m/z 224 [M + H]+. EXEMPLO 1.AU. PREPARAÇÃO DE ((7,9-DIHIDRO-6H- TIENO[3’,2’:3,4]PIRAZOL[5,1-C][1,4]OXAZIN-9- IL)METIL)(METIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA (I-58).
[214] O intermediário I-58 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-5, mas com o uso do intermediário I-57 no lugar do intermediário I4 no procedimento do Exemplo 1.D. (95 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 324 [M + H]+. EXEMPLO 1.AV. SÍNTESE DE 2-(2-HIDROXIETIL)-2H-TIENO[3,2- C]PIRAZOL-3-CARBALDEÍDO (I-59).
[215] O intermediário I-59 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-16, mas com o uso do intermediário I-55 no lugar do intermediário I15 no procedimento do Exemplo 1.L. (600 mg, óleo amarelo); MS (ESI): m/z 197 [M + H]+. EXEMPLO 1.AW. SÍNTESE DE 2-(2-(2-HIDROXIETIL)-2H-TIENO[3,2- C]PIRAZOL-3-IL)-2-(TRIMETILSSILILOXI)ACETONITRILA (I-60).
[216] O intermediário I-60 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-48, mas com o uso do intermediário I-59 no lugar do intermediário I47 no procedimento do Exemplo 1.AK. EXEMPLO 1.AX. SÍNTESE DE 2-AMINO-1-(2-(2-HIDROXIETIL)-2H- TIENO[3,2-C]PIRAZOL-3-IL)ETANOL (I-61).
[217] O intermediário I-61 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-49, mas com o uso do intermediário I-60 no lugar do intermediário I48 no procedimento do Exemplo 1.AL. MS (ESI): m/z 228 [M + H]+. EXEMPLO 1.AY. SÍNTESE DE (7,9-DIHIDRO-6H- TIENO[3’,2’:3,4]PIRAZOL[5,1-C][1,4]OXAZIN-9-IL)METANAMINA (I62).
[218] O intermediário I-62 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-4, mas com o uso do intermediário I-61 no lugar do intermediário I3 no procedimento do Exemplo 1.C. MS (ESI): m/z 210 [M + H]+. EXEMPLO 1.AZ. SÍNTESE DE ((7,9-DIHIDRO-6HTIENO[3’,2’:3,4]PIRAZOL[5,1-C][1,4]OXAZIN-9-IL)METIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA (I-63).
[219] O intermediário I-63 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-5, mas com o uso do intermediário I-62 no lugar do intermediário I4 no procedimento do Exemplo 1.D. (165 mg, 12%, óleo amarelo); MS (ESI): m/z 310 [M + H]+. EXEMPLO 1.BA. SÍNTESE DE N-(4-METILPIRIDIN-3-IL)ACETAMIDA (I64).
[220] Em um frasco de fundo redondo de 250 foi colocado uma solução de 4-metilpiridin-3-amina (10 g, 92,47 mmol, 1,00 equiv) em anidrido acético (50 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A água (200 ml) foi adicionada, o pH da solução foi ajustado para 7 pela adição de carbonato de sódio (solução de 1M em água). A mistura bruta de reação foi extraída com acetado de etila (3 x 300 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (diclorometano/metanol: 20/1) para fornecer o intermediário I-64. (12 g, 94%); MS (ESI): m/z 151 [M + H]+. EXEMPLO 1.BB. SÍNTESE DE PREPARAÇÃO DE 3-(3-ACETAMIDOPIRIDIN-4- IL)-2-HIDROXIPROPIL(METIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA (I-65).
[221] A uma solução de intermediário I-64 (2,5 g) em THF seco (70 ml) a - 78 oC sob argônio foi adicionado n-BuLi (17 ml, 2,5 M em hexanos) e a mistura de reação foi agitada a - 78 oC por 15 min e, então, a - 25 oC por mais 90 minutos. A mistura de reação foi resfriada a - 78 oC e a solução de metil(2- oxoetil)carbamato de terc-butila (3,46 g) em tetraidrofurano seco (20 ml) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada a - 78 oC por 10 minutos e, então, a - 20 oC por mais 3 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada para arrefecer bruscamente n-BuLi em excesso. A mistura bruta de reação foi concentrada a vácuo, água foi adicionada ao resíduo e extração com diclorometano (4 x 50 ml) foi realizada. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo oleoso laranja foi purificado por cromatografia de sílica gel (diclorometano/metanol 50/1) para fornecer o intermediário I65. (2,69 g, 50%, óleo amarelo claro); MS (ESI): m/z 324 [M + H]+. EXEMPLO 1.BC. SÍNTESE DE ACETADO DE 1-(1-ACETIL-1H-PIRAZOL[3,4- C]PIRIDIN-3-IL)-2-(TERC-BUTOXICARBONIL(METIL)AMINO)ETILA (I66).
[222] A uma suspensão de intermediário I-65 (1,0 g, 3,09 mmol) em tolueno seco (30 ml) sob argônio foram adicionados acetato de potássio (314 mg, 2,0 mmol) e anidrido acético (0,8 ml, 8,1 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 oC enquanto o nitrito de isoamilo (1,1 ml, 7,72 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura de reação foi aquecida a 100 oC por 16 horas. Os sólidos foram removidos por filtração, o resíduo foi lavado com tolueno quente e os filtrados combinados foram concentrados a vácuo para produzir o intermediário I-66 que foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional. (1,0 g, óleo escuro); MS (ESI): m/z 377 [M + H]+. EXEMPLO 1.BD. SÍNTESE DE 2-(2-HIDROXIETOXI)-2-(2H-PIRAZOL[3,4- C]PIRIDIN-3-IL)ETIL(METIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA (I-67).
[223] A uma solução de intermediário I-66 (1,8 g, 4,78 mmol) em etano-1,2-diol (10 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (0,57 g, 14,34 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. O acetato de etila (100 ml) foi adicionado e a extração foi realizada. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 20 ml), secas com sulfato de sódio anidro, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (diclorometano/metanol) para fornecer o intermediário I-67 (0,03 g, 2%, óleo); MS (ESI): m/z 337 [M + H]+. EXEMPLO 1.BE. SÍNTESE DE ((3,4-DIHIDRO-1H- PIRIDO[3’,4’:3,4]PIRAZOL[5,1-C][1,4]OXAZIN-1- IL)METIL)(METIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA (I-68).
[224] A uma solução de intermediário I-67 (500 mg) e trifenilfosfina (776 mg) em tetraidrofurano seco (50 ml) a 0°C sob argônio foi adicionado DIAD (600 mg) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A água (30 ml) e acetado de etila (2 x 100 ml) foram adicionados e a extração foi realizada. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas com sulfato de sódio anidro, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (éter de petróleo/acetado de etila) para fornecer o intermediário I-68. (300 mg, 64%, sólido branco); MS (ESI): m/z 319 [M + H]+. EXEMPLO 1.BF. PREPARAÇÃO DE (S)-2-(2-(2-HIDROXIETIL)-2H- INDAZOL-3-CARBONILA)AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA (I69).
[225] A solução de intermediário I-2 (3,24 g, 19,9 mmol) em THF (60 ml) foi resfriada a -78 °C, uma solução de n-BuLi (4,45 g, 69,6 mmol 2,5 M em hexanos) foi adicionada em gotas e a mistura de reação foi agitada a -78 °C por 1 hora. Uma solução de 2-(metoxi(metil)carbamoil)azetidina-1—carboxilato de (S)- terc-butila (4,86 g, 19,9 mmol) em THF (30 ml) foi adicionada à mistura e permitiu-se o aquecimento da mesma à temperatura ambiente durante o período de 1 hora. A mistura de reação foi arrefecida de modo brusco com salmoura (50 ml), extraída com acetado de etila (50 ml x 3), a fase orgânica combinada foi seca com Na2SO4, os sólidos foram removidos por filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para obter o intermediário I-69 (552 mg, 8%) como um óleo amarelo. MS (ESI): m/z 346 [M + H]+. EXEMPLO 1.BG. PREPARAÇÃO DE (2S)-2-(HIDROXI(2-(2-HIDROXIETIL)- 2H-INDAZOL-3-IL)METIL)AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA (I-70).
[226] A uma solução de intermediário I-69 (7 00 mg, 2,02 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado NaBH4 sólido (76,4 mg, 2,02 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura bruta de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para obter o intermediário I-70 (402 mg, 57%) como óleo amarelo. MS (ESI): m/z 348 [M + H]+. EXEMPLO 1.BH. PREPARAÇÃO DE (2S)-2-(HIDROXI(2-(2- ((METILSULFONILA)OXI)ETIL)-2H-INDAZOL-3-IL)METIL)AZETIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA (I-71).
[227] O intermediário I-71 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-36, mas com o uso do intermediário I-70 no lugar do intermediário I35 no procedimento do Exemplo 1.Z. (497 mg, 45%) como óleo amarelo. MS (ESI): m/z 426 [M + H]+. EXEMPLO 1,1. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE (S)-(3,4-DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-N-METILMETANAMÍNIO (1).
[228] A uma solução de intermediário I-7 (2,0 g, 6,0 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado 4 M de HCl/metanol (8 ml) em gotas, a solução resultante foi agitada por 10 minutos e concentrada para obter o composto 1 (1,30 g, 86%) como um sólido branco. MS (ESI): m/z 218 [M + H]+, RNM de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,68 a 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 a 7,57 (m, 2H), 7,23 a 7,27 (m, 1H), 5,61 a 5,63 (m, 1H), 4,36 a 4,53 (m, 3H), 4,08 a 4,14 (m, 1H), 3,77 a 3,81 (m, 1H), 3,50 a 3,56 (m, 1H), 2,67 (s, 3H). EXEMPLO 1,2. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE (R)-(3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-N-METILMETANAMÍNIO (2).
[229] O composto 2 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 1, mas com o uso do intermediário I-6 no lugar do intermediário I-7 no procedimento do Exemplo 1.1. (1,25 g, sólido branco); MS (ESI): m/z 218 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,64 a 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 a 7,55 (m, 2H), 7,19 a 7,24 (m, 1H), 5,56 a 5,59(m, 1H), 4,38 a 4,71 (m, 3H), 4,09 a 4,15 (m, 1H), 3,76 a 3,81 (m, 1H), 3,50 a 3,56 (m, 1H), 2,71 (s, 3H). EXEMPLO 1.3. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 5-9-(S)-(3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-N,N-DIMETILMETANAMÍNIO (3).
[230] A uma solução de intermediário I-8 (1,0 g, 4,33 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado 4 M de HCl/metanol (8 ml) em gotas, a solução resultante foi agitada por 2 minutos e concentrada para obter o composto 3 (1,1 g, 86%) como um sólido branco. MS (ESI): m/z 232 [M + H]+, RNM de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,58 a 7,64 (m, 2H), 7,42 a 7,44 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,64 a 5,69 (m, 1H), 4,39 a 4,53 (m, 3H), 4,11 a 4,17 (m, 1H), 3,88 a 3,91 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,59 a 3,65 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,87 (s, 3H). EXEMPLO 1,4. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE (R)-(3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-N,N-DIMETILMETANAMÍNIO (4).
[231] O composto 4 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3 , mas com o uso de composto 2 no lugar do composto 1 no procedimento do Exemplo 1.F. (1,1 g, sólido branco); MS (ESI): m/z 232 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,51 a 7,53 (m, 2H), 7,33 a 7,37 (m, 1H), 7,10 a 7,13 (m, 1H), 5,44 a 5,47 (m, 1H), 4,28 a 4,44 (m, 3H), 4,03 a 4,09 (m, 1H), 3,78 a 3,82 (m, 1H), 3,46 a 3,52 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,86 (s, 3H). EXEMPLO 1.5. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 1-(9-CLORO-3,4-DIHIDRO- 1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-N-METILMETANAMÍNIO (5).
[232] O composto 5 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3, mas com o uso do intermediário I-13 no lugar do intermediário I-8 no procedimento do Exemplo 1.3. (145 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 252 [M + H]+. EXEMPLO 1.6. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 1-(9-CLORO-3,4-DIHIDRO- 1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-N,N-DIMETILMETANAMÍNIO (6).
[233] O composto 6 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3, mas com o uso do intermediário I-14 no lugar do intermediário I-8 no procedimento do Exemplo 1.3. (115 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 265 [M + H]+. EXEMPLO 1.7. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 1-(9-FLUORO-3,4-DIHIDRO- 1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-N-METILMETANAMÍNIO (7).
[234] O composto 7 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 5, mas com o uso de 5- fluoro-1H-indazol no lugar de 1H-indazol no procedimento do Exemplo 1.A. (450 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 236 [M + H]+; RNM de 1H(400 MHz, MeOD): δ 7,70 a 7,74 (d, J = 9,6, 1H), 7,58 a 7,60 (d, J = 9,6, 1H), 7,25 a 7,39 (m, 1H), 5,64 a 5,67 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 4,60 a 4,64 (m, 1H), 4,53 a 4,58 (m, 2H), 4,24 a 4,29 (m, 1H), 3,91 a 3,95 (d, J = 9,6, 1H), 3,59 a 3,65 (m, 1H), 2,85 (s, 3H). EXEMPLO 1.8. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 1-(9-FLUORO-3,4-DIHIDRO- 1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-N,N-DIMETILMETANAMÍNIO (8).
[235] O composto 8 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3, mas com o uso de composto 7 no lugar do composto 1 no procedimento do Exemplo 1.F. (240 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 250 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,70 a 7,74 (d, J = 9,6, 1H), 7,63 a 7,66 (d, J = 9,6, 1H), 7,30 a 7,36 (m, 1H), 5,82 a 5,85 (dd, J = 10,4, 2,8 Hz, 1H), 4,62 a 4,68 (m, 1H), 4,55 a 4,60 (m, 2H), 4,27 a 4,33 (m, 1H), 4,06 a 4,10 (d, J = 13,6, 1H), 3,70 a 3,76 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,04 (s, 3H). EXEMPLO 1.9. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE (9-FLUORO-3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METANAMÍNIO (9).
[236] O composto 9 foi preparado um procedimento análogo àquele descrito para o composto 1, mas com o uso do intermediário I-20 no lugar do intermediário I-7 no procedimento do Exemplo 1.1. (60 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 222 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,70 a 7,73 (d, J = 9,2, 1H), 7,49 a 7,52 (d, J = 9,6, 1H), 7,27 a 7,32 (m, 1H), 5,55 a 5,58 (dd, J = 7,8, 2,8 Hz, 1H), 4,59 a 4,62 (m, 1H), 4,52 a 4,56 (m, 2H), 4,22 a 4,28 (m, 1H), 3,79 a 3,83 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,51 a 3,57 (m, 1H). EXEMPLO 1.10. PREPARAÇÃO DE 1-(8-FLUORO-3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-N-METILMETANAMÍNIO (10).
[237] O composto 10 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 5, mas com o uso de 6- fluoro-1H-indazol no lugar de 1H-indazol no procedimento do Exemplo 1.A. (450 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 236 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD): δ 8,07 a 8,03 (m, 1H), 7,41 a 7,38 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,20 a 7,15 (m, 1H), 5,76 (d, J =1,6 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,57 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,86 (s, 3H). EXEMPLO 1.11. PREPARAÇÃO DE 1-(8-FLUORO-3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-N,N-DIMETILMETANAMÍNIO (11).
[238] O composto 11 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3, mas com o uso de composto 10 no lugar do composto 1 no procedimento do Exemplo 1.F. (240 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 250 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD): δ 8,07 a 8,10 ( m, 1H), 7,39 a 7,36 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,20 a 7,15 (m, 1H), 5,92 (d, J =2,4 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,57 a 4,62 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,18 a 4,14 (d, J = 3,2, 1H), 3,83 a 3,77 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,07 (s, 1H). EXEMPLO 1.12. PREPARAÇÃO DE (8-FLUORO-3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METANAMÍNIO (12).
[239] O composto 12 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 9, mas com o uso de 6- fluoro-1H-indazol no lugar de 1H-indazol no procedimento do Exemplo 1.A. (60 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 222 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD): δ 8,04 a 8,01 (m, 1H), 7,41 a 7,38 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,19 a 7,15 (m, 1H), 5,71 (d, J = 6,0 Hz 1H), 4,68 a 4,57 (m, 3H), 4,29 (m, 1H), 3,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,63 (m, 1H). EXEMPLO 1.13. PREPARAÇÃO DE CLORIDRATO DE 1-((S)-PIRROLIDIN-2- IL)-3,4-DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL (13).
[240] O composto 13 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 5, mas com o uso de 2- formilpirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila no lugar de metil(2-oxoetil)carbamato de terc-butila no procedimento do Exemplo 1.B. (80 mg, óleo amarelo); MS (ESI): m/z 244 [M + H]+; RNM de 1H(400 MHz, MeOD): δ 7,89 a 7,91 (d, J = 8,4, 1H), 7,69 a 7,71 (d, J = 8,8, 1H), 7,47 a 7,51 (m, 1H), 7,26 a 7,29 (m, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,71 a 4,74 (m, 2H), 4,54 a 4,62 (m, 2H), 4,24 a 4,28 (m, 1H), 3,28 a 3,32 (m, 2H), 2,41 a 2,45 (m, 2H), 2,08 a 2,26 (m, 2H). EXEMPLO 1.14. PREPARAÇÃO DE CLORIDRATO DE 1-((S)-1- METILPIRROLIDIN-2-IL)-3,4-DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3- B]INDAZOL (14).
[241] O composto 14 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3 , mas com o uso de composto 13 no lugar do composto 1 no procedimento do Exemplo 1.F. (60 mg, óleo amarelo); MS (ESI): m/z 258 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,70 a 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 a 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 a 7,35 (m, 1H), 7,08 a 7,12 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,42 a 4,61 (m, 3H), 4,08 a 4,15 (m, 1H), 3,33 a 3,35 (m, 1H), 3,14 a 3,16 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,40 a 2,44 (m, 1H), 1,68 a 1,76 (m, 3H), 1,49 a 1,54 (m, 1H). EXEMPLO 1.15. PREPARAÇÃO DE (3,4-DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3- B]INDAZOL-1-IL)METANAMINA (15).
[242] O composto 15 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-19, mas com o uso de 1H-indazol no procedimento do Exemplo 1.A (conforme mostrado, no lugar do 5-fluoro-1H-indazol usado no Exemplo 1.L. (4,2 g, sólido branco); MS (ESI): m/z 204 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,52 a 4,49 (m, 1H), 4,45 a 4,38 (m, 2H), 4,13 a 4,10 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 14,0, 2,0 Hz, 1H), 3,21 a 3,15 (m, 1H). EXEMPLO 1.16. PREPARAÇÃO DE N-((3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METIL)CICLOBUTANAMINA (16).
[243] O composto 16 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-8, mas com o uso de composto 15 no lugar do composto 1 e ciclobutanona no lugar de paraformaldeído no procedimento do Exemplo 1.F. (67 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 258 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,38 a 3,30 (m, 2H), 3,12 a 3,10 (m, 1H), 2,25 a 2,21 (m, 2H), 1,87 a 1,70 (m, 4H). EXEMPLO 1.17. PREPARAÇÃO DE N-((3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METIL)PROPAN-2-AMINA (17).
[244] O composto 17 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-8, mas com o uso de composto 15 no lugar do composto 1 e propan-2-ona no lugar de paraformaldeído no procedimento do Exemplo 1.F. (97 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 246 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 4,54 a 4,51 (m, 1H), 4,48 a 4,41 (m, 2H), 4,17 a 4,11 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 12,8, 3,2 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 12,8, 8,4 Hz, 1H), 2,98 a 2,95 (m, 1H), 1,14 (t, J = 5,6 Hz, 6H). EXEMPLO 1.18. PREPARAÇÃO DE SAL DE CLORETO DE HIDROGÊNIO DE N- ((3,4-DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1- IL)METIL)ETANAMINA (18).
[245] O composto 18 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 1, mas com o uso do intermediário I-22 no lugar do intermediário I-7 no procedimento do Exemplo 1.1. (92 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 232 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 4,54 a 4,50 (m, 1H), 4,48 a 4,41 (m, 2H), 4,16 a 4,11 (m, 1H), 3,42 (dd, J = 12,8, 3,2 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 12,8, 8,4 Hz, 1H), 2,79 a 2,75 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EXEMPLO 1.19. PREPARAÇÃO DE SAL DE CLORETO DE HIDROGÊNIO DE 1- (PIRROLIDIN-1-ILMETIL)-3,4-DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3- B]INDAZOL (19).
[246] O composto 19 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 1, mas com o uso do intermediário I-26 no lugar do intermediário I-7 no procedimento do Exemplo 1.1. (sólido branco); MS (ESI): m/z 258 [M + H]+; RMN de 1H (400 MHz, d4-metanol): δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,82 a 5,94 (m, 1H), 4,66 a 4,78 (m, 1H), 4,55 a 4,66 (m, 2H), 4,27 a 4,40 (m, 1H), 4,14 a 4,25 (m, 1H), 3,84 a 3,99 (m, 2H), 3,67 a 3,81 (m, 1H), 3,39 a 3,54 (m, 1H), 3,22 a 3,31 (m, 1H), 1,96 a 2,38 (m, 4H). EXEMPLO 1.20. PREPARAÇÃO DE SAL DE CLORETO DE HIDROGÊNIO DE 1- (MORFOLINOMETIL)-3,4-DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL (20).
[247] O composto 20 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 19 , mas com o uso de morfolina no lugar de pirrolidina no procedimento do Exemplo 1.U. (Sólido branco); MS (ESI): m/z 274 [M + H]+; RMN de 1H (400 MHz, d4-metanol): δ 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,99 a 6,07 (m, 1H), 4,57 a 4,66 (m, 1H), 4,66 a 4,76 (m, 2H), 4,26 a 4,38 (m, 1H), 4,05 a 4,21 (m, 3H), 3,90 a 4,03 (m, 2H), 3,76 a 3,88 (m, 2H), 3,60 a 3,70 (m, 1H), 3,38 a 3,56 (m, 2H). EXEMPLO 1.21. PREPARAÇÃO DE SAL DE CLORETO DE HIDROGÊNIO DE N- ((3,4-DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1- IL)METIL)CICLOPROPAN AMINA (21).
[248] O composto 21 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 19 ,mas com o uso de ciclopropilamina no lugar de pirrolidina no procedimento do Exemplo 1.U. (Sólido branco); MS (ESI): m/z 244 [M + H]+; RMN de 1H (400 MHz, d4-metanol): δ 7,85 a 8,10 (m, 1H), 7,46 a 7,79 (m, 2H), 7,24 a 7,44 (m, 1H), 5,69 a 5,89 (m, 1H), 4,50 a 4,77 (m, 3H), 4,22 a 4,37 (m, 1H), 4,03 a 4,15 (m, 1H), 3,74 a 3,89 (m, 1H), 2,86 a 2,99 (m, 1H), 0,84 a 1,14 (m, 4H). EXEMPLO 1.22. PREPARAÇÃO DE SAL DE CLORETO DE HIDROGÊNIO DE N- ((3,4-DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METIL)-N-METILCICLOPROPANAMINA (22).
[249] O composto 22 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3 , mas com o uso de composto 21 no lugar do composto 1 no procedimento do Exemplo 1.F. (50,0 mg); MS (ESI): m/z 258 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, d4-metanol): δ 8,10 a 8,20 (m, 1H), 7,69 a 7,79 (m, 2H), 7,42 a 7,47 (m, 1H), 5,95 a 6,25 (m, 1H), 4,57 a 4,80 (m, 3H), 4,30 a 4,40 (m, 2H), 3,89 a 4,14 (m, 1H), 3,10 a 3,30 (m, 4H), 1,16 a 1,46 (m, 2H), 0,94 a 1,14 (m, 2H). EXEMPLO 1.23.PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 1’-METIL-3,4- DIHIDROSPIRO[[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1,3’-PIRROLIDIN]-1’-IO (23).
[250] O composto 23 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3 , mas com o uso do intermediário I-27 no lugar do composto 1 no procedimento do Exemplo 1.F. (160 mg, sólido branco, 95%); MS (ESI): m/z 244 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (dd, J = 19,6, 8,6 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 13,5, 5,6 Hz, 1H), 7,11 a 7,01 (m, 1H), 4,47 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,23 a 4,15 (m, 2H), 3,12 a 2,98 (m, 3H), 2,83 (dd, J = 14,8, 8,6 Hz, 1H), 2,59 a 2,50 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,45 a 2,35 (m, 1H). EXEMPLO 1.24. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 1’-METIL-3,4- DIHIDROSPIRO[[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1,4’-PIPERIDIN]-1’-IO (24).
[251] O composto 24 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 23 , mas com o uso de 4- oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila no lugar de metil(2- oxoetil)carbamato de terc-butila no procedimento do Exemplo 1.I. (160 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 258 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 a 7,24 (m, 1H), 7,04 (ddd, J = 8,4, 6,7, 0,7 Hz, 1H), 4,51 a 4,41 (m, 2H), 4,23 a 4,11 (m, 2H), 2,79 (dd, J = 6,8, 5,4 Hz, 2H), 2,51 a 2,40 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,07 a 1,94 (m, 2H). EXEMPLO 1.25. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE (2R)-2-((R)-3,4-DIHIDRO- 1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-4-METILMORFOLIN-4-IO (25).
[252] O composto 25 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 1, mas com o uso do intermediário I-29 no lugar do intermediário I-7 no procedimento do Exemplo 1.1. (160 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 274 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (dd, J = 12,1, 8,6 Hz, 2H), 7,32 a 7,24 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 7,9, 7,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,55 (ddd, J = 13,4, 9,3, 4,1 Hz, 1H), 4,50 a 4,35 (m, 2H), 4,24 (dt, J = 10,4, 2,2 Hz, 1H), 4,06 a 3,94 (m, 1H), 3,88 (dd, J = 11,5, 2,3 Hz, 1H), 3,64 (td, J = 11,5, 2,4 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,21 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,17 a 2,06 (m, 1H). EXEMPLO 1.26. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE (2R)-2-((S)-3,4-DIHIDRO- 1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-4-METILMORFOLIN-4-IO(26).
[253] O composto 26 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 1, mas com o uso do intermediário I-30 no lugar do intermediário I-7 no procedimento do Exemplo 1.1. (160 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 274 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,74 a 7,63 (m, 2H), 7,35 a 7,26 (m, 1H), 7,09 a 7,02 (m, 1H), 5,30 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,61 a 4,49 (m, 1H), 4,49 a 4,39 (m, 2H), 4,26 (ddd, J = 10,3, 4,5, 2,3 Hz, 1H), 4,10 a 3,97 (m, 2H), 3,81 (td, J = 11,5, 2,5 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,58 a 2,48 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,21 a 2,14 (m, 2H). EXEMPLO 1.27. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE N-((3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METIL)-N-METILPROPAN-2-AMÍNIO (27).
[254] O composto 27 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3 , mas com o uso de composto 17 no lugar do composto 1 no procedimento do Exemplo 1.F. (95 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 260 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD): δ 8,16 (dd, J = 28,7, 8,5 Hz, 1H), 7,83 a 7,70 (m, 2H), 7,51 a 7,43 (m, 1H), 6,20 a 6,01 (m, 1H), 4,89 a 4,74 (m, 1H), 4,76 a 4,59 (m, 2H), 4,39 (ddd, J = 12,5, 8,6, 3,7 Hz, 1H), 4,15 a 3,75 (m, 3H), 3,17 (s, 2H), 2,95 (s, 1H), 1,47 (ddd, J = 23,4, 12,7, 6,7 Hz, 6H). EXEMPLO 1.28. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE N-((3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METIL)-N-METILETANAMÍNIO (28).
[255] O composto 28 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3 , mas com o uso de composto 18 no lugar do composto 1 no procedimento do Exemplo 1.F. (130 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 246 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD): δ 8,17 a 8,01 (m, 1H), 7,82 a 7,63 (m, 2H), 7,49 a 7,36 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,84 a 4,72 (m, 1H), 4,72 a 4,57 (m, 2H), 4,42 a 4,30 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,11 (dd, J = 55,7, 1,5 Hz, 3H), 1,46 (dt, J = 33,4, 7,3 Hz, 3H). EXEMPLO 1.29. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE N-((3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METIL)-N-METILCICLOBUTANAMÍNIO (29).
[256] O composto 29 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3 , mas com o uso de composto 16 no lugar do composto 1 no procedimento do Exemplo 1.F. (130 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 272 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 a 7,27 (m, 1H), 7,11 a 7,03 (m, 1H), 5,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,62 a 4,50 (m, 1H), 4,50 a 4,38 (m, 2H), 4,12 a 4,00 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,81 (dd, J = 13,7, 9,2 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,09 a 1,91 (m, 3H), 1,77 a 1,58 (m, 3H). EXEMPLO 1.30. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE (+/-)-REL-(R)-1-((R)-3,4- DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL) ETANAMÍNIO (30).
[257] O composto 30 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3, mas com o uso do intermediário I-32 no lugar do intermediário I-8 no procedimento do Exemplo 1.3. (55,0 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 218 [M + H]+; RMN de 1H (400 MHz, d4-metanol): δ 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,58 a 5,63 (m, 1H), 4,51 a 4,75 (m, 3H), 4,36 a 4,46 (m, 1H), 4,18 a 4,29 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H). EXEMPLO 1.31. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE (+/-)-REL-(R)-1-((R)-3,4- DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1IL)-N-METILETANAMÍNIO (31).
[258] O composto 31 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3 , mas com o uso do intermediário I-34 no lugar do intermediário I-8 no procedimento do Exemplo 1.3. (300 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 232 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, d4-metanol): δ 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,67 a 5,76 (m, 1H), 4,48 a 4,72 (m, 3H), 4,17 a 4,34 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H). EXEMPLO 1.32. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE (+/-)-REL-(R)-1-((R)-3,4- DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL- DIMETILETANAMÍNIO (32).
[259] O composto 32 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3 , mas com o uso de composto 31 no lugar do composto 1 no procedimento do Exemplo 1.F. (150 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 246 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, d4-metanol): δ 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,00 a 6,10 (m, 1H), 4,68 a 4,80 (m, 1H), 4,55 a 4,67 (m, 2H), 4,35 a 4,45 (m, 1H), 4,28 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 3H). EXEMPLO 1.33. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE (+/-)-REL-(R)-1-((S)-3,4- DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)ETANAMÍNIO (33).
[260] O composto 33 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 1 , mas com o uso do intermediário I-33 no lugar do intermediário I-7 no procedimento do Exemplo 1.1. (100 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 218 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, d4-metanol): δ 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,52 a 5,56 (m, 1H), 4,53 a 4,73 (m, 3H), 4,32 a 4,41 (m, 1H), 4,18 a 4,28 (m, 1H), 1,67 (d, J = 6,7 Hz, 3H). EXEMPLO 1.34. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE (+/-)-REL-(R)-1-((S)-3,4- DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL- 1-IL)-N-METILETANAMÍNIO (34).
[261] O composto 34 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 31 , mas com o uso do intermediário I-33 no lugar do intermediário I-32 no procedimento do Exemplo 1.Y. (110 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 232 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, d4-Metanol): δ 7,95 a 8,12 (m, 1H), 7,59 a 7,86 (m, 2H), 7,35 a 7,54 (m, 1H), 5,57 a 5,73 (m, 1H), 4,56 a 4,86 (m, 3H), 4,21 a 4,42 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,72 (dd, J = 6,9, 2,6 Hz, 3H). EXEMPLO 1.35. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 4-(3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)PIPERIDIN-1-IO (35).
[262] O composto 35 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-4, mas com o uso de 4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila no lugar de metil(2-oxoetil)carbamato de terc-butila no procedimento do Exemplo 1.B, seguido de cloridratação com uso de um procedimento análogo àquele descrito no Exemplo 1.3. (293 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 258,1 [M + H]+; RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ 8,16 (d, 1H), 7,83 a 7,78 (m, 2H), 5,44 (s, 1H), 4,77 a 4,74 (m, 1H), 4,64 a 4,55 (m, 2H), 4,23 a 4,17 (m, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,31 a 3,39 (m, 1H), 3,19 a 3,29 (m, 1H), 3,01 a 2,94 (m, 2H), 2,22 a 2,17 (m, 2H), 1,86 a 1,81 (m, 1H), 1,37 (d, 1H). EXEMPLO 1.36. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 3’,4’- DIHIDROSPIRO[PIPERIDINE-4,1’-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL]-1-IO (36).
[263] O composto 36 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-4, mas com o uso de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila no lugar de metil(2-oxoetil)carbamato de terc-butila no procedimento do Exemplo 1.B, seguido de cloridratação com uso de um procedimento análogo àquele descrito no Exemplo 1.3. (175 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 244,2 [M + H]+; RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ 8,20 (d, 1H), 7,77 a 7,72 (m, 2H), 7,46 (t, 1H), 4,66 (br, 2H), 4,42 (br, 2H),3,51 (br, 4H), 2,79 (br, 2H), 2,43 (d, 2H). EXEMPLO 1.37. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 3’,4’-DIHIDRO-4- AZASPIRO[BICICLO[2.2.1]HEPTANO-2,1’-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL]-4-IO (37).
[264] O composto 37 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-4, mas com o uso de 1-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona no lugar de metil(2- oxoetil)carbamato de terc-butila no procedimento do Exemplo 1.B, seguido de cloridratação com uso de um procedimento análogo àquele descrito no Exemplo 1.3. (240 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 256,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, MeOH a d4); δ 7,81 a 7,79 (m, 1H), 7,74 a 7,72 (m, 1H), 7,56 a 7,52 (m, 1H), 7,38 a 7,33 (m, 1H), 4,65 a 4,57 (m, 3H), 4,46 a 4,39 (m, 1H), 4,13 (dd, 1H), 3,96 a 3,89 (m, 2H), 3,80 a 3,70 (m, 3H), 3,50 (dd, 1H), 2,36 a 2,27 (m, 1H), 2,13 a 2,06 (m, 1H). EXEMPLO 1.38. PREPARAÇÃO DE (3S)-3-(3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)PIPERIDIN-1-IO (38).
[265] O composto 38 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-4, mas com o uso de 3-formilpiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila no lugar de metil(2-oxoetil)carbamato de terc-butila no procedimento do Exemplo 1.B, seguido de cloridratação com uso de um procedimento análogo àquele descrito no Exemplo 1.3. (120 mg, marrom castanho claro); MS (ESI): m/z 258,0 [M + H]+; RMN de 1H (400 MHz, MeOH a d4) δ 8,03 a 7,96 (m, 1H), 7,77 a 7,66 (m, 2H), 7,44 a 7,39 (m, 1H), 5,48 a 5,44 (m, 1H), 4,74 a 4,66 (m, 1H), 4,58 a 4,53 (m, 2H), 4,21 a 4,13 (m, 1H), 3,69 a 3,68 (m, 0,4H), 3,41 a 3,30 (m, 1,6H), 3,06 a 2,88 (m, 3H), 2,17 a 1,89 (m, 2,6 H), 1,76 a 1,61 (m, 0,8H), 1,38 a 1,29 (m, 0,6H), EXEMPLO 1.39. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE (1-METIL-3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METANAMÍNIO (39).
[266] O composto 39 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-4, mas com o uso de (2-oxopropil)carbamato de terc-butila no lugar de metil(2- oxoetil)carbamato de terc-butila no procedimento do Exemplo 1.B, seguido de cloridratação com uso de um procedimento análogo àquele descrito no Exemplo 1.3. (80 mg, marrom castanho claro); MS (ESI): m/z 218,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, MeOH a di) δ 8,06 (d, 1H), 7,80 a 7,71 (m, 2H), 7,48 a 7,43 (m, 1H), 4,76 a 4,69 (m, 1H), 4,66 a 4,60 (m, 1H), 4,51 a 4,40 (m, 2H), 3,86 (d, 1H), 3,67 a 3,65 (m, 1H), 1,92 (s, 3H). EXEMPLO 1.40. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 3’,4’- DIHIDROSPIRO[AZETIDINA-3,1’-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL]-1-IO (40).
[267] A uma solução de intermediário I-36 (440 mg, 1,07 mmol) em tetraidrofurano (20 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (0,36 g, 3,21 mmol) a 0 oC. A mistura foi agitada a 0 oC por 2 horas e arrefecida de modo brusco com 10 ml de água. A mistura bruta de reação foi extraída com acetado de etila (3 x 30 ml), a fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por TLC preparativa (acetado de etila:éter de petróleo = 2:1) para obter um sólido espumoso branco. Ao sólido adicionou-se 5 ml de HCl-Metanol (3 N) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas e concentrada a vácuo para obter o composto 40. (92 mg, 35%, marrom castanho claro); MS (ESI): m/z 216,1 [M + H]+; RMN de 1H (400 MHz, MeOH a d4) δ 7,86 a 7,85 (m, 1H), 7,59 a 7,58 (m, 1H), 7,40 a 7,35 (m, 1H), 7,22 a 7,17 (m, 1H), 4,79 a 4,78 (m, 2H), 4,40 a 4,38 (m, 2H), 4,33 a 4,32 (m, 2H), 4,25 a 4,23 (m, 2H). EXEMPLO 1.41. PREPARAÇÃO DE (1R)-2-CICLOBUTILA-1-(3,4-DIHIDRO- 1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)ETAN-1-AMÍNIO (41).
[268] O composto 41 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-4, mas com o uso de (1-ciclobutila-3-oxopropan-2-il)carbamato de (R)-terc-butila no lugar de metil(2-oxoetil)carbamato de terc-butila no procedimento do Exemplo 1.B, seguido de cloridratação com uso de um procedimento análogo àquele descrito no Exemplo 1.3. (97 mg, marrom castanho claro); MS (ESI): m/z 272,1 [M + H]+; RMN de 1H (400 MHz, MeOH a di) δ 7,90 a 7,83 (m, 1H), 7,77 a 7,75 (m, 1H), 7,65 a 7,63 (m, 1H), 7,39 a 7,34 (m, 1H), 5,69 & 5,60 (s & s, 1H), 4,78 a 4,57 (m, 3H), 4,26 a 4,06 (m, 2H), 2,71 a 2,65 (m, 0,5H), 2,33 a 2,19 (m, 2H), 2,09 a 1,76 (m, 4,5H), 1,68 a 1,48 (m, 1H), 1,38 a 1,25 (m, 1H). EXEMPLO 1.42. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE (2R)-2-(3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)MORFOLIN-4-IO (42).
[269] O composto 42 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-4, mas com o uso de 2-formilmorfolina-4-carboxilato de (R)-terc-butila no lugar de metil(2-oxoetil)carbamato de terc-butila no procedimento do Exemplo 1.B, seguido de cloridratação com uso de um procedimento análogo àquele descrito no Exemplo 1.3. (41 mg, sólido esbranquiçado); MS (ESI): m/z 260,0 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, MeOH a d4) δ 8,05 a 8,03 (m, 1H), 7,74 a 7,61 (m, 2H), 7,44 a 7,32 (m, 1H), 5,65 a 5,47 (m, 1H), 4,77 a 4,46 (m, 4H), 4,30 a 4,21 (m, 1,4H), 4,04 a 3,90 (m, 1H), 3,85 a 3,78 (m, 0,6H), 3,66 a 3,64 (m, 0,6H), 3,49 a 3,13 (m, 3,4H). EXEMPLO 1.43. PREPARAÇÃO CLORETO DE (3S)-3-(3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)MORFOLIN-4-IO (43).
[270] O composto 43 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-4, mas com o uso de 3-formilmorfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila no lugar de metil(2-oxoetil)carbamato de terc-butila no procedimento do Exemplo 1.B, seguido de cloridratação com uso de um procedimento análogo àquele descrito no Exemplo 1.3. (75 mg, sólido esbranquiçado); MS (ESI): m/z 260,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, MeOH a d4) δ 7,95 a 7,94 (m, 1H), 7,73 a 7,72 (m, 1H), 7,56 a 7,55 (m, 1H), 7,34 a 7,33 (m, 1H), 4,71 a 4,50 (m, 4H), 4,27 a 4,20 (m, 1H), 4,06 a 4,04 (m, 1H), 3,81 a 3,72 (m, 2H), 3,61 a 3,43 (m, 3H). EXEMPLO 1.44. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 3’,4’- DIHIDROSPIRO[PIRROLIDINA-3,1’-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL]-1-IO (44).
[271] O composto 44 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o intermediário I-4, mas com o uso de 3-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila no lugar de metil(2-oxoetil)carbamato de terc-butila no procedimento do Exemplo 1.B, seguido de cloridratação com uso de um procedimento análogo àquele descrito no Exemplo 1.3. (90 mg, sólido esbranquiçado); MS (ESI): m/z 229,9 [M + H]+; RMN de 1H (400 MHz, MeOH a d4) δ 8,08 a 8,07 (m, 1H), 7,75 a 7,74 (m, 1H), 7,65 a 7,63 (m, 1H), 7,40 a 7,38 (m, 1H), 4,66 a 4,65 (m, 2H), 4,46 a 4,45 (m, 2H), 3,89 a 3,65 (m, 4H), 2,80 a 2,79 (m, 2H). EXEMPLO 1.45. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE (+/-)-(S)-3-((R)-3,4- DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)MORFOLIN-4-IO (45).
[272] O composto 45 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 1, mas com o uso do intermediário I-39 no lugar do intermediário I-7 no procedimento do Exemplo 1.1. (0,19 g); MS (ESI): m/z 260 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD-d4) δ 7,66 a 7,60 (m, 2 H), 7,29 a 7,25 (m, 1 H), 7,07 a 7,03 (m, 1H), 5,15 a 5,14 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,48 a 4,35 (m, 3 H), 3,95 a 3,94 (m, 1 H), 3,77 a 3,73 (m, 1 H), 3,66 a 3,64 (m, 1 H), 3,50 a 3,49 (m, 1 H), 3,44 a 3,38 (m, 2H), 3,06 a 2,99 (m, 2 H). EXEMPLO 1.46. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE (+/-)-(S)-3-((S)-3,4- DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)MORFOLIN-4-IO (46).
[273] O composto 46 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 1, mas com o uso do intermediário I-40 no lugar do intermediário I-7 no procedimento do Exemplo 1.1. (0,12 g); MS (ESI): m/z 260 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD-d4) δ 7,70 a 7,60 (m, 2 H), 7,31 a 7,29 (m, 1 H), 7,11 a 7,09 (m, 1H), 5,13 a 5,12 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,65 a 4,55 (m, 1 H), 4,48 a 4,38 (m, 2 H), 4,01 a 3,98 (m, 2 H), 3,86 a 3,78 (m, 2 H), 3,68 a 3,64 (m, 1 H), 3,58 a 3,52 (m, 1 H), 2,96 a 2,84 (m, 2 H). EXEMPLO 1.47. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE (+/-)-(3S,4R)-3-((R)-3,4- DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-4-METILMORFOLIN-4- IO(47).
[274] O composto 47 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3, mas com o uso do intermediário I-39 no lugar do composto 1 no procedimento do Exemplo 1.F. (0,08 g); MS (ESI): m/z 274 [M + H]+; RMN de 1H (400 MHz, MeOD-d4) δ 7,71 a 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,64 a 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,34 a 7,30 (m, 1 H), 7,12 a 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,62 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,52 a 4,45 (m, 3 H), 4,02 a 3,94 (m, 1 H), 3,79 a 3,78 (m, 1 H), 3,70 a 3,69 (m, 1 H), 3,60 a 3,54 (m, 1 H), 3,35 a 3,34 (m, 1 H), 3,02 a 3,00 (m, 1H), 2,89 a 2,86 (m, 1H), 2,60 (s, 3 H), 2,55 a 2,54 (m, 1 H). EXEMPLO 1.48. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE (+/-)-(3S,4R)-3-((S)-3,4- DIHIDRO-1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-4-METILMORFOLIN-4- IO(48).
[275] O composto 48 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3, mas com o uso do intermediário I-40 no lugar do composto 1 no procedimento do Exemplo 1.F. (0,11 g); MS (ESI): m/z 274 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD-d4) δ 7,98 a 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,66 a 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 a 7,27 (m, 1 H), 7,07 a 7,05 (m, 1 H), 5,21 (s, 1 H), 4,56 a 4,39 (m, 3 H), 3,96 a 3,95 (m, 1 H), 3,90 a 3,87 (m, 1 H), 3,78 a 3,76 (m, 1 H), 3,61 a 3,60 (m, 1 H), 3,52 a 3,47 (m, 1 H), 2,99 a 2,97 (m, 1H), 2,76 a 2,74 (m, 1H), 2,45 a 2,44 (m, 1 H), 2,13 (s, 3 H). EXEMPLO 1.49. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE N-(((S)-3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METIL)-N-METILETANAMÍNIO (49).
[276] O composto 49 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3, mas com o uso de acetaldeído no lugar de paraformaldeído no procedimento do Exemplo 1.F. (1,5 g, Rendimento de 88%); MS (ESI): m/z 246 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD-d4) δ 8,13 a 8,08 (m, 1 H), 7,78 a 7,76 (m, 1 H), 7,74 a 7,68 (m, 1H), 7,45 a 7,42 (m, 1 H), 6,05 a 6,03 (m, 1 H), 4,80 a 4,74 (m, 1 H), 4,69 a 4,61 (m, 2 H), 4,40-4,33 (m, 1 H), 4,21 a 4,17 (m, 1 H), 4,11 a 4,08 (m, 1H), 3,93 a 3,86 (m, 1 H), 3,69 a 3,64 (m, 0,41 H), 3,55 - 3,36 (m, 1,57 H), 3,18 (s, 1,77 H), 3,04 (s, 1,21 H), 1,50 (t, J = 7,3 Hz, 1,24 H), 1,42 (t, J = 7,3 Hz, 1,76 H). EXEMPLO 1.50. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE N-(((R)-3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METIL)-N-METILETANAMÍNIO (50).
[277] O composto 50 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 4, mas com o uso de acetaldeído no lugar de paraformaldeído no procedimento do Exemplo 1.F. (1,4 g); MS (ESI): m/z 246 [M + H]+; RMN de 1H (400 MHz, MeOD-d4) δ 8,12 a 8,07 (m, 1 H), 7,78 a 7,77 (m, 1 H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,46 a 7,42 (m, 1 H), 6,04 a 6,00 (m, 1 H), 4,80 a 4,73 (m, 1 H), 4,69 a 4,61 (m, 2 H), 4,40-4,33 (m, 1 H), 4,21 a 4,09 (m, 1 H), 4,11 a 4,07 (m, 1H), 3,93 a 3,80 (m, 1 H), 3,67 a 3,64 (m, 0,41 H), 3,49 - 3,36 (m, 1,63 H), 3,18 (s, 1,78 H), 3,04 (s, 1,19 H), 1,50 (t, J = 7,3 Hz, 1,23 H), 1,42 (t, J = 7,3 Hz, 1,77H). EXEMPLO 1.51. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 1-(4,5-DIHIDRO-1H,3H- [1,4]OXAZEPINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-N-METILMETANAMÍNIO(51).
[278] O composto 51 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 1, mas com o uso do intermediário I-46 no lugar do intermediário I-7 no procedimento do Exemplo 1.1. (60 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 232 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD-d4) δ 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,00 a 4,98 (m, 2H), 4,48 a 4,43 (m, 1H), 4,22 a 4,00 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,27 (br-s, 2H). EXEMPLO 1.52. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 1-(4,5-DIHIDRO-1H,3H- [1,4]OXAZEPINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-N,N-DIMETILMETANAMÍNIO (52).
[279] O composto 52 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3, mas com o uso de composto 51 no lugar do composto 1 no procedimento do Exemplo 1.F. (128 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 246 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD-d4) δ 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,79 a 7,67 (m, 2H), 7,51 a 7,40 (m, 1H), 6,01 a 5,83 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,47 (dt, J = 12,4, 4,6 Hz, 1H), 4,33 a 4,19 (m, 3H), 3,18 (d, J = 5,7 Hz, 6H), 2,36 a 2,22 (m, 2H). EXEMPLO 1.53. PREPARAÇÃO CLORETO DE N-((4,5-DIHIDRO-1H,3H- [1,4]OXAZEPINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METIL)-N-METILETANAMÍNIO (53).
[280] O composto 53 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 52, mas com o uso de acetaldeído no lugar de paraformaldeído no procedimento do Exemplo 1.F. (118 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 260 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD-d4) δ 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 a 7,02 (m, 1H), 5,20 a 5,17 (m, 1H), 4,92 a 4,89 (m, 1H), 4,73 a 4,65 (m, 1H), 4,35 a 4,30 (m, 1H), 3,82 a 3,78 (m, 1H), 3,27 a 3,21 (m, 1H), 3,07 a 3,03 (m, 1H), 2,68 a 2,59 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,17 a 1,85 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EXEMPLO 1.54. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE N-((4,5-DIHIDRO-1H,3H- [1,4]OXAZEPINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METIL)-N-METILPROPAN-2- AMÍNIO (54).
[281] O composto 54 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 52, mas com o uso de acetona no lugar de paraformaldeído no procedimento do Exemplo 1.F. (142 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 274 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 a 7,50 (m, 1H), 7,51 a 7,43 (m, 1H), 7,18 a 7,07 (m, 1H), 7,01 a 6,87 (m, 1H), 5,05 (dd, J = 5,5, 3,4 Hz, 1H), 4,87 a 4,71 (m, 1H), 4,61 a 4,46 (m, 1H), 4,24 a 4,13 (m, 1H), 3,66 (dd, J = 13,5, 9,1 Hz, 1H), 3,13 a 2,99 (m, 1H), 2,94 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,89 a 2,76 (m, 1H), 2,29 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 1,94 (dd, J = 41,8, 2,9 Hz, 2H), 0,92 (ddd, J = 9,5, 6,6, 2,8 Hz, 6H). EXEMPLO 1.55. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE N-((4,5-DIHIDRO-1H,3H- [1,4]OXAZEPINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METIL)-N- METILCICLOBUTANAMÍNIO (55).
[282] O composto 55 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 52, mas com o uso de ciclobutanona no lugar de paraformaldeído no procedimento do Exemplo 1.F. (99 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 286 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, D2O) δ 7,56 (dd, J = 18,2, 8,7 Hz, 2H), 7,33 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,16 a 7,09 (m, 1H), 5,49 (dd, J = 11,1, 2,9 Hz, 1H), 4,76 a 4,72 (m, 2H), 4,33 (dt, J = 12,5, 3,8 Hz, 1H), 4,14 a 3,83 (m, 4H), 2,88 (d, J = 10,5 Hz, 3H), 2,48 a 2,12 (m, 4H), 2,00 (dd, J = 18,7, 4,1 Hz, 2H), 1,77 (dd, J = 18,2, 10,2 Hz, 2H). EXEMPLO 1.56. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE (4,5-DIHIDRO-1H,3H- [1,4]OXAZEPINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METANAMÍNIO (56).
[283] O composto 56 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 1, mas com o uso do intermediário I-51 no lugar do intermediário I-7 no procedimento do Exemplo 1.1. (89 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 218 [M + H]+. RNM de 1H (400 MHz, MeOD-d4) δ 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 a 7,41 (m, 1H), 7,29 a 7,20 (m, 1H), 5,38 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 4,91 a 4,79 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,14 a 3,98 (m, 2H), 3,84 (s, 1H), 2,26 a 2,10 (m, 2H). EXEMPLO 1.57. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE N-((4,5-DIHIDRO-1H,3H- [1,4]OXAZEPINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)METIL)ETANAMÍNIO (57).
[284] O composto 57 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 1, mas com o uso do intermediário I-52 no lugar do intermediário I-7 no procedimento do Exemplo 1.1. (72 mg, sólido branco) como sólido branco; MS (ESI): m/z 246 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD-d4) δ 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 a 7,51 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 8,1, 7,0 Hz, 1H), 5,58 (dd, J = 10,8, 2,8 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,55 a 4,37 (m, 1H), 4,22 a 4,04 (m, 2H), 4,01 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,33 a 3,27 (m, 2H), 2,24 (dd, J = 10,5, 5,8 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EXEMPLO 1.58. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 1-(6,7-DIHIDRO-9H- TIENO[3’,2’:3,4]PIRAZOL[5,1-C][1,4]OXAZIN-9-IL)-N- METILMETANAMÍNIO (58).
[285] O composto 58 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 1, mas com o uso do intermediário I-58 no lugar do intermediário I-7 no procedimento do Exemplo 1.1. (53 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 224 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,44 a 5,42 (m, 1H), 4,54 a 4,38 (m, 3H), 4,27 a 4,21 (m, 1H), 3,74 a 3,70 (m, 1H), 3,54 a 3,49 (m, 1H), 2,82 (s, 3H). EXEMPLO 1.59. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 1-(6,7-DIHIDRO-9H- TIENO[3’,2’:3,4]PIRAZOL[5,1-C][1,4]OXAZIN-9-IL)-N,N- DIMETILMETANAMÍNIO (59).
[286] O composto 59 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3, mas com o uso de composto 58 no lugar do composto 1 no procedimento do Exemplo 1.F. (56 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 238 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,48 a 4,34 (m, 2H), 4,33 a 4,26 (m, 1H), 4,07 (td, J = 11,4, 3,5 Hz, 1H), 2,79 (qd, J = 12,5, 6,8 Hz, 2H), 2,40 (s, 6H). EXEMPLO 1.60. SÍNTESE DE CLORETO DE (6,7-DIHIDRO-9H- TIENO[3’,2’:3,4]PIRAZOL[5,1-C][1,4]OXAZIN-9-IL)METANAMÍNIO (60).
[287] O composto 60 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 1, mas com o uso do intermediário I-63 no lugar do intermediário I-7 no procedimento do Exemplo 1.1. (56 mg, sólido branco); MS (ESI): m/z 210 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD-d4): δ 7,63 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 7,7, 2,8 Hz, 1H), 4,57 a 4,45 (m, 2H), 4,44 a 4,36 (m, 1H), 4,29 a 4,19 (m, 1H), 3,65 (dd, J = 13,4, 2,7 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 13,5, 7,8 Hz, 1H). EXEMPLO 1.61. SÍNTESE DE CLORETO DE 1-((METILAMMONIO)METIL)-3,4- DIHIDRO-1H-PIRIDO[3’,4’:3,4]PIRAZOL[5,1-C][1,4]OXAZIN-8-IO (61).
[288] O composto 61 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 1, mas com o uso do intermediário I-68 no lugar do intermediário I-7 no procedimento do Exemplo 1.1. (55,4 mg, sólido amarelo); MS (ESI): m/z 219 [M + H]+; RNM de 1H (400 MHz, MeOD-d4): δ 9,79 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,82 a 5,79 (m, 1H), 4,86 a 4,84 (m, 2 H), 4,67 a 4,63 (m, 1 H), 4,39 a 4,35 (m, 1 H), 4,07 a 4,03 (m, 1 H), 3,71 a 3,68 (m, 1 H), 2,89 (s, 3 H). EXEMPLO 1.62. SÍNTESE DE CLORETO DE 1-((DIMETILAMMONIO)METIL)- 3,4-DIHIDRO-1H-PIRIDO[3’,4’:3,4]PIRAZOL[5,1-C][1,4]OXAZIN-8-IO (62).
[289] O composto 62 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele conforme descrito para o composto 3, mas com o uso de composto 61 no lugar do composto 1 no procedimento do Exemplo 1.F. (60 mg, sólido amarelo); MS (ESI): m/z 233 [M + H]+, RNM de 1H (400 MHz, MeOD-d4): δ 9,79 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,98 a 5,94 (m, 1H), 5,45 a 5,42 (m, 1 H), 4,68 a 4,65 (m, 1 H), 4,58 a 4,55 (m, 1 H), 4,44 a 4,38 (m, 2 H), 4,30 a 4,22 (m, 2 H), 4,19 a 4,13 (m, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H). EXEMPLO 1.63. PREPARAÇÃO DE 1-(AZIRIDIN-1-ILMETIL)-3,4-DIHIDRO- 1H-[1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL (63).
[290] A uma solução de composto 15 (0,34 g, 1,67 mmol) em uma mistura de dicloroetano/acetonitrila (4 ml/2 ml) foi adicionado K3PO4 sólido (354 mg, 1,67 μmol) em um tubo vedado. A mistura de reação foi agitada a 130 °C por 3 horas. A mistura bruta de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel. O composto 63 foi obtido como óleo amarelo (90 mg, 20%, MS (ESI): m/z 230 [M + H]+. RNM de 1H (500 MHz CDCl3): δ 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 a 7,26 (m, 1H), 7,13 a 7,00 (m, 1H), 5,55 a 5,32 (m, 1H), 4,61 a 4,56 (m, 1H), 4,51 a 4,47 (m, 2H), 4,18 a 4,05 (m, 1H), 3,11 a 3,08 (m, 1H), 2,76 a 2,72 (m, 1H), 1,89 a 1,87 (m, 2H), 1,36 a 1,30 (m, 2H). EXEMPLO 1.64. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE (2S)-2-(3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)AZETIDIN-1-IO (64).
[291] O composto 64 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 40, mas com o uso do intermediário I-71 no lugar do intermediário I-36 no procedimento do Exemplo 1.40. (12 9 mg como sólido branco) . MS (ESI): m/z 230 [M + H]+. RNM de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,33 (br-s, 1H), 4,74 a 4,69 (m, 1H), 4,54 a 4,51 (m, 1H), 4,44 a 4,42 (m, 1H), 4,21 a 4,16 (m, 1H), 3,88 a 3,85 (m, 1H), 3,75 a 3,72 (m, 1H), 2,79 a 2,76 (m, 1H), 2,57 a 2,54 (m, 1H). EXEMPLO 1.65. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE ((2S)-2-(3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-1-METILAZETIDIN-1-IO (65).
[292] O composto 65 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3, mas com o uso de composto 64 no lugar do composto 1 no procedimento do Exemplo 1.F. (49,8 mg, como óleo incolor). MS (ESI): m/z 244 [M + H]+. RNM de 1H (500 MHz, CD3OD): δ 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,43 a 5,41 (m, 1H), 4,74 a 4,65 (m, 2H), 4,54 a 4,51 (m, 1H), 4,33 a 4,26 (m, 1H), 4,19 a 4,14 (m, 1H), 3,99 a 3,92 (m, 1H), 3,03 a 2,97 (m, 1H), 2,74 a 2,70 (m, 1H), 2,49 (s, 3H). EXEMPLO 1.66. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 3-(3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)AZETIDIN-1-IO (66).
[293] O composto 66 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3, mas com o uso de 3- formilazetidina-1-carboxilato de terc-butila no lugar de metil(2-oxoetil)carbamato de terc-butila no procedimento do Exemplo 1.B. MS (ESI): m/z 230 [M + H]+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD): δ 7,80 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 5,47 (brs, 1H), 4,71 a 4,68 (m, 3H), 4,40 a 4,30 (m, 3H), 4,05 a 3,87 (m, 3H). EXEMPLO 1.67. PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 3-(3,4-DIHIDRO-1H- [1,4]OXAZINO[4,3-B]INDAZOL-1-IL)-1-METILAZETIDIN-1-IO (67).
[294] O composto 67 foi preparado com uso de um procedimento análogo àquele descrito para o composto 3, mas com o uso de composto 66 no lugar do composto 1 no procedimento do Exemplo 1.F. MS (ESI): m/z 244 [M + H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,87 a 7,80 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 a 7,54 (m, 1H), 7,33 a 7,28 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,81 a 4,58 (m, 4H), 4,35 a 4,29 (m, 2H), 4,13 a 3,98 (m, 3H), 2,92 (s, 3H). EXEMPLO 1.68. PREPARAÇÃO DE (S)-1-(6,7-DIHIDRO-9H- TIENO[3’,2’:3,4]PIRAZOL[5,1-C][1,4]OXAZIN-9-IL)-N- METILMETANAMINA (68) E (R)-1-(6,7-DIHIDRO-9H- TIENO[3’,2’:3,4]PIRAZOL[5,1-C][1,4]OXAZIN-9-IL)-N- METILMETANAMINA (69).
[295] O composto 58 (4,0 g, 17,9 mmol) foi separado em seu enantiômeros 68 e 69 por HPLC quiral com o uso de coluna IC 20*250mm, 5 μm (Daicel) e fase móvel CO2/MeOH (0,2% de NH4OH) = 65/35. A taxa de fluxo foi 80 g/min, a contrapressão foi 100 Bar e o tempo de ciclo de injeções agrupadas foi 5,3 minutos. O composto 68 (2,0 g, 50%, tempo de retenção 2,74 minutos) foi obtido como óleo incolor. MS (ESI): m/z 224 [M + H]+. RNM de 1H (500 MHz, CD3OD): δ 7,85 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,57 a 5,55 (m, 1H), 4,58 a 4,48 (m, 3H), 4,32 a 4,27 (m, 1H), 3,80 a 3,77 (m, 1H), 3,59 a 3,55 (m, 1H), 2,84 (s, 3H). O composto 69 (2,0 g, 50%, tempo de retenção 4,46 minutos) foi obtido com sólido branco. MS (ESI): m/z 224 [M + H]+. RNM de 1H (500 MHz, CD3OD): δ 7,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,47 a 5,45 (m, 1H), 4,54 a 4,39 (m, 3H), 4,27 a 4,22 (m, 1H), 3,75 a 3,72 (m, 1H), 3,54 a 3,50 (m, 1H), 2,83 (s, 3H).
EXEMPLO 2. ENSAIOS BIOLÓGICOS. EXEMPLO 2,1. TESTE DE SUSPENSÃO DE CAUDA.
[296] O teste de suspensão de cauda (TST) é um teste de exibição de roedor para fármacos antidepressivos potenciais (humano). O mesmo tem como base o pressuposto de que um animal tentará ativamente escapar de um estímulo aversivo (estressante). Se a fuga for impossível, o animal eventualmente irá parar de tentar (“desistir”). No TST, um camundongo é suspenso pela cauda de modo que seu corpo balance no ar, de cabeça para baixo. Os camundongos inicialmente se esforçaram para ficarem voltados para cima e subir em uma superfície sólida. Quando o animal deixa de se esforçar e se mantém imóvel, considera-se que o mesmo tenha “desistido”. Períodos mais curtos de imobilidade são característicos de atividade do tipo antidepressivo. Consequentemente, períodos mais longos de imobilidade são considerados indicativos de um estado do tipo depressivo. Foi mostrado que o tratamento com um fármaco de antidepressivo diminuirá o tempo que o animal fica imóvel. Consulte geralmente L. Steru et al., Psychopharmacology (Berl). 1985;85(3):367 a 370; B. Thierry et al., Psychopharmacology 1986;90:284 a 285.
[297] Procedimento. Os camundongos CD1 macho adultos (Charles River Laboratories) receberam veículo (solução salina ou água estéril, 10 ml/kg) ou composto (30 mg/kg) por injeção ip por 30 minutos antes de serem submetidos ao Teste de Suspensão de Cauda. Nesse teste, os animais são suspensos pela cauda por 10 minutos durante o qual o tempo gasto imobilizado é medido.
EXEMPLO 2,2. ENSAIO NEUROFARMACOLÓGICO (SMARTCUBE™).
[298] A fim de demonstrar adicionalmente a utilidade dos compostos fornecidos para tratar doenças e transtornos neurológicos e psiquiátricos, os compostos exemplificativos foram avaliados com o uso da tela neurofarmacológica descrita em S.L. Roberds et al., Front. Neurosci. 9 de setembro de 2011;5:103 (doi: 10.3389/fnins.2011.00103) (“Roberds”). Conforme relatado em Roberds, devido ao fato de que as doenças psiquiátricas resultam geralmente dos distúrbios de conjunto de circuitos ou comunicação de célula com célula, os sistemas intactos são úteis na detecção de aperfeiçoamentos em pontos finais relevantes para a doença. Esses pontos finais são tipicamente comportamentais em natureza, exigindo, frequentemente, interpretação e observação humana. Para facilitar a testagem de múltiplos compostos para efeitos comportamentais relevantes para a doença psiquiátrica, PsychoGenics, Inc. (Tarrytown, NY, “PGI”) desenvolveu SmartCube™, um sistema automatizado em que os comportamentos dos camundongos tratados com composto são capturados por vídeo digital e analisados com algoritmos de computador. (D. Brunner et al., Drug Discov. Today 2002, 7:S107-S112). Os Sistemas Analíticos de PGI utilizam os dados do SmartCube™ para comparar a orientação comportamental de um composto de teste com uma base de dados de orientações comportamentais obtidas com uso de um grande conjunto de diversos compostos de referência. (A composição da base de dados bem como validação do método é adicionalmente descrita em Roberds). Dessa maneira, os efeitos neurofarmacológicos de um composto de teste podem ser previstos por similaridade para as classes principais de compostos, tais como antipsicóticos, ansiolíticos e antidepressivos.
[299] O sistema SmartCube™ produz uma orientação de atividade que indica a probabilidade de que a atividade do composto de teste na dose administrada corresponde uma determinada classe de agentes neurofarmacológicos. (Consulte, por exemplo, Roberds, Figuras 2 e 3). O composto de teste é simultaneamente comparado às múltiplas classes de agentes; desse modo, uma probabilidade separada é gerada para cada efeito comportamental medido (por exemplo, atividade ansiolítica, atividade analgésica, etc.). Nas Tabelas 2 e 2B, essas probabilidades são relatadas para cada efeito comportamental medido da seguinte forma:
[300] em que LOQ é o limite de quantificação.
[301] Os compostos fornecidos foram dissolvidos em uma mistura de Pharmasolve™ (N-metil-2-pirrolidona), polietilenoglicol e propilenoglicol, e foram injetados i.p. 15 minutos antes do teste comportamental. Para cada composto, as injeções foram administradas em 3 doses diferentes. Para cada efeito comportamental medido, os resultados para as doses mais eficazes são apresentados.TABELA 2 DP: antidepressivo; AX: ansiolítico; SD: sedativo hipnótico; PS: antipsicótico; MS: estabilizador de humor; AD: ADHD; CE: potenciador cognitivo; AG: analgésico; XG: ansiogênico; HA: halucinógeno; UN: atividade de CNS não caracterizada
[302] Algumas modalidades da presente invenção são enumeradas abaixo. Em tais apresentações, uma modalidade que descreve um "composto" em referência a uma outra modalidade enumerada que descreve explicitamente por si própria "ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo" ou que se refere, por fim, a uma modalidade enumerada que pretende abranger tanto compostos livres quando sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Como uma convenção, a frase "ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo" é explicitamente descrita quando a fórmula estrutural do composto é explicitamente descrita, mas nenhuma diferença na inclusão ou exclusão de sais farmaceuticamente aceitáveis é destinada à terapia. Por exemplo, tanto a modalidade 1 quanto a modalidade 2 são destinadas a abranger tanto compostos livres quanto sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[303] 1. Um composto de Fórmula (I):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Anel B é um anel aromático de 6 membros, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3; ou é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros que tem 1 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de O, N e S, cujo anel é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3; A1 é -H ou alquila C1-3; e A2 é -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10; Ou A1 e A2, juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados, formam m é 0, 1 ou 2; n1 é 1 ou 2; n2 é 0 ou 1; n3 é 0 ou 1; p é 0 ou 1; R é -H ou alquila C1-C3; ou R é -CH2-(X), -CH2CH2-(X), -CH2-(Z) ou -CH2CH2-(Z); cada ocorrência de R5 é independentemente halo, -CH3 ou etila; cada ocorrência de R6 é independentemente halo ou -CH3; R7 é -H ou alquila C1-C3; R8 é -H ou alquila C1-C3 que é não substituída ou substituída por cicloalquila C3-C6; R9 é -H, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6; e R10 é -H ou alquila C1-C3; ou R9 e R8, juntamente com os átomos aos quais os mesmos são fixados, formam ou R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, formam w é 0, 1 ou 2; X é CH ou CH2; e Z é CH, CH2 ou O. 2. O composto da modalidade 1, em que A1 é -H ou -CH3. 3. O composto da modalidade 2, em que A1 é -H. 4. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 3, em que: w é 1 ou 2; e cada ocorrência de R6 é -CH3.
[304] 5. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 3, em que w é 0.
[305] 6. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 5, em que n1 é 1.
[306] 7. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 5, em que n1 é 2.
[307] 8. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 7 de Fórmula (I-1):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1, R2, R3 e R4 são independentemente -H, halo, -OH, -NH2, -CH3, - CH2F, -CHF2 ou -CF3. 9. O composto da modalidade 8, em que pelo menos dois dentre R1, R2, R3 e R4 são -H.
[308] 10. O composto da modalidade 8, em que pelo menos três de R1, R2, R3 e R4 são -H.
[309] 11. O composto da modalidade 8, em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente -H, halo ou -CH3.
[310] 12. O composto da modalidade 11, em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente -H, -F ou -Cl.
[311] 13. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 7 de Fórmula (I-2):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y 1 é N ou CR1’; Y 2 é N ou CR2’; Y 3 é N ou CR3’; e Y 4 é N ou CR4’; em que 1 a 3 dentre Y1, Y2, Y3 e Y4 são N; e R1’, R2’, R3’ e R4’ são independentemente -H, halo, -OH, -NH2, - CH3, -CH2F, -CHF2 ou -CF3.
[312] 14. O composto da modalidade 13, em que R1’, R2’, R3’ e R4’ são independentemente -H, halo ou -CH3.
[313] 15. O composto da modalidade 14, em que R1’, R2’, R3’ e R4’ são independentemente -H, -F ou -Cl.
[314] 16. O composto de qualquer uma das modalidades 13 a 15, em que 2 de Y1, Y2, Y3 e Y4 são N.
[315] 17. O composto da modalidade 16, em que pelo menos 1 de Y1, Y2, Y3 e Y4 é CH.
[316] 18. O composto de qualquer uma das modalidades 13 a 15, em que 1 de Y1, Y2, Y3 e Y4 é N.
[317] 19. O composto da modalidade 18, em que pelo menos 2 de Y1, Y2, Y3 e Y4 são CH.
[318] 20. O composto da modalidade 18 ou 19, em que Y3 é N.
[319] 21. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 7 de Fórmula (I-3):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y11 é CR1’’ ou um heteroátomo selecionado a partir de O, S, N e NR11; Y12 é CR2’’ ou um heteroátomo selecionado a partir de O, S, N e NR12; e Y13 é CR3’’ ou um heteroátomo selecionado a partir de O, S, N e NR13; em que pelo menos um dentre Y11, Y12 e Y13 é um heteroátomo; R1’’, R2’’ e R3’’ são independentemente -H, halo, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 ou -CF3; e R11, R12 e R13 são independentemente -H ou -CH3.
[320] 22. O composto da modalidade 21, em que R1’’, R2’’ e R3’’ são independentemente -H, halo ou -CH3.
[321] 23. O composto da modalidade 22, em que R1’’, R2’’ e R3’’ são independentemente -H, -F ou -Cl.
[322] 24. O composto de qualquer uma das modalidades 21 a 23, em que 2 de Y11, Y12 e Y13 são heteroátomo.
[323] 25. O composto da modalidade 24, em que 1 de Y11, Y12 e Y13 é CH.
[324] 26. O composto de qualquer uma das modalidades 21-23, em que 1 de Y11, Y12 e Y13 é um heteroátomo.
[325] 27. O composto da modalidade 26, em que pelo menos 1 de Y11, Y12 e Y13 é CH.
[326] 28. O composto da modalidade 26 ou 27, em que Y11 é S.
[327] 29. O composto de qualquer uma das modalidades 8 a 12, de fórmula (II-1): ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[328] 30. O composto da modalidade 29, de fórmula (II-1a): ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[329] 31. O composto da modalidade 29, de fórmula (II-1b): ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[330] 32. O composto de qualquer uma das modalidades 13 a 20, de fórmula (II-2): ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[331] 33. O composto de qualquer uma das modalidades 21 a 28, de fórmula (II-3):ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. 34. O composto de qualquer uma das modalidades 29 a 33, em que: R7 é -H ou -CH3; e R8 é H ou alquila C1-C3 não substituída. 35. O composto da modalidade 34, em que: R7 é -H; e R8 é -H ou -CH3. 36. O composto de qualquer uma das modalidades 29 a 35, em que: R9 é -H, alquila C1-C3, ciclopropila ou ciclobutila; e R10 é -H ou alquila C1-C2. 37. O composto da modalidade 36, em que: R9 é -H ou alquila C1-C3; e R10 é -H ou -CH3.
[332] 38. O composto de qualquer uma das modalidades 29 a 35, em que R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, formam
[333] 39. O composto da modalidade 38, em que m é 0.
[334] 40. O composto de qualquer uma das modalidades 8 a 12, de fórmula (III-1): ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[335] 41. O composto da modalidade 40, de fórmula (III-1a): ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[336] 42. O composto da modalidade 40, de fórmula (III-1b): ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[337] 43. O composto da modalidade 40, de fórmula (III-1c): ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[338] 44. O composto da modalidade 40, de fórmula (III-1d): ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[339] 45. O composto de qualquer uma das modalidades 40 a 44, em que R é -H ou -CH3.
[340] 46. O composto de qualquer uma das modalidades 40 a 45, em que m é 0.
[341] 47. O composto de qualquer uma das modalidades 8 a 12, de fórmula (IV-1):ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[342] 48. O composto da modalidade 47, em que R é -H ou - CH3.
[343] 49. O composto da modalidade 47, em que R é -CH2-(X).
[344] 50. O composto de qualquer uma das modalidades 47 a 49, em que m é 0.
[345] 51. Uma composição que compreende o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 50 e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[346] 52. Um método para tratar um transtorno neurológico ou psiquiátrico em um paciente, que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz do composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 50.
[347] 53. Método, de acordo com a modalidade 52, em que o transtorno neurológico ou psiquiátrico é depressão, transtorno bipolar, dor, esquizofrenia, transtorno compulsivo obsessivo, dependência, distúrbio social, défice de atenção com hiperatividade, um transtorno de ansiedade, autismo ou comprometimento cognitivo.
[348] 54. Método, de acordo com a modalidade 53, em que o transtorno neurológico ou psiquiátrico é depressão.55. Método, de acordo com a modalidade 54, em que a depressão é depressão resistente a tratamento (TRD), transtorno depressivo maior (MDD), depressão unipolar, depressão bipolar ou depressão associada a uma outra doença ou distúrbio.

Claims (44)

1. Composto da Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que: anel B é um anel aromático de 6 membros, em que o anel é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3; ou é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros que tem 1 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de O, N e S, em que o anel é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 e - CF3; A1 é -H ou alquila C1-3; e A2 é -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10; ou A1 e A2, juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados, formam m é 0, 1 ou 2; n1 é 1 ou 2; n2 é 0 ou 1; n3 é 0 ou 1; p é 0 ou 1; R é -H ou alquila C1-C3; ou R é -CH2-(X), -CH2CH2-(X), -CH2-(Z) ou -CH2CH2-(Z); cada ocorrência de R5 é independentemente halo, -CH3 ou etila; cada ocorrência de R6 é independentemente halo ou -CH3; R7 é -H ou alquila C1-C3; R8 é -H ou alquila C1-C3 que é não substituída ou substituída por cicloalquila C3-C6; R9 é -H, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6; e R10 é -H ou alquila C1-C3; ou R9 e R8, juntamente com os átomos aos quais os mesmos são fixados, formam ou R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, formam w é 0, 1 ou 2; X é CH ou CH2; e Z é CH, CH2 ou O.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A1 é -H ou -CH3.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A1 é -H.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: w é 1 ou 2; e cada ocorrência de R6 é -CH3.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que w é 0.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n1 é 1.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n1 é 2.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, da Fórmula (I-1):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1, R2, R3 e R4 são independentemente -H, halo, -OH, -NH2, -CH3, - CH2F, -CHF2 ou -CF3.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos dois dentre R1, R2, R3 e R4 são -H.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são independentemente -H, halo ou -CH3.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, da Fórmula (I- 2):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Y 1 é N ou CR1’; Y 2 é N ou CR2’; Y 3 é N ou CR3’; e Y 4 é N ou CR4’; em que 1 a 3 dentre Y1, Y2, Y3 e Y4 são N; e R1’, R2’, R3’ e R4’ são independentemente -H, halo, -OH, -NH2, - CH3, -CH2F, -CHF2 ou -CF3.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1’, R2’, R3’ e R4’ são independentemente -H, halo ou -CH3.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, de Fórmula (I3): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Y11 é CR1’’ ou um heteroátomo selecionado a partir de O, S, N e NR11; Y12 é CR2’’ ou um heteroátomo selecionado a partir de O, S, N e NR12; e Y13 é CR3’’ ou um heteroátomo selecionado a partir de O, S, N e NR13; em que pelo menos um dentre Y11, Y12 e Y13 é um heteroátomo; R1’’, R2’’ e R3’’ são independentemente -H, halo, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 ou -CF3; e R11, R12 e R13 são independentemente -H ou -CH3.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1’’, R2’’ e R3’’ são independentemente -H, halo ou -CH3.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (II-1):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (II-1a): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (II-1b): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (II-2): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (II-3): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R7 é -H; e R8 é -H ou -CH3.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R9 é -H, alquila C1-C3, ciclopropila ou ciclobutila; e R10 é -H ou alquila C1-C2.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, formam
23. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (III-1): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R é -H ou -CH3.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (IV-1): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir dos seguintes:
27. Composto caracterizado por ser de acordo com a fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: ou uma mistura dos mesmos.
29. Composto caracterizado por ser de acordo com a fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Composto caracterizado por ser de acordo com a fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. Composto caracterizado por ser de acordo com a fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: ou uma mistura dos mesmos.
33. Composto caracterizado por ser de acordo com a fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do
34. Composto caracterizado por ser de acordo com a fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável do
35. Composto caracterizado por ser de acordo com a fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
36. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
37. Composição caracterizada pelo fato de que compreende o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
38. Composição, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que compreende também um ou mais agentes ativos adicionais.
39. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para o preparo de um medicamento para tratar um distúrbio neurológico ou psiquiátrico em um paciente, em que o dito composto será administrado em uma quantidade eficaz.
40. Uso, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neurológico ou psiquiátrico é depressão, distúrbio bipolar, dor, esquizofrenia, distúrbio obsessivo- compulsivo, dependência, distúrbio social, défice de atenção com hiperatividade, psicose, um distúrbio de ansiedade, autismo, comprometimento cognitivo, suicídio, suicídio agudo, ideação de suicídio, pensamento suicida, comportamento suicida ou tratamento do transtorno depressivo maior sem aumentar o risco de pensamentos e/ou comportamentos suicidas.
41. Uso, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neurológico ou psiquiátrico é depressão.
42. Uso, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a depressão é depressão resistente a tratamento (TRD), transtorno depressivo maior (MDD), depressão unipolar, depressão bipolar ou depressão associada a uma outra doença ou distúrbio.
43. Processo para preparar um composto de formula como seu sal de cloridrato, caracterizado pelo fato de que compreende: combiner e dicarbonato de di-terc-butila para formar separar em seus enantiômeros e isolar e desproteger para obter
44. Processo para separar um composto de fórmula em seus enantiômeros, caracterizado pelo fato de que compreende: a) combinar e dicarbonato de di-terc-butila para formar b) separar em seus enantiômeros c) desproteger com HCl para obter
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