JP2010512328A - インダノン系コリンエステラーゼ阻害薬の組成物、合成および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年12月11日出願の米国暫定特許出願第60/869499号の恩恵を主張するものであり、その出願は全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
1)アセチルコリンエステラーゼ阻害薬活性を示し;
2)ヒト身体における主として非酸化的もしくは非CYP酵素介在の代謝を受け;
3)主として、ヒト身体においてエステラーゼ類および/またはペプチダーゼ類などの加水分解酵素によって代謝され;
4)治療上不活性であるか非常に活性の低い半減期が短い代謝物を形成するよう設計されている。
「A」および「D」は、CHまたはNとなるように独立に選択され;
「B」は、−(CH2)n−、−(CH2)nC(O)−、−(CH2)nC(O)O−、−(CH2)nOC(O)−、−(CH2)nS(O)(O)−、−(CH2)nNHC(O)−、O、S、−C(O)、−C(O)Oまたは−S(O)(O)となるように選択され、n=1から5であり;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル;好ましくはアシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネートおよびスルホンアミドとなるように選択され;R1とR2またはR2とR3が一体となって、O、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいても良い5員または6員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良く;R4とR5が一体となってO、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいても良い5員または6員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良い。
別段の断りがない限り、明細書および特許請求の範囲などの本願で用いられる下記の用語は、下記に示した定義を有する。指摘すべき点として、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、「一つの」、「一つ」および「その」という単数形は、文脈によって明瞭に別内容が示されていない限り複数の指示対象を含むものである。標準的な化学用語の定義は、カレーらの著作(Carey and Sundberg (1992) ″Advanced Organic Chemistry 3rd Ed.″ Vols. A and B, Plenum Press, New York)などの参考文献にある。本発明の実施においては、別段の断りがない限り、当業界の技術の範囲内にある質量分析、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術および薬理学の従来の方法を用いる。本明細書に記載の組成物および製剤は、レミングトンの著作(Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)にある製薬上許容される賦形剤および塩を用いて実施することができる。
本発明は、下記構造式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含むインダノン系アセチルコリンエステラーゼ阻害薬を提供する(ただし、本発明の化合物は、置換基R1、R2、R3、R4、R5およびR6のうちの一つ上に直接もしくはスペーサを介して結合しているか、それの中に挿入されている柔軟部分を有する)。
「A」および「D」は、CHまたはNとなるように独立に選択され;
「B」は、−(CH2)n−、−(CH2)nC(O)−、−(CH2)nC(O)O−、−(CH2)nOC(O)−、−(CH2)nS(O)(O)−、−(CH2)nNHC(O)−、O、S、−C(O)、−C(O)Oまたは−S(O)(O)となるように選択され、n=1から5であり;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル;好ましくはアシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネート、スルホンアミドとなるように選択され;R1とR2またはR2とR3が一体となって、O、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいても良い5員または6員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良く;R4とR5が一体となってO、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいても良い5員または6員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良い。
Xは、O、S、NHまたはNR8であることができ;
SPは、スペーサーであり;
「A」および「D」は、CHまたはNとなるように独立に選択され;
「B」は、−(CH2)n−、−(CH2)nC(O)−、−(CH2)nC(O)O−、−(CH2)nOC(O)−、−(CH2)nS(O)(O)−、−(CH2)nNHC(O)−、O、S、−C(O)、−C(O)Oまたは−S(O)(O)となるように選択され、nは1から5の整数であり;
R1、R2、R3、R4およびR5は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネート、スルホンアミドとなるように選択され;R1とR2またはR2とR3が一体となって、O、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいても良い5員または6員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良く;R4とR5が一体となってO、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいても良い5員または6員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良く;
R7は、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキルとなるように選択され;R7およびR8が一体となって、O、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいても良く、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良い5員または6員環を形成しているか;またはR8とともに、アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはカルボニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良い5員または6員のラクトンまたはラクタムを形成しており;
R8は、アルキル、置換されているアルキルとなるように選択されるか、R7およびR8が一緒に、O、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいても良く、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良い5員または6員環を形成しており;またはR7とともに、アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良い5員または6員のラクトンおよびラクタムを形成している。
Xは、O、S、NHまたはNR8であることができ;
SPは、スペーサーであることができ;
「A」および「D」は、CHまたはNとなるように独立に選択され;
「B」は、−(CH2)n−、−(CH2)nC(O)−、−(CH2)nC(O)O−、−(CH2)nOC(O)−、−(CH2)nS(O)(O)−、−(CH2)nNHC(O)−、O、S、−C(O)、−C(O)Oまたは−S(O)(O)となるように選択され、n=1から5であり;
R2、R3、R4、R5およびR6は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネート、スルホンアミドとなるように選択され;R2とR3が一体となって、O、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいても良い5員または6員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される置換基で置換されていても良く;R4とR5が一体となってO、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいても良い5員または6員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良く;
R7は、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキルとなるように選択され;R7およびR8が一体となって、O、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいても良く、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良い5員または6員環を形成しているか;またはR8とともに、アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはカルボニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良い5員または6員のラクトンまたはラクタムを形成しており;
R8は、アルキル、置換されているアルキルとなるように選択されるか、R7およびR8が一緒に、O、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいても良く、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良い5員または6員環を形成しており;またはR7とともに、アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良い5員または6員のラクトンおよびラクタムを形成している。
Xは、O、S、NHまたはNR8であることができ;
SPは、スペーサーであることができ;
「A」および「D」は、CHまたはNとなるように独立に選択され;
「B」は、−(CH2)n−、−(CH2)nC(O)−、−(CH2)nC(O)O−、−(CH2)nOC(O)−、−(CH2)nS(O)(O)−、−(CH2)nNHC(O)−、O、S、−C(O)、−C(O)Oまたは−S(O)(O)となるように選択され、nは1から5の整数であり;
R1、R2、R3、R4およびR5は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル、好ましくはアシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネート、スルホンアミドとなるように選択され;R1とR2またはR2とR3が一体となって、O、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいても良い5員または6員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される置換基で置換されていても良く;R4とR5が一体となってO、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいても良い5員または6員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良い。
Xは、O、S、NHまたはNR8であることができ;
SPは、スペーサーであることができ;
「A」および「D」は、CHまたはNとなるように独立に選択され;
「B」は、−(CH2)n−、−(CH2)nC(O)−、−(CH2)nC(O)O−、−(CH2)nOC(O)−、−(CH2)nS(O)(O)−、−(CH2)nNHC(O)−、O、S、−C(O)、−C(O)Oまたは−S(O)(O)となるように選択され、n=1から5であり;
R2、R3、R4、R5およびR5は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル;好ましくはアシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネート、スルホンアミドとなるように選択され;R2とR3が一体となって、O、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいても良い5員または6員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される置換基で置換されていても良く;R4とR5が一体となってO、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいても良い5員または6員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良い。
(g)本発明の化合物ならびにそれの代謝産物は、他薬剤と併用投与した場合に、代謝的薬剤−薬剤相互作用(DDI)を引き起こさないか、その相互作用の発生率を低下させることができる。
本発明の化合物は、図式1から12に示した合成方法によって得ることができる。当業者には、本発明の化合物を得る好ましい合成経路が、式(I)から(V)のインダノン誘導体に柔軟部分を付加または組み込むことからなることは明らかであろう。インダノン類縁体の合成については、当業界では多くの方法が報告されている(例えば、Fillion, E. et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 1316-1327; Sugimoto, H. et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4821-4829参照)。インダノンの合成に関しては、当業者であれば容易に利用可能な他の方法が当業界では知られている。それのスペーサーに結合した柔軟部分は市販されているか、確立された手順によって製造することができる(例えば、Green et al., ″Protective Groups in Organic Chemistry,″(Wiley , 4rd ed., 2006);Harrison et al ″Compendium of Synthetic Organic Methods,″ vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996);″Beilstein Handbook of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany;Feiser et al, ″Reagents for Organic Synthesis,″ Volumes 1-45, Karger, 1991;March , Advanced Organic Chemistry,″ Wiley Interscience, 4th ed., 1991;Larock″Comprehensive Organic Transformations,″ Wiley-VCH Publishers, 2nd ed., 1999;Paquette, ″Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,″ John Wiley and Sons, 1st ed., 1995参照)。
いる方法(Abe et al. Tetrahedron 2001, 57, 2701-2710;Miwa et al. Synlett 1994, 2, 109;チェン(Chen)ら、EP441517)に従うことで製造することができる。標的のインダノン(5)は、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基の存在下に適切なピペリジン(4)と反応させることで、インダノン(1)から合成することもできる。ピペリジンビルディングブロック(4)は、当業界で公知の標準的な手順を用いてイソニペコチン酸エステルから製造することができる(Abe et al. Tetrahedron 2001, 57, 2701-2710)。
本発明は、アルツハイマー病の治療方法を提供する。本発明はさらに、ハンチントン病、ピック病、運動失調、重症筋無力症および緑内障などの疾患の治療および予防方法を提供する。
構造式(I)から(V)の化合物および/または化合物を含む組成物は、ヒト医薬で良好に使用することができる。上記で詳細に説明した通り、構造式(I)から(V)の化合物を含む化合物および組成物は、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、運動失調、重症筋無力症および緑内障の治療において有用である。
本発明の組成物は、患者への適切な投与を行う形態を提供するような好適な量の製薬上許容される媒体とともに、治療上有効量の1以上の本発明の化合物を、好ましくは純粋な形態で含む。患者に投与する場合、本発明の化合物および製薬上許容される媒体は、好ましくは無菌のものである。本発明の化合物を静脈投与する場合には、水が好ましい媒体である。生理食塩水溶液およびブドウ糖およびグリセリン水溶液も、特には注射液剤溶の液体媒体として用いることができる。好適な医薬媒体には、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤などもある。本発明の薬剤またはpH緩衝剤。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤を用いることができる。
本発明の化合物またはそれの組成物は、所期の目的を達成する上で有効な量で用いられる。アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、運動失調、重症筋無力症および緑内障の治療のために。式(I)、(II)、(III)、(IV)または(V)の化合物および式(I)、(II)、(III)、(IV)または(V)の化合物を含む組成物は、治療上有効量で投与または使用される。
本発明のある種の実施形態では、本発明の化合物は少なくとも一つの他の治療薬との併用療法で用いることができる。本発明の化合物および治療剤は、相加的またはより好ましくは相乗的に作用することができる。好ましい実施形態では、本発明の化合物を含む組成物は、同一組成物の一部であることができる別の治療剤の投与と同時に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物を含む組成物は、別の治療剤の投与の前または後に投与される。
本発明は、本発明の化合物および組成物の製造ならびに本発明の化合物および組成物を用いる上でのアッセイについて詳細に説明する下記の実施例を参照することでさらに定義される。材料および方法の両方に対する多くの変更が、本発明の範囲から逸脱しない限りにおいて実施可能であることは、当業者には明らかであろう。
Atm=気圧
Cbz=カルボベンジルオキシ
DCM=ジクロロメタン
DMAP=4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
g=グラム
h=時間
L=リットル
LC/MS=液体クロマトグラフィー/質量分析
M=モル濃度
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
nM=ナノモル濃度
μM=マイクロモル濃度
TBS=tert−ブチルジメチルシリル
TEA=トリエチルアミン
THF=テトラヒドロフラン
TFA=トリフルオロ酢酸。
パラジウム10重量%/活性炭(4g)のメタノール(25mL)中懸濁液を撹拌しながら、それに室温で窒素雰囲気下に、インダノン11(0.01mol、4.1g)のメタノール(25mL)中溶液を加え、次にギ酸アンモニウム(0.07mol、4.40g)を加えた。得られた混合物を3時間還流した。反応の進行をTLCによってモニタリングした。反応混合物を冷却して室温とし、セライト(登録商標)層で濾過した。濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDCM(150mL)で希釈した。DCM溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で脱水し、溶媒を留去した。残留物をヘキサンで磨砕して、標的インダノン12を白色固体として収率97%(2.80g)で得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.16−0.92(3H、m);1.58−1.40(3H、m);1.70−1.64(1H、m);2.51−2.39(4H、m);2.77(1H、ブロードs);2.92−2.87(2H、m);3.05−2.09(1H、m);3.67(3H、s);3.74(3H、s);6.66(1H、s);6.92(1H、s)。MS(ESI):m/z=290.20(M+H+)。
インダノン12(0.001mol)およびDIEA(0.002mol)の脱水アセトニトリル(10mL)中溶液を撹拌しながら、それにハライド13a(0.0012mol)の脱水アセトニトリル(2mL)中溶液を室温で加えた。得られた混合物を55から60℃で12時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニタリングした。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。得られた酢酸エチル溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で脱水し、溶媒を留去した。残留物を、0%から100%酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題インダノン14aを収率74%(0.33g)で得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.33−1.28(3H、m);1.37(3H、t、J=7.2Hz);1.51−1.42(1H、m);1.73−1.62(2H、m);1.99−1.85(3H、m);2.69−2.65(2H、m);2.88−2.83(2H、ブロードt);3.24−3.17(1H、m);3.52(2H、s);3.88(3H、s);3.93(3H、s);4.35(2H、q、J=7.2Hz);6.83(1H、s);7.14(1H、s);7.36(1H、td、J=7.6、2.4Hz);7.52(1H、ブロードd);7.91(1H、dd、J=7.6、1.2Hz);7.94(1H、m)。MS(ESI):m/z=452.30(M+H+)。
インダノン11(0.005mol、1.90g)およびナトリウムエタンチオレート(0.025mol、2.10g)の脱水DMF(20mL)中溶液を、60℃で5時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニタリングした。反応混合物を冷却して室温とし、氷冷水(100mL)に投入した。得られた混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、水層を0.5N HClで中和した(pH=約7以下)。次に、沈殿を濾過し、水で洗浄し(15mLで3回)、真空乾燥して、標題インダノン15を収率43%(0.80g)で白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.40−1.31(3H、m);1.55−1.42(1H、m);1.74−1.63(2H、m);2.00−1.86(3H、m);2.70−2.63(2H、m);2.92−2.87(2H、m);3.22−3.16(1H、m);3.50(2H、s);3.91(3H、s);4.80(1H、ブロードs);6.90(1H、s);7.17(1H、s);7.25(1H、m);7.31−7.30(4H、m)。MS(ESI):m/z=366.20(M+H+)。
インダノン15(0.001mol)のアセトン(20mL)中溶液を撹拌しながら、それに無水炭酸カリウム(0.002mol、0.27g)を加え、次にブロモ酢酸tert−ブチル17a(0.0015mol、0.29g)を加えた。得られた混合物を5から8時間還流した。反応の進行をTLCによってモニタリングした。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。沈殿をアセトンで洗浄し(15mLで2回)、合わせた濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水で洗浄し(25mLで2回)、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で脱水し、溶媒を留去した。粗生成物を、0%から100%勾配の酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な標的インダノン16aを81%(0.38g)で無色粘稠液体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.37−1.19(3H、m);1.45(9H、s);1.70−1.60(2H、m);1.95−1.84(3H、m);2.67−2.59(3H、m);2.87−2.84(2H、m);3.17−3.07(1H、m);3.46(2H、s);3.86(3H、s);4.62(2H、s);6.68(1H、m);7.15−7.14(1H、m);7.24−7.19(1H、m);7.28−7.24(4H、m)。MS(ESI):m/z=480.30(M+H+)。MS(ESI):m/z=480.30(M+H+)。
6−ヒドロキシ−5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン18a(0.01mol、1.78g)のアセトン(50mL)中溶液を撹拌しながら、それに炭酸カリウム(0.02mol、2.80g)を加えた。得られた混合物を2時間還流した。冷却して室温とした後、4−ブロモ酪酸エチルを加えた。反応混合物を60℃で12時間攪拌した。反応の進行をTLCによってモニタリングした。反応混合物を濾過し、沈殿をアセトンで洗浄した(15mLで2回)。合わせた濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶液を、水、飽和重炭酸ナトリウム(Na2HCO3)、水の順で洗浄し、硫酸マグネシウム(Mg2SO4)で脱水した。溶媒留去後、粗生成物を、0%から50%勾配の酢酸エチルおよびヘキサンを溶離液として用いる短いシリカゲルカラムに通すことでによって精製して、純粋なインダノン20を収率30%(0.87g)で無色粘稠液体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.21(3H、ブロードt);2.16(2H、m);2.44(2H、m);2.59(2H、m);2.96(2H、m);3.93(3H、s);4.04(2H、ブロードt);4.10(2H、ブロードq);6.84(1H、m);7.43(1H、s);7.12(1H、s)。MS(ESI):m/z=293.20(M+H+)。
3−(クロロメチル)安息香酸23(0.01mol、1.70g)の脱水エタノール(20mL)中溶液を撹拌しながら、それに濃硫酸数滴(約0.2mL)を加え、得られた混合物を12時間還流した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。酢酸エチル溶液を水、飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)、水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した。溶媒留去により、標的エステル13aを収率90%(1.78g)で無色油状物として得た。エステル13aを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.30(3H、t、J=7.2Hz);4.29(2H、t、J=7.2Hz);4.83(2H、s);7.53(1H、m);7.69(1H、ブロードd);7.90(1H、ブロードd);8.01(1H、s)。
それに3−(クロロメチル)安息香酸24(0.01mol)およびN−ヒドロキシコハク酸イミド(0.012mol)のアセトニトリル(25mL)中溶液を撹拌しながら、室温でN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.012mol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濾過し、沈殿をアセトニトリルで洗浄した(15mLで2回)。合わせた濾液に、4−アミノ酪酸エチル塩酸塩26(0.01mol)を室温で加え、次に重炭酸ナトリウム(NaHCO3)の水(15mL)溶液を加えた。得られた混合物を12時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。混合物を水で洗浄し(25mLで2回)、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で脱水し、溶媒を留去した。残留物を、溶離液として0%から50%酢酸エチルおよびヘキサンを用いる短いシリカゲルカラムを通すことで精製して、標的化合物13eを収率79%(2.24g)で無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.24(3H、ブロードt);1.96(2H、m);2.44(2H、m);3.51(2H、m);4.13(2H、ブロードq);4.60(2H、s);6.65(1H、ブロードs);7.45(2H、m);7.77(2H、m);MS(ESI):m/z=284.0(M+H+)。
炭酸カリウム(0.02mol)のアセトン(25mL)中懸濁液を攪拌しながら、それに3−(ヒドロキシメチル)フェノール27a(0.01mol)およびブロモ酢酸エチル28a(0.012)を加え、得られた混合物を12時間還流した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。酢酸エチル溶液を水、飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)、水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で脱水した。溶媒留去後、粗生成物を、溶離液として0%から50%酢酸エチルおよびヘキサンを用いる短いシリカゲルカラムに通して、純粋なエステル29aを収率97%(2.03g)で無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.23(3H、t、J=6.8Hz);3.36(1H、ブロードs);4.19(2H、q、J=6.8Hz);4.44(2H、s);6.74(1H、ブロードd);6.87(1H、m);7.18(1H、t、J=8Hz)。MS(ESI):m/z=233.00(M+Na+)。
塩化チオニル(0.01mol)を、氷冷エステル29a(0.005mol)に加え、得られた混合物を室温で5時間攪拌した。反応の進行をTLCによってモニタリングした。反応混合物を、氷冷水(50mL)に投入した。混合物を酢酸エチルで抽出し(25mLで2回)、水(25mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、溶媒を留去した。残留物を、溶離液として0%から50%酢酸エチルおよびヘキサンを用いる短いシリカゲルカラムに通して、純粋なクロライド13hを収率86%(0.98g)で無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.26(3H、t、J=6.8Hz);4.27(2H、q、J=6.8Hz);4.28(2H、s);6.85(1H、ブロードd);6.99(1H、m);7.26(1H、m).。MS(ESI):m/z=253.10(M+H+)。
3−アミノプロピオン酸エチル塩酸塩25(0.01mol)およびトリエチルアミン(0.02mol)のDCM(25mL)中溶液を撹拌しながら、それに氷浴温度で、クロロアセチルクロライド30(0.01mol)のDCM(5mL)中溶液を滴下した。得られた混合物を氷浴温度で1時間、室温で4時間攪拌した。反応混合物を、氷冷水(50mL)に投入した。混合物をDCMで抽出し(25mLで2回)、水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で脱水し、溶媒を留去した。残留物を、溶離液として0%から50%酢酸エチルおよびヘキサンを用いる短いシリカゲルカラムで濾過して、純粋なクロロアミド31を収率99%(1.91g)で明黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.16(3H、t、J=6.4Hz);2.45(2H、t、J=6.8Hz);3.30(2H、q、J=6.8Hz);4.01(2H、s);4.05(2H、q、J=6.4Hz);8.27(1H、ブロードs)。
炭酸カリウム(0.02mol)のアセトン(25mL)の中懸濁液を撹拌しながら、それに3−(ヒドロキシメチル)フェノール27a(0.01mol)およびクロロアミド31(0.012)を加え、得られた混合物を12時間還流した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。酢酸エチル溶液を水、飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)、水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で脱水した。溶媒留去後、粗生成物を、溶離液として0%から100%酢酸エチルおよびヘキサンを用いる短いシリカゲルカラムに通して、純粋なエステル32を収率95%(2.67g)で無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.22(3H、m);2.52(2H,ブロードt);3.53(2H、ブロードt);3.95(2H、ブロードs);4.08(2H、m);4.52(2H、s);6.67−6.92(2H、m);6.86(1H、s);7.10(1H、m);7.28(1H、ブロードs)。MS(ESI):m/z=304.10(M+Na+)。
塩化チオニル(0.01mol)を氷冷エステル32(0.005mol)に加え、得られた混合物を室温で5時間攪拌した。反応の進行をTLCによってモニタリングした。反応混合物を、氷冷水(50mL)に投入した。混合物を酢酸エチルで抽出し(25mLで2回)、水(25mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、溶媒を留去した。残留物を、溶離液として0%から100%酢酸エチルおよびヘキサンを用いる短いシリカゲルカラムに通して、純粋なクロライド13jを収率47%(0.70g)で無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.25(3H、t、J=6.8Hz);2.56(2H、t、J=6Hz);3.57(2H、m);4.05(2H、s);4.16(2H、q、J=6.8Hz);4.51(2H、s);6.79−6.82(2H、m);6.89(1H、s);7.18(1H、m);MS(ESI):MS(ESI):m/z=300.00(M+H+)。
バニリン(0.05mol、7.60g)および市販のウィティッヒイリド、(トリフェニルホスホルアニリジン)−酢酸エチル(0.06mol、20.90g)のトルエン(75mL)中溶液を2時間還流した。反応の進行をTLCによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(100mL)に溶かした。酢酸エチル溶液を水で洗浄し(50mLで2回)、硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、溶媒を留去した。残留物を、溶離液として0%から50%勾配の酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物35aを収率80%(8.90g)で明黄色粘稠液体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.33(3H、t、J=9Hz);3.90(3H、s);4.25(2H、q、J=9Hz);6.30(1H、d、J=24Hz);7.01(3H、m);7.60(1H、d、J=24Hz)。13C NMR(75Hz、CDCl3):δ13.59;55.13;59.67;108.64;114.07;114.71;122.26;126.18;144.06;146.11;147.27;166.70。
パラジウム10重量%/活性炭2.00gのメタノール(30mL)の中懸濁液を撹拌しながら、それに化合物35a(0.03mol、6.66g)を加え、パール振盪器にて60psiで15時間水素化を行った。反応混合物をセライト(登録商標)層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を収率90%(6.00g)で得た。得られた粗エステルについて、1N水酸化カリウムのTHF中溶液を用いて室温でケン化を行って、相当するカルボン酸をほぼ定量的収率で得た。カルボン酸を濃硫酸中90℃で4時間加熱して、標題化合物を明褐色固体として全体収率70%(3.50g)で得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.67(2H、m);3.08(2H、m);3.98(3H、s);6.89(1H、s);7.15(1H、s);7.32(1H、s)。13C NMR(75Hz、CDCl3):δ24.59;35.62;55.04;106.57;106.86;128.76;145.58;149.32;153.85;206.74。
4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン38(0.01mol)およびDIEA(0.02mol)の脱水アセトニトリル(20mL)中溶液を撹拌しながら、それにベンジルブロマイド39(0.012mol)の脱水アセトニトリル(5mL)中溶液を室温で加えた。得られた混合物を55から60℃で12時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニタリングした。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。得られた酢酸エチル溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で脱水し、溶媒を留去した。残留物を、0%から100%酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題ピペリジン40を収率98%(2.00g)で得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.26−1.33(2H、m);1.43−1.52(1H、m);1.70(2H、ブロードd);1.96(2H、ブロードt);2.90(2H、ブロードd);3.48(2H、s);3.49(2H、s);7.30(5H、m)。MS(ESI):m/z=206.20(M+H+)。
塩化チオニル(0.01mol)を氷冷エステル40(0.005mol)に加え、得られた混合物を室温で5時間攪拌した。反応の進行をTLCによってモニタリングした。反応混合物を、氷冷水(50mL)に投入した。混合物を酢酸エチルで抽出し(25mLで2回)、水(25mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(Na2SO4)で脱水し、溶媒を留去した。残留物を、溶離液として0%から100%の酢酸エチルおよびヘキサンを用いる短いシリカゲルカラムに通して、純粋なクロライド21を収率66%(0.74g)で無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.24−1.33(2H、m);1.43−1.60(1H、m);1.77(2H、ブロードd);1.93(2H、ブロードt);2.92(2H、ブロードd);3.34(2H、s);3.50(2H、s);7.29(5H、m)。MS(ESI):m/z=224.74(M+H+)。
Claims (23)
- 下記構造式(I)のインダノン誘導体または該誘導体の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
式中、
AおよびDは、CHまたはNとなるように独立に選択され;
Bは、−(CH2)n−、−(CH2)nC(O)−、−(CH2)nC(O)O−、−(CH2)nOC(O)−、−(CH2)nS(O)(O)−、−(CH2)nNHC(O)−、O、S、−C(O)、−C(O)Oまたは−S(O)(O)であり、nは1から5の整数であることができ;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され;R1とR2、R2とR3またはR4とR5が一体となって5員または6員環を形成していても良い。] - 前記柔軟部分が、アミド、エステル、カーボネート、ホスフェート、サルフェートまたはカーバメートである請求項1に記載の誘導体。
- 前記柔軟部分がさらにスペーサーを有する請求項2に記載の誘導体。
- 前記スペーサーが、O、S、アルキル、置換されているアルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アミノ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルである請求項3に記載の誘導体。
- 前記スペーサーがアルキルまたは置換されているアルキルである請求項4に記載の誘導体。
- 下記構造式(II)のインダノン誘導体または該誘導体の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
Xは、O、S、NHまたはNR8であり;
SPは、スペーサーであり;
AおよびDは、CHまたはNとなるように独立に選択され;
Bは、−(CH2)n−、−(CH2)nC(O)−、−(CH2)nC(O)O−、−(CH2)nOC(O)−、−(CH2)nS(O)(O)−、−(CH2)nNHC(O)−、O、S、−C(O)、−C(O)Oまたは−S(O)(O)であり、nは1から5の整数であることができ;
R1、R2、R3、R4およびR5は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され;R1とR2、R2とR3またはR4とR5が一体となって、ヘテロ原子を含んでいても良い5員もしくは6員の置換されているか置換されていない環を形成していても良く;
R7は、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換されているヘテロアリールアルキルであり;
R8は、アルキルまたは置換されているアルキルであり、R7およびR8が一緒に、ヘテロ原子を含んでいても良い5員もしくは6員の置換されているか置換されていない環を形成していても良い。] - 前記スペーサーが、O、S、アルキル、置換されているアルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アミノ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルである請求項6に記載の誘導体。
- 前記スペーサーがアルキルまたは置換されているアルキルである請求項7に記載の誘導体。
- 下記構造式(III)のインダノン誘導体または該誘導体の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
Xは、O、S、NHまたはNR8であり;
SPは、スペーサーであり;
AおよびDは、CHまたはNとなるように独立に選択され;
Bは、−(CH2)n−、−(CH2)nC(O)−、−(CH2)nC(O)O−、−(CH2)nOC(O)−、−(CH2)nS(O)(O)−、−(CH2)nNHC(O)−、O、S、−C(O)、−C(O)Oまたは−S(O)(O)であり、nは1から5の整数であることができ;
R2、R3、R4、R5およびR6は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され;R2とR3またはR4とR5が一体となって、ヘテロ原子を含んでいても良い5員または6員の置換されているか置換されていない環を形成していても良く;
R7は、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換されているヘテロアリールアルキルであり;
R8は、アルキルまたは置換されているアルキルであり、R7およびR8が一緒に、ヘテロ原子を含んでいても良い5員または6員の置換されているか置換されていない環を形成していても良い。] - 前記スペーサーが、O、S、アルキル、置換されているアルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アミノ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルである請求項9に記載の誘導体。
- 前記スペーサーがアルキルまたは置換されているアルキルである請求項10に記載の誘導体。
- 下記構造式(IV)のインダノン誘導体または該誘導体の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
Xは、O、S、NHまたはNR8であり;
SPは、スペーサーであり;
AおよびDは独立に、CHまたはNとなるように選択され;
Bは、−(CH2)n−、−(CH2)nC(O)−、−(CH2)nC(O)O−、−(CH2)nOC(O)−、−(CH2)nS(O)(O)−、−(CH2)nNHC(O)−、O、S、−C(O)、−C(O)Oまたは−S(O)(O)であり、nは1から5の整数であることができ;
R1、R2、R3、R4およびR5は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され、R1とR2、R2とR3またはR4とR5が一体となってヘテロ原子を含んでいても良い5員もしくは6員の置換されているか置換されていない環を形成していても良い。] - 前記スペーサーが、O、S、アルキル、置換されているアルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アミノ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルである請求項12に記載の誘導体。
- 前記スペーサーがアルキルまたは置換されているアルキルである請求項13に記載の誘導体。
- 下記構造式(V)のインダノン誘導体または該誘導体の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
Xは、O、S、NHまたはNR8であり;
SPは、スペーサーであり;
AおよびDは独立に、CHまたはNとなるように選択され;
Bは、−(CH2)n−、−(CH2)nC(O)−、−(CH2)nC(O)O−、−(CH2)nOC(O)−、−(CH2)nS(O)(O)−、−(CH2)nNHC(O)−、O、S、−C(O)、−C(O)Oまたは−S(O)(O)であり、nは1から5の整数であることができ;
R2、R3、R4、R5およびR5は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され、R2とR3またはR4とR5が一体となってヘテロ原子を含んでいても良い5員もしくは6員の置換されているか置換されていない環を形成していても良い。] - 請求項15に記載の化合物および製薬上許容される賦形剤を含む組成物。
- 前記医薬組成物が、経口投与、粘膜投与、直腸投与、非経口投与、経皮投与または皮下投与用である請求項16に記載の医薬組成物。
- 患者に対して、下記構造式(I)のインダノン誘導体または該誘導体の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物および製薬上許容される賦形剤を含む組成物を投与する段階を有する、アルツハイマー病、重症筋無力症、ハンチントン舞踏病または緑内障の治療および/または予防方法。
式中、
AおよびDは、CHまたはNとなるように独立に選択され;
Bは、−(CH2)n−、−(CH2)nC(O)−、−(CH2)nC(O)O−、−(CH2)nOC(O)−、−(CH2)nS(O)(O)−、−(CH2)nNHC(O)−、O、S、−C(O)、−C(O)Oまたは−S(O)(O)であり、nは1から5の整数であることができ;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され;R1とR2、R2とR3またはR4とR5が一体となって5員または6員環を形成していても良い。] - 前記柔軟部分が、アミド、エステル、カーボネート、ホスフェート、サルフェートまたはカーバメートである請求項18に記載の方法。
- 前記柔軟部分がさらにスペーサーを含む請求項19に記載の方法。
- 前記スペーサーが、O、S、アルキル、置換されているアルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシルである請求項20に記載の方法。
- 前記スペーサーがアルキルまたは置換されているアルキルである請求項21に記載の方法。
- 前記賦形剤が、経口投与、粘膜投与、直腸投与、非経口投与、経皮投与または皮下投与用である請求項18に記載の方法。
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