KR20170129729A - 중추 신경계 질환을 치료하기 위한 융합된 다이하이드로-4h-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진일 화합물 및 유사체 - Google Patents

중추 신경계 질환을 치료하기 위한 융합된 다이하이드로-4h-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진일 화합물 및 유사체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 조성물, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 다양한 신경 및 정신 질환, 예컨대 본원에 기술된 질환의 치료에 유용하다:
[화학식 I]
Figure pct00235

고리 B, A1, A2, R6, w 및 n1은 본원에 정의되고 기술된 바와 같다.

Description

중추 신경계 질환을 치료하기 위한 융합된 다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-C][1,4]옥사진일 화합물 및 유사체
중추 신경계(CNS) 질환은 광범위한 집단에서 다양한 심각성으로 영향을 미친다. 신경 및 정신 질환은 그 중에서도 주 우울증, 정신분열증, 양극성 장애, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 및 외상후 스트레스 장애(PTSD)를 포함한다. 이들 장애는 사람의 사고, 기분, 행동 및 사회적 상호관계에 영향을 미치고 일상 기능을 상당히 손상시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association(2000)]("DSM-IV-TR") 및 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Ed., American Psychiatric Association(2013)]("DSM-5")을 참조한다.
양극성 장애는 약 2%의 집단에서 발병하는 심각한 정신 질환으로, 남성과 여성에서 둘 다 유사하게 영향을 미친다. 양극성 장애는 상승된 기분(즉, 조울)과 우울한 기분 사이를 순환하는 것을 특징으로 하는 재발-이상 질환이고, 주 우울 장애 및 정신분열증과 같은 다른 장애와 구별된다. 양극성 I 장애는 대다수의 개인이 상당한 우울증을 경험할지라도 완전 조증 에피소드의 경우로 정의된다. 조증 증상은 상승되거나 과민한 기분, 과다활동, 과대성, 수면 욕구 감소, 급속 사고, 및 일부 경우에 정신병을 포함한다. 우울증 에피소드는 쾌감 상실, 슬픈 기분, 절망, 낮은 자존감, 집중력 감퇴 및 무기력을 특징으로 한다. 양극성 II 장애는 환자가 우울한 상태에서 상당히 많은 시간을 보낼지라도 주 우울 에피소드 및 경조(덜 심각한 조증) 에피소드의 경우로 정의된다. 관련된 다른 질환은 순환 기분 장애를 포함한다.
정신분열증은 원인이 알려지지 않은 정신병적 장애로 보통 성인기 초기에 처음으로 나타나고 사회적 행동 및 전문적 능력에서, 예컨대 정신병적 증상, 단계적 진행 및 발달, 및/또는 하락과 같은 특징을 나타낸다. 특징적인 정신병 증상은 사고 내용의 장애(예를 들어, 다양하거나, 단편적이거나, 모순되거나, 믿기 어렵거나 단순한 망상 내용, 또는 피해 망상) 및 심리 상태의 장애(예를 들어, 유대감 상실, 상상의 나래, 이해하기 힘든 일관성), 뿐만 아니라 인지 장애(예를 들어, 환각), 감정 장애(예를 들어, 피상적이거나 부적절한 감정), 자아 인식, 의지, 충동 및/또는 사람간 관계의 장애, 및 정신 운동성 장애(예를 들어, 긴장증)이다. 다른 증상도 이러한 장애와 관련된다.
정신분열증은 다음과 같이 분류된다: 망상 및 환각, 사고 장애의 부재, 붕괴형 행동, 및 정서 마비를 특징으로 하는 편집형; 사고 장애 및 둔화 정동이 공존하는, "파괴성 정신분열증"으로도 불리는 붕괴형; 주로 정신 운동 방해가 뚜렷하고 긴장형 혼미 및 납굴증 증상을 포함할 수 있는 긴장형; 및 정신병 증상이 존재하지만 편집형, 붕괴형 또는 긴장형에 대한 기준을 충족하지 않는 미분화형. 정신분열증의 증상은 보통 3가지 넓은 범주로 나타낸다: 양성, 음성 및 인지 증상. 양성 증상은 환각 및 망상과 같이 일반적인 경험을 "초과"하여 나타나는 증상이다. 음성 증상은 환자가 쾌감 상실 및 사회적 상호작용의 부족과 같이, 정상적인 경험의 부족으로 고통받는 증상이다. 인지 증상은 집중력 유지 능력 결핍 및 의사 결정 결함과 같이, 정신분열증에서 인지 장애와 관련된다.
신경 및 정신 질환은 인지 장애, 우울 장애 및 불안 장애를 비롯한 다양한 증상을 나타낼 수 있다.
인지 장애는 인지 기능 또는 인지 도메인, 예를 들어, 작동 기억, 주의 및 각성, 언어 학습 및 기억, 시각 학습 및 기억, 추론 및 문제 해결(예를 들어, 집행 기능, 처리 속도 및/또는 사회 인지)의 감퇴를 포함한다. 특히, 인지 장애는 주의력 결핍, 붕괴형 사고, 느린 사고, 이해하는데 어려움, 집중력 저하, 문제 해결 장애, 나쁜 기억력, 생각을 표현하는데 어려움, 및/또는 생각, 감정 및 행동을 통합하는데 어려움, 또는 무관한 생각을 지우는데 어려움을 나타낼 수 있다.
우울 장애는 주 우울 장애 및 기분 저하증을 포함하고, 우울한 기분(슬픔), 집중력 저하, 불면증, 피로, 식욕 이상, 과도한 죄책감 및 자살 생각과 관련된다.
불안 장애는 두려움, 걱정 및 불안을 특징으로 하는 질환으로, 보통 상황에 대해 과잉 반응으로서 일반화되고 목적이 불분명하다. 불안 장애는 두려움, 불안, 또는 회피 행동을 유도하는 대상의 상황 또는 유형, 및 관련 인지 관념에서 다르다. 불안은 인지된 미래의 위협에 대한 감정적인 반응이지만 두려움은 인지되거나 실제적인 즉각적 위협과 관련된다는 점에서 불안은 두려움과 다르다. 불안과 두려움은 또한 관련 생각 또는 신념의 맥락에서 다르다.
이러한 질병의 일부 양상을 위한 약제가 존재하지만, 양극성 및 관련 장애와 같이 기분 장애, 정신병 및 정신분열증을 비롯한 다양한 신경 및 정신 질환을 위한 효과적인 치료가 여전히 필요하다. 예를 들어, 리튬 및 발프로에이트와 같은 기분 안정제, 항우울제 및 항정신병약은 기분 장애를 치료하기 위해 사용되지만, 더욱 효과적인 약제가 필요하다. 현재 항정신병약은 정신분열증의 양성 증상을 성공적으로 치료할 수 있지만, 음성 및 인지 증상을 치료하는 데는 덜 효과적이다. 또한, 현재 항우울제는 전형적으로 우울증을 앓고 있는 환자의 비율에서만 효과적이다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 다양한 신경 및 정신 질환, 예컨대 본원에 기술된 질환의 치료에 유용하다는 통찰력을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
고리 B, A1, A2, R6, w 및 n1은 본원에 정의되고 기술된다.
또한, 본원에 제공된 상기 화합물 및 조성물을 사용하여 다양한 신경 및 정신 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
1. 본 발명의 화합물의 일반적인 기술
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
고리 B는 6-원 방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나; O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
A1은 -H 또는 C1-C3 알킬이고,
A2는 -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10이거나,
A1 및 A2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
Figure pct00003
를 형성하고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n1은 1 또는 2이고;
n2는 0 또는 1이고;
n3은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
R은 -H 또는 C1-C3 알킬이거나, R은 -CH2-(X), -CH2CH2-(X), -CH2-(Z) 또는 -CH2CH2-(Z)이고;
R5는 각각의 경우에 독립적으로 할로, -CH3 또는 에틸이고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로 또는 -CH3이고;
R7은 -H 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 -H, 또는 C3-C6 사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C3 알킬이고,
R9는 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고,
R10은 -H 또는 C1-C3 알킬이거나,
R9 및 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께,
Figure pct00004
를 형성하거나(즉, R9 및 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께 -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10이 상기 라디칼이 되도록 고리를 형성하거나),
R9 및 R10은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께,
Figure pct00005
를 형성하고;
w는 0, 1 또는 2이고;
X는 CH 또는 CH2이고;
Z는 CH, CH2 또는 O이다.
2. 화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 기재된 것을 포함하고, 본원에 개시된 분류, 하위분류 및 종으로 추가로 예시된다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 문헌[M. Loudon, Organic Chemistry, 5th Ed., Roberts and Company, Greenwood Village, CO: 2009]; 및 문헌[M.B. Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 7th Ed., John Wiley & Sons, Hoboken: 2013]에 기재되어 있고, 이들의 전체 내용은 참조로서 본원에 혼입된다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 의미한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 기, 즉, -(CH2)n-이고, 이때 n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 또는 2, 또는 2 또는 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 치환되는 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족 기에 대하여 본원에 기재된 것을 포함한다.
단독으로 사용되거나, 큰 잔기, 예를 들어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용된 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖고, 사이클릭 검정에서 공유된 6, 10 또는 14개 π 전자를 갖고, 탄소 원자 이외에 1 내지 5개의 고리 헤테로원자를 갖는 기를 의미한다. 헤테로아릴 기는 티엔일, 푸란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 인돌리진일, 퓨린일, 나프티리딘일 및 프테리딘일을 포함한다. 헤테로아릴 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 기" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있고, 이들은 선택적으로 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬 기를 의미하고, 이때 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호교환적으로 사용되고, 포화된 또는 부분 불포화된 안정한 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 잔기를 의미하고, 고리 탄소 원자 이외에, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클의 고리 원자를 언급하는데 사용된 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분 불포화된 고리에서, 질소는 N(3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리딘일에서와 같이), 또는 +NR(N-치환된 피롤리딘일에서와 같이)일 수 있다.
헤테로사이클릭 고리는 안정한 구조를 야기하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 부착될 수 있고, 상기 임의의 고리 원자는 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐 피롤리딘일, 피페리딘일, 피롤린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 데카하이드로퀴놀린일, 옥사졸리딘일, 피페라진일, 다이옥산일, 다이옥솔란일, 다이아제핀일, 옥사제핀일, 티아제핀일, 모폴린일 및 퀴누클리딘일을 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 고리", "헤테로사이클릭 기", "헤테로사이클릭 잔기" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 헤테로사이클릴 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴로 치환된 알킬 기를 의미하고, 이때 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "불포화된"은 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "부분 불포화된"은 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 잔기를 의미한다. 용어 "부분 불포화된"은 다중 불포화 부위를 갖는 고리를 포괄하도록 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하도록 의도되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소를 의미한다[이는 질소, 황, 인, 붕소 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 사차화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리딘일에서와 같이) 또는 NR+(N-치환된 피롤리딘일에서와 같이)를 포함함].
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 잔기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "아릴"은 총 6 내지 14개의 고리 원자를 갖는 카보사이클릭 방향족 고리 시스템을 의미한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. "아릴" 기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하고, 이들은 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은, 건전한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등을 유발하지 않고 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 적당한 이익/위험 비에 비례한 염을 의미한다. 예를 들어, 본원에 참조로서 혼입된 문헌[S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 약학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재하고 있다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기에서 유도된 것을 포함한다. 약학적으로 허용되는 무독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산으로, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기 산으로 형성되거나, 이온 교환과 같은 당해 분야에 공지된 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 약학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포름에이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토 금속, 암모늄 및 N+(C1-C4 알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가 약학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같이 반대 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 기하 이성질체(또는 형태 이성질체)) 형태, 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대하여 R 및 S 배열, Z 및 E 이중 결합 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 및 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 기하 이성질체(또는 형태 이성질체) 혼합물은 본 발명의 범주 내에 속한다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 속한다. 또한, 달리 나타내지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부한 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 치환, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 치환을 포함하여 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 속한다. 상기 화합물은, 예를 들어, 분석 툴로서, 생물 검정시 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.
달리 명시되지 않는 한, 단어 "포함하다"(또는 이의 임의의 변형, 예를 들어 "포함하는" 등)는 개방형 단어로 의도된다. 예를 들어, "A는 1, 2 및 3을 포함한다"는 A가 비제한적으로 1, 2 및 3을 포함하는 것을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 어구 "예컨대"는 개방형으로 의도된다. 예를 들어, "A는 할로겐, 예컨대 염소 또는 브롬일 수 있다"는 A가 비제한적으로 염소 또는 브롬일 수 있다는 것을 의미한다.
3. 예시적인 양태의 기술
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00006
고리 B는 6-원 방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나; O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
A1은 -H 또는 C1-C3 알킬이고,
A2는 -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10이거나,
A1 및 A2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
Figure pct00007
를 형성하고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n1은 1 또는 2이고;
n2는 0 또는 1이고;
n3은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
R은 -H 또는 C1-C3 알킬이거나, R은 -CH2-(X), -CH2CH2-(X), -CH2-(Z) 또는 -CH2CH2-(Z)이고;
R5는 각각의 경우에 독립적으로 할로, -CH3 또는 에틸이고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로 또는 -CH3이고;
R7은 -H 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 -H, 또는 C3-C6 사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C3 알킬이고,
R9는 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고,
R10은 -H 또는 C1-C3 알킬이거나,
R9 및 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께,
Figure pct00008
를 형성하거나(즉, R9 및 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께 -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10이 상기 라디칼이 되도록 고리를 형성하거나),
R9 및 R10은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께,
Figure pct00009
를 형성하고;
w는 0, 1 또는 2이고;
X는 CH 또는 CH2이고;
Z는 CH, CH2 또는 O이다.
이러한 화합물(약학적으로 허용되는 염을 포함함)은 "제공된 화합물"로 본원에 지칭된다. 제공된 화합물은 또한 2015년 2월 11일자로 출원된 미국 가출원 제62/115,043호(이의 전체 내용이 본원에 참고로서 혼입됨)에 기술되어 있다.
R이 "-CH2-(X)" 또는 "-CH2CH2-(X)"인 경우, 이것은 R을 갖는 질소 원자가 각각 -CH2- 또는 -CH2CH2-에 의해 X로 표시되는 탄소 원자에 부착됨을 의미한다. 예를 들어, A1 및 A2가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
Figure pct00010
("AA")를 형성할 때, n2가 1이고, n3이 1이고, m이 0이면, R이 -CH2-(X)인 경우, AA는
Figure pct00011
이고, R이 -CH2CH2-(X)인 경우, AA는
Figure pct00012
이다. R이 -H 또는 C1-C3 알킬인 경우, X는 CH2이다.
R이 "-CH2-(Z)" 또는 "-CH2CH2-(Z)"인 경우, 이것은 R을 갖는 질소 원자가 각각 -CH2- 또는 -CH2CH2-에 의해 Z로 표시되는 탄소 원자에 부착됨을 의미한다. 예를 들어, R9 및 R8이, 이들이 부착된 원자와 함께,
Figure pct00013
("R98")를 형성할 때, n2가 1이고, n3이 1이고, m이 0이면, R이 -CH2-(Z)인 경우, R98은
Figure pct00014
이고, R이 -CH2CH2-(Z)인 경우, R98은
Figure pct00015
이다. R이 -H 또는 C1-C3 알킬인 경우, Z는 CH2 또는 O이다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00016
상기 식에서,
고리 B는 6-원 방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나; O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
A1은 -H 또는 C1-C3 알킬이고,
A2는 -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10이거나,
A1 및 A2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
Figure pct00017
를 형성하고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n1은 1 또는 2이고;
n2는 0 또는 1이고;
n3은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
R은 -H 또는 C1-C3 알킬이거나, R은 -CH2-(X), -CH2CH2-(X), -CH2-(Z) 또는 -CH2CH2-(Z)이고;
R5는 각각의 경우에 독립적으로 할로, -CH3 또는 에틸이고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로 또는 -CH3이고;
R7은 -H 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 -H, 또는 C3-C6 사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C3 알킬이고,
R9는 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고,
R10은 -H 또는 C1-C3 알킬이거나,
R9 및 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께,
Figure pct00018
를 형성하거나(즉, R9 및 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께 -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10이 상기 라디칼이 되도록 고리를 형성하거나),
R9 및 R10은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께,
Figure pct00019
를 형성하고;
w는 0, 1 또는 2이고;
X는 CH 또는 CH2이고;
Z는 CH, CH2 또는 O이다.
상기 정의된 바와 같이, 고리 B는 6-원 방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나; O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 고리 B의 이러한 기재는 화학식 I의 피라졸 잔기와 공유된 2개의 탄소 원자를 포함한다.
일부 양태에서, 고리 B는 6-원 방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일부 양태에서, 고리 B는 6-원 방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일부 양태에서, 고리 B는 6-원 방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일부 양태에서, 고리 B는 6-원 방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일부 양태에서, 고리 B는 비치환된 6-원 방향족 고리이다.
일부 양태에서, 고리 B는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 생성되는 화합물이 안정한 경우, 고리 N 원자는 -CH3으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, 고리 B는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일부 양태에서, 고리 B는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일부 양태에서, 고리 B는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
일부 양태에서, 고리 B는 상기 문단에 기술된 임의의 5-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일부 양태에서, 고리 B는 상기 문단에 기술된 임의의 5-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일부 양태에서, 고리 B는 상기 문단에 기술된 임의의 5-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 비치환된다.
일부 양태에서, 고리 B는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일부 양태에서, 고리 B는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일부 양태에서, 고리 B는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
일부 양태에서, 고리 B는 상기 문단에 기술된 임의의 6-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일부 양태에서, 고리 B는 상기 문단에 기술된 임의의 6-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일부 양태에서, 고리 B는 상기 문단에 기술된 임의의 6-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 비치환된다.
상기 정의된 바와 같이, 일부 양태에서, A1은 -H 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 양태에서, A1은 -H 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, A1은 -H이다.
상기 정의된 바와 같이, n1은 1 또는 2이다. 일부 양태에서, n1은 1이다. 일부 양태에서, n1은 2이다.
상기 정의된 바와 같이, w는 0, 1 또는 2이다. 일부 양태에서, w는 0 또는 1이다. 일부 양태에서, w는 0이다. 일부 양태에서, w는 1 또는 2이다. 일부 양태에서, w는 1이다.
상기 정의된 바와 같이, R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로이다. 일부 양태에서, R6은 각각의 경우에 독립적으로 -F 또는 -Cl이다. 일부 양태에서, R6은 각각의 경우에 -CH3이다.
상기 정의된 바와 같이, 일부 양태에서, A2는 -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10이다. 일부 양태에서, p는 0이다. 일부 양태에서, R7은 -H 또는 -CH3이고; R8은 H 또는 비치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 양태에서, R7은 -H이고; R8은 H 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, R9는 -H, C1-C3 알킬, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고; R10은 -H 또는 C1-C2 알킬이다. 일부 양태에서, R9는 -H 또는 C1-C3 알킬이고; R10은 -H 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, p는 0이고; R7은 -H 또는 -CH3이고; R8은 H 또는 비치환된 C1-C3 알킬이고; R9는 -H, C1-C3 알킬, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고; R10은 -H 또는 C1-C2 알킬이다. 일부 양태에서, p는 0이고; R7은 -H이고; R8은 H 또는 -CH3이고; R9는 -H 또는 C1-C3 알킬이고; R10은 -H 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, R9 및 R10은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께,
Figure pct00020
를 형성한다. 일부 양태에서, n2 및 n3 중 1개는 0이고, 다른 1개는 1이다. 일부 양태에서, n2 및 n3은 각각 1이다. 일부 양태에서, m은 0 또는 1이다. 일부 양태에서, m은 0이다. 일부 양태에서, m은 1 또는 2이다. 일부 양태에서, m은 1이다. 일부 양태에서, R5는 할로이다. 일부 양태에서, R5는 -F 또는 -Cl이다. 일부 양태에서, R5는 -CH3 또는 에틸이다. 일부 양태에서, R5는 -CH3이다. 일부 양태에서, Z는 CH 또는 CH2이다. 일부 양태에서, Z는 O이다. 일부 양태에서, n2 및 n3은 각각 1이고; Z는 O이다.
상기 정의된 바와 같이, 일부 양태에서, A2는 -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10이다. 일부 양태에서, p는 0이다. 일부 양태에서, R7은 -H 또는 -CH3이고; R8은 H 또는 비치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 양태에서, R7은 -H이고; R8은 H 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, R9는 -H, C1-C3 알킬, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고; R10은 -H 또는 C1-C2 알킬이다. 일부 양태에서, R9는 -H 또는 C1-C3 알킬이고; R10은 -H 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, p는 0이고; R7은 -H 또는 -CH3이고; R8은 H 또는 비치환된 C1-C3 알킬이고; R9는 -H, C1-C3 알킬, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고; R10은 -H 또는 C1-C2 알킬이다. 일부 양태에서, p는 0이고; R7은 -H이고; R8은 H 또는 -CH3이고; R9는 -H 또는 C1-C3 알킬이고; R10은 -H 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, R9 및 R10은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께,
Figure pct00021
를 형성한다. 일부 양태에서, m은 0 또는 1이다. 일부 양태에서, m은 0이다. 일부 양태에서, m은 1 또는 2이다. 일부 양태에서, m은 1이다. 일부 양태에서, R5는 할로이다. 일부 양태에서, R5는 -F 또는 -Cl이다. 일부 양태에서, R5는 -CH3 또는 에틸이다. 일부 양태에서, R5는 -CH3이다.
일부 양태에서, R9 및 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께,
Figure pct00022
를 형성한다(즉, R9 및 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께 -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10이 상기 라디칼이 되도록 고리를 형성한다). 일부 양태에서, n2 및 n3은 각각 0이다. 일부 양태에서, n2 및 n3 중 1개는 0이고, 다른 1개는 1이다. 일부 양태에서, n2 및 n3은 각각 1이다. 일부 양태에서, m은 0 또는 1이다. 일부 양태에서, m은 0이다. 일부 양태에서, m은 1 또는 2이다. 일부 양태에서, m은 1이다. 일부 양태에서, R5는 할로이다. 일부 양태에서, R5는 -F 또는 -Cl이다. 일부 양태에서, R5는 -CH3 또는 에틸이다. 일부 양태에서, R5는 -CH3이다. 일부 양태에서, R은 -H 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 양태에서, R은 -H 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, R은 -H이다. 일부 양태에서, R은 -CH3이다. 일부 양태에서, R은 -CH2-(Z) 또는 -CH2CH2-(Z)이다. 일부 양태에서, R은 -CH2-(Z)이다. 일부 양태에서, R은 -CH2CH2-(Z)이다. 일부 양태에서, Z는 CH 또는 CH2이다. 일부 양태에서, Z는 O이다. 일부 양태에서, n2 및 n3은 각각 1이고; Z는 O이다.
상기 정의된 바와 같이, 일부 양태에서, A1 및 A2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
Figure pct00023
를 형성한다. 일부 양태에서, n2 및 n3은 각각 0이다. 일부 양태에서, n2 및 n3 중 1개는 0이고, 다른 1개는 1이다. 일부 양태에서, n2 및 n3은 각각 1이다. 일부 양태에서, m은 0 또는 1이다. 일부 양태에서, m은 0이다. 일부 양태에서, m은 1 또는 2이다. 일부 양태에서, m은 1이다. 일부 양태에서, R5는 할로이다. 일부 양태에서, R5는 -F 또는 -Cl이다. 일부 양태에서, R5는 -CH3 또는 에틸이다. 일부 양태에서, R5는 -CH3이다. 일부 양태에서, R은 -H 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 양태에서, R은 -H 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, R은 -H이다. 일부 양태에서, R은 -CH3이다. 일부 양태에서, R은 -CH2-(X) 또는 -CH2CH2-(X)이다. 일부 양태에서, R은 -CH2-(X)이다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-1]
Figure pct00024
상기 식에서,
A1, A2, n1, R6 및 w는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다.
일부 양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 -H이다. 일부 양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 3개 이상은 -H이다. 일부 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 -H이다. 일부 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H, 할로 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, -F 또는 -Cl이다. 일부 양태에서, R1, R3 및 R4는 각각 -H이다. 일부 양태에서, R1, R3 및 R4는 각각 -H이고; R2는 -H, 할로 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, R1, R3 및 R4는 각각 -H이고; R2는 H, -F 또는 -Cl이다. 일부 양태에서, R1, R2 및 R4는 각각 -H이다. 일부 양태에서, R1, R2 및 R4는 각각 -H이고; R3은 -H, 할로 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, R1, R2 및 R4는 각각 -H이고; R3은 H, -F 또는 -Cl이다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 하기 화학식 I-1-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-1-A]
Figure pct00025
상기 식에서,
A1, A2, R6 및 w는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-1에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 I-1-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-1-B]
Figure pct00026
상기 식에서,
A1, A2, R6 및 w는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-1에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-2]
Figure pct00027
상기 식에서,
A1, A2, n1, R6 및 w는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
Y1은 N 또는 CR1'이고;
Y2는 N 또는 CR2'이고;
Y3은 N 또는 CR3'이고;
Y4는 N 또는 CR4'이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1 내지 3개는 N이고;
R1', R2', R3' 및 R4'는 독립적으로 -H, 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다.
일부 양태에서, R1', R2', R3' 및 R4'는 독립적으로 -H, 할로 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, R1', R2', R3' 및 R4'는 독립적으로 -H, -F 또는 -Cl이다.
일부 양태에서, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 2개는 N이다. 일부 양태에서, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 2개는 N이고; R1', R2', R3' 및 R4'는 독립적으로 -H, 할로 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 2개는 N이고; R1', R2', R3' 및 R4'는 독립적으로 -H, -F 또는 -Cl이다. 일부 양태에서, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 2개는 N이고; Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이상은 CH이다.
일부 양태에서, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개는 N이다. 일부 양태에서, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개는 N이고; R1', R2', R3' 및 R4'는 독립적으로 -H, 할로 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개는 N이고; R1', R2', R3' 및 R4'는 독립적으로 -H, -F 또는 -Cl이다. 일부 양태에서, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개는 N이고; Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 2개 이상은 CH이다. 일부 양태에서, Y2는 N이고; R1', R3' 및 R4'는 독립적으로 -H, 할로 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, Y2는 N이고; R1', R3' 및 R4'는 독립적으로 -H, -F 또는 -Cl이다. 일부 양태에서, Y3은 N이고; R1', R2' 및 R4'는 독립적으로 -H, 할로 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, Y3은 N이고; R1', R2' 및 R4'는 독립적으로 -H, -F 또는 -Cl이다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 I-2-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-2-A]
Figure pct00028
상기 식에서,
A1, A2, R6 및 w는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-2에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 I-2-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-2-B]
Figure pct00029
상기 식에서,
A1, A2, R6 및 w는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-2에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 I-2-i의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-2-i]
Figure pct00030
상기 식에서,
A1, A2, n1, R6 및 w는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
Y1, Y2 및 Y4는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-2에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-3]
Figure pct00031
상기 식에서,
A1, A2, n1, R6 및 w는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
Y11은 CR1'', 또는 O, S, N 및 NR11로부터 선택되는 헤테로원자이고;
Y12 is CR2'', 또는 O, S, N 및 NR12로부터 선택되는 헤테로원자이고;
Y13 is CR3'', 또는 O, S, N 및 NR13으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
Y11, Y12 및 Y13 중 1개 이상은 헤테로원자이고;
R1'', R2'' 및 R3''는 독립적으로 -H, 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이고;
R11, R12 및 R13은 독립적으로 -H 또는 -CH3이다.
일부 양태에서, R1'', R2'' 및 R3''는 독립적으로 -H, 할로 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, R1'', R2'' 및 R3''는 독립적으로 -H, -F 또는 -Cl이다.
일부 양태에서, Y11, Y12 및 Y13 중 2개는 헤테로원자이다. 일부 양태에서, Y11, Y12 및 Y13 중 2개는 헤테로원자이고; R1'', R2'' 및 R3''는 독립적으로 -H, 할로 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, Y11, Y12 및 Y13 중 2개는 헤테로원자이고; R1'', R2'' 및 R3''는 독립적으로 -H, -F 또는 -Cl이다. 일부 양태에서, Y11, Y12 및 Y13 중 2개는 헤테로원자이고; Y11, Y12 및 Y13 중 1개는 CH이다.
일부 양태에서, Y11, Y12 및 Y13 중 1개는 헤테로원자이다. 일부 양태에서, Y11, Y12 및 Y13 중 1개는 헤테로원자이고; R1'', R2'' 및 R3''는 독립적으로 -H, 할로 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, Y11, Y12 및 Y13 중 1개는 헤테로원자이고; R1'', R2'' 및 R3''는 독립적으로 -H, -F 또는 -Cl이다. 일부 양태에서, Y11, Y12 및 Y13 중 1개는 헤테로원자이고; Y11, Y12 및 Y13 중 1개 이상은 CH이다. 일부 양태에서, Y11은 헤테로원자이다. 일부 양태에서, Y11은 헤테로원자이고; R2'' 및 R3''는 독립적으로 -H, 할로 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, Y11은 헤테로원자이고; R2'' 및 R3''는 독립적으로 -H, -F 또는 -Cl이다. 일부 양태에서, Y11은 헤테로원자이고; Y12 및 Y13 중 1개 이상은 CH이다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 I-3-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-3-A]
Figure pct00032
상기 식에서,
A1, A2, R6 및 w는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
Y11, Y12 및 Y13은 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-3에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 I-3-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-3-B]
Figure pct00033
상기 식에서,
A1, A2, R6 및 w는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
Y11, Y12 및 Y13은 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-3에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 I-3-i의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-3-i]
Figure pct00034
상기 식에서,
A1, A2, n1, R6 및 w는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
Y12 및 Y13은 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-3에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 I-3-ii의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-3-ii]
Figure pct00035
상기 식에서,
A1, A2, n1, R6 및 w는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
Y12 및 Y13은 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-3에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 I-3-iii의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-3-iii]
Figure pct00036
상기 식에서,
A1, A2, n1, R6 및 w는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
Y12 및 Y13은 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-3에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, R11은 -H이다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 II]
Figure pct00037
상기 식에서,
고리 B, A1, n1, R6, R7, R8, R9, R10 및 w는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 II-1]
Figure pct00038
상기 식에서,
A1, n1, R6, R7, R8, R9, R10 및 w는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-1에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, w는 0이다. 일부 양태에서, R1 및 R4는 각각 -H이다. 일부 양태에서, w는 0이고; R1 및 R4는 각각 -H이다. 일부 양태에서, R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, w는 0이고; R1 및 R4는 각각 -H이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, A1은 -H 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, w는 0이고; R1 및 R4는 각각 -H이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, w는 0이고; R1, R2 및 R4는 각각 -H이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, w는 0이고; R1, R2 및 R4는 각각 -H이고; R3은 할로이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, w는 0이고; R1, R2 및 R4는 각각 -H이고; R3은 -F 또는 -Cl이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, w는 0이고; R1, R3 및 R4는 각각 -H이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, w는 0이고; R1, R3 및 R4는 각각 -H이고; R2는 할로이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, w는 0이고; R1, R3 및 R4는 각각 -H이고; R2는 -F 또는 -Cl이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다.
일부 양태에서, n1은 1이다. 일부 양태에서, n1은 1이고; w는 0이고; R1, R2 및 R4는 각각 -H이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, n1은 1이고; w는 0이고; R1, R2 및 R4는 각각 -H이고; R3은 할로이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, n1은 1이고; w는 0이고; R1, R2 및 R4는 각각 -H이고; R3은 -F 또는 -Cl이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, n1은 1이고; w는 0이고; R1, R3 및 R4는 각각 -H이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, n1은 1이고; w는 0이고; R1, R3 및 R4는 각각 -H이고; R2는 할로이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, n1은 1이고; w는 0이고; R1, R3 및 R4는 각각 -H이고; R2는 -F 또는 -Cl이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, n1은 1이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다.
일부 양태에서, n1은 2이다. 일부 양태에서, n1은 2이고; w는 0이고; R1, R2 및 R4는 각각 -H이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, n1은 2이고; w는 0이고; R1, R2 및 R4는 각각 -H이고; R3은 할로이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, n1은 2이고; w는 0이고; R1, R2 및 R4는 각각 -H이고; R3은 -F 또는 -Cl이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, n1은 2이고; w는 0이고; R1, R3 및 R4는 각각 -H이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, n1은 2이고; w는 0이고; R1, R3 및 R4는 각각 -H이고; R2는 할로이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, n1은 2이고; w는 0이고; R1, R3 및 R4는 각각 -H이고; R2는 -F 또는 -Cl이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, n1은 2이고; w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다.
일부 양태에서, R9 및 R10은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께,
Figure pct00039
를 형성한다. 일부 양태에서, R9 및 R10은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께,
Figure pct00040
를 형성하고; (a) w는 0이거나; (b) R1 및 R4는 각각 -H이거나; (c) w는 0이고; R1 및 R4는 각각 -H이거나; (d) A1은 -H 또는 -CH3이거나; (e) w는 0이고; R1 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이거나; (f) m은 0이거나; (g) w는 0이고; R1 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이거나; (h) w는 0이고; R1, R2 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이거나; (i) w는 0이고; R1, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이거나; (j) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이거나; (k) n2 및 n3 중 1개는 0이고, 다른 하나는 1이거나; (l) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이고; n2 및 n3 중 1개는 0이고, 다른 하나는 1이거나; (m) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이고; n2 및 n3 중 1개는 0이고, 다른 하나는 1이고; Z는 CH2이거나; (n) n2 및 n3은 각각 1이거나; (o) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이고; n2 및 n3은 각각 1이거나; (p) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이고; n2 및 n3은 각각 1이고; Z는 O이다.
일부 양태에서, R9 및 R10은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께,
Figure pct00041
를 형성한다. 일부 양태에서, R9 및 R10은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께,
Figure pct00042
를 형성하고; (a) w는 0이거나; (b) R1 및 R4는 각각 -H이거나; (c) w는 0이고; R1 및 R4는 각각 -H이거나; (d) A1은 -H 또는 -CH3이거나; (e) w는 0이고; R1 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이거나; (f) m은 0이거나; (g) w는 0이고; R1 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이거나; (h) w는 0이고; R1, R2 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이거나; (i) w는 0이고; R1, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이거나; (j) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 II-1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 II-1a]
Figure pct00043
상기 식에서,
A1, n1, R6, R7, R8, R9, R10 및 w는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I 또는 II-1에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-1 또는 II-1에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 II-1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 II-1b]
Figure pct00044
상기 식에서,
A1, n1, R6, R7, R8, R9, R10 및 w는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I 또는 II-1에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-1 또는 II-1에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 II-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 II-2]
Figure pct00045
상기 식에서,
A1, n1, R6, R7, R8, R9, R10 및 w는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-2에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, w는 0이다. 일부 양태에서, Y1 및 Y4는 각각 CH이다. 일부 양태에서, w는 0이고; Y1 및 Y4는 각각 CH이다. 일부 양태에서, R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, w는 0이고; Y1 및 Y4는 각각 CH이고; R8은 -H 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, A1은 -H 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, w는 0이고; Y1 및 Y4는 각각 CH이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, w는 0이고; Y1, Y2 및 Y4는 각각 CH이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, w는 0이고; Y1, Y2 및 Y4는 각각 CH이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이고; n1은 1이다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 II-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 II-3]
Figure pct00046
상기 식에서,
A1, n1, R6, R7, R8, R9, R10 및 w는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
Y11, Y12 및 Y13은 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-3에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, w는 0이다. 일부 양태에서, Y12 및 Y13은 각각 CH이다. 일부 양태에서, w는 0이고; Y12 및 Y13은 각각 CH이다. 일부 양태에서, R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, w는 0이고; Y12 및 Y13은 각각 CH이고; R8은 -H 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, A1은 -H 또는 -CH3이다. 일부 양태에서, w는 0이고; Y12 및 Y13은 각각 CH이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이다. 일부 양태에서, w는 0이고; Y12 및 Y13은 각각 CH이고; R7은 -H이고; R8은 -H 또는 -CH3이고; A1은 -H이고; n1은 1이다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 III]
Figure pct00047
상기 식에서,
고리 B, A1, m, n1, n2, n3, R, R5, R6, w 및 Z는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 III-1]
Figure pct00048
상기 식에서,
A1, m, n1, n2, n3, R, R5, R6, w 및 Z는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-1에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, (a) w는 0이거나; (b) R1 및 R4는 각각 -H이거나; (c) w는 0이고; R1 및 R4는 각각 -H이거나; (d) A1은 -H 또는 -CH3이거나; (e) w는 0이고; R1 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이거나; (f) m은 0이고; (g) w는 0이고; R1 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이거나; (h) w는 0이고; R1, R2 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이거나; (i) w는 0이고; R1, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이거나; (j) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이거나; (k) R은 -H 또는 -CH3이거나; (l) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이고; R은 -H 또는 -CH3이거나; (m) n2 및 n3 중 1개는 0이고, 다른 하나는 1이고; (n) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이고; R은 -H 또는 -CH3이고; n2 및 n3 중 1개는 0이고, 다른 하나는 1이거나; (o) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이고; R은 -H 또는 -CH3이고; n2 및 n3 중 1개는 0이고, 다른 하나는 1이고; Z는 CH 또는 CH2이거나; (p) n2 및 n3은 각각 1이거나; (q) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이고; R은 -H 또는 -CH3이고; n2 및 n3은 각각 1이거나; (r) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이고; R은 -H 또는 -CH3이고; n2 및 n3은 각각 1이고; Z는 CH 또는 CH2이거나; (s) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이고; R은 -H 또는 -CH3이고; n2 및 n3은 각각 1이고; Z는 O이다.
일부 양태에서, n1은 1이고; (a) w는 0이거나; (b) R1 및 R4는 각각 -H이거나; (c) w는 0이고; R1 및 R4는 각각 -H이거나; (d) A1은 -H 또는 -CH3이거나; (e) w는 0이고; R1 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이거나; (f) m은 0이거나; (g) w는 0이고; R1 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이거나; (h) w는 0이고; R1, R2 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이거나; (i) w는 0이고; R1, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이거나; (j) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이거나; (k) R은 -H 또는 -CH3이거나; (l) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이고; R은 -H 또는 -CH3이거나; (m) n2 및 n3 중 1개는 0이고, 다른 하나는 1이거나; (n) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이고; R은 -H 또는 -CH3이고; n2 및 n3 중 1개는 0이고, 다른 하나는 1이거나; (o) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이고; R은 -H 또는 -CH3이고; n2 및 n3 중 1개는 0이고, 다른 하나는 1이고; Z는 CH 또는 CH2이거나; (p) n2 및 n3은 각각 1이거나; (q) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이고; R은 -H 또는 -CH3이고; n2 및 n3은 각각 1이거나; (r) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이고; R은 -H 또는 -CH3이고; n2 및 n3은 각각 1이고; Z는 CH 또는 CH2이거나; (s) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; A1은 -H이고; m은 0이고; R은 -H 또는 -CH3이고; n2 및 n3은 각각 1이고; Z는 O이다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 III-1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 III-1a]
Figure pct00049
상기 식에서,
A1, m, n1, n3, R, R5, R6, w 및 Z는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I 또는 III-1에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-1 또는 III-1에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 III-1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 III-1b]
Figure pct00050
상기 식에서,
A1, m, n1, n3, R, R5, R6, w 및 Z는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I 또는 III-1에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-1 또는 III-1에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 화학식 III-1c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 III-1c]
Figure pct00051
상기 식에서,
A1, m, n1, n3, R, R5, R6, w 및 Z는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I 또는 III-1에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-1 또는 III-1에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 III-1d의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 III-1d]
Figure pct00052
상기 식에서,
A1, m, n1, n3, R, R5, R6, w 및 Z는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I 또는 III-1에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-1 또는 III-1에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 III-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 III-2]
Figure pct00053
상기 식에서,
A1, m, n1, n2, n3, R, R5, R6, w 및 Z는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-2에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 III-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 III-3]
Figure pct00054
상기 식에서,
A1, m, n1, n2, n3, R, R5, R6, w 및 Z는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
Y11, Y12 및 Y13은 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-3에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IV]
Figure pct00055
상기 식에서,
고리 B, m, n1, n2, n3, R, R5, R6, w 및 X는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IV-1]
Figure pct00056
상기 식에서,
m, n1, n2, n3, R, R5, R6, w 및 X는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-1에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, (a) w는 0이거나; (b) R1 및 R4는 각각 -H이거나; (c) w는 0이고; R1 및 R4는 각각 -H이거나; (d) m은 0이거나; (e) w는 0이고; R1 및 R4는 각각 -H이고; m은 0이거나; (f) w는 0이고; R1, R2 및 R4는 각각 -H이고; m은 0이거나; (g) w는 0이고; R1, R3 및 R4는 각각 -H이고; m은 0이거나; (h) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; m은 0이거나; (i) R은 -H 또는 -CH3이거나; (j) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; m은 0이고; R은 -H 또는 -CH3이거나; (k) n2 및 n3은 각각 0이거나; (l) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; m은 0이고; R은 -H 또는 -CH3이고; n2 및 n3은 각각 0이거나; (m) n2 및 n3 중 1개는 0이고, 다른 하나는 1이거나; (n) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; m은 0이고; R은 -H 또는 -CH3이고; n2 및 n3 중 1개는 0이고, 다른 하나는 1이거나; (o) n2 및 n3은 각각 1이거나; (p) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; m은 0이고; R은 -H 또는 -CH3이고; n2 및 n3은 각각 1이다.
일부 양태에서, n1은 1이고; (a) w는 0이거나; (b) R1 및 R4는 각각 -H이거나; (c) w는 0이고; R1 및 R4는 각각 -H이거나; (d) m은 0이거나; (e) w는 0이고; R1 및 R4는 각각 -H이고; m은 0이거나; (f) w는 0이고; R1, R2 및 R4는 각각 -H이고; m은 0이거나; (g) w는 0이고; R1, R3 및 R4는 각각 -H이고; m은 0이거나; (h) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; m은 0이거나; (i) R은 -H 또는 -CH3이거나; (j) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; m은 0이고; R은 -H 또는 -CH3이거나; (k) n2 및 n3은 각각 0이거나; (l) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; m은 0이고; R은 -H 또는 -CH3이고; n2 및 n3은 각각 0이거나; (m) n2 및 n3 중 1개는 0이고, 다른 하나는 1이거나; (n) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; m은 0이고; R은 -H 또는 -CH3이고; n2 및 n3 중 1개는 0이고, 다른 하나는 1이거나; (o) n2 및 n3은 각각 1이거나; (p) w는 0이고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 -H이고; m은 0이고; R은 -H 또는 -CH3이고; n2 및 n3은 각각 1이다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 IV-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IV-2]
Figure pct00057
상기 식에서,
m, n1, n2, n3, R, R5, R6, w 및 X는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-2에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 IV-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IV-3]
Figure pct00058
상기 식에서,
m, n1, n2, n3, R, R5, R6, w 및 X는 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같고;
Y11, Y12 및 Y13은 각각 단독으로 및 조합으로 둘 다 상기 화학식 I-3에 대한 양태에서 기술된 바와 같거나 본원의 양태에서 기술된 바와 같다.
예시적인 화학식 I의 화합물은 하기 표 1에 제시된다.
[표 1]
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
일부 양태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 양태에서, 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염이다.
4. 용도, 제형 및 투여 및 약학적으로 허용되는 조성물
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 또는 에스터의 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물에서 화합물의 양은, 환자에서 다양한 신경 및/또는 정신 질환 및/또는 증상을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 관리하는데 효과가 있도록 한다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 상기 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 제형화되어 화합물의 약리 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 보조제 또는 비히클을 의미한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 이나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 나트륨 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트라이실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다.
"약학적으로 허용되는 유도체"는, 수용체에게 투여시, 본 발명의 화합물 또는 이의 활성 대사물질 또는 잔류물을 직접적으로 또는 간적접으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 무독성 염, 에스터, 에스터의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 구강으로, 질로 또는 이식 장치를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구의"는 피하의, 정맥내의, 근육내의, 관절내의, 활막내의, 흉골내의, 척추강내의, 간내의, 병소내의 및 두개내의 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸군 주사 형태는 수성 또는 유지성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 무독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄다이올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균성 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이-글리세리드를 포함하는 임의의 배합된 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세리드 유도체는 천연 약학적으로 허용되는 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 버전에서와 같이 주사가능한 제제에서 유용하다. 이들 유성 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하여 약학적으로 허용되는 투여 형태의 제형에 통상적으로 사용된 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용된 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 스팬(Span) 및 다른 유화제 또는 약학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용된 생체이용가능성 강화제가 또한 제형화의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하여 임의의 경구로 허용되는 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용된 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구용으로 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 합한다. 바람직한 경우, 특정한 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
다르게는, 본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위해 좌제 형태로 투여될 수 있다. 좌제는, 약제가 실온에서는 고체지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 비자극 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 상기 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 위장관의 질병을 포함하여 국소 적용에 의해 용이하게 접근할 수 있는 부위 또는 기관을 포함할 때, 또한 국소로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 각각의 이들 부위 또는 기관을 위해 용이하게 제조된다.
하급 위장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 약학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 다르게는, 제공된 약학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
안과 용도를 위해, 제공된 약학적으로 허용되는 조성물은 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제를 함유하거나 함유하지 않고, 등장성 pH 조절된 멸균 염수에서 미분화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 등장성 pH 조절된 멸균 염수에서 용액으로서 제형화될 수 있다. 다르게는, 안과 용도를 위해, 약학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제형 분야에 널리 공지된 기법에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용가능성을 강화하기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 염수 중에 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다. 상기 제형은 음식과 함께 투여되거나 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 음식과 함께 투여된다.
단일 투여 형태로 조성물을 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료된 숙주 및 특정한 투여 방식을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은, 본 발명의 화합물을 하루에 환자 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg으로 환자에게 투여할 수 있도록 제형화되어야 한다.
또한, 임의의 특정한 환자를 위한 특이적 투여 및 치료 양생법이 사용된 특이적 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료될 특정한 질병에 대한 의사의 판단 및 상기 질병의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따르는 것이 이해되어야 한다. 또한, 상기 조성물에서 본 발명의 화합물의 양은 조성물에서 특정한 화합물에 따를 것이다.
5. 화합물 및 약학적으로 허용되는 조성물의 용도
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질병 또는 질환, 또는 이의 하나 이상의 증상을 역전하거나, 완화하거나, 개시를 지연시키거나, 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 양태에서, 치료제는 하나 이상의 증상이 발달한 후 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 치료제는 증상이 없이 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료제는 증상의 개시 전에 (예를 들어, 증상의 내력을 고려하고/하거나 유전적 또는 다른 민감성 인자에 고려하여) 민감한 개인에게 투여될 수 있다. 치료는 또한, 예를 들어 증상의 재발을 막거나 지연시키기 위해 해소된 후 계속될 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 신경 또는 정신 질환을 치료하는데 효과적인 임의의 투여량 및 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 환자에서 신경 및/또는 정신 질환을 치료하는데 효과적인 임의의 투여량 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 신경 또는 정신 질환은 정신분열증(편집형, 붕괴형, 긴장형 또는 미분화형), 정신분열증형 장애, 분열정동형 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적인 질환에 의한 정신병적 장애, 및 중독성 물질 유발성 또는 약물 유발성(펜시클리딘, 케타민 및 다른 해리성 마취제, 암페타민 및 다른 정신자극제 및 코카인) 정신병적 장애, 정서 장애와 관련 정신병, 단기 반응성 정신병, 분열정동형 정신병, "정신분열증-스펙트럼" 장애, 예컨대 정신분열성 또는 정신분열형 인격 장애, 또는 정신분열증 및 다른 정신병의 양성, 음성, 및 인지 증상을 모두 포함하여 정신병(예컨대, 주 우울증, 조울증 (양극성) 장애, 알츠하이머병 및 외상후 스트레스 증후군)과 관련 질병을 비롯한 정신병; 치매(알츠하이머병, 국소 빈혈, 다경색 치매, 외상, 혈관 문제 또는 뇌졸중, HIV 장애, 파킨슨병, 헌팅톤병, 다운 증후군, 픽 병, 크로이츠펠트 야콥병, 분만기 저산소증, 다른 일반적인 질환 또는 중독성 물질 남용과 관련됨)를 비롯한 인지 장애; 망상, 기억 장애 또는 노화 관련 인지 저하; 급성 스트레스 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 발작, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 사회 공포증, 특정 공포증, 중독성 물질 유발성 불안 장애 및 일반적인 질환으로 인한 불안을 비롯한 불안 장애; 중독성 물질-관련 장애 및 중독 행동(중독성 물질 유발성 망상, 지속성 치매, 지속성 건망증 장애, 정신병적 장애 또는 불안 장애를 포함함; 알코올, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 아편유사제, 펜시클리딘, 진정제, 수면제 또는 항불안제를 비롯한 중독성 물질에 대한 내성, 의존 또는 사용 중단); 비만, 신경성 과식증 및 강박적 식사 장애; 양극성 장애, 우울 장애를 비롯한 기분 장애; 단극성 우울증, 계절성 우울증 및 산후 우울증, 월경전 증후군(PMS) 및 월경전 불쾌 장애(PDD), 일반적인 질환으로 인한 기분 장애, 및 중독성 물질 유발성 기분 장애를 비롯한 우울증; 학습 장애, 자폐 장애를 비롯한 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)를 비롯한 주의력 장애 및 행동 장애; 자폐증, 우울증, 건망증, 소아 학습 장애 및 폐쇄성 두부 손상과 같은 장애; 운동 불능 및 무운동성 경직 증후군(파킨슨병, 약물 유발성 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축증, 피질기저핵 변성, 파킨슨증-ALS 치매 복합증 및 기저핵 석회화증을 포함함), 약물 유발성 파킨슨증(예컨대, 신경이완제 유도성 파킨슨증, 신경이완성 악성 증후군, 신경이완제 유도성 급성 긴장 이상증, 신경이완제 유도성 급성 좌불안석증, 신경이완제 유도성 지연성 운동이상증 및 약물 유발성 자세 떨림), 질 드 라 투렛 증후군, 간질, 근육 경련 및 근육 경직 또는 진전을 비롯한 근육 약화와 관련 장애를 비롯한 운동 장애; 안면마비증{약물, 예를 들어 L-DOPA 유도성 안면마비증 진전(예컨대, 휴식 진전, 자세 떨림, 기도 진전), 무도병(예컨대, 시드남 무도병, 헌팅톤병, 양성 유전성 무도병, 신경유극적 혈구 증가증, 증상성 무도병, 약물 유발성 무도병 및 편무도병), 간대성 근경련(범간대성 근경련 및 병소 간대성 근경련을 포함함), 틱증(단순 틱증, 복합 틱증 및 증상성 틱증을 포함함), 및 긴장 이상증(범긴장 이상증, 예컨대 특발성 긴장 이상증, 약물 유발성 긴장 이상증, 증상성 긴장 이상증 및 발작성 긴장 이상증, 및 병소 긴장 이상증, 예컨대 안검경련증, 하악근 긴장 이상증, 경련성 발성장애, 연측 사경, 축 긴장 이상증, 긴장 이상성 서경 및 편마비 긴장 이상증을 포함함)}; 요실금; 안구 손상을 비롯한 신경 손상, 망막증 또는 눈의 황반 변성, 이명, 청각 장애 및 청각 손실, 및 뇌 부종; 구토; 및 불면증 및 기면증을 비롯한 수면 장애로부터 선택된다.
일부 양태에서, 신경 또는 정신 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 우울증, 인지 장애, 뇌졸중, 정신분열증, 다운 증후군, 또는 태아기 알코올 증후군이다. 일부 양태에서, 신경 또는 정신 질환은 알츠하이머병이다. 일부 양태에서, 신경 또는 정신 질환은 파킨슨병이다. 일부 양태에서, 신경 또는 정신 질환은 우울증이다. 일부 양태에서, 신경 또는 정신 질환은 인지 장애이다. 일부 양태에서, 인지 장애는 우울증, 예를 들어, 주 우울 장애와 관련 인지 기능장애이다. 일부 양태에서, 신경 또는 정신 질환은 뇌졸중이다. 일부 양태에서, 신경 또는 정신 질환은 정신분열증이다. 일부 양태에서, 신경 또는 정신 질환은 다운 증후군이다. 일부 양태에서, 신경 또는 정신 질환은 태아기 알코올 증후군이다.
일부 양태에서, 신경 또는 정신 질환은 인지(DSM-5에 의해 정의된 인지 도메인: 복합 주의 집중, 집행 기능, 학습 및 기억, 언어, 지각 운동, 사회 인지) 부족을 수반한다. 일부 양태에서, 신경 또는 정신 질환은 도파민 신호에서의 결핍과 관련된다. 일부 양태에서, 신경 또는 정신 질환은 대뇌 기저핵 기능장애와 관련된다. 일부 양태에서, 신경 또는 정신 질환은 조절 부전 운동 활성과 관련된다. 일부 양태에서, 신경 또는 정신 질환은 전전두엽 피질 기능의 장애와 관련된다.
일부 양태에서, 본 발명은 본원에 제공된 신경 및/또는 정신 질환의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 장애는 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 양극성 우울증, 조증, 순환 기분 장애, 중독성 물질/약물 유발성 양극성 및 관련 장애, 또 다른 의학적 질환으로 인한 양극성 및 관련 장애, 다른 특정 양극성 및 관련 장애, 및 불특정 양극성 및 관련 장애를 비롯한 기분 장애; 정신분열증, 정신분열증 스펙트럼 장애, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증, NOS 정신분열증, 정신분열성 인격 장애, 분열형 인격 장애, 망상 장애, 정신병, 정신병적 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적인 질환으로 인한 정신병적 장애, 약물 유발성 정신병(예를 들어, 코카인, 알코올, 암페타민), 분열정동형 장애, 공격성, 망상, 파킨슨 정신병, 흥분성 정신병, 투렛 증후군, 및 기질성 또는 NOS 정신병을 비롯한 정신병적 장애; 분열성 기분 조절 부전 장애, 주 우울 장애(MDD)(주 우울 에피소드를 포함함), 기분 저하증, 지속적 우울 장애(기분 저하증), 치료 내성 우울증, 월경전 불쾌 장애, 중독성 물질/약물 유발성 우울 장애, 또 다른의학적 질환으로 인한 우울 장애, 다른 특정 우울 장애, 및 불특정 우울 장애를 비롯한 우울 장애; 분리 불안 장애, 선택적 함구증, 특정 공포증, 사회적 불안 장애(사회 공포증), 공황 장애, 공황 발작 명시자, 광장공포증, 범불안 장애, 중독성 물질/약물 유발성 불안 장애, 또 다른 의학적 질환으로 인한 불안 장애, 다른 특정 불안 장애, 및 불특정 불안 장애를 비롯한 불안 장애; 반응성 애착 장애, 탈억제 사회 관여 장애, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 급성 스트레스 장애, 및 적응 장애를 비롯한 스트레스 사건-관련 장애; 및 중독성 물질 남용 또는 의존(예를 들어, 니코틴, 알코올, 코카인), 중독, 식이 장애, 운동 장애, 발작, 현기증, 간질, 불안, 공격성, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 안면마비증, 헌팅톤병, 치매, 월경전 불쾌감을 비롯한 다른 장애; 및 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 자폐증, 자폐증 스펙트럼 장애, 강박 장애, 통증(예를 들어, 신경성 통증, 감작 수반 신경성 통증, 및 염증성 통증), 섬유근육통, 편두통, 인지 장애, 운동 장애, 하지 불안 증후군(RLS), 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 안면마비성 다발성 경화증, 수면 장애, 수면 무호흡증, 기면증, 주간 수면 과다증, 시차증, 나른해지는 약물 부작용, 불면증, 성 기능장애, 고혈압, 구토, 레쉬-니한 증후군, 윌슨병, 및 헌팅톤 무도병을 비롯한 주의력 결핍 장애(ADD) 및 신경 발달 장애를 포함한다. 일부 양태에서, 신경 및/또는 정신 질환은 불안 및 공격성을 포함한다. 일부 양태에서, 불안 및 공격성은 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 자폐증과 관련된다. 일부 양태에서, 신경 및/또는 정신 질환 강박 장애 및 관련 장애(예를 들어, 신체 기형성 장애, 저장 장애, 발모벽, 피부뜯기 장애)이다. 일부 양태에서, 신경 및/또는 정신 질환은 반항성 장애, 간헐적 폭발성 장애, 행동 장애, 반사회적 인격 장애, 방화광증, 병적 도벽증, 다른 특정 분열성, 충동 조절, 및 행동 장애, 불특정 분열성, 충동 조절, 및 행동 장애를 비롯한 분열성, 충동 조절, 및 행동 장애이다.
일부 양태에서, 본 발명은 우울증(예를 들어, 주 우울 장애 또는 기분 저하증); 양극성 장애, 계절성 정서 장애; 인지 결손; 정신 상태에 따른 수면 장애를 비롯한 수면 관련 장애(예를 들어, 수면 무호흡증, 불면증, 기면증, 탈력 발작); 만성 피로 증후군; 불안증(예를 들어, 범불안 장애, 사회적 불안 장애, 공황 장애); 강박 장애; 폐경후 혈관 운동 증후군(예를 들어, 일과성 열감, 식은땀); 신경퇴행성 질환(예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 근위축성 측삭 경화증); 조울 장애; 기분저하 장애; 및 비만을 포함하는 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 우울 장애는 급성 자살경향성 또는 자살 생각과 관련된다. 미국 식품 의약국(The United States Food and Drug Administration)은 항우울제가 MDD와 같은 우울 장애가 있는 일부 어린이, 청소년 및 젊은이(24세 이하)에게서 자살 생각 및 시도의 위험을 증가시킬 수 있다는 "블랙 박스" 라벨 경고문을 채택하였다. 일부 양태에서, 제공된 화합물은 MDD와 같은 우울 장애가 있는 어린이, 청소년 및/또는 젊은이에게서 자살 생각 및 시도의 위험을 증가시키지 않는다. 일부 양태에서, 본 발명은 어린이, 청소년 및/또는 젊은이에게서 자살 생각 및/또는 시도의 위험을 증가시키지 않고 우울 장애(예를 들어, MDD)의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 노인성 치매, 알츠하이머성 치매, 인지, 기억 손실, 기억 상실/건망증 증후군, 의식 방해, 혼수상태, 주의력 저하, 언어 장애, 레녹스 증후군, 및 과운동성 증후군을 포함하는 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 대상포진 후 신경통, 반사 교감 신경 이상증/작열통 또는 신경 외상, 환상 사지 통증, 손목 터널 증후군, 및 말초 신경병증(예컨대, 당뇨병성 신경병증 또는 만성 알코올 사용에서 발생하는 신경병증)을 비롯한 신경성 통증의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 비만; 편두통 또는 두통; 남성 또는 여성에서, 비제한적으로 정신적 및/또는 생리적 인자에 의해 야기된 성 기능장애, 발기 부전, 정액 조루, 질 건조증, 성적 흥분 결여, 성적 쾌감에 이르지 못함을 포함하는 성 기능장애, 및 비제한적으로, 성욕 억제, 성적 흥분 억제, 여성 오르가즘 억제, 남성 오르가즘 억제, 기능성 이상 성감증, 기능성 질경를 포함하는 심리적 성 기능장애, 및 비정형 심리적 성 기능장애를 비롯한 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 수면 및 주간 동안 동등한 급속 안구 운동(REM)을 억제하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 야간 또는 주간 동안 동등한 병리적 또는 과도한 REM을 억제하거나 제거하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 탈력 발작(깨어 있는 동안 근육 약화 또는 마비에 의한 갑작스런 비자발적 일시적 경기); 야간 수면 방해/기면증 또는 다른 질환과 관련된 수면 분절; 기면증 또는 다른 질환과 관련된 수면 마비; 기면증 또는 다른 질환과 관련된 입면 및 출면 환각; 및 기면증, 수면 무호흡증 또는 교대 근무 장애 및 암, 만성 피로 증후군 및 섬유근육통과 같은 다른 의학적 질환과 관련된 주간 수면 과다증을 비롯한 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약학 제제와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 신경 및/또는 정신 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 약학 제제는 항파킨슨 약물, 항알츠하이머 약물, 항우울제, 항정신병약, 항허혈제, CNS 억제제, 콜린억제제, 및 항치매제를 포함한다. 일부 양태에서, 적합한 약학 제제는 항불안제이다.
적합한 항파킨슨 약물은 도파민 대체제(예를 들어, L-DOPA, 카비도파, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰), 도파민 작용물질(예를 들어, D1 작용물질, D2 작용물질, 혼합 D1/D2 작용물질; 브로모크립틴, 페르골리드, 카베르골린, 로피니롤, 프라미펙솔, 또는 돔페리돈과 조합된 아포모르핀), 히스타민 H2 길항물질, 및 모노아민 옥시다제 억제제, 예컨대 셀레길린 및 트라닐사이프로민을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 레보도파(선택적 대뇌외 데카복실라제 억제제, 예컨대 카비도파 또는 벤세라지드를 함유하거나 함유하지 않음), 항콜린제, 예컨대 비페리덴(선택적으로 이의 하이드로클로라이드 또는 락테이트 염) 및 트라이헥실페니딜(벤즈헥실)하이드로클로라이드, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰, MAO A/B 억제제, 산화방지제, A2a 아데노신 수용체 길항물질, 콜린성 작용물질, NMDA 수용체 길항물질, 세로토닌 수용체 길항물질 및 도파민 수용체 작용물질, 예컨대 알렌테몰, 브로모크립틴, 페놀도팜, 리수리드, 낙사골리드, 페르골리드 및 프라미펙솔과 조합하여 사용될 수 있다. 도파민 작용물질은 약학적으로 허용되는 염의 형태, 예를 들어, 알렌테몰 하이드로브로마이드, 브로모크립틴 메실레이트, 페놀도팜 메실레이트, 낙사골리드 하이드로클로라이드 및 페르골리드 메실레이트일 수 있음이 이해될 것이다. 리수리드 및 프라미펙솔은 보통 무염 형태로 사용된다.
적합한 항알츠하이머 약물은 베타-세크레타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 이부프로펜을 비롯한 NSAID, 비타민 E, 및 항아밀로이드 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항알츠하이머 약물은 메만틴이다.
적합한 항우울제 및 항불안제는 노르에피네프린 재흡수 억제제(3차 아민 트라이사이클릭 및 2차 아민 트라이사이클릭을 포함함), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI), 모노아민 옥시다제(RIMA)의 가역성 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항물질, α-아데노수용체 길항물질, 뉴로키닌-1 수용체 길항물질, 비정형 항우울제, 벤조다이아제핀, 5-HT1A 작용물질 또는 길항물질, 특히 5-HT1A 부분 작용물질, 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항물질을 포함한다.
특별히 적합한 항우울제 및 항불안제는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민; 아목사핀, 데시프라민, 시탈로프람, 에시탈로프람, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린; 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린; 이소카복사지드, 페넬진, 트라닐사이프로민 및 셀레길린; 모클로베미드; 벤라팍신; 데스벤라팍신; 듈록세틴; 아프레피탄트; 부르포피온, 빌라조돈, 미르타자핀, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진; 알프라졸람, 클롤르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜; 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 입사피론, 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 양태에서, 적합한 항우울제 및 항불안제는 티아넵틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
적합한 항정신병약 및 기분 안정제는 D2 길항물질, 5HT2A 길항물질, 비정형 항정신병약, 리튬, 및 항경련제를 포함한다.
특별히 적합한 항정신병약 및 기분 안정제는 클로르프로마진, 플루페나진, 할로페리돌, 아미술프리드, 클로르프로마진, 페르페나진, 티오리다진, 트라이플루오페라진, 아리피프라졸, 아제나핀, 클로자핀, 오란자핀, 팔리페리돈, 퀴티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 루라시돈, 플루펜틱솔, 레보메프로마진, 페리시아진, 피모지드, 프로클로페라진, 주클로펜틱솔, 올란자핀 및 플루옥세틴, 리튬, 카바마제핀, 라모트리긴, 발프로산 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 요법과 조합하여 사용된다. 적합한 요법은 심리 요법, 인지 행동 요법, 전기 충격 요법, 두부 자기 자극, 미주 신경 자극, 및 뇌심부 자극을 포함한다.
정확히 필요한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정한 약제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상체 간에 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 투여 균일성을 위한 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 "투여 단위 형태"란 표현은 치료될 환자에게 적절한 약제의 물리적 별개 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량은 이상적인 의학적 판단의 범주 내에서 주치의에 의해 결정되는 것이 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체에 대해 특이적인 효과량 수준은 치료된 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특이적 화합물의 활성; 사용된 특이적 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이요법; 사용된 특이적 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 방출 속도; 치료 기간; 사용된 특이적 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용된 약물을 비롯한 다양한 인자, 및 의약 분야에 널리 공지된 유사한 인자에 따를 것이다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 치료된 감염의 중증도에 따라, 인간 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소로(분말, 연고 또는 점안액에 의해), 구강으로(경구 또는 비강 스프레이에 의해) 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 하루에 대상체의 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 25 mg의 투여 수준으로, 하루에 1회 이상 경구로 또는 비경구로 투여되어 목적한 치료 효과를 수득할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는, 예를 들어 물 또는 다른 유기 용매와 같은 당해 분야에 통상 사용된 불활성 희석제, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스터, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 바에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄다이올 중 용액과 같이 무독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매에서 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이다. 또한, 멸균성 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글리세리드를 비롯한 임의의 배합된 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용된다.
주사용 제형은, 예를 들어 박테리아-유지 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입하여 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장하기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이어서 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 따르고, 결정 크기 및 결정 형태에 따를 수 있다. 다르게는, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 유성 비히클에 화합물을 용해하거나 현탁하여 달성된다. 주사용 데폿 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생체분해성 중합체에서 화합물의 미세캡슐 물질을 형성하여 만들어진다. 중합체에 대한 화합물의 비 및 사용된 특정한 중합체의 특징에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스터) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데폿 주사용 제형은 또한 신체 조직과 호환되는 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 넣어 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 주위 온도에서는 고체지만 인체 온도에서는 액체이므로 직장 또는 질 공동에서 녹고 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 같은 적합한 무자극 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 상기 고체 투여 형태에서, 활성 화합물을 하나 이상의 불활성인 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 실릭산, b) 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘온, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트 및 나트륨 카보네이트, e) 용액 완염제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합한다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등처럼 상기 부형제를 사용하여 연질- 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅물 및 장용 코팅과 같은 셸, 및 약학 제형 분야에 널리 공지된 다른 코팅물로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 활성 성분을 단독으로 방출하거나, 우선적으로 장관의 특정한 부분에서, 선택적으로 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매용 조성물의 예는 중합체 중독성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등처럼 상기 부형제를 사용하여 연질- 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 전술된 하나 이상의 부형제를 갖는 미세-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅물, 장요성 코팅물과 같은 셸, 방출 제어 코팅물, 및 약학 제형 분야에 널리 공지된 다른 코팅물로 제조될 수 있다. 상기 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 불활성 희석제 하나 이상과 혼합될 수 있다. 상기 투여 형태는 또한, 정상적인 실행처럼, 불활성 희석제 이외의 추가 중독성 물질, 예를 들어 정제용 윤활제 및 다른 정제 보조제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 선택적으로 불활성화제를 함유할 수 있고 또한 활성 성분을 단독으로, 또는 우선적으로 장관의 특정한 부분에서 선택적으로 지연된 방식을 방출된 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매용 조성물의 예는 중합체 중독성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분을 멸균 조건 하에 약학적으로 허용되는 담체 및 필요한 만큼의 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 혼합한다. 안과용 제형, 귀약 및 안약은 또한 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 또한, 본 발명은 경피 패치의 사용을 고려하고, 경피 패치는 몸에 화합물을 제어 전달하는 이점을 부가한다. 상기 투여 형태는 적절한 매질에 화합물을 용해하거나 현탁하여 제조될 수 있다. 흡수 강화제가 또한 사용되어 피부에 화합물의 도포를 증가시킬 수 있다. 상기 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시켜 제어될 수 있다.
치료된 특정한 질환 또는 질병에 따라, 상기 질환을 치료하기 위해 정상적으로 투여된 추가 치료제는 본 발명의 화합물 및 조성물과 조합하여 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정한 질병 또는 질환을 치료하기 위해 정상적으로 투여된 추가 치료제는 "치료된 질병 또는 질환에 적절한" 것으로 공지된다.
일부 양태에서, 2개 이상의 치료제의 조합이 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 3개 이상의 체료제의 조합이 본 발명의 화합물과 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 또한 조합될 수 있는 약제의 다른 예는 비타민 및 영양제, 구토약(예를 들어, 5-HT3 수용체 길항물질, 도파민 길항물질, NK1 수용체 길항물질, 히스타민 수용체 길항물질, 카나비노이드, 벤조다이아제핀, 또는 항콜린제), 다발성 경화증(MS)을 치료하기 위한 약제, 예컨대 베타 인터페론(예를 들어, 아보넥스(Avonex: 등록상표) 및 레비프(Rebif: 등록상표)), 코팍손(Copaxone: 등록상표), 및 미토잔트론; 천식 치료제, 예컨대 알부테롤 및 신굴레어(Singulair: 등록상표); 소염제, 예컨대 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 및 설파살라진; 면역조절제 및 면역억제제, 예컨대 사이클로스포린, 타크로릴무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진; 신경영양 인자, 예컨대 아세틸콜린스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 리루졸, 심혈관계 질환을 치료하기 위한 약제, 예컨대 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제, 및 스타틴, 피브레이트, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 분리제, 및 니아신; 간 질환을 치료하기 위한 약제, 예컨대 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항바이러스제; 혈액 질환을 치료하기 위한 약제, 예컨대 코르티코스테로이드, 항백혈병약, 및 성장 인자; 면역결핍 장애를 치료하기 위한 약제, 예컨대 감마 글로불로빈; 및 항당뇨병제, 예컨대 바이구아니드(메트포르민, 펜포르민, 부포르민), 티아졸리딘다이온(로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존), 설폰일 우레아(톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드), 메글리티니드(레파글리니드, 나테글리니드), 알파-글루코시다제 억제제(미글리톨, 아카르보스), 인크레틴 모의제(엑세나티드, 리라글루티드, 타스포글루티드), 위염 억제 펩티드 유사체, DPP-4 억제제(빌다글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴), 아밀린 유사체(프람린티드), 및 인슐린 및 인슐린 유사체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 안티센스제, 단클론 또는 다클론 항체, 또는 siRMA 치료제와 함께 투여된다.
추가 약제는 다중 투여 양생법의 일환으로, 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물과 따로 투여될 수 있다. 다르게는, 그러한 약제는 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 양생법의 일환으로 투여된 경우, 2개의 활성제가 동시에, 순차적으로 또는 서로 일정 기간 내에, 정상적으로는 서로 5시간 이내에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조합", "조합된", 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시적 또는 순차적 투여를 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 또 다른 치료제와 별개 단위 투여 형태로 또는 단일 투여 형태로 함께 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 추가 치료제, 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 단일 투여 형태를 제공한다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물 및 (상기 기재된 추가 치료제를 포함하는 그러한 조성물에서) 추가 치료제 둘 다의 양은 치료된 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물이 하루에 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg의 투여량으로 투여되도록 제형화되어야 한다.
추가 치료제를 포함하는 그러한 조성물에서, 추가 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 상기 조성물에서 추가 치료제의 양은 치료제를 단독으로 사용하는 단일요법에서 필요한 양보다 적을 수 있다. 상기 조성물에서, 추가 치료제가 하루에 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가 치료제의 양은 단독 활성제로서 치료제를 포함하는 조성물에서 정상적으로 투여될 수 있는 양보다 적을 것이다. 바람직하게는, 본원에 개시된 조성물에서 추가 치료제의 양은 단독 치료 활성제로서 약제를 포함하는 조성물에서 정상적으로 존재하는 양의 약 50 내지 100% 범위일 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제를 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 신경 및/또는 정신 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
실시예
실시예 1. 화합물.
하기 실시예에 도시된 바와 같이, 일부 양태에서, 화합물은 하기 과정에 따라 제조된다. 일반적인 방법이 본 발명의 특정한 화합물의 합성을 예시할지라도, 하기 방법 및 당업자에게 공지된 다른 방법이 본원에 기재된 모든 화합물 및 하위 부류, 및 이들 각각의 종에 대하여 적용될 수 있음이 이해될 것이다.
실시예 1.A. 2-(2H-인다졸-2-일)에탄올(I-2)의 제조.
Figure pct00065
2-브로모에탄올(420 g, 3.39 mol) 중 1H-인다졸(100 g, 847 mmol)의 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 에틸 아세테이트, 1/4 v/v)로 정제하여 목적 생성물 중간체 I-2(120 g, 87%)를 수득하였다; MS (ESI): m/z 163 [M + H]+.
실시예 1.B. tert-부틸 2-하이드록시-2-(2-(2-하이드록시에틸)-2H-인다졸-3-일)에틸(메틸)카바메이트(I-3)의 제조.
Figure pct00066
-78℃의 THF(300 mL) 중 중간체 I-2(60 g, 0.37 mol)의 용액에, 온도를 -78℃ 미만으로 유지하면서 LDA(296 mL, 2.5 M, 0.74 mol)를 40분에 걸쳐 적가하였다. 온도를 -78℃ 미만으로 유지하면서 THF(100 mL) 중 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트(128 g, 0.74 mol)를 20분에 걸쳐 적가한 후, 용액을 -15℃가 되도록 하였다. 혼합물을 밤새 실온(rt)이 되도록하고, 얼음 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 250 mL). 합한 유기 층을 염수로 세척하고(2 x 200 mL), 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 조질 중간체 I-3을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다(120 g, 65%); MS (ESI): m/z 336 [M + H]+.
실시예 1.C. (3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-N-메틸메탄아민(I-4)의 제조.
Figure pct00067
톨루엔(400 mL) 중 중간체 I-3(120 g, 358 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산(123 g, 716 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물로 세척하고(3 x 200 mL), 이어서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 1:20)로 정제하여 중간체 I-4(26 g, 33%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 218 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.65 (m, 1 H), 7.56-7.54 (m, 1 H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 5.29-5.27 (m, 1 H), 4.53-4.50 (m, 1 H), 4.43-4.36 (m, 2 H), 4.07-4.02 (m, 1 H), 3.35-3.31 (m, 1 H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.51 (s, 3 H).
실시예 1.D. (tert-부틸 (3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸(메틸)카바메이트(I-5)의 제조.
Figure pct00068
다이클로로메탄(250 mL) 중 중간체 I-4(26 g, 120 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(24.2 g, 240 mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(52.3 g, 240 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고(3 x 200 mL), 이어서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터 = 1:20)로 정제하여 중간체 I-5(32 g, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 280 [M-56+H]+.
실시예 1.E. tert-부틸 (R)-((3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸)(메틸)카바메이트(I-6) 및 tert-부틸 (S)-((3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸)(메틸)카바메이트(I-7)의 제조.
Figure pct00069
중간체 I-5(17 g, 50.7 mmol)를, 컬럼 키랄팩(CHIRALPAK) IC 30 x 250 mm 5 μm(다이셀(Daicel)) 및 이동상 CO2/메탄올 = 70/30을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 이의 거울상 이성질체 I-6 및 I-7로 분리하였다. 유량은 160 g/분이었고, 배압은 100 바이었고, 스택 주입(stack injection)의 사이클 시간은 4.2분이었다. 중간체 I-6(7.0 g, 41%, 체류 시간 3.96분)을 황색 오일로서 수득하고, 중간체 I-7(6.5 g, 38%, 체류 시간 4.56분)을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 1.F. 5-8 (S)-(3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-N,N-다이메틸메탄아민(I-8)의 제조.
Figure pct00070
메탄올(100 mL) 중 화합물 1(1.2 g, 4.74 mmol)의 용액에 파라포름알데하이드(284.4 mg, 9.48 mmol) 및 NaBH3CN(597.2 mg, 9.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 물(100 mL)을 첨가하고, 다이클로로메탄으로 추출하고(3 x 100 mL), 합하고, 건조하고, 이어서 0.01% 암모니아 중에서 분취용 HPLC로 정제하여 중간체 I-8(1.01 g, 92%)을 수득하였다; MS (ESI): m/z 232 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1 H), 5.32-5.29 (m, 1 H), 4.57-4.51 (m, 1 H), 4.45-4.39 (m, 2 H), 4.08-4.02 (m, 1 H), 3.04-3.00 (m, 1 H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.44 (s, 6 H).
실시예 1.G. 5-클로로-2H-인다졸(I-10)의 제조.
Figure pct00071
5-아미노-1H-인다졸 I-9(15.41 g, 116 mmol)를 물(250 mL), 얼음(250 g) 및 농축 HCl(100 mL)의 혼합물에 현탁하였다. 혼합물을 얼음-염 욕에서 -5℃의 내부 온도까지 냉각하였다. 이러한 혼합물에 0℃까지 냉각된 물(75 mL) 중 나트륨 니트라이트(8.78 g, 127 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 다이아조늄 용액을 -5℃에서 15분 동안 교반하였다. 농축 HCl(150 mL) 중 구리(I) 클로라이드(14.9 g, 151 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하고, 이어서 다이아조늄 용액에 적가하여 주황색 침전물이 형성되도록 하였다. 냉각 욕을 제거하여 반응 생성물이 실온까지 가온되도록 하였다. 기체 방출이 10℃의 내부 온도에서 시작되었다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 기체 방출은 잦아들었다. 이어서, 플레이크를 30분 동안 60℃까지 가열하고, 약 15℃까지 냉각하였고, 이때 갈색 침전물이 형성되었다. 침전물을 흡인 여과에 의해 수집하고, 진공 건조기 중에서 나트륨 하이드록사이드 상에서 16시간 동안 건조하여 조질 중간체 I-10(25.6 g)을 황갈색 분말로서 수득하고, 이를 다이클로로메탄:메탄올 20:1에 의해 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-10(8.0 g, 45%)을 수득하였다; MS (ESI): m/z 153 [M + H]+.
실시예 1.H. 2-(5-클로로-2H-인다졸-2-일)에탄올(I-11)의 제조.
Figure pct00072
실시예 1.A의 과정에서 중간체 I-1 대신에 중간체 I-10을 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-2에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-11(5.4 g, 백색 고체, 55%)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 197 [M + H]+.
실시예 1.I. tert-부틸 (2-(5-클로로-2-(2-하이드록시에틸)-2H-인다졸-3-일)-2-하이드록시에틸)(메틸)카바메이트(I-12)의 제조.
Figure pct00073
헥산 중 2.5 M 부틸리튬의 용액(5.4 mL, 13.53 mmol)을 -78℃의 테트라하이드로퓨란(15 mL) 중 중간체 I-11(1.21 g, 6.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트(2.13 g, 12.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가온하였다. 2시간 동안 교반한 후, H2O(15 mL)를 첨가하고, 수 상을 에틸 아세테이트(30 mL)로 2회 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공 중에 제거하고, 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-12(880 mg 흑색 오일, 순도: 62%, 214 nm, 24%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z 370 [M + H]+.
실시예 1.J. 1-(9-클로로-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-N-메틸메탄아민(I-13)의 제조.
Figure pct00074
실시예 1.C의 과정에서 중간체 I-3 대신에 중간체 I-12를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-4에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-13(435 mg, 무색 오일)을 제조하였다, MS (ESI): m/z 252 [M + H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 5.23 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 4.58-4.47 (m, 1H), 4.45-4.36 (m, 2H), 4.06 (ddd, J = 12.0, 9.8, 3.6 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
실시예 1.K. 1-(9-클로로-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-N,N-다이메틸메탄아민(I-14)의 제조.
Figure pct00075
출발 물질로서, 실시예 1.F의 과정에서 화합물 1 대신에 화합물 5를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-8에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-14(120 mg, 백색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 265 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 8.3, 3.4 Hz, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.42 (td, J = 5.3, 2.7 Hz, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.4, 8.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 6H).
실시예 1.L. 5-플루오로-2-(2-하이드록시에틸)-2H-인다졸-3-카브알데하이드(I-16)의 제조.
Figure pct00076
-78℃의 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중 중간체 I-15(1.9 g, 10.6 mmol, 실시예 1.A의 과정에서 중간체 I-1 대신에 5-플루오로-1H-인다졸을 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-2에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 제조됨)의 용액에 n-부틸리튬(13.2 mL, 31.7 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 0.5시간 동안 -20℃까지 가온하고, 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중 N,N-다이메틸포름아미드(1.15 g, 15.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고, 용매를 제거하여 중간체 I-16(2.2 g)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z 209 [M + H]+.
실시예 1.M. 9-플루오로-1-메톡시-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸(I-17)의 제조.
Figure pct00077
메탄올(50 mL) 중 중간체 I-16(2.2 g, 10.6 mmol) 및 트라이메톡시메탄(5.6 g, 53.0 mmol)의 용액에, p-톨루엔설폰산(5.0 g, 26.5 mmol)을 분할식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 중화시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다(3 x 80 mL). 합한 유기 층을 염수(150 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/석유 에터, 1/1 v/v)로 정제하여 목적 생성물 중간체 I-17(1.4 g, 60%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 223 [M + H]+.
실시예 1.N. 9-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-카보니트릴(I-18)의 제조.
Figure pct00078
-78℃의 다이클로로메탄(50 mL) 중 중간체 I-17(1.4 g, 6.3 mmol) 및 트라이메틸실리시아나이드(3.9 mL, 31.5 mmol)의 용액에 붕소 트라이플루오라이드 에터레이트(3.9 mL, 31.5 mmol)를 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 중화시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다(3 x 60 mL). 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올, 100/5 v/v)로 정제하여 중간체 I-18(0.40 g, 29%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 218 [M + H]+.
실시예 1.O. (9-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메탄아민(I-19)의 제조.
Figure pct00079
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중 중간체 I-18(0.40 g, 1.84 mmol)의 용액에 리튬 테트라하이드리도알루미네이트(0.11 g, 2.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온까지 가온하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 생성물을 물(30 mL)로 급랭시키고, 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 희석하고, 염수(3 x 30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 조질 중간체 I-19(0.3 g, 황색 오일)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z 222 [M + H]+.
실시예 1.P. tert-부틸 (9-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸카바메이트(I-20)의 제조.
Figure pct00080
실시예 1.D의 과정에서 중간체 I-4 대신에 중간체 I-19를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-5에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-20(0.20 g, 황색 오일)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 322 [M + H]+.
실시예 1.Q. tert-부틸 ((3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸)(에틸)카바메이트(I-22)의 제조.
Figure pct00081
N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 중간체 I-21(319 mg, 1.05 mmol, 실시예 1.L의 과정에서 중간체 I-15 대신에 중간체 I-2를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-20에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 제조됨)의 용액에 0℃의 나트륨 하이드라이드(오일 중 60%, 63 mg, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 요오도에탄(164 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(50 mL) 및 에틸 아세테이트(60 mL)를 첨가하고, 유기 상을 물(2 x 30 mL) 및 염수(3 x 60 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 중간체 I-22(256 mg, 호박색 오일, 74%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z 332 [M + H]+.
실시예 1.R. 1-(2-(2-하이드록시에틸)-2H-인다졸-3-일)에탄온(I-23)의 제조.
Figure pct00082
실시예 1.I의 과정에서 중간체 I-11 대신에 중간체 I-2 및 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트 대신에 에틸 아세테이트를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-12에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-23(6.1 g, 갈색 오일)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 205 [M + H]+.
실시예 1.S. 2-(3-아세틸-2H-인다졸-2-일)에틸 아세테이트(I-24)의 제조.
Figure pct00083
다이클로로메탄(200.0 mL) 중 중간체 I-23(6.1 g, 29.87 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(1.88 g, 23.9 mmol)를 하나의 분획으로 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 트라이에틸아민(3.02 g, 29.87 mmol)을 0℃에서 15분에 걸쳐 질소 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 수소 카보네이트 수용액(50 mL)으로 급랭시켰다. 수성 상을 다이클로로메탄으로 추출하였다(50 mL x 3). 합한 유기 상을 염수(70 mL x 3)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 실리카 겔(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)을 통해 정제하여 중간체 I-24(0.9 g, 31%)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 247 [M + H]+.
실시예 1.T. 2-(3-(2-브로모아세틸)-2H-인다졸-2-일)에틸 아세테이트(I-25)의 제조.
Figure pct00084
빙상 아세트산(2.5 mL) 및 HBr/빙상 아세트산(2.5 mL)의 혼합물 중 중간체 I-24(0.72 g, 2.92 mmol)의 용액에 브롬(0.51 g, 3.21 mmol)을 질소 하에 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 150 g의 얼음에 붓고, 고체 나트륨 카보네이트에 의해 pH 7로 중화시켰다. 수성 상을 다이클로로메탄으로 추출하였다(50 mL x 3). 합한 유기 상을 염수(50 mL x 3)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 중간체 I-25(0.95 g, 100%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 325, 327 [M + H]+.
실시예 1.U. 1-((3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-윰 클로라이드(I-26)의 제조.
Figure pct00085
아세토니트릴(50 mL) 중 중간체 I-25(0.652 g, 2.00 mmol)의 용액에 피롤리딘(4.9mL, 60.0 mmol)을 -50℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.0시간 동안 교반하고, 이어서 25 mL의 메탄올로 희석하였다. 반응 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드(0.304 g, 8.0 mmol)를 실온에서 분할식으로 첨가하였다. 1.0시간 후, 반응 혼합물을 50.0 mL의 포화 NH4Cl 용액으로 급랭시키고, 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(150 mL)에 용해시키고, 염수(50 mL x 3)로 세척하고, 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실온에서 메탄올 중 메틸아민의 용액(40.0 mL, 30%)에 용해시키고, 용액을 70℃에서 3.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 4-메틸 벤젠설폰산(1.548 g, 9.0 mmol)을 실온에서 하나의 분획으로 톨루엔 중 잔사의 용액(35.0 mL)에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 카보네이트 수용액(80.0 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(80.0 mL x 3). 유기 상을 염수로 세척하고(70.0 mL x 3), 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 실리카 겔(다이클로로메탄:메탄올 = 30 : 1)을 통해 정제하여 중간체 I-26(87 mg, 17%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 258 [M + H]+.
실시예 1.V. 3,4-다이하이드로스피로[[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1,3'-피롤리딘]-1'-윰 클로라이드(I-27)의 제조.
Figure pct00086
실시예 1.I의 과정에서 중간체 I-1 대신에 중간체 I-2 및 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트 대신에 tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 5에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-27(740 mg, 91%)을 백색 고체로서 제조하였다. MS (ESI): m/z 230 [M + H]+.
실시예 1.W. (R)-1-((R)-4-메틸모폴린-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸(I-29) 및 (S)-1-((R)-4-메틸모폴린-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸(I-30)의 제조.
Figure pct00087
실시예 1.I의 과정에서 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트 대신에 (R)-tert-부틸 2-포르밀모폴린-4-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 24에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-28을 제조하였다. 2개의 부분입체 이성질체 I-29 및 I-30을 분취용 HPLC로 분리하여 중간체 I-29(340 mg) 및 중간체 I-30(420 mg)을 수득하였다.
실시예 1.X. tert-부틸 (+/-)-((R)-1-((R)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)에틸)카바메이트(I-32) 및 (+/-)-tert-부틸 ((S)-1-((R)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)에틸)카바메이트(I-33)의 제조.
Figure pct00088
아세토니트릴(50.0 mL) 및 메탄올(10.0 mL)의 혼합물 중 중간체 I-31(3.91 g, 11.53 mmol, 실시예 1.I의 과정에서 중간체 I-11 대신에 중간체 I-2 및 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트 대신에 메틸 프로피온에이트를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-25에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 제조됨)의 용액에 -78℃의 메탄올(20.0 M) 중 NH3의 용액(80.0 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 나트륨 테트라하이드로보레이트(1.1 g, 29.0 mmol)를 실온에서 5.0분에 걸쳐 분할식으로 반응 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 생성물을 물(50.0 mL)로 급랭시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 톨루엔(250.0 mL)에 용해시키고, 상기 용액에 4-메틸벤젠설폰산(19.4 g, 112.5 mmol)을 실온에서 하나의 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 교반하고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 메탄올(300 mL)에 용해시키고, 고체 나트륨 카보네이트(11.93 g, 112.5 mmol)로 중화시켰다. 이러한 혼합물에 트라이에틸아민(0.96 g, 9.5 mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(3.69 g, 16.95 mmol)를 하나의 분획으로 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄(500.0 mL)에 용해시키고, 염수로 세척하고(150.0 mL x 3), 유기 상을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 실리카 겔(다이클로로메탄:메탄올 = 50:1) 및 이어서 분취용 TLC(다이클로로메탄:메탄올 = 30:1)를 통해 정제하여 저 극성 중간체 I-32(677 mg, 황색 고체, 18%)(MS (ESI): m/z 318 [M + H]+) 및 고 극성 중간체 I-33(360 mg, 황색 고체, 10%)(MS (ESI): m/z 318 [M + H]+)을 수득하였다.
실시예 1.Y. (+/-)-tert-부틸 ((R)-1-((R)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)에틸)(메틸)카바메이트(I-34)의 제조.
Figure pct00089
N,N-다이메틸포름아미드(5.0 mL) 및 테트라하이드로퓨란(5.0 mL)의 혼합물 중 중간체 I-32(550.0 mg, 1.73 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(오일 중 60%, 0.139 g, 3.47 mmol) 및 요오도메탄(0.22 mL, 3.47 mmol)을 하나의 분획으로 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(10 mL)의 수용액으로 급랭시키고, 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 염수로 세척하였다(30 mL x 3). 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 중간체 I-34(0.574 g, 100%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 332 [M + H]+.
실시예 1.Z. tert-부틸 3-하이드록시-3-(2-(2-(메틸설포닐옥시)에틸)-2H-인다졸-3-일)아제티딘-1-카복실레이트(I-36)의 제조.
Figure pct00090
에틸 아세테이트(20 mL) 중 중간체 I-35(실시예 1.B의 과정에서 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트 대신에 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 제조됨)(420 mg, 1.26 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.48 g, 4.72 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃까지 냉각하였다. 메탄설포닐 클로라이드(0.14 g, 1.26 mmol)를 여러개의 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 30 mL의 물로 급랭시켰다. 조질 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 30 mL), 합한 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공 중에 농축하여 중간체 I-36(440 mg, 68%, 백색 고체)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 412.1 [M + H]+.
실시예 1.AA. (+/-)-1-((S)-모폴린-3-일)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸(I-37)의 제조.
Figure pct00091
실시예 1.B의 과정에서 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트 대신에 (S)-tert-부틸 3-포르밀모폴린-4-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-4에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-37(1.09 g, 갈색 오일)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 260 [M + H]+.
실시예 1.AB. tert-부틸 (+/-)-(3S)-3-(3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)모폴린-4-카복실레이트(I-38)의 제조.
Figure pct00092
실시예 1.D의 과정에서 중간체 I-4 대신에 중간체 I-37을 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-5에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-38(0.72 g, 무색 오일)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 360 [M + H]+.
실시예 1.AC. tert-부틸 (+/-)-(S)-3-((R)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)모폴린-4-카복실레이트(I-39) 및 tert-부틸 (+/-)-(S)-3-((S)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)모폴린-4-카복실레이트(I-40)의 제조.
Figure pct00093
중간체 I-38의 시스/트랜스 부분입체 이성질체를 HPLC에 의해 분리하여 중간체 I-39(0.3 g, 무색 오일) 및 중간체 I-40(0.21 g, 무색 오일)을 수득하였다.
실시예 1.AD. 3-(2H-인다졸-2-일)프로판-1-올(I-41)의 제조.
Figure pct00094
실시예 1.A의 과정에서 중간체 2-브로모에탄올 대신에 3-브로모프로판-1-올을 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-2에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-41(51.4 g, 갈색 오일)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 177 [M + H]+.
실시예 1.AE. 2-(3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)프로필)-2H-인다졸(I-42)의 제조.
Figure pct00095
N,N-다이메틸포름아미드(400 mL) 중 중간체 I-41(30 g, 170 mmol)의 용액에 tert-부틸클로로다이메틸실란(38.4 g, 255 mmol) 및 1H-이미다졸(23.1 g, 340 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공 중에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터: EtOAc 9:1)로 정제하여 중간체 I-42(39.7 g, 81%, 주황색 오일)를 수득하였다; MS (ESI): m/z 291 [M + H]+.
실시예 1.AF. tert-부틸 2-(2-(3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)프로필)-2H-인다졸-3-일)-2-하이드록시에틸(메틸)카바메이트(I-43)의 제조.
Figure pct00096
실시예 1.I의 과정에서 중간체 I-11 대신에 중간체 I-42를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-12에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-43(11 g, 주황색 오일)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 464 [M + H]+.
실시예 1.AG. tert-부틸 2-하이드록시-2-(2-(3-하이드록시프로필)-2H-인다졸-3-일)에틸(메틸)카바메이트(I-44)의 제조.
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중 중간체 I-43(1.0 g, 2.16 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.52 g, 2.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 생성된 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 중간체 I-44(500 mg, 66.2%, 황색 오일)를 수득하였다; MS (ESI): m/z 350 [M + H]+.
실시예 1.AH. N-메틸(1,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[4,3-b]인다졸-1-일)메탄아민(I-45)의 제조.
Figure pct00098
실시예 1.C의 과정에서 중간체 I-3 대신에 중간체 I-44를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-4에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-45를 제조하였다. MS (ESI): m/z 232 [M + H]+.
실시예 1.AI. tert-부틸 메틸((1,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸)카바메이트(I-46)의 제조.
Figure pct00099
실시예 1.D의 과정에서 중간체 I-4 대신에 중간체 I-45를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-5에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-46(4.0 g, 주황색 오일)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 332 [M + H]+.
실시예 1.AJ. 2-(3-하이드록시프로필)-2H-인다졸-3-카브알데하이드(I-47)의 제조.
Figure pct00100
실시예 1.L의 과정에서 중간체 I-15 대신에 중간체 I-41을 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-16에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-47(5.5 g, 황색 오일)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 286 [M + H]+.
실시예 1.AK. 2-(2-(3-하이드록시프로필)-2H-인다졸-3-일)-2-(트라이메틸실릴옥시)아세토니트릴(I-48)의 제조.
Figure pct00101
메탄올(40 mL) 중 중간체 I-47(3.17 g, 15.5 mmol)의 용액에 아연(II) 요오다이드(4.94 g, 15.5 mmol) 및 트라이메틸실란카보니트릴(3.07 g, 31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에 농축하고, 조질 잔사를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예 1.AL. 3-(3-(2-아미노-1-하이드록시에틸)-2H-인다졸-2-일)프로판-1-올(I-49)의 제조.
Figure pct00102
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중 중간체 I-48(5.9 g, 19.6 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.48 g, 39.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 조질 잔사를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z 236 [M + H]+.
실시예 1.AM. (1,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[4,3-b]인다졸-1-일)메탄아민(I-50)의 제조.
Figure pct00103
실시예 1.C의 과정에서 중간체 I-3 대신에 중간체 I-49를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-4에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-50을 제조하였다. MS (ESI): m/z 218 [M + H]+.
실시예 1.AN. tert-부틸 (1,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸카바메이트(I-51)의 제조.
Figure pct00104
실시예 1.D의 과정에서 중간체 I-4 대신에 중간체 I-50을 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-5에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-51을 제조하였다. (160 mg); MS (ESI): m/z 318 [M + H]+.
실시예 1.AO. tert-부틸 에틸((1,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸)카바메이트(I-52)의 제조.
Figure pct00105
N,N-다이메틸 포름아미드(5 mL) 중 중간체 I-51(140 mg, 441 μmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(27 mg, 1.12 mmol) 및 요오도에탄(232 mg, 1.49 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(5 mL) 및 이어서 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분별 깔대기에 전달하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 물(2 x 10 mL) 및 염수(2 x 10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔사를 분취용 박막 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 중간체 I-52(120 mg, 79%, 투명한 오일)를 수득하였다; MS (ESI): m/z 346 [M + H]+.
실시예 1.AP. 3-브로모티오펜-2-카브알데하이드(I-53)의 제조.
Figure pct00106
테트라하이드로퓨란(250 mL) 중 3-브로모티오펜(25 g, 153 mmol)의 용액에 0℃의 테트라하이드로퓨란 중 2 M 리튬 다이이소프로필아미드(77 mL, 154 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. N,N-다이메틸포름아미드(12.2 g, 168 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 중 증발에 의해 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 중간체 I-53(20 g, 68%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 190 [M + H]+.
실시예 1.AQ. 3-아지도티오펜-2-카브알데하이드(I-54)의 제조.
Figure pct00107
다이메틸 설폭사이드(15 mL) 중 중간체 I-53(2.0 g, 10.47 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(2.72 g, 41.88 mmol)를 첨가하고, 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 100 mL), 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하여 중간체 I-54(840 mg, 52%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 154 [M + H]+.
실시예 1.AR. 2-(2H-티에노[3,2-c]피라졸-2-일)에탄올(I-55)의 제조.
Figure pct00108
톨루엔(20 mL) 중 중간체 I-54(1.45 g, 9.47 mmol)의 용액에 2-아미노에탄올(1.16 g, 18.94 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 물(20 mL)을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 50 mL), 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 중간체 I-55(400 mg, 25%, 황색 오일)를 수득하였다; MS (ESI): m/z 169 [M + H]+.
실시예 1.AS. tert-부틸 2-하이드록시-2-(2-(2-하이드록시에틸)-2H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)에틸(메틸)카바메이트(I-56)의 제조.
Figure pct00109
실시예 1.B의 과정에서 중간체 I-2 대신에 중간체 I-55를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-56(170 mg, 12%, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 342 [M + H]+.
실시예 1.AT. 1-(7,9-다이하이드로-6H-티에노[3',2':3,4]피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-9-일)-N-메틸메탄아민(I-57)의 제조.
Figure pct00110
실시예 1.C의 과정에서 중간체 I-3 대신에 중간체 I-56을 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-4에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-57을 제조하였다. MS (ESI): m/z 224 [M + H]+.
실시예 1.AU. tert-부틸 ((7,9-다이하이드로-6H-티에노[3',2':3,4]피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-9-일)메틸)(메틸)카바메이트(I-58)의 제조.
Figure pct00111
실시예 1.D의 과정에서 중간체 I-4 대신에 중간체 I-57을 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-5에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-58(95 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 324 [M + H]+.
실시예 1.AV. 2-(2-하이드록시에틸)-2H-티에노[3,2-c]피라졸-3-카브알데하이드(I-59)의 합성.
Figure pct00112
실시예 1.L의 과정에서 중간체 I-15 대신에 중간체 I-55를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-16에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-59(600 mg, 황색 오일)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 197 [M + H]+.
실시예 1.AW. 2-(2-(2-하이드록시에틸)-2H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-2-(트라이메틸실릴옥시)아세토니트릴(I-60)의 합성.
Figure pct00113
실시예 1.AK의 과정에서 중간체 I-47 대신에 중간체 I-59를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-48에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-60을 제조하였다
실시예 1.AX. 2-아미노-1-(2-(2-하이드록시에틸)-2H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)에탄올(I-61)의 합성.
Figure pct00114
실시예 1.AL의 과정에서 중간체 I-48 대신에 중간체 I-60을 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-49에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-61을 제조하였다. MS (ESI): m/z 228 [M + H]+.
실시예 1.AY. (7,9-다이하이드로-6H-티에노[3',2':3,4]피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-9-일)메탄아민(I-62)의 합성.
Figure pct00115
실시예 1.C의 과정에서 중간체 I-3 대신에 중간체 I-61을 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-4에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-62를 제조하였다. MS (ESI): m/z 210 [M + H]+.
실시예 1.AZ. tert-부틸 ((7,9-다이하이드로-6H-티에노[3',2':3,4]피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-9-일)메틸)카바메이트(I-63)의 합성.
Figure pct00116
실시예 1.D의 과정에서 중간체 I-4 대신에 중간체 I-62를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-5에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-63(165 mg, 12%, 황색 오일)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 310 [M + H]+.
실시예 1.BA. N-(4-메틸피리딘-3-일)아세트아미드(I-64)의 합성.
Figure pct00117
250 mL 환저 플라스크에 아세트산 무수물(50 mL) 중 4-메틸피리딘-3-아민(10 g, 92.47 mmol, 1.00 당량(eq.))의 용액을 위치시켰다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(200 mL)을 첨가하고, 나트륨 카보네이트(물 중 1 M 용액)를 첨가하여 용액의 pH를 7로 조정하였다. 조질 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 20/1)로 정제하여 중간체 I-64를 수득하였다. (12 g, 94%); MS (ESI): m/z 151 [M + H]+.
실시예 1.BB. tert-부틸 3-(3-아세트아미도피리딘-4-일)-2-하이드록시프로필(메틸)카바메이트(I-65)의 합성.
Figure pct00118
아르곤 하에 -78℃의 무수 THF(70 mL) 중 중간체 I-64(2.5 g)의 용액에 n-BuLi(17 mL, 헥산 중 2.5 M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 및 -25℃에서 추가로 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각하고, 무수 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트(3.46 g)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 및 -20℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드의 포화 수용액을 첨가하여 과량의 n-BuLi를 급랭시켰다. 조질 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 물을 잔사에 첨가하고, 다이클로로메탄(4 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 주황색 유성 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 50/1)로 정제하여 중간체 I-65(2.69 g, 50%, 연황색 오일)를 수득하였다; MS (ESI): m/z 324 [M + H]+.
실시예 1.BC. 1-(1-아세틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)에틸 아세테이트(I-66)의 합성.
Figure pct00119
아르곤 하에 무수 톨루엔(30 mL) 중 중간체 I-65(1.0 g, 3.09 mmol)의 현탁액에 칼륨 아세테이트(314 mg, 2.0 mmol) 및 아세트산 무수물(0.8 mL, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 이소아밀 니트라이트(1.1 mL, 7.72 mmol)를 적가하면서 반응 혼합물을 80℃에서 교반하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 잔사를 고온 톨루엔으로 세척하고, 합한 여액을 진공 중에 농축하여 중간체 I-66(1.0 g, 어두운 오일)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다; MS (ESI): m/z 377 [M + H]+.
실시예 1.BD. tert-부틸 2-(2-하이드록시에톡시)-2-(2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)에틸(메틸)카바메이트(I-67)의 합성.
Figure pct00120
에탄-1,2-다이올(10 mL) 중 중간체 I-66(1.8 g, 4.78 mmol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드(0.57 g, 14.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 중간체 I-67(0.03 g, 2%, 오일)을 수득하였다; MS (ESI): m/z 337 [M + H]+.
실시예 1.BE. tert-부틸 ((3,4-다이하이드로-1H-피리도[3',4':3,4]피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-1-일)메틸)(메틸)카바메이트(I-68)의 합성.
Figure pct00121
아르곤 하에 0℃의 무수 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중 중간체 I-67(500 mg) 및 트라이페닐포스핀(776 mg)의 용액에 DIAD(600 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물(30 mL) 및 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)를 첨가하고, 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트)로 정제하여 중간체 I-68(300 mg, 64%, 백색 고체)을 수득하였다; MS (ESI): m/z 319 [M + H]+.
실시예 1.BF. tert-부틸 (S)-2-(2-(2-하이드록시에틸)-2H-인다졸-3-카보닐)아제티딘-1-카복실레이트(I-69)의 제조.
Figure pct00122
THF(60 mL) 중 중간체 I-2(3.24 g, 19.9 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각하고, n-BuLi의 용액(4.45 g, 69.6 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(30 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(4.86 g, 19.9 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하고, 1시간의 기간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 염수(50 mL)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고(50 mL x 3), 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-69(552 mg, 8%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 346 [M + H]+.
실시예 1.BG. tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시(2-(2-하이드록시에틸)-2H-인다졸-3-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(I-70)의 제조.
Figure pct00123
MeOH(10 mL) 중 중간체 I-69(700 mg, 2.02 mmol)의 용액에 고체 NaBH4(76.4 mg, 2.02 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-70(402 mg, 57%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 348 [M + H]+.
실시예 1.BH. tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시(2-(2-((메틸설포닐)옥시)에틸)-2H-인다졸-3-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(I-71)의 제조.
Figure pct00124
실시예 1.Z의 과정에서 중간체 I-35 대신에 중간체 I-70을 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-36에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 I-71(497 mg, 45%)을 황색 오일로서 제조하였다. MS (ESI): m/z 426 [M + H]+.
실시예 1.1. (S)-(3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(1)의 제조.
Figure pct00125
다이클로로메탄(20 mL) 중 중간체 I-7(2.0 g, 6.0 mmol)의 용액에 4 M HCl/메탄올(8 mL)을 적가하고, 생성된 용액을 10분 동안 교반하고, 농축하여 화합물 1(1.30 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 218 [M + H]+, 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.68-7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 1H), 5.61-5.63 (m, 1H), 4.36-4.53 (m, 3H), 4.08-4.14 (m, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 1H), 2.67 (s, 3H).
실시예 1.2. (R)-(3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(2)의 제조.
Figure pct00126
실시예 1.1의 과정에서 중간체 I-7 대신에 중간체 I-6을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 1에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 중간체 화합물 2(1.25 g, 백색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 218 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.64-7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 1H), 5.56-5.59(m, 1H), 4.38-4.71 (m, 3H), 4.09-4.15 (m, 1H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 1H), 2.71 (s, 3H).
실시예 1.3. 5-9 (S)-(3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-N,N-다이메틸메탄아미늄 클로라이드(3)의 제조.
Figure pct00127
다이클로로메탄(20 mL) 중 중간체 I-8(1.0 g, 4.33 mmol)의 용액에 4 M HCl/메탄올(8 mL)을 적가하고, 생성된 용액을 2분 동안 교반하고, 농축하여 화합물 3(1.1 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 232 [M + H]+, 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.58-7.64 (m, 2H), 7.42-7.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.64-5.69 (m, 1H), 4.39-4.53 (m, 3H), 4.11-4.17 (m, 1H), 3.88-3.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.87 (s, 3H).
실시예 1.4. (R)-(3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-N,N-다이메틸메탄아미늄 클로라이드(4)의 제조.
Figure pct00128
실시예 1.F의 과정에서 화합물 1 대신에 화합물 2를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 4(1.1 g, 백색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 232 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.51-7.53 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 5.44-5.47 (m, 1H), 4.28-4.44 (m, 3H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.86 (s, 3H).
실시예 1.5. 1-(9-클로로-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(5)의 제조.
Figure pct00129
실시예 1.3의 과정에서 중간체 I-8 대신에 중간체 I-13을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 5(145 mg, 백색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 252 [M + H]+.
실시예 1.6. 1-(9-클로로-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-N,N-다이메틸메탄아미늄 클로라이드(6)의 제조.
Figure pct00130
실시예 1.3의 과정에서 중간체 I-8 대신에 중간체 I-14를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 6(115 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 265 [M + H]+.
실시예 1.7. 1-(9-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(7)의 제조.
Figure pct00131
실시예 1.A의 과정에서 1H-인다졸 대신에 5-플루오로-1H-인다졸을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 5에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 7(450 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 236 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.70-7.74 (d, J = 9.6, 1H), 7.58-7.60 (d, J = 9.6, 1H), 7.25-7.39 (m, 1H), 5.64-5.67 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.60-4.64 (m, 1H), 4.53-4.58 (m, 2H), 4.24-4.29 (m, 1H), 3.91-3.95 (d, J = 9.6, 1H), 3.59-3.65 (m, 1H), 2.85 (s, 3H).
실시예 1.8. 1-(9-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-N,N-다이메틸메탄아미늄 클로라이드(8)의 제조.
Figure pct00132
실시예 1.F의 과정에서 화합물 1 대신에 화합물 7을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 8(240 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 250 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.70-7.74 (d, J = 9.6, 1H), 7.63-7.66 (d, J = 9.6, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 5.82-5.85 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.55-4.60 (m, 2H), 4.27-4.33 (m, 1H), 4.06-4.10 (d, J = 13.6, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.04 (s, 3H).
실시예 1.9. (9-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메탄아미늄 클로라이드(9)의 제조.
Figure pct00133
실시예 1.1의 과정에서 중간체 I-7 대신에 중간체 I-20을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 1에 대해 기술된 바와 유사한 과정으로 화합물 9(60 mg, 백색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 222 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.70-7.73 (d, J = 9.2, 1H), 7.49-7.52 (d, J = 9.6, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 5.55-5.58 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 4.59-4.62 (m, 1H), 4.52-4.56 (m, 2H), 4.22-4.28 (m, 1H), 3.79-3.83 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.51-3.57 (m, 1H).
실시예 1.10. 1-(8-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-N-메틸메탄아미늄(10)의 제조.
Figure pct00134
실시예 1.A의 과정에서 1H-인다졸 대신에 6-플루오로-1H-인다졸을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 5에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 10(450 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 236 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.07-8.03 (m, 1H), 7.41-7.38 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 5.76 (d, J =1.6 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.86 (s, 3H).
실시예 1.11. 1-(8-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-N,N-다이메틸메탄아미늄(11)의 제조.
Figure pct00135
실시예 1.F의 과정에서 화합물 1 대신에 화합물 10을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 11(240 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 250 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.07-8.10 ( m, 1H), 7.39-7.36 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 5.92 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.57-4.62 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.18-4.14 (d, J = 3.2, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.07 (s, 1H).
실시예 1.12. (8-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메탄아미늄(12)의 제조.
Figure pct00136
실시예 1.A의 과정에서 1H-인다졸 대신에 6-플루오로-1H-인다졸을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 9에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 12(60 mg, 백색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 222 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.04-8.01 (m, 1H), 7.41-7.38 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 5.71 (d, J = 6.0 Hz 1H), 4.68-4.57 (m, 3H), 4.29 (m, 1H), 3.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H).
실시예 1.13. 1-((S)-피롤리딘-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸 하이드로클로라이드(13)의 제조.
Figure pct00137
실시예 1.B의 과정에서 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트 대신에 (S)-tert-부틸 2-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 5에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 13(80 mg, 황색 오일)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 244 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.89-7.91 (d, J = 8.4, 1H), 7.69-7.71 (d, J = 8.8, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.71-4.74 (m, 2H), 4.54-4.62 (m, 2H), 4.24-4.28 (m, 1H), 3.28-3.32 (m, 2H), 2.41-2.45 (m, 2H), 2.08-2.26 (m, 2H).
실시예 1.14. 1-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸 하이드로클로라이드(14)의 제조.
Figure pct00138
실시예 1.F의 과정에서 화합물 1 대신에 화합물 13을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 14(60 mg, 황색 오일)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 258 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.70-7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58-7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.42-4.61 (m, 3H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.33-3.35 (m, 1H), 3.14-3.16 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.40-2.44 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 3H), 1.49-1.54 (m, 1H).
실시예 1.15. (3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메탄아민(15)의 제조.
Figure pct00139
(제시된 바와 같이, 실시예 1.L에 사용된 5-플루오로-1H-인다졸 대신에) 실시예 1.A의 과정에서 1H-인다졸을 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-19에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 15(4.2 g, 백색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 204 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 14.0, 2.0 Hz, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H).
실시예 1.16. N-((3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸)사이클로부탄아민(16)의 제조.
Figure pct00140
실시예 1.F의 과정에서 화합물 1 대신에 화합물 15 및 파라포름알데하이드 대신에 사이클로부탄온을 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-8에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 16(67 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 258 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 4H).
실시예 1.17. N-((3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸)프로판-2-아민(17)의 제조.
Figure pct00141
실시예 1.F의 과정에서 화합물 1 대신에 화합물 15 및 파라포름알데하이드 대신에 프로판-2-온을 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-8에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 17(97 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 246 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 2H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 1.14 (t, J = 5.6 Hz, 6H).
실시예 1.18. N-((3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸)에탄아민 수소 클로라이드 염(18)의 제조.
Figure pct00142
실시예 1.1의 과정에서 중간체 I-7 대신에 중간체 I-22를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 1에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 18(92 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 232 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 1.19. 1-(피롤리딘-1-일메틸)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸 수소 클로라이드 염(19)의 제조.
Figure pct00143
실시예 1.1의 과정에서 중간체 I-7 대신에 중간체 I-26을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 1에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 19(백색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 258 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, d 4-메탄올): δ 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.82-5.94 (m, 1H), 4.66-4.78 (m, 1H), 4.55-4.66 (m, 2H), 4.27-4.40 (m, 1H), 4.14-4.25 (m, 1H), 3.84-3.99 (m, 2H), 3.67-3.81 (m, 1H), 3.39-3.54 (m, 1H), 3.22-3.31 (m, 1H), 1.96-2.38 (m, 4H).
실시예 1.20. 1-(모폴리노메틸)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸 수소 클로라이드 염(20)의 제조.
Figure pct00144
실시예 1.U의 과정에서 피롤리딘 대신에 모폴린을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 19에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 20(백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 274 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, d 4-메탄올): δ 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99-6.07 (m, 1H), 4.57-4.66 (m, 1H), 4.66-4.76 (m, 2H), 4.26-4.38 (m, 1H), 4.05-4.21 (m, 3H), 3.90-4.03 (m, 2H), 3.76-3.88 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.38-3.56 (m, 2H).
실시예 1.21. N-((3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸)사이클로프로판아민 수소 클로라이드 염(21)의 제조.
Figure pct00145
실시예 1.U의 과정에서 피롤리딘 대신에 사이클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 19에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 21(백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 244 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, d 4-메탄올): δ 7.85-8.10 (m, 1H), 7.46-7.79 (m, 2H), 7.24-7.44 (m, 1H), 5.69-5.89 (m, 1H), 4.50-4.77 (m, 3H), 4.22-4.37 (m, 1H), 4.03-4.15 (m, 1H), 3.74-3.89 (m, 1H), 2.86-2.99 (m, 1H), 0.84-1.14 (m, 4H).
실시예 1.22. N-((3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸)-N-메틸사이클로프로판아민 수소 클로라이드 염(22)의 제조.
Figure pct00146
실시예 1.F의 과정에서 화합물 1 대신에 화합물 21을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 22(50.0 mg)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 258 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, d4-메탄올): δ 8.10-8.20 (m, 1H), 7.69-7.79 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 1H), 5.95-6.25 (m, 1H), 4.57-4.80 (m, 3H), 4.30-4.40 (m, 2H), 3.89-4.14 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 4H), 1.16-1.46 (m, 2H), 0.94-1.14 (m, 2H).
실시예 1.23. 1'-메틸-3,4-다이하이드로스피로[[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1,3'-피롤리딘]-1'-윰 클로라이드(23)의 제조.
Figure pct00147
실시예 1.F의 과정에서 화합물 1 대신에 중간체 I-27을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 23(160 mg, 백색 고체, 95%)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 244 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (dd, J = 19.6, 8.6 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 13.5, 5.6 Hz, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 4.47 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.12-2.98 (m, 3H), 2.83 (dd, J = 14.8, 8.6 Hz, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 1H).
실시예 1.24. 1'-메틸-3,4-다이하이드로스피로[[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1,4'-피페리딘]-1'-윰 클로라이드(24)의 제조.
Figure pct00148
실시예 1.I의 과정에서 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트 대신에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 23에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 24(160 mg, 백색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 258 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.04 (ddd, J = 8.4, 6.7, 0.7 Hz, 1H), 4.51-4.41 (m, 2H), 4.23-4.11 (m, 2H), 2.79 (dd, J = 6.8, 5.4 Hz, 2H), 2.51-2.40 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 2H).
실시예 1.25. (2R)-2-((R)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-4-메틸모폴린-4-윰 클로라이드(25)의 제조.
Figure pct00149
실시예 1.1의 과정에서 중간체 I-7 대신에 중간체 I-29를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 1에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 25(160 mg, 백색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 274 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (dd, J = 12.1, 8.6 Hz, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 7.9, 7.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.55 (ddd, J = 13.4, 9.3, 4.1 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 4.24 (dt, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 3.64 (td, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H).
실시예 1.26. (2R)-2-((S)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-4-메틸모폴린-4-윰 클로라이드(26)의 제조.
Figure pct00150
실시예 1.1의 과정에서 중간체 I-7 대신에 중간체 I-30을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 1에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 26(160 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 274 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74-7.63 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 5.30 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 4.49-4.39 (m, 2H), 4.26 (ddd, J = 10.3, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 4.10-3.97 (m, 2H), 3.81 (td, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H).
실시예 1.27. N-((3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸)-N-메틸프로판-2-아미늄 클로라이드(27)의 제조.
Figure pct00151
실시예 1.F의 과정에서 화합물 1 대신에 화합물 17을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 27(95 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 260 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.16 (dd, J = 28.7, 8.5 Hz, 1H), 7.83-7.70 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 1H), 6.20-6.01 (m, 1H), 4.89-4.74 (m, 1H), 4.76-4.59 (m, 2H), 4.39 (ddd, J = 12.5, 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.15-3.75 (m, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.95 (s, 1H), 1.47 (ddd, J = 23.4, 12.7, 6.7 Hz, 6H).
실시예 1.28. N-((3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸)-N-메틸에탄아미늄 클로라이드(28)의 제조.
Figure pct00152
실시예 1.F의 과정에서 화합물 1 대신에 화합물 18을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 28(130 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 246 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.17-8.01 (m, 1H), 7.82-7.63 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.84-4.72 (m, 1H), 4.72-4.57 (m, 2H), 4.42-4.30 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 55.7, 1.5 Hz, 3H), 1.46 (dt, J = 33.4, 7.3 Hz, 3H).
실시예 1.29. N-((3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸)-N-메틸사이클로부탄아미늄 클로라이드(29)의 제조.
Figure pct00153
실시예 1.F의 과정에서 화합물 1 대신에 화합물 16을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 29(130 mg, 백색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 272 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 5.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.62-4.50 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 2H), 4.12-4.00 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 13.7, 9.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.09-1.91 (m, 3H), 1.77-1.58 (m, 3H).
실시예 1.30. (+/-)-rel-(R)-1-((R)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)에탄아미늄 클로라이드(30)의 제조.
Figure pct00154
실시예 1.3의 과정에서 중간체 I-8 대신에 중간체 I-32를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 30(55.0 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 218 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, d4-메탄올): δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.58-5.63 (m, 1H), 4.51-4.75 (m, 3H), 4.36-4.46 (m, 1H), 4.18-4.29 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 1.31. (+/-)-rel-(R)-1-((R)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-N-메틸에탄아미늄 클로라이드(31)의 제조.
Figure pct00155
실시예 1.3의 과정에서 중간체 I-8 대신에 중간체 I-34를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 31(300 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 232 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, d4-메탄올): δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.67-5.76 (m, 1H), 4.48-4.72 (m, 3H), 4.17-4.34 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 1.32. (+/-)-rel-(R)-1-((R)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-N,N-다이메틸에탄아미늄 클로라이드(32)의 제조.
Figure pct00156
실시예 1.F의 과정에서 화합물 1 대신에 화합물 31을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 32(150 mg, 백색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 246 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, d4-메탄올): δ 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.00-6.10 (m, 1H), 4.68-4.80 (m, 1H), 4.55-4.67 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.28 (td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 1.33. (+/-)-rel-(R)-1-((S)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)에탄아미늄 클로라이드(33)의 제조.
Figure pct00157
실시예 1.1의 과정에서 중간체 I-7 대신에 중간체 I-33을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 1에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 33(100 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 218 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, d4-메탄올): δ 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.52-5.56 (m, 1H), 4.53-4.73 (m, 3H), 4.32-4.41 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 1.34. (+/-)-rel-(R)-1-((S)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-N-메틸에탄아미늄 클로라이드(34)의 제조.
Figure pct00158
실시예 1.Y의 과정에서 중간체 I-32 대신에 중간체 I-33을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 31에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 34(110 mg, 백색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 232 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, d4-메탄올): δ 7.95-8.12 (m, 1H), 7.59-7.86 (m, 2H), 7.35-7.54 (m, 1H), 5.57-5.73 (m, 1H), 4.56-4.86 (m, 3H), 4.21-4.42 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.72 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 3H).
실시예 1.35. 4-(3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)피페리딘-1-윰 클로라이드(35)의 제조.
Figure pct00159
실시예 1.B의 과정에서 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트 대신에 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-4에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하고, 이어서, 실시예 1.3에 기술된 바와 유사한 과정을 사용하는 옥시염소화에 의해 화합물 35(293 mg, 백색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 258.1 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4): d 8.16 (d, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 2H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.19-3.29 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.37 (d, 1H).
실시예 1.36. 3',4'-다이하이드로스피로[피페리딘-4,1'-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸]-1-윰 클로라이드(36)의 제조.
Figure pct00160
실시예 1.B의 과정에서 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트 대신에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-4에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하고, 이어서, 실시예 1.3에 기술된 바와 유사한 과정을 사용하는 옥시염소화에 의해 화합물 36(175 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 244.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4): d 8.20 (d, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.46 (t, 1H), 4.66 (br, 2H), 4.42 (br, 2H),3.51 (br, 4H), 2.79 (br, 2H), 2.43 (d, 2H).
실시예 1.37. 3',4'-다이하이드로-4-아자스피로[바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,1'-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸]-4-윰 클로라이드(37)의 제조.
Figure pct00161
실시예 1.B의 과정에서 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트 대신에 1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온을 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-4에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하고, 이어서, 실시예 1.3에 기술된 바와 유사한 과정을 사용하는 옥시염소화에 의해 화합물 37(240 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 256.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4); d 7.81-7.79 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 4.65-4.57 (m, 3H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 3H), 3.50 (dd, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H).
실시예 1.38. (3S)-3-(3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)피페리딘-1-윰(38)의 제조.
Figure pct00162
실시예 1.B의 과정에서 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트 대신에 (S)-tert-부틸 3-포르밀피페리딘-1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-4에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하고, 이어서, 실시예 1.3에 기술된 바와 유사한 과정을 사용하는 옥시염소화에 의해 화합물 38(120 mg, 연갈색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 258.0 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) d 8.03-7.96 (m, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 4.74-4.66 (m, 1H), 4.58-4.53 (m, 2H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.69-3.68 (m, 0.4H), 3.41-3.30 (m, 1.6H), 3.06-2.88 (m, 3H), 2.17-1.89 (m, 2.6 H), 1.76-1.61 (m, 0.8H), 1.38-1.29 (m, 0.6H).
실시예 1.39. (1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메탄아미늄 클로라이드(39)의 제조.
Figure pct00163
실시예 1.B의 과정에서 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트 대신에 tert-부틸 (2-옥소프로필)카바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-4에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하고, 이어서, 실시예 1.3에 기술된 바와 유사한 과정을 사용하는 옥시염소화에 의해 화합물 39(80 mg, 연갈색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 218.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) d 8.06 (d, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 4.51-4.40 (m, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 1.92 (s, 3H).
실시예 1.40. 3',4'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,1'-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸]-1-윰 클로라이드(40)의 제조.
Figure pct00164
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중 중간체 I-36(440 mg, 1.07 mmol)의 용액에 0℃의 칼륨 tert-부톡사이드(0.36 g, 3.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 10 mL의 물로 급랭시켰다. 조질 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 30 mL), 합한 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공 중에 농축하고, 분취용 TLC(에틸 아세테이트:석유 에터 = 2:1)로 정제하여 백색 포말성 고체를 수득하였다. 상기 고체에 5 mL의 HCl-메탄올(3 N)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공 중에 농축하여 화합물 40(92 mg, 35%, 연갈색 고체)을 수득하였다; MS (ESI): m/z 216.1 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) d 7.86-7.85 (m, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 4.79-4.78 (m, 2H), 4.40-4.38 (m, 2H), 4.33-4.32 (m, 2H), 4.25-4.23 (m, 2H).
실시예 1.41. (1R)-2-사이클로부틸-1-(3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)에탄-1-아미늄(41)의 제조.
Figure pct00165
실시예 1.B의 과정에서 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트 대신에 (R)-tert-부틸 (1-사이클로부틸-3-옥소프로판-2-일)카바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-4에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하고, 이어서, 실시예 1.3에 기술된 바와 유사한 과정을 사용하는 옥시염소화에 의해 화합물 41(97 mg, 연갈색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 272.1 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) d 7.90-7.83 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 5.69 & 5.60 (s & s, 1H), 4.78-4.57 (m, 3H), 4.26-4.06 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 0.5H), 2.33-2.19 (m, 2H), 2.09-1.76 (m, 4.5H), 1.68-1.48 (m, 1H), 1.38-1.25 (m, 1H).
실시예 1.42. (2R)-2-(3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)모폴린-4-윰 클로라이드(42)의 제조.
Figure pct00166
실시예 1.B의 과정에서 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트 대신에 (R)-tert-부틸 2-포르밀모폴린-4-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-4에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하고, 이어서, 실시예 1.3에 기술된 바와 유사한 과정을 사용하는 옥시염소화에 의해 화합물 42(41 mg, 회백색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 260.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) d 8.05-8.03 (m, 1H), 7.74-7.61 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 1H), 5.65-5.47 (m, 1H), 4.77-4.46 (m, 4H), 4.30-4.21 (m, 1.4H), 4.04-3.90 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 0.6H), 3.66-3.64 (m, 0.6H), 3.49-3.13 (m, 3.4H).
실시예 1.43. (3S)-3-(3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)모폴린-4-윰 클로라이드(43)의 제조.
Figure pct00167
실시예 1.B의 과정에서 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트 대신에 (S)-tert-부틸 3-포르밀모폴린-4-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-4에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하고, 이어서, 실시예 1.3에 기술된 바와 유사한 과정을 사용하는 옥시염소화에 의해 화합물 43(75 mg, 회백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 260.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) d 7.95-7.94 (m, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 4.71-4.50 (m, 4H), 4.27-4.20 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.61-3.43 (m, 3H).
실시예 1.44. 3',4'-다이하이드로스피로[피롤리딘-3,1'-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸]-1-윰 클로라이드(44)의 제조.
Figure pct00168
실시예 1.B의 과정에서 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트 대신에 tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 I-4에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하고, 이어서, 실시예 1.3에 기술된 바와 유사한 과정을 사용하는 옥시염소화에 의해 화합물 44(90 mg, 연황색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 229.9 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) d 8.08-8.07 (m, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 4.66-4.65 (m, 2H), 4.46-4.45 (m, 2H), 3.89-3.65 (m, 4H), 2.80-2.79 (m, 2H).
실시예 1.45. (+/-)-(S)-3-((R)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)모폴린-4-윰 클로라이드(45)의 제조.
Figure pct00169
실시예 1.1의 과정에서 중간체 I-7 대신에 중간체 I-39를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 1에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 45(0.19 g)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 260 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.66-7.60 (m, 2 H), 7.29-7.25 (m, 1 H), 7.07-7.03 (m, 1H), 5.15-5.14 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.48-4.35 (m, 3 H), 3.95-3.94 (m, 1 H), 3.77-3.73 (m, 1 H), 3.66-3.64 (m, 1 H), 3.50-3.49 (m, 1 H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2 H).
실시예 1.46. (+/-)-(S)-3-((S)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)모폴린-4-윰 클로라이드(46)의 제조.
Figure pct00170
실시예 1.1의 과정에서 중간체 I-7 대신에 중간체 I-40을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 1에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 46(0.12 g)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 260 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.70-7.60 (m, 2 H), 7.31-7.29 (m, 1 H), 7.11-7.09 (m, 1H), 5.13-5.12 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.65-4.55 (m, 1 H), 4.48-4.38 (m, 2 H), 4.01-3.98 (m, 2 H), 3.86-3.78 (m, 2 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 3.58-3.52 (m, 1 H), 2.96-2.84 (m, 2 H).
실시예 1.47. (+/-)-(3S,4R)-3-((R)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-4-메틸모폴린-4-윰 클로라이드(47)의 제조.
Figure pct00171
실시예 1.F의 과정에서 화합물 1 대신에 중간체 I-39를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 47(0.08 g)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 274 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.71-7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.64-7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.12-7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.62 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.52-4.45 (m, 3 H), 4.02-3.94 (m, 1 H), 3.79-3.78 (m, 1 H), 3.70-3.69 (m, 1 H), 3.60-3.54 (m, 1 H), 3.35-3.34 (m, 1 H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.60 (s, 3 H), 2.55-2.54 (m, 1 H).
실시예 1.48. (+/-)-(3S,4R)-3-((S)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-4-메틸모폴린-4-윰 클로라이드(48)의 제조.
Figure pct00172
실시예 1.F의 과정에서 화합물 1 대신에 중간체 I-40을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 48(0.11 g)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 274 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.98-7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66-7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29-7.27 (m, 1 H), 7.07-7.05 (m, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 4.56-4.39 (m, 3 H), 3.96-3.95 (m, 1 H), 3.90-3.87 (m, 1 H), 3.78-3.76 (m, 1 H), 3.61-3.60 (m, 1 H), 3.52-3.47 (m, 1 H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.45-2.44 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H).
실시예 1.49. N-(((S)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸)-N-메틸에탄아미늄 클로라이드(49)의 제조.
Figure pct00173
실시예 1.F의 과정에서 파라포름알데하이드 대신에 아세트알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 49(1.5 g, 수율 88%)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 246 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.13-8.08 (m, 1 H), 7.78-7.76 (m, 1 H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1 H), 6.05-6.03 (m, 1 H), 4.80-4.74 (m, 1 H), 4.69-4.61 (m, 2 H), 4.40-4.33 (m, 1 H), 4.21-4.17 (m, 1 H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 1 H), 3.69-3.64 (m, 0.41 H), 3.55-3.36 (m, 1.57 H), 3.18 (s, 1.77 H), 3.04 (s, 1.21 H), 1.50 (t, J = 7.3 Hz, 1.24 H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 1.76 H).
실시예 1.50. N-(((R)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸)-N-메틸에탄아미늄 클로라이드(50)의 제조.
Figure pct00174
실시예 1.F의 과정에서 파라포름알데하이드 대신에 아세트알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 4에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 50(1.4 g)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 246 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.12-8.07 (m, 1 H), 7.78-7.77 (m, 1 H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1 H), 6.04-6.00 (m, 1 H), 4.80-4.73 (m, 1 H), 4.69-4.61 (m, 2 H), 4.40-4.33 (m, 1 H), 4.21-4.09 (m, 1 H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.93-3.80 (m, 1 H), 3.67-3.64 (m, 0.41 H), 3.49-3.36 (m, 1.63 H), 3.18 (s, 1.78 H), 3.04 (s, 1.19 H), 1.50 (t, J = 7.3 Hz, 1.23 H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 1.77H).
실시예 1.51. 1-(4,5-다이하이드로-1H,3H-[1,4]옥사제피노[4,3-b]인다졸-1-일)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(51)의 제조.
Figure pct00175
실시예 1.1의 과정에서 중간체 I-7 대신에 중간체 I-46을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 1에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 51(60 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 232 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.00-4.98 (m, 2H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.22-4.00 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.27 (br-s, 2H).
실시예 1.52. 1-(4,5-다이하이드로-1H,3H-[1,4]옥사제피노[4,3-b]인다졸-1-일)-N,N-다이메틸메탄아미늄 클로라이드(52)의 제조.
Figure pct00176
실시예 1.F의 과정에서 화합물 1 대신에 화합물 51을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 52(128 mg, 백색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 246 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.51-7.40 (m, 1H), 6.01-5.83 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.47 (dt, J = 12.4, 4.6 Hz, 1H), 4.33-4.19 (m, 3H), 3.18 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 2.36-2.22 (m, 2H).
실시예 1.53. N-((4,5-다이하이드로-1H,3H-[1,4]옥사제피노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸)-N-메틸에탄아미늄 클로라이드(53)의 제조.
Figure pct00177
실시예 1.F의 과정에서 파라포름알데하이드 대신에 아세트알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 52에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 53(118 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 260 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.17-1.85 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 1.54. N-((4,5-다이하이드로-1H,3H-[1,4]옥사제피노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸)-N-메틸프로판-2-아미늄 클로라이드(54)의 제조.
Figure pct00178
실시예 1.F의 과정에서 파라포름알데하이드 대신에 아세톤을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 52에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 54(142 mg, 백색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 274 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.50 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.18-7.07 (m, 1H), 7.01-6.87 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 5.5, 3.4 Hz, 1H), 4.87-4.71 (m, 1H), 4.61-4.46 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 13.5, 9.1 Hz, 1H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.29 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 1.94 (dd, J = 41.8, 2.9 Hz, 2H), 0.92 (ddd, J = 9.5, 6.6, 2.8 Hz, 6H).
실시예 1.55. N-((4,5-다이하이드로-1H,3H-[1,4]옥사제피노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸)-N-메틸사이클로부탄아미늄 클로라이드(55)의 제조.
Figure pct00179
실시예 1.F의 과정에서 파라포름알데하이드 대신에 사이클로부탄온을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 52에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 55(99 mg, 백색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 286 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 7.56 (dd, J = 18.2, 8.7 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 5.49 (dd, J = 11.1, 2.9 Hz, 1H), 4.76-4.72 (m, 2H), 4.33 (dt, J = 12.5, 3.8 Hz, 1H), 4.14-3.83 (m, 4H), 2.88 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.48-2.12 (m, 4H), 2.00 (dd, J = 18.7, 4.1 Hz, 2H), 1.77 (dd, J = 18.2, 10.2 Hz, 2H).
실시예 1.56. (4,5-다이하이드로-1H,3H-[1,4]옥사제피노[4,3-b]인다졸-1-일)메탄아미늄 클로라이드(56)의 제조.
Figure pct00180
실시예 1.1의 과정에서 중간체 I-7 대신에 중간체 I-51을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 1에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 56(89 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 218 [M + H]+. 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 4.91-4.79 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.14-3.98 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 2.26-2.10 (m, 2H).
실시예 1.57. N-((4,5-다이하이드로-1H,3H-[1,4]옥사제피노[4,3-b]인다졸-1-일)메틸)에탄아미늄 클로라이드(57)의 제조.
Figure pct00181
실시예 1.1의 과정에서 중간체 I-7 대신에 중간체 I-52를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 1에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 57(72 mg, 백색 고체)을 백색 고체로서 제조하였다; MS (ESI): m/z 246 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.55-4.37 (m, 1H), 4.22-4.04 (m, 2H), 4.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 10.5, 5.8 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 1.58. 1-(6,7-다이하이드로-9H-티에노[3',2':3,4]피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-9-일)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(58)의 제조.
Figure pct00182
실시예 1.1의 과정에서 중간체 I-7 대신에 중간체 I-58을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 1에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 58(53 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 224 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, 3H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H), 2.82 (s, 3H).
실시예 1.59. 1-(6,7-다이하이드로-9H-티에노[3',2':3,4]피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-9-일)-N,N-다이메틸메탄아미늄 클로라이드(59)의 제조.
Figure pct00183
실시예 1.F의 과정에서 화합물 1 대신에 화합물 58을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 59(56 mg, 백색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 238 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.48-4.34 (m, 2H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.07 (td, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 2.79 (qd, J = 12.5, 6.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 6H).
실시예 1.60. (6,7-다이하이드로-9H-티에노[3',2':3,4]피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-9-일)메탄아미늄 클로라이드(60)의 합성.
Figure pct00184
실시예 1.1의 과정에서 중간체 I-7 대신에 중간체 I-63을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 1에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 60(56 mg, 백색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 210 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 4.57-4.45 (m, 2H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 13.4, 2.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H).
실시예 1.61. 1-((메틸암모니오)메틸)-3,4-다이하이드로-1H-피리도[3',4':3,4]피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-8-윰 클로라이드(61)의 합성.
Figure pct00185
실시예 1.1의 과정에서 중간체 I-7 대신에 중간체 I-68을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 1에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 61(55.4 mg, 황색 고체)을 제조하였다; MS (ESI): m/z 219 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 9.79 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.82-5.79 (m, 1H), 4.86-4.84 (m, 2 H), 4.67-4.63 (m, 1 H), 4.39-4.35 (m, 1 H), 4.07-4.03 (m, 1 H), 3.71-3.68 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H).
실시예 1.62. 1-((다이메틸암모니오)메틸)-3,4-다이하이드로-1H-피리도[3',4':3,4]피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-8-윰 클로라이드(62)의 합성.
Figure pct00186
실시예 1.F의 과정에서 화합물 1 대신에 화합물 61을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 62(60 mg, 황색 고체)를 제조하였다; MS (ESI): m/z 233 [M + H]+, 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 9.79 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.98-5.94 (m, 1H), 5.45-5.42 (m, 1 H), 4.68-4.65 (m, 1 H), 4.58-4.55 (m, 1 H), 4.44-4.38 (m, 2 H), 4.30-4.22 (m, 2 H), 4.19-4.13 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H).
실시예 1.63. 1-(아지리딘-1-일메틸)-3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸(63)의 제조.
Figure pct00187
다이클로로에탄/아세토니트릴의 혼합물(4 mL/2 mL) 중 화합물 15(0.34 g, 1.67 mmol)의 용액에 밀봉된 관 내의 고체 K3PO4(354 mg, 1.67 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 63을 황색 오일로서 수득하였다(90 mg, 20%), MS (ESI): m/z 230 [M + H]+. 1H-NMR (500 MHz CDCl3): δ 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.13-7.00 (m, 1H), 5.55-5.32 (m, 1H), 4.61- 4.56 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 2H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 2H).
실시예 1.64. (2S)-2-(3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)아제티딘-1-윰 클로라이드(64)의 제조.
Figure pct00188
실시예 1.40의 과정에서 중간체 I-36 대신에 중간체 I-71을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 40에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 64(129 mg, 백색 고체)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 230 [M + H]+. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.33 (br-s, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.44-4.42 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H).
실시예 1.65. ((2S)-2-(3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-1-메틸아제티딘-1-윰 클로라이드(65)의 제조.
Figure pct00189
실시예 1.F의 과정에서 화합물 1 대신에 화합물 64를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 65(49.8 mg, as 무색 오일)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 244 [M + H]+. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.43-5.41 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 2H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.49 (s, 3H).
실시예 1.66. 3-(3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)아제티딘-1-윰 클로라이드(66)의 제조.
Figure pct00190
실시예 1.B의 과정에서 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트 대신에 tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 66을 제조하였다. MS (ESI): m/z 230 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.80 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 5.47 (brs, 1H), 4.71-4.68 (m, 3H), 4.40-4.30 (m, 3H), 4.05-3.87 (m, 3H).
실시예 1.67. 3-(3,4-다이하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-b]인다졸-1-일)-1-메틸아제티딘-1-윰 클로라이드(67)의 제조.
Figure pct00191
실시예 1.F의 과정에서 화합물 1 대신에 화합물 66을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3에 대해 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 화합물 67을 제조하였다. MS (ESI): m/z 244 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.87-7.80 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.81-4.58 (m, 4H), 4.35-4.29 (m, 2H), 4.13-3.98 (m, 3H), 2.92 (s, 3H).
실시예 1.68. (S)-1-(6,7-다이하이드로-9H-티에노[3',2':3,4]피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-9-일)-N-메틸메탄아민(68) 및 (R)-1-(6,7-다이하이드로-9H-티에노[3',2':3,4]피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-9-일)-N-메틸메탄아민(69)의 제조.
Figure pct00192
화합물 58(4.0 g, 17.9 mmol)을, 컬럼 IC 20 x 250 mm, 5 μm(다이셀) 및 이동상 CO2/MeOH(0.2% NH4OH)(65/35)를 사용하는 키랄 HPLC에 의해, 이의 거울상 이성질체 68 및 69로 분리하였다. 유량은 80 g/분이었고, 배압은 100바이고, 적층 주입의 사이클 시간은 5.3분이었다. 화합물 68(2.0 g, 50%, 체류 시간 2.74분)을 무색 오일로서 수득하였다, MS (ESI): m/z 224 [M + H]+. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.57-5.55 (m, 1H), 4.58-4.48 (m, 3H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 2.84 (s, 3H). 화합물 69(2.0 g, 50%, 체류 시간 4.46분)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 224 [M + H]+. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.47-5.45 (m, 1H), 4.54-4.39 (m, 3H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 2.83 (s, 3H).
실시예 2. 생물학적 검정.
실시예 2.1. 꼬리 매달기 시험(Tail Suspension Test).
꼬리 매달기 시험(TST)은 효능 있는(인간) 항우울 약물에 대한 설치류 선별 시험이다. 이러한 시험은 동물이 유해한(스트레스가 많은) 자극을 탈출하려고 능동적으로 시도할 것이라는 가정을 기초로 한다. 탈출이 불가능한 경우, 동물은 결과적으로 시도를 중단할 것이다("포기"). TST에서, 마우스의 몸이 공중에 매달리고 머리가 밑을 향하도록 꼬리로 매달린다. 처음에는 마우스는 위쪽을 향하고 단단한 표면을 오를려고 노력한다. 동물이 노력을 멈추고 움직이지 않고 매달려 있는 경우, "포기"한 것으로 간주한다. 부동화(immobility)의 보다 짧은 기간은 항우울형 활동의 특징이다. 따라서, 부동화의 보다 긴 시간은 우울형 상태를 나타내는 것으로 간주한다. 항우울 약물에 의한 치료가, 동물이 부동화되어 소비하는 시간을 감소시키는 것으로 나타났다. 일반적으로, 문헌[L. Steru et al., Psychopharmacology (Berl). 1985;85(3):367-70]; 및 문헌[B. Thierry et al., Psychopharmacology 1986;90:284-85]을 참고한다.
절차. 성숙한 수컷 CD1 마우스(찰스 리버 래보러토리스(Charles River Laboratories))는 비히클(멸균수 또는 염수, 10 mL/kg) 또는 화합물(30 mg/kg)을 ip 주사에 의해 꼬리 매달리기 시험을 수행하기 30분 전에 수용한다. 이러한 시험에서, 동물은 10분 동안 꼬리로 매달리고, 이러는 동안 부동화된 상태로 소비된 시간을 측정한다.
Figure pct00193
실시예 2.2. 신경약리학 검정(스마트큐브(SmartCube: 상표)).
신경 및 정신 질병 및 질환을 치료하기 위해 제공된 화합물의 유용성을 추가로 설명하기 위해, 예시 화합물을 문헌[S.L. Roberds et al., Front. Neurosci. 2011 Sep 9;5:103(doi: 10.3389/fnins.2011.00103)]("로베르드(Roberds)")에 기재된 신경약리학 스크린을 사용하여 평가하였다. 로베르드에 보고된 바와 같이, 정신 질환은 일반적으로 세포-세포 전달 또는 회로의 장애에서 야기되기 때문에, 원상태의 시스템은 질병 관련 종점에서 검출 개선을 위해 유용하다. 이들 종점은 전형적으로 자연의 행동이고, 종종 인간 관찰 및 이해를 필요로 한다. 정신 질환과 관련한 행동 효과에 대한 다중 화합물의 실험을 촉진하기 위해, 사이코제닉스 인코포레이티드(PsychoGenics, Inc., "PGI", 미국 뉴욕주 테리타운 소재)는 화합물-처리된 마우스의 행동을 디지탈 비디오로 포착하고 컴퓨터 알고리즘으로 분석하는 자동화 시스템인 스마트큐브(상표)를 개발하였다(문헌[D. Brunner et al., Drug Discov. Today 2002, 7:S107-S112]). PGI 분석 시스템은 스마트큐브(상표)로부터의 데이터를 사용하여 시험 화합물의 행동 사인을 다양한 참조 화합물을 사용하여 수득된 행동 사인의 데이터베이스와 비교한다. (데이터베이스의 조성물뿐만 아니라 상기 방법의 확인은 로베르드의 문헌에 추가로 기재된다). 이 방식으로, 항정신병약, 항불안제 및 항우울제와 같은 화합물의 주 부류와의 유사성에 의해 시험 화합물의 신경약리 효과를 예측할 수 있다.
스마트큐브(상표) 시스템은 시험 화합물의 활성이 투여된 투여량으로 신경약리 제제의 명시된 부류와 일치하는 개연성을 나타내는 활성 사인을 생성한다(예를 들어, 로베르드의 문헌 도 2 및 3 참조). 시험 화합물을 약제의 다중 부류와 동시에 비교하고, 이에 따라 측정된 각각의 행동 효과(예를 들어, 항불안제 활성, 진통제 활성 등)에 대하여 별개의 개연성을 동시에 생성하였다. 하기 표 2에서는, 다음과 같이 측정된 각각의 행동 효과에 대하여 이들 개연성을 기록하였다.
Figure pct00194
이때, LOQ는 정량 한계이다.
제공된 화합물을 파르마솔브(Pharmasolve: 상표)(N-메틸-2-피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜의 혼합물에 용해하고, 행동 시험을 하기 15분 전에 i.p.로 주사하였다. 측정된 각각의 행동 효과에 대하여, 가장 효과적인 용량에 대한 결과를 나타내었다.
[표 2]
Figure pct00195
Figure pct00196
DP: 항우울제; AX: 항불안제; SD: 진정 수면제; PS: 항정신병약; MS: 기분 안정제; AD: ADHD; CE: 인지 향상 약물; AG: 진통제; XG: 불안유도제; HA: 환각제; UN: 비특성화 CNS 활성.
본 발명의 일부 양태를 하기에 열거하였다. 상기 제시에서, 양태 자체가 명확히 "또는 이의 약학적으로 허용되는 염"을 인용하거나 궁극적으로 열거된 양태를 지칭하는 또 다른 열거된 양태를 참조하여 "화합물"을 인용하는 양태는, 유리 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 통상적으로, "또는 이의 약학적으로 허용되는 염"이란 어구는 화합물의 구조식이 명확히 인용될 때 명확하게 인용되지만, 약학적으로 허용되는 염의 포함 또는 배제시 차이는 그렇게 함으로써 의도되지 않는다. 예를 들어, 양태 1 및 2는 둘 다 유리 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 둘 다 포함하는 것으로 의도된다.
양태 1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]
Figure pct00197
상기 식에서,
고리 B는 6-원 방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나; O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
A1은 -H 또는 C1-C3 알킬이고,
A2는 -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10이거나,
A1 및 A2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
Figure pct00198
를 형성하고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n1은 1 또는 2이고;
n2는 0 또는 1이고;
n3은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
R은 -H 또는 C1-C3 알킬이거나, R은 -CH2-(X), -CH2CH2-(X), -CH2-(Z) 또는 -CH2CH2-(Z)이고;
R5는 각각의 경우에 독립적으로 할로, -CH3 또는 에틸이고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로 또는 -CH3이고;
R7은 -H 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 -H, 또는 C3-C6 사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C3 알킬이고,
R9는 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고,
R10은 -H 또는 C1-C3 알킬이거나,
R9 및 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께,
Figure pct00199
를 형성하거나,
R9 및 R10은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께,
Figure pct00200
를 형성하고;
w는 0, 1 또는 2이고;
X는 CH 또는 CH2이고;
Z는 CH, CH2 또는 O이다.
양태 2. 제1 양태에 있어서, A1이 -H 또는 -CH3인, 화합물.
양태 3. 제2 양태에 있어서, A1이 -H인, 화합물.
양태 4. 제1 양태 내지 제3 양태 중 어느 한 양태에 있어서, w가 1 또는 2이고, R6이 각각의 경우에 -CH3인, 화합물.
양태 5. 제1 양태 내지 제3 양태 중 어느 한 양태에 있어서, w가 0인, 화합물.
양태 6. 제1 양태 내지 제5 양태 중 어느 한 양태에 있어서, n1이 1인, 화합물.
양태 7. 제1 양태 내지 제5 양태 중 어느 한 양태에 있어서, n1이 2인, 화합물.
양태 8. 제1 양태 내지 제7 양태 중 어느 한 양태에 있어서, 하기 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 I-1]
Figure pct00201
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다.
양태 9. 제8 양태에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상이 -H인, 화합물.
양태 10. 제8 양태에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 중 3개 이상이 -H인, 화합물.
양태 11. 제8 양태에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 -H, 할로 또는 -CH3인, 화합물.
양태 12. 제11 양태에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 -H, -F 또는 -Cl인, 화합물.
양태 13. 제1 양태 내지 제7 양태 중 어느 한 양태에 있어서, 하기 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 I-2]
Figure pct00202
상기 식에서,
Y1은 N 또는 CR1'이고;
Y2는 N 또는 CR2'이고;
Y3은 N 또는 CR3'이고;
Y4는 N 또는 CR4'이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1 내지 3개는 N이고;
R1', R2', R3' 및 R4'는 독립적으로 -H, 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다.
양태 14. 제13 양태에 있어서, R1', R2', R3' 및 R4'가 독립적으로 -H, 할로 또는 -CH3인, 화합물.
양태 15. 제14 양태에 있어서, R1', R2', R3' 및 R4'가 독립적으로 -H, -F 또는 -Cl인, 화합물.
양태 16. 제13 양태 내지 제15 양태 중 어느 한 양태에 있어서, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 2개가 N인, 화합물.
양태 17. 제16 양태에 있어서, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이상이 CH인, 화합물.
양태 18. 제13 양태 내지 제15 양태 중 어느 한 양태에 있어서, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개가 N인, 화합물.
양태 19. 제18 양태에 있어서, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 2개 이상이 CH인, 화합물.
양태 20. 제18 양태 또는 제19 양태에 있어서, Y3이 N인, 화합물.
양태 21. 제1 양태 내지 제7 양태 중 어느 한 양태에 있어서, 하기 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 I-3]
Figure pct00203
상기 식에서,
Y11은 CR1'', 또는 O, S, N 및 NR11로부터 선택되는 헤테로원자이고;
Y12는 CR2'', 또는 O, S, N 및 NR12로부터 선택되는 헤테로원자이고;
Y13은 CR3'', 또는 O, S, N 및 NR13으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
Y11, Y12 및 Y13 중 1개 이상은 헤테로원자이고;
R1'', R2'' 및 R3''는 독립적으로 -H, 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이고;
R11, R12 및 R13은 독립적으로 -H 또는 -CH3이다.
양태 22. 제21 양태에 있어서, R1'', R2'' 및 R3''가 독립적으로 -H, 할로 또는 -CH3인, 화합물.
양태 23. 제22 양태에 있어서, R1'', R2'' 및 R3''가 독립적으로 -H, -F 또는 -Cl인, 화합물.
양태 24. 제21 양태 내지 제23 양태 중 어느 한 양태에 있어서, Y11, Y12 및 Y13 중 2개가 헤테로원자인, 화합물.
양태 25. 제24 양태에 있어서, Y11, Y12 및 Y13 중 1개가 CH인, 화합물.
양태 26. 제21 양태 내지 제23 양태 중 어느 한 양태에 있어서, Y11, Y12 및 Y13 중 1개가 헤테로원자인, 화합물.
양태 27. 제26 양태에 있어서, Y11, Y12 및 Y13 중 1개가 CH인, 화합물.
양태 28. 제26 양태 또는 제27 양태에 있어서, Y11이 S인, 화합물.
양태 29. 제8 양태 내지 제12 양태 중 어느 한 양태에 있어서, 하기 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 II-1]
Figure pct00204
.
양태 30. 제29 양태에 있어서, 하기 화학식 II-1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 II-1a]
Figure pct00205
.
양태 31. 제29 양태에 있어서, 하기 화학식 II-1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 II-1b]
Figure pct00206
.
양태 32. 제13 양태 내지 제20 양태 중 어느 한 양태에 있어서, 하기 화학식 II-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 II-2]
Figure pct00207
.
양태 33. 제21 양태 내지 제28 양태 중 어느 한 양태에 있어서, 하기 화학식 II-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 II-3]
Figure pct00208
.
양태 34. 제29 양태 내지 제33 양태 중 어느 한 양태에 있어서, R7이 -H 또는 -CH3이고; R8이 H 또는 비치환된 C1-C3 알킬인, 화합물.
양태 35. 제34 양태에 있어서, R7이 -H이고; R8이 -H 또는 -CH3인, 화합물.
양태 36. 제29 양태 내지 제35 양태 중 어느 한 양태에 있어서, R9가 -H, C1-C3 알킬, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고; R10이 -H 또는 C1-C2 알킬인, 화합물.
양태 37. 제36 양태에 있어서, R9가 -H 또는 C1-C3 알킬이고; R10이 -H 또는 -CH3인, 화합물.
양태 38. 제29 양태 내지 제35 양태 중 어느 한 양태에 있어서, R9 및 R10이, 이들이 부착된 질소 원자와 함께,
Figure pct00209
를 형성하는, 화합물.
양태 39. 제38 양태에 있어서, m이 0인, 화합물.
양태 40. 제8 양태 내지 제12 양태 중 어느 한 양태에 있어서, 하기 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 III-1]
Figure pct00210
.
양태 41. 제40 양태에 있어서, 하기 화학식 III-1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 III-1a]
Figure pct00211
.
양태 42. 제40 양태에 있어서, 하기 화학식 III-1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 III-1b]
Figure pct00212
.
양태 43. 제40 양태에 있어서, 하기 화학식 III-1c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 III-1c]
Figure pct00213
.
양태 44. 제40 양태에 있어서, 하기 화학식 III-1d의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 III-1d]
Figure pct00214
.
양태 45. 제40 양태 내지 제44 양태 중 어느 한 양태에 있어서, R이 -H 또는 -CH3인, 화합물.
양태 46. 제40 양태 내지 제45 양태 중 어느 한 양태에 있어서, m이 0인, 화합물.
양태 47. 제8 양태 내지 제12 양태 중 어느 한 양태에 있어서, 하기 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 IV-1]
Figure pct00215
.
양태 48. 제47 양태에 있어서, R이 -H 또는 -CH3인, 화합물.
양태 49. 제47 양태에 있어서, R이 -CH2-(X)인, 화합물.
양태 50. 제47 양태 내지 제49 양태 중 어느 한 양태에 있어서, m이 0인, 화합물.
양태 51. 제1 양태 내지 제50 양태 중 어느 한 양태에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 조성물.
양태 52. 효과량의 제1 양태 내지 제50 양태 중 어느 한 양태에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 신경 또는 정신 질환의 치료 방법.
양태 53. 제52 양태에 있어서, 신경 또는 정신 질환이 우울증, 양극성 장애, 통증, 정신분열증, 강박 장애, 중독, 사회 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안 장애, 자폐증 또는 인지 장애인, 치료 방법.
양태 54. 제53 양태에 있어서, 신경 또는 정신 질환이 우울증인, 치료 방법.
양태 55. 제54 양태에 있어서, 우울증이 치료-내성 우울증(TRD), 주 우울 장애(MDD), 단극성 우울증, 양극성 우울증, 또는 다른 질병 또는 질환과 연관된 우울증인, 치료 방법.

Claims (55)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00216

    상기 식에서,
    고리 B는 6-원 방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나; O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    A1은 -H 또는 C1-C3 알킬이고,
    A2는 -C(R7)(R8)-(CH2)p-N(R9)R10이거나,
    A1 및 A2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
    Figure pct00217
    를 형성하고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n1은 1 또는 2이고;
    n2는 0 또는 1이고;
    n3은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이고;
    R은 -H 또는 C1-C3 알킬이거나, R은 -CH2-(X), -CH2CH2-(X), -CH2-(Z) 또는 -CH2CH2-(Z)이고;
    R5는 각각의 경우에 독립적으로 할로, -CH3 또는 에틸이고;
    R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로 또는 -CH3이고;
    R7은 -H 또는 C1-C3 알킬이고;
    R8은 -H, 또는 C3-C6 사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C3 알킬이고,
    R9는 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고,
    R10은 -H 또는 C1-C3 알킬이거나,
    R9 및 R8은, 이들이 부착된 원자와 함께,
    Figure pct00218
    를 형성하거나,
    R9 및 R10은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께,
    Figure pct00219
    를 형성하고;
    w는 0, 1 또는 2이고;
    X는 CH 또는 CH2이고;
    Z는 CH, CH2 또는 O이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A1이 -H 또는 -CH3인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    A1이 -H인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    w가 1 또는 2이고, R6이 각각의 경우에 -CH3인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    w가 0인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    n1이 1인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    n1이 2인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I-1]
    Figure pct00220

    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다.
  9. 제8항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상이 -H인, 화합물.
  10. 제8항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4 중 3개 이상이 -H인, 화합물.
  11. 제8항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 -H, 할로 또는 -CH3인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 -H, -F 또는 -Cl인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I-2]
    Figure pct00221

    상기 식에서,
    Y1은 N 또는 CR1'이고;
    Y2는 N 또는 CR2'이고;
    Y3은 N 또는 CR3'이고;
    Y4는 N 또는 CR4'이고;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1 내지 3개는 N이고;
    R1', R2', R3' 및 R4'는 독립적으로 -H, 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다.
  14. 제13항에 있어서,
    R1', R2', R3' 및 R4'가 독립적으로 -H, 할로 또는 -CH3인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    R1', R2', R3' 및 R4'가 독립적으로 -H, -F 또는 -Cl인, 화합물.
  16. 제13항에 있어서,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 2개가 N인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이상이 CH인, 화합물.
  18. 제13항에 있어서,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개가 N인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 2개 이상이 CH인, 화합물.
  20. 제18항에 있어서,
    Y3이 N인, 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I-3]
    Figure pct00222

    상기 식에서,
    Y11은 CR1'', 또는 O, S, N 및 NR11로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    Y12는 CR2'', 또는 O, S, N 및 NR12로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    Y13은 CR3'', 또는 O, S, N 및 NR13으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    Y11, Y12 및 Y13 중 1개 이상은 헤테로원자이고;
    R1'', R2'' 및 R3''는 독립적으로 -H, 할로, -OH, -NH2, -CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이고;
    R11, R12 및 R13은 독립적으로 -H 또는 -CH3이다.
  22. 제21항에 있어서,
    R1'', R2'' 및 R3''가 독립적으로 -H, 할로 또는 -CH3인, 화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    R1'', R2'' 및 R3''가 독립적으로 -H, -F 또는 -Cl인, 화합물.
  24. 제21항에 있어서,
    Y11, Y12 및 Y13 중 2개가 헤테로원자인, 화합물.
  25. 제24항에 있어서,
    Y11, Y12 및 Y13 중 1개가 CH인, 화합물.
  26. 제21항에 있어서,
    Y11, Y12 및 Y13 중 1개가 헤테로원자인, 화합물.
  27. 제26항에 있어서,
    Y11, Y12 및 Y13 중 1개가 CH인, 화합물.
  28. 제26항에 있어서,
    Y11이 S인, 화합물.
  29. 제8항에 있어서,
    하기 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II-1]
    Figure pct00223
    .
  30. 제29항에 있어서,
    하기 화학식 II-1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II-1a]
    Figure pct00224
    .
  31. 제29항에 있어서,
    하기 화학식 II-1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II-1b]
    Figure pct00225
    .
  32. 제13항에 있어서,
    하기 화학식 II-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II-2]
    Figure pct00226
    .
  33. 제21항에 있어서,
    하기 화학식 II-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II-3]
    Figure pct00227
    .
  34. 제29항에 있어서,
    R7이 -H 또는 -CH3이고;
    R8이 H 또는 비치환된 C1-C3 알킬인,
    화합물.
  35. 제34항에 있어서,
    R7이 -H이고;
    R8이 -H 또는 -CH3인,
    화합물.
  36. 제29항에 있어서,
    R9가 -H, C1-C3 알킬, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;
    R10이 -H 또는 C1-C2 알킬인,
    화합물.
  37. 제36항에 있어서,
    R9가 -H 또는 C1-C3 알킬이고;
    R10이 -H 또는 -CH3인,
    화합물.
  38. 제29항에 있어서,
    R9 및 R10이, 이들이 부착된 질소 원자와 함께,
    Figure pct00228
    를 형성하는, 화합물.
  39. 제38항에 있어서,
    m이 0인, 화합물.
  40. 제8항에 있어서,
    하기 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 III-1]
    Figure pct00229
    .
  41. 제40항에 있어서,
    하기 화학식 III-1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 III-1a]
    Figure pct00230
    .
  42. 제40항에 있어서,
    하기 화학식 III-1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 III-1b]
    Figure pct00231
    .
  43. 제40항에 있어서,
    하기 화학식 III-1c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 III-1c]
    Figure pct00232
    .
  44. 제40항에 있어서,
    하기 화학식 III-1d의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 III-1d]
    Figure pct00233
    .
  45. 제40항에 있어서,
    R이 -H 또는 -CH3인, 화합물.
  46. 제40항에 있어서,
    m이 0인, 화합물.
  47. 제8항에 있어서,
    하기 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IV-1]
    Figure pct00234
    .
  48. 제47항에 있어서,
    R이 -H 또는 -CH3인, 화합물.
  49. 제47항에 있어서,
    R이 -CH2-(X)인, 화합물.
  50. 제47항에 있어서,
    m이 0인, 화합물.
  51. 제1항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 조성물.
  52. 효과량의 제1항에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 신경 또는 정신 질환의 치료 방법.
  53. 제52항에 있어서,
    신경 또는 정신 질환이 우울증, 양극성 장애, 통증, 정신분열증, 강박 장애, 중독, 사회 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안 장애, 자폐증 또는 인지 장애인, 치료 방법.
  54. 제53항에 있어서,
    신경 또는 정신 질환이 우울증인, 치료 방법.
  55. 제54항에 있어서,
    우울증이 치료-내성 우울증(TRD), 주 우울 장애(MDD), 단극성 우울증, 양극성 우울증, 또는 다른 질병 또는 질환과 연관된 우울증인, 치료 방법.
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