KR102599437B1 - Ror 감마 조정제로서의 트리시클릭 술폰 - Google Patents

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마이라 보도인 베르트랑
티.지. 무랄리 다르
마이클 지. 양
질리 샤오
하이-윤 샤오
예헹 주
캐롤린 에이. 웨이겔트
더글라스 지. 바트
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

화학식 (I)의 RORγ 조정제 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 기재된다. 상기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 이러한 화합물 및 조성물은 세포에서 RORγ 감마 활성을 조정하는 방법 및 대상체가 RORγ 감마 활성의 조정으로부터 치료 이익을 얻는 질환 또는 장애, 예를 들어 자가면역 및/또는 염증성 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 유용하다.
Figure 112019057297745-pct00237

여기서 모든 치환기는 본원에 정의되어 있다.

Description

ROR 감마 조정제로서의 트리시클릭 술폰
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2016년 11월 9일에 출원된 미국 가출원 번호 62/419,607의 이익을 주장하며, 상기 가출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 레티노이드-관련 고아 수용체 RORγ의 조정제, 및 상기 조정제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 인간 및 동물에서 다양한 질환 및 장애를 진단, 예방 또는 치료하는데 특히 유용할 수 있다. 예시적인 장애는 건선, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 급성 이식편-대-숙주 질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 다발성 경화증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
레티노이드-관련 고아 수용체인 RORα, RORβ 및 RORγ는 기관 발생, 면역, 대사 및 일주기 리듬을 포함한 수많은 생물학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 문헌 [Dussault et al. in Mech. Dev. (1998) vol. 70, 147-153; Andre et al. in EMBO J. (1998) vol. 17, 3867-3877; Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373; 및 Jetten in Nucl. Recept. Signal. (2009) vol. 7, 1-32]을 참조한다.
RORγ는 흉선, 신장, 간 및 근육을 포함한 여러 조직에서 발현된다. RORγ의 2종의 이소형: RORγ1 및 RORγ2 (각각 RORγ 및 RORγt로도 공지되어 있음)가 확인된 바 있다. 예를 들어, 문헌 [Hirose et al. in Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205, 1976-1983; Oritz et al. in Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691; 및 He et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806]을 참조한다. RORγt의 발현은 CD4+CD8+ 흉선세포, IL-17 생산 T 헬퍼 (Th17) 세포, 림프성 조직 유도인자 (LTi) 세포, 및 γδ 세포를 포함한 림프성 세포 유형에 제한된다. RORγt는 림프절 및 파이어 판의 발생, 및 Th17, γδ 및 LTi 세포의 정상적인 분화에 필수적이다. 예를 들어, 문헌 [Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373; Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133; Eberl et al. in Nat. Immunol. (2004) vol. 5, 64-73; Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19, 409-417; 및 Cua and Tato in Nat. Rev. Immunol. (2010) vol. 10, 479-489]을 참조한다.
Th17 세포 및 다른 RORγ+ 림프구에 의해 생산되는 염증유발 시토카인 예컨대 IL-17A (IL-17로도 지칭됨), IL-17F, 및 IL-22는 세포외 병원체에 대한 면역 반응을 활성화시키고 지시한다. 예를 들어, 문헌 [Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19: 409-417; 및 Marks and Craft in Semin. Immunol. (2009) vol. 21, 164-171]을 참조한다. RORγ는 IL-17 전사를 직접 조절하며, 마우스에서의 RORγ의 파괴는 IL-17 생산을 감쇠시킨다. 예를 들어, 문헌 [Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133]을 참조한다.
IL-17의 조절이상 생산은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환 (IBD) 및 천식을 포함한 여러 인간 자가면역 및 염증성 질환에 연루된 바 있다. 예를 들어, 문헌 [Lock et al. in Nat. Med. (2002) vol. 8, 500-508; Tzartos et al. in Am. J. Pathol. (2008) vol. 172, 146-155; Kotake et al. in J. Clin. Invest. (1999) vol. 103, 1345-1352; Kirkham et al. in Arthritis Rheum. (2006) vol. 54, 1122-1131; Lowes et al. in J. Invest. Dermatol. (2008) vol. 128, 1207-1211; Leonardi et al. in N. Engl. J. Med. (2012) vol. 366, 1190-1199; Fujino et al. in Gut (2003) vol. 52, 65-70; Seiderer et al. in Inflamm. Bowel Dis. (2008) vol.14, 437-445; Wong et al. in Clin. Exp. Immunol. (2001) vol. 125, 177-183; 및 Agache et al. in Respir. Med. (2010) 104: 1131-1137]을 참조한다. 이들 질환의 뮤린 모델에서, 중화 항체에 의한 IL-17 기능의 억제, 또는 IL-17 또는 IL-17 수용체의 유전자 파괴는 질환 경과 또는 임상 증상을 개선한다. 예를 들어, 문헌 [Hu et al. in Ann. N.Y. Acad. Sci. (2011) vol. 1217, 60-76]을 참조한다.
또한, 마우스에서의 RORγ의 파괴는 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE), 이미퀴모드 유발 건선, 결장염 및 알레르기성 기도 질환을 포함한 자가면역 및 염증의 동물 모델에서 질환 진행 또는 중증도를 감쇠시킨다. 예를 들어, 문헌 [Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133; Yang et al. in Immunity (2008) vol. 28, 29-39; Pantelyushin et al. in J. Clin. Invest. (2012) vol. 122, 2252-2256; Leppkes et al. in Gastroenterology (2009) vol. 136, 257-267; 및 Tilley et al. in J. Immunol. (2007) vol. 178, 3208-3218]을 참조한다.
본 배경기술 섹션의 각각의 참고문헌은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
다양한 염증성 및 자가면역 질환을 치료하기 위한 치료제가 존재하지만, 이들 치료 영역에서 상당한 미충족 의료 필요가 여전히 남아있다. 인간 질환에서의 IL-17의 역할 및 뮤린 질환 모델에서의 표적으로서의 IL-17 및 RORγ의 검증을 고려하면, RORγt 활성을 조정할 수 있는 화합물은 다수의 면역 및 염증성 장애의 치료에서 치료 이익을 제공할 것으로 여겨진다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112019057297745-pct00001
여기서,
X는 -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7-, -S(O)(NRg)CR6R7- 또는 -NR6CR6R7-이고;
A는 모노시클릭 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
B는 모노시클릭 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카르보시클릭 고리이고;
Y는 5 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
R1은 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, OCF3, CN, S(O)p(C1-C6)알킬, S(O)(NRg)(C1-C6)알킬, -S(O)p(C1-C6)알킬-OH, S(O)(NRg)(C1-C6)알킬-OH, -티오알콕시알콕시, NR11R11, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, =CR2aR2a, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, -(CR2eR2f)rOR2b, -(CR2eR2f)rC(O)R2b, -(CR2eR2f)rC(O)OR2b, -(CR2eR2f)rOC(O)OR2b, -(CR2eR2f)rOC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rS(O)pRc, -(CR2eR2f)rS(O)(NRg)Rc, -(CR2eR2f)rS(O)pNR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)R2c, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)OR2c, -(CR2eR2f)rNR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bS(O)pRc, -(CR2eR2f)rNR2bS(O)pNR11R11, 0-3개의 R2a로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 또는 0-3개의 R2a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클이거나; 또는 1개의 R2는 인접한 탄소 상의 R2와 조합되어 함께 0-3개의 R2a로 치환된 융합된 고리를 형성하며, 여기서 융합된 고리는 0-3개의 R2a로 치환된 3-10원 카르보사이클, 또는 0-3개의 R2a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 3-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2e 및 R2f는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, -(CR1bR1c)r-OR3b, -(CR1bR1c)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O 및 S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3은 연결되어, 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클을 형성하며, 이들 둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR1bR1c)qORb, -(CR1bR1c)qS(O)pRb, -(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)R3d, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)qOC(O)Rb, -(CR1bR1c)qNR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c, -(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc, -(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R3c 및 R3d는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OC1-4 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4와 R5는 함께 =O이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OC1-4 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나; 또는
R6과 R7은 함께 =O이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 것인 1개의 R11 및 제2의 R11은 조합되어, 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tP(O)(ORb)2, -(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tS(O)2ORb, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는 각 경우에 독립적으로 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR1bR1c)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, SO(NRg)Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는 각 경우에 독립적으로 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), SO(NRg)(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3, O(C1-6 알킬)이거나; 또는 임의로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬이며, 각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환되고;
Rg는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 각 경우에 독립적으로 2 또는 3이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 0 또는 1이다.
제2 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112019057297745-pct00002
여기서,
X는 -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7-, -S(O)(NRg)CR6R7- 또는 -NR6CR6R7-이고;
A는 모노시클릭 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
B는 모노시클릭 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카르보시클릭 고리이고;
Y는 5 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
R1은 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, OCF3, CN, S(O)p(C1-C6)알킬, S(O)(NRg)(C1-C6)알킬, -S(O)p(C1-C6)알킬-OH, S(O)(NRg)(C1-C6)알킬-OH, -티오알콕시알콕시, NR11R11, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, =CR2aR2a, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, -(CR2eR2f)rOR2b, -(CR2eR2f)rC(O)R2b, -(CR2eR2f)rC(O)OR2b, -(CR2eR2f)rOC(O)OR2b, -(CR2eR2f)rOC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rS(O)pRc, -(CR2eR2f)rS(O)(NRg)Rc, -(CR2eR2f)rS(O)pNR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)R2c, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)OR2c, -(CR2eR2f)rNR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bS(O)pRc, -(CR2eR2f)rNR2bS(O)pNR11R11, 0-3개의 R2a로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 또는 0-3개의 R2a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클이거나; 또는 1개의 R2는 인접한 탄소 상의 R2와 조합되어 함께 0-3개의 R2a로 치환된 융합된 고리를 형성하며, 여기서 융합된 고리는 0-3개의 R2a로 치환된 3-10원 카르보사이클, 또는 0-3개의 R2a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 3-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2e 및 R2f는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, -(CR1bR1c)r-OR3b, -(CR1bR1c)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O 및 S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3은 연결되어, 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클을 형성하며, 이들 둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR1bR1c)qORb, -(CR1bR1c)qS(O)pRb, -(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)R3d, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)qOC(O)Rb, -(CR1bR1c)qNR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c, -(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc, -(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R3c 및 R3d는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OC1-4 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4와 R5는 함께 =O이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OC1-4 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나; 또는
R6과 R7은 함께 =O이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 것인 1개의 R11 및 제2의 R11은 조합되어, 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tP(O)(ORb)2, -(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tS(O)2ORb, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는 각 경우에 독립적으로 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR1bR1c)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, SO(NRg)Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는 각 경우에 독립적으로 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), SO(NRg)(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3, O(C1-6 알킬)이거나; 또는 임의로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬이며, 각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환되고;
Rg는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 각 경우에 독립적으로 2 또는 3이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제3 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112019057297745-pct00003
여기서,
X는 -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7-, -S(O)(NRg)CR6R7- 또는 -NR6CR6R7-이고;
A는 모노시클릭 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
Y는 5 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
R1은 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, OCF3, CN, S(O)p(C1-C6)알킬, S(O)(NRg)(C1-C6)알킬, -S(O)p(C1-C6)알킬-OH, S(O)(NRg)(C1-C6)알킬-OH, -티오알콕시알콕시, NR11R11, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, =CR2aR2a, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, -(CR2eR2f)rOR2b, -(CR2eR2f)rC(O)R2b, -(CR2eR2f)rC(O)OR2b, -(CR2eR2f)rOC(O)OR2b, -(CR2eR2f)rOC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rS(O)pRc, -(CR2eR2f)rS(O)(NRg)Rc, -(CR2eR2f)rS(O)pNR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)R2c, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)OR2c, -(CR2eR2f)rNR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bS(O)pRc, -(CR2eR2f)rNR2bS(O)pNR11R11, 0-3개의 R2a로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 또는 0-3개의 R2a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클이거나; 또는 1개의 R2는 인접한 탄소 상의 R2와 조합되어 함께 0-3개의 R2a로 치환된 융합된 고리를 형성하며, 여기서 융합된 고리는 0-3개의 R2a로 치환된 3-10원 카르보사이클, 또는 0-3개의 R2a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 3-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2e 및 R2f는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, -(CR1bR1c)r-OR3b, -(CR1bR1c)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3은 연결되어, 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클을 형성하며, 이들 둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR1bR1c)qORb, -(CR1bR1c)qS(O)pRb, -(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)R3d, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)qOC(O)Rb, -(CR1bR1c)qNR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c, -(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc, -(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R3c 및 R3d는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OC1-4 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4와 R5는 함께 =O이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OC1-4 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나; 또는
R6과 R7은 함께 =O이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 것인 1개의 R11 및 제2의 R11은 조합되어, 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tP(O)(ORb)2, -(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tS(O)2ORb, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는 각 경우에 독립적으로 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR1bR1c)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, SO(NRg)Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는 각 경우에 독립적으로 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), SO(NRg)(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3, O(C1-6 알킬)이거나; 또는 임의로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬이며, 각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환되고;
Rg는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 각 경우에 독립적으로 2 또는 3이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제4 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112019057297745-pct00004
여기서,
X는 -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7-, -S(O)(NRg)CR6R7- 또는 -NR6CR6R7-이고;
A는 모노시클릭 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
R1은 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, OCF3, CN, S(O)p(C1-C6)알킬, S(O)(NRg)(C1-C6)알킬, -S(O)p(C1-C6)알킬-OH, S(O)(NRg)(C1-C6)알킬-OH, -티오알콕시알콕시, NR11R11, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, =CR2aR2a, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, -(CR2eR2f)rOR2b, -(CR2eR2f)rC(O)R2b, -(CR2eR2f)rC(O)OR2b, -(CR2eR2f)rOC(O)OR2b, -(CR2eR2f)rOC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rS(O)pRc, -(CR2eR2f)rS(O)(NRg)Rc, -(CR2eR2f)rS(O)pNR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)R2c, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)OR2c, -(CR2eR2f)rNR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bS(O)pRc, -(CR2eR2f)rNR2bS(O)pNR11R11, 0-3개의 R2a로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 또는 0-3개의 R2a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클이거나; 또는 1개의 R2는 인접한 탄소 상의 R2와 조합되어 함께 0-3개의 R2a로 치환된 융합된 고리를 형성하며, 여기서 융합된 고리는 0-3개의 R2a로 치환된 3-10원 카르보사이클, 또는 0-3개의 R2a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 3-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2e 및 R2f는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, -(CR1bR1c)r-OR3b, -(CR1bR1c)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3은 연결되어, 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클을 형성하며, 이들 둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환되고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, -(CR1bR1c)qORb, -(CR1bR1c)qS(O)pRb, -(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)R3d, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)qOC(O)Rb, -(CR1bR1c)qNR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c, -(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc, -(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R3c 및 R3d는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OC1-4 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4와 R5는 함께 =O이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OC1-4 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나; 또는
R6과 R7은 함께 =O이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 것인 1개의 R11 및 제2의 R11은 조합되어, 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tP(O)(ORb)2, -(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tS(O)2ORb, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는 각 경우에 독립적으로 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR1bR1c)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, SO(NRg)Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는 각 경우에 독립적으로 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), SO(NRg)(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3, O(C1-6 알킬)이거나; 또는 임의로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬이며, 각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환되고;
Rg는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 각 경우에 독립적으로 2 또는 3이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제5 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112019057297745-pct00005
제6 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112019057297745-pct00006
제7 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112019057297745-pct00007
여기서 R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, CN 또는 C1-4 알킬이다.
제8 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112019057297745-pct00008
여기서 R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, CN 또는 C1-4 알킬이다.
제9 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112019057297745-pct00009
여기서 R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, CN 또는 C1-4 알킬이다.
제10 측면에서, 본 발명은,
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 페닐, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, 할로, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, -(CR1bR1c)r-ORb, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, CN 또는 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, -S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2b, -C(O)NR11R11, -NR2bC(O)NR11R11, -NR2bC(O)R2c, NR2bC(O)OR2c, NR11R11, -NR2bS(O)pRc, NR2bS(O)pNR11R11, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2c는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, OR3b, -NH2, -NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬이고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 페닐인
제7 측면 내의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
제11 측면에서, 본 발명은,
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 페닐, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, 할로, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, -(CR1bR1c)r-ORb, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, CN 또는 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, -S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2b, -C(O)NR11R11, -NR2bC(O)NR11R11, -NR2bC(O)R2c, NR2bC(O)OR2c, NR11R11, -NR2bS(O)pRc, NR2bS(O)pNR11R11, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2c는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, OR3b, -NH2, -NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬이고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 페닐인
제8 측면 내의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
제12 측면에서, 본 발명은,
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 페닐, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, 할로, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, -(CR1bR1c)r-ORb, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
R1b 및 R1c는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, CN 또는 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, -S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2b, -C(O)NR11R11, -NR2bC(O)NR11R11, -NR2bC(O)R2c, NR2bC(O)OR2c, NR11R11, -NR2bS(O)pRc, NR2bS(O)pNR11R11, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, P(O), S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2c는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, N3, CN, OR3b, -NH2, -NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬이고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 페닐인
제9 측면 내의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
제13 측면에서, 본 발명은 제10 측면 내의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112019057297745-pct00010
여기서
R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬 또는 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, 할로 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로 또는 CN이고;
R2는 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2b, -C(O)NR11R11, -NR2bC(O)NR11R11, -NR2bC(O)R2c, NR2bC(O)OR2c, NR11R11, -NR2bS(O)pRc 또는 NR2bS(O)pNR11R11이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2c는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, 시클로프로필 또는 C1-6 알킬이다.
제14 측면에서, 본 발명은 제11 측면 내의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112019057297745-pct00011
여기서
R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, 할로 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로 또는 CN이고;
R2는 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2b, -C(O)NR11R11, -NR2bC(O)NR11R11, -NR2bC(O)R2c, NR2bC(O)OR2c, NR11R11, -NR2bS(O)pRc 또는 NR2bS(O)pNR11R11이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2c는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, 시클로프로필 또는 C1-6 알킬이다.
제15 측면에서, 본 발명은 제12 측면 내의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112019057297745-pct00012
여기서
R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, CF3, 할로 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1d는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로 또는 CN이고;
R2는 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2b, -C(O)NR11R11, -NR2bC(O)NR11R11, -NR2bC(O)R2c, NR2bC(O)OR2c, NR11R11, -NR2bS(O)pRc 또는 NR2bS(O)pNR11R11이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2c는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3은 수소, 할로, 시클로프로필 또는 C1-6 알킬이다.
제16 측면에서, 본 발명은 제13 측면 내의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112019057297745-pct00013
여기서
R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬 또는 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬이고;
R2는 -C(O)NR11R11, -(CH2)0-1NHC(O)NR11R11 또는 -(CH2)0-1NHC(O)R2c이고;
R2c는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, N, O 및 S(O)2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로사이클이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 할로이고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-2개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-2개의 Rf로 치환된 C4-6 시클로알킬, 0-2개의 Rf로 치환된 -CH2-C4-6 시클로알킬, 0-1개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O 및 S(O)2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로사이클, 0-2개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O 및 S(O)2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 -CH2-5-6원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 것인 1개의 R11 및 제2의 R11은 조합되어, 0-2개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O 및 S(O)2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, CF3, OH, CH2OH, S(O)2CH3, -C(O)CH3, NHC(O)CH3, -OP(O)(OH)2, 0-1개의 Rf로 치환된 C1-2 알킬 또는 피리딜이고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, -OH, -C(O)CH3, CO2H, CO2Rc 또는 SO2Rc이고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 수소, CO2H, CN 또는 OH이다.
또 다른 측면에서, 제1 측면의 범주 내의 예시된 화합물로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
또 다른 측면에서, 상기 측면 중 어느 한 측면의 범주 내의 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 적어도 1종을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 건선, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 급성 이식편-대-숙주 질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 다발성 경화증과 같은 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 염증이 구성요소인 질환의 치료 (또는 질환을 치료하는 방법)에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물을 제공한다.
정의
하기는 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 용어의 정의이다. 본원의 기 또는 용어에 대해 제공된 초기 정의는 달리 나타내지 않는 한, 개별적으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸친 그 기 또는 용어에 적용된다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태가 본 발명에 포함된다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체가 또한 화합물에 존재할 수 있으며, 본 발명에서 모든 이러한 안정한 이성질체가 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있으며, 이성질체들의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태를, 예컨대 라세미 형태의 분해에 의해, 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조하는 방법이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 특정한 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 제시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다.
임의의 가변기 (예를 들어, R3)가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와는 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0-2개의 R3으로 치환된 것으로 제시된 경우, 상기 기는 최대 2개의 R3 기로 임의로 치환될 수 있고, 각 경우에서의 R3은 R3의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결시키는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 어느 원자를 통해 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는지를 제시하지 않으면서 이러한 치환기가 열거된 경우, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우, 이는 산화제 (예를 들어, MCPBA 및/또는 과산화수소)로의 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 모든 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 여겨진다.
관련 기술분야에서 사용되는 규정에 따라,
Figure 112019057297745-pct00014
는 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 사용된다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 존재하는 것이 아닌 대시 "-"는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
화학식 (I)의 화합물의 특정한 모이어티와 관련하여 용어 "임의로 치환된" (예를 들어, 임의로 치환된 헤테로아릴 기)은 0, 1, 2개 또는 그 초과의 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 하기 정의된 바와 같은 "알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포괄한다. 1개 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해, 이러한 기는 입체적으로 비실용적이고/거나 합성적으로 실현가능하지 않고/거나 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하도록 의도된 것이 아닌 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 용어 "적어도 1종의 화학 물질"은 용어 "화합물"과 상호교환가능하다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 및 C10 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 추가로, 예를 들어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 그의 수소 중 1개 이상이 예를 들어 알킬, 할로 또는 할로알킬로 임의로 치환된 또 다른 화학적 기, 예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 대체되도록 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 쇄를 따라서 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기를 포함하도록 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-메틸-3-펜테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 쇄를 따라서 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함하도록 의도된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 명칭 "CO2"가 본원에 사용된 경우, 이는 기
Figure 112019057297745-pct00015
를 지칭하도록 의도됨을 이해할 것이다.
용어 "알킬"이 "아릴알킬"에서와 같이 또 다른 기와 함께 사용된 경우, 이러한 연결어는, 치환된 알킬이 함유하는 치환기 중 적어도 1개를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "아릴알킬"은 치환기 중 적어도 1개가 아릴, 예컨대 벤질인 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 아릴(C0-4)알킬은 적어도 1개의 아릴 치환기를 갖는 치환된 저급 알킬을 포함하고, 또 다른 기에 직접 결합된 아릴, 즉 아릴(C0)알킬도 또한 포함한다. 용어 "헤테로아릴알킬"은 치환기 중 적어도 1개가 헤테로아릴인 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 지칭한다.
치환된 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 기가 언급된 경우, 이들 기는 치환된 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
용어 "알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬에 의해 치환된 산소 원자를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "알콕시"는 기 -O-C1-6알킬 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등을 포함한다. "저급 알콕시"는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시 기를 지칭한다.
예를 들어 알콕시, 티오알킬 및 아미노알킬을 포함한 모든 기는 안정한 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 어느 1개 이상의 수소가 제시된 기로부터의 선택으로 대체되며, 단 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않는 것은 의미한다. 치환기가 옥소, 또는 케토 (즉, =O)인 경우에는, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에는 존재하지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 치환기가 코어 구조에 대해 명명된다. 예를 들어, (시클로알킬)알킬이 가능한 치환기로서 열거된 경우, 코어 구조에 대한 이러한 치환기의 부착 지점은 알킬 부분에 있는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성하는 경우에만 허용가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 후속 제제화를 견디도록 충분히 강건한 화합물을 의미하도록 의도된다. 본원에 열거된 화합물은 N-할로, S(O)2H, 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 포함한 고리화된 알킬 기를 지칭한다. C3-7 시클로알킬은 C3, C4, C5, C6, 및 C7 시클로알킬 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3, 4, 5, 6, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하도록 의도되며, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐, 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 제시된 바와 같이, 가교된 고리가 카르보사이클의 정의에 또한 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 바람직한 카르보사이클은 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 페닐이다. 용어 "카르보사이클"이 사용된 경우, 이는 "아릴"을 포함하도록 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결시키는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 비시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 유의한다. 고리가 가교된 경우, 고리에 대해 열거된 치환기는 가교 상에도 또한 존재할 수 있다.
용어 "아릴"은 고리 부분 내에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 예컨대 페닐 및 나프틸 기를 지칭하며, 이들 각각은 치환될 수 있다.
따라서, 아릴 기의 예는,
Figure 112019057297745-pct00016
등을 포함하며, 이들은 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 기는 임의로 치환된 페닐이다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물에서, 용어 "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로옥틸 등, 뿐만 아니라 하기 고리계:
Figure 112019057297745-pct00017
등을 포함하며, 이들은 고리(들)의 임의의 이용가능한 원자에서 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및
Figure 112019057297745-pct00018
를 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 및 아이오도를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 치환된 알킬을 의미한다. 예를 들어, "할로알킬"은 모노, 디, 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 알콕시 기를 의미한다. 예를 들어, "할로알콕시"는 OCF3을 포함한다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로", "헤테로시클릭", 또는 "헤테로시클릴"은 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 고리 중 적어도 1개가 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖고 상기 헤테로원자 함유 고리가 바람직하게는 O, S, 및 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 것인 치환 및 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 기, 7- 내지 11-원 비시클릭 기, 및 10- 내지 15-원 트리시클릭 기를 지칭한다. 이러한 기의 각각의 헤테로원자 함유 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 추가로 단 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있고, 포화, 부분 포화, 또는 완전 불포화일 수 있다. 헤테로시클로 기는 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로", "헤테로시클릭", 및 "헤테로시클릴"은 하기 정의된 바와 같은 "헤테로아릴" 기를 포함한다.
하기 기재된 헤테로아릴 기 이외에도, 예시적인 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리딜, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 1-피리도닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등을 포함한다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클로 기는 퀴누클리디닐을 포함한다. 추가의 모노시클릭 헤테로시클릴 기는
Figure 112019057297745-pct00019
를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은, 고리 중 적어도 1개 내에 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖고 상기 헤테로원자-함유 고리가 바람직하게는 O, S, 및 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 것인 치환 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기, 9- 또는 10-원 비시클릭 기, 및 11- 내지 14-원 트리시클릭 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 각각의 헤테로원자 함유 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있고, 포화, 부분 포화, 또는 불포화일 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴 기는 적어도 1개의 완전 방향족 고리를 포함해야 하지만, 다른 융합된 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 원자가가 허용하는 바에 따라, 상기 추가의 고리가 시클로알킬 또는 헤테로시클로인 경우, 이는 추가로 =O (옥소)로 임의로 치환된다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
예시적인 트리시클릭 헤테로아릴 기는 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 구체적으로 명명된 아릴 (예를 들어, 페닐), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실), 헤테로시클로 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 및 푸릴)이 언급된 경우, 이러한 언급은 적절한 경우에 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및/또는 헤테로아릴 기에 대해 상기 열거된 치환기로부터 선택된 0 내지 3개, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기를 갖는 고리를 포함하도록 의도된다.
용어 "카르보사이클", "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 모든 고리의 모든 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 지칭한다. 따라서, 상기 용어는 시클로알킬 및 아릴 고리를 포함한다. 모노시클릭 카르보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 보다 더 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 카르보사이클은, 예를 들어 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노시클릭 및 비시클릭 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 페닐 및 나프틸을 포함한다. 카르보시클릭 고리는 치환될 수 있고, 이러한 경우에 치환기는 시클로알킬 및 아릴 기에 대해 상기 열거된 치환기로부터 선택된다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함할 것이다.
용어 "불포화"가 고리 또는 기를 지칭하기 위해 본원에 사용된 경우, 고리 또는 기는 완전 불포화 또는 부분 불포화일 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물, 및 제약상 허용되는 화합물로서 유용한 화합물 및/또는 제약상 허용되는 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 유리 형태 (이온화 없음)로 존재할 수 있거나, 또는 또한 본 발명의 범주 내인 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 유리 형태 및 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기를 사용하여 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 추가로, 용어 "염(들)"은, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리, 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성인 생리학상 허용되는) 염, 예컨대 예를 들어 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는 것인 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어 제조 도중에 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있고, 따라서 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 예를 들어 매질 예컨대 염을 침전시키는 매질 중에서 또는 수용성 매질 중에서 화학식 (I)의 화합물과 일정량, 예컨대 당량의 산 또는 염기를 반응시키고, 이어서 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 사용하여 형성된 것들), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 히드로겐 술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산을 사용하여 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소를 사용하여 형성됨), 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트 (말레산을 사용하여 형성됨), 메탄술포네이트 (메탄술폰산을 사용하여 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산을 사용하여 형성된 것들), 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것들), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연, 및 알루미늄 염; 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민) 예컨대 트리알킬아민 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민와의 염, 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다. 바람직한 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐 술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 니트레이트 염을 포함한다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 기 예컨대 아민의 미네랄 또는 유기 산 염; 및 산성 기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은, 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산으로부터 유도된 염; 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 및 이세티온산으로부터 제조된 염 등을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태와 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산을 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 그 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)]에서 발견된다.
혼합물이거나 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태인 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체가 고려된다. 입체이성질체는 1개 이상의 키랄 원자의 보유를 통해 광학 이성질체인 화합물, 뿐만 아니라 1개 이상의 결합에 대해 제한된 회전으로 인한 광학 이성질체 (회전장애이성질체)인 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 이는 매우 특히 명시된 활성을 갖는 라세미 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예컨대 예를 들어 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화, 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분해될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 통상적인 방법, 예컨대 예를 들어 광학 활성 산과의 염 형성에 이어서 결정화로부터 라세미체로부터 수득될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 한 거울상이성질체는 다른 것에 비해 우수한 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 이들 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 공정과 유사한 공정에 의해, 그렇지 않으면 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 고려된다. 용어 "전구약물"은, 대상체에게 투여 시, 대사 또는 화학적 과정에 의한 화학적 전환을 겪어서 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 그의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 본 발명의 범주 및 취지 내에서 전구약물은, 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 (I)의 화합물)를 제공하는 임의의 화합물이다. 예를 들어, 카르복시 기를 함유하는 화합물은 신체 내에서 가수분해되어 그 자체로 화학식 (I)의 화합물을 생성함으로써 전구약물로서 기능하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 많은 경우에 가수분해가 주로 소화 효소의 영향 하에 일어나기 때문에, 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 비경구 투여는 전구약물이 그 자체로 활성인 경우에, 또는 가수분해가 혈액 내에서 일어나는 경우에 사용될 수 있다. 카르복시 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1-6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시-C1-6알킬, 예를 들어 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸, C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬, 예를 들어 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸, 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 기술분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
또한, 히드록시 기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해되어 화학식 I 화합물 그 자체를 생성함으로서 전구약물로서 기능하는 생리학상 절단가능한 에스테르, 아세탈 또는 케탈을 형성할 수 있다. 히드록시 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르, 아세탈 및 케탈의 예는 히드록시 기의 수소가 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 피발릴, 히드록시아세틸, 히드록시프로피오닐, 아미노아세틸, 알라닐, β-알라닐, 아스파르틸, 아스파라기닐, 글루타밀, 글루타미닐, 아르기닐, 리실, 세릴, 디히드록시포스포릴, 히드록시술포닐, 디히드록시포스포릴옥시메틸, 1-디히드록시포스포릴옥시에틸, 히드록시술포닐옥시메틸, 1-히드록시술포닐옥시에틸, 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 임의로 2-치환된 2-아미노아실옥시메틸 등에 의해 대체된 화합물을 포함한다. 이러한 전구약물의 염 형태, 예를 들면 아미노아실 에스테르 또는 아미노아실옥시메틸 아세탈의 산 부가염 (예컨대 히드로클로라이드), 디히드록시포스포릴 또는 디히드록시포스포릴옥시메틸 유도체의 일나트륨 또는 이나트륨 염, 또는 히드록시술포닐옥시 또는 히드록시술포닐옥시메틸 유도체의 나트륨 염이 고려된다. 이러한 에스테르, 아세탈 및 케탈은 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해, 각각 본원에 참조로 포함되는 하기를 참조한다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), 및 Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); 및
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992).
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 전위되고 결과적으로 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열된 것인 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 트랜스 및 시스 이성질체를 가질 수 있다.
추가로, 화학식 (I)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 이해되어야 한다. 용매화의 방법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
제제/조성물
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 입체이성질체 형태, 제약 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 제약 조성물이다. 본원에 기재된 제약 조성물은 일반적으로 본원에 기재된 화합물과 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제의 조합물을 포함한다. 이러한 조성물은 비-제약상 허용되는 성분을 실질적으로 함유하지 않으며, 즉 본원의 출원 시점에 미국 규제 요건에 의한 허용치보다 더 낮은 양의 비-제약상 허용되는 성분을 함유한다. 이러한 측면의 일부 실시양태에서, 화합물이 물 중에 용해 또는 현탁되는 경우, 조성물은 추가의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 임의로 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 고체 제약 조성물 (예를 들어, 정제, 캡슐 등)이다.
이들 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 국부 또는 전신 치료를 목적하는지 및 치료할 영역에 따라, 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소 투여 (안과적 투여, 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함한 점막에의 투여 포함), 폐 투여(예를 들어, 네뷸라이저에 의한 것을 포함한 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입; 기관내, 비강내, 표피 및 경피에 의함), 안구, 경구 또는 비경구 투여일 수 있다. 안구 전달을 위한 방법은 국소 투여 (점안제), 결막하, 안구주위 또는 유리체내 주사, 또는 풍선 카테터 또는 외과적으로 결막낭 내에 배치되는 안과용 삽입물에 의한 주입을 포함할 수 있다. 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어 척수강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 투여 형태일 수 있거나, 예를 들어 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 제약 조성물 및 제제는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 제약 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다.
또한, 제약 조성물은 활성 성분으로서 상기 기재된 본원에 기재된 화합물 중 1종 이상을, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유할 수 있다. 본원에 기재된 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 이러한 담체 내에, 예를 들어 캡슐, 사쉐, 페이퍼 또는 다른 용기의 형태로 봉입된다. 부형제는 희석제로서 기능하는 경우, 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서의 또는 액체 매질 중의 에어로졸), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사가능한 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
제제를 제조함에 있어서, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이는 200 메쉬 미만의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 제제 중 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40 메쉬를 제공하도록 밀링함으로써 조정될 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘, 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써, 대상체에게 투여 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있으며, 일반적으로 제약 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로, 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 대상체의 연령, 체중 및 반응, 개별대상체의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정되는 것으로 이해될 것이다.
고체 조성물 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 본원에 기재된 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 이들 예비제제 조성물이 균질한 것으로 언급된 경우, 활성 성분은 전형적으로, 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산되어 있다. 이어서, 이러한 고체 예비제제를 예를 들어 0.1 내지 약 500 mg의 본원에 기재된 화합물의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분한다.
정제 또는 환제는 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해 코팅되거나 또는 또는 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분 위의 외피의 형태이다. 이들 2종의 성분은, 위 내 붕해에 대해 저항하여 내부 성분이 십이지장 내로 무손상 통과하거나 또는 방출이 지연되는 것을 허용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
화합물 및 조성물이 경구로의 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게는 향미 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일 예컨대 목화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일을 포함하는 향미 에멀젼, 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 제약 비히클을 포함한다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 그의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 내부의 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 연무화될 수 있다. 연무화된 용액이 연무화 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 또는 연무화 장치가 페이스 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
대상체에 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 요법, 대상체의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료 용도에서, 조성물은 질환을 이미 앓고 있는 대상체에게 상기 질환 및 그의 합병증의 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료될 질환 상태에 따라 달라질 뿐만 아니라 질환의 중증도, 대상체의 연령, 체중 및 전반적 상태 등과 같은 인자에 따라 담당 임상의의 판단에 의해 달라질 것이다.
대상체에게 투여되는 조성물은 상기 기재된 제약 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용되도록 포장되거나 또는 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 특정의 상기 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용은 제약 염의 형성을 유발할 것으로 이해될 것이다.
화합물의 치료 투여량은, 예를 들어 치료가 이루어지는 특정한 용도, 화합물의 투여 방식, 대상체의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 제약 조성물 중 본원에 기재된 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특징 (예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 포함한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 수성 생리 완충제 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 1일에 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 용량 범위는 1일에 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중이다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정한 대상체의 전반적 건강 상태, 선택된 화합물의 상대 생물학적 효능, 부형제의 제제, 및 그의 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 가능성이 있다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 인간 또는 동물에서 다양한 의학적 장애를 예방, 진단 및 치료하는데 유용하다. 화합물은 RORγ 수용체와 연관된 1종 이상의 활성을, 동일한 화합물의 부재 하의 RORγ 수용체에 대해 상대적으로 억제 또는 감소시키기 위해 사용된다. 따라서, 본 발명의 한 측면에서, 대상체에서 자가면역 질환 또는 장애, 천식, 알레르기성 질환 또는 장애, 대사 질환 또는 장애, 및 암으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 입체이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [L.A. Solt et al., "Action of RORs and their ligands in (patho)physiology," Trends Endocrinol. Metab. 2012, 23 (12): 619-627; M.S. Maddur et al., "Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies," Am. J. Pathol. 2012 Jul;181(1):8-18; 및 A.M. Jetten, "Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism," Nucl. Recept. Signal. 2009;7:e003], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다. 특정 실시양태에서, 자가면역 질환 또는 장애는 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선 및 건선성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 및 루푸스로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 알레르기성 질환 또는 장애는 알레르기성 비염 및 피부염으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 대사 질환 또는 장애는 비만, 비만-유발 인슐린 저항성 및 제II형 당뇨병으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 류마티스 관절염이다. 예를 들어, 상기 언급된 문헌 [L.A. Solt et al.], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [L. Codarri et al., "RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation," Nat. Immunol., 2011 Jun;12(6):560-7], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 강직성 척추염이다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [E. Toussirot, "The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases," Inflamm. Allergy Drug Targets, 2012 Apr;11(2):159-68], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 염증성 장 질환이다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [M. Leppkes et al., "RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F," Gastroenterology, 2009 Jan;136(1):257-67], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 루푸스이다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [K. Yoh et al., "Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice," Eur. J. Immunol., 2012 Aug;42(8):1999-2009], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 건선이다. 예를 들어, 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [S. Pantelyushin et al., "RORγt+ innate lymphocytes and γδ T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice," J. Clin. Invest., 2012 Jun 1;122(6):2252-6; 및 S.P. Raychaudhuri, "Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis," Clin. Rev. Allergy Immunol., 2013; 44(2): 183-193], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 건선성 관절염이다. 예를 들어, 상기 언급된 문헌 [S.P. Raychaudhuri], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)이다. 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Y. Yu et al., "Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factor T-bet and RORγt in mice," Blood, 2011 Nov 3;118(18):5011-20], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 자가면역 포도막염이다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [R. Horai et al., "Cytokines in autoimmune uveitis," J. Interferon Cytokine Res., 2011 Oct;31(10):733-44], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 비만 및/또는 인슐린 저항성이다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [B. Meissburger et al., "Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma," EMBO Mol. Med., 2011 Nov;3(11):637-51], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 흑색종이다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Purwar R, et al. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med., 2012 Jul:18:1248-53], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참조한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 화합물을 사용하여 진단, 치료 또는 예방되는 의학적 장애는, 예를 들어 자가면역 장애일 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 사용하여 진단, 치료 또는 예방되는 장애는 염증성 장애일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 장애는 관절염, 당뇨병, 다발성 경화증, 포도막염, 류마티스 관절염, 건선, 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 아테롬성동맥경화증, 에이치. 필로리(H. pylori) 감염 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 장애는 크론병, 궤양성 결장염, 스프루 및 식품 알레르기로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 장애는 실험적 자가면역 뇌척수염, 이미퀴모드-유발 건선, 결장염 또는 알레르기성 기도 질환이다.
본원에 사용된 어구 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에서 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 지칭한다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 (1) 질환의 예방; 예를 들어 질환, 상태 또는 장애에 대한 소인이 있을 수 있지만 아직 질환의 병리상태 또는 동반증상을 경험하지 않거나 나타내지 않는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 예방; (2) 질환의 억제; 예를 들어 질환, 상태 또는 장애를 경험하거나 나타내는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 억제; 또는 (3) 질환의 호전; 예를 들어 질환, 상태 또는 장애를 경험하거나 나타내는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 호전 (즉, 병리상태 및/또는 동반증상의 역전) 예컨대 질환 중증도의 감소에 적합한 양일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 (i) 언급된 질환 상태의 호전, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애를 경험하거나 나타내는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 호전 (즉, 병리상태 및/또는 동반증상의 역전 또는 개선) 예컨대 질환 중증도의 감소; (ii) 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에서 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응의 도출; 또는 (iii) 언급된 질환 상태의 억제; 예를 들어 질환, 상태 또는 장애를 경험하거나 나타내는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 억제를 의미한다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 이용가능한 많은 방법에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식은 하기 기재되어 있다. 이들 반응식은 예시적이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위해 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하도록 의도된 것은 아니다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다양한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 명백할 것이다. 반응식에 기재된 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물의 예는 하기 제시된 실시예 섹션에 제공되어 있다. 호모키랄 예의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 호모키랄 화합물은 키랄 상 정제용 HPLC에 의한 라세미 생성물 또는 부분입체이성질체의 분리에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 실시예 화합물은 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 생성물을 제공하는 것으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 섹션에 기재된 반응 및 기술은 사용되는 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며, 이러한 변환을 실시하기에 적합하다. 또한, 하기 제공된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인식되는 그 반응에 대해 표준인 조건이도록 선택되는 것으로 이해되어야 한다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해, 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 하는 것으로 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 비상용성 치환기가 존재하는 경우에는 대안이 필요하다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 하나의 특정한 공정 반응식을 또 다른 공정 반응식에 비해 선택하는 것에 대한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 본 분야의 임의의 합성 경로의 계획 시 또 다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인식될 것이다. 숙련된 진료의에게 많은 대안을 설명하는 권위있는 설명은 문헌 [Wuts and Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons (2007)]이다.
반응식에 제시된 치환기는 발명의 내용란 또는 청구범위에 사용된 것과 반드시 상응하지는 않는다.
화합물 8을 제조하는 방법이 반응식 1에 제시된다. 적절하게 관능화된 카르보닐 화합물 1 (상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌에 공지된 다양한 방법을 이용하여 합성될 수 있음; 예를 들어 문헌 [Eur. J. Med. Chem. 2015, 90, 834; Science of Synthesis 2007, 31a, 1097]; PCT Int. Appl. 2014/138484; 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 240; Eur. J. Med. Chem. 2013, 69, 490]; 또는 PCT Int. Appl. 2013/178322 참조)을 산 예컨대 HCl 또는 TiCl4의 존재 하에 적절한 티올과 반응시켜 비닐 술피드 2a, 티오케탈 2b 또는 2a와 2b의 혼합물을 수득할 수 있다. 시약 예컨대 m-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 술피드 2a, 티오케탈 2b 또는 2a와 2b의 혼합물의 산화를 달성하여 술폰 3을 수득할 수 있다. 보호된 카르비놀 4 (여기서 EWG는 전자 끄는 기, 예를 들어, 카르복실산 에스테르 또는 NO2이고, PG는 적합한 카르비놀 보호기 예컨대, 예를 들어, tert-부틸디메틸실릴임)를 강염기 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 처리하여 상응하는 음이온을 형성할 수 있고, 이는 술폰 3과 반응하여 보호된 카르비놀 5를 수득할 수 있다. 보호기는 적합한 조건 (예를 들면, PG가 tert-부틸디메틸실릴인 경우, HCl을 사용한 처리에 의해)을 사용하여 제거하여 카르비놀 6을 수득할 수 있다. 6의 카르비놀은 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민을 사용한 처리에 의해, 화합물 7의 적합한 이탈기 LG, 예컨대 메탄술포네이트로 전환시킬 수 있다. 염기 예컨대 칼륨 tert-부톡시드를 사용한 7의 처리로 트리시클릭 화합물 8을 수득할 수 있다.
반응식 1
Figure 112019057297745-pct00020
대안적으로, 반응식 2에 제시된 바와 같이, 화합물 9 (여기서 LG는 적절한 이탈기 예컨대 Cl임)를 강염기 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 탈양성자화시키고, 술폰 3과 반응시켜 트리시클릭 화합물 8을 직접 수득할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Org. Chem. 2010, 75, 3251-3259] 참조).
반응식 2
Figure 112019057297745-pct00021
특정 화합물 8의 본 발명의 특정 아미드 화합물로의 전환은 반응식 3에 예시된다. R이 예를 들어, 메틸, 에틸, tert-부틸 또는 벤질일 수 있는 화합물 8a는 표준 방법을 사용하여 산 10으로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, R이 메틸 또는 에틸인 경우, 물의 존재 하에 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용한 처리로 10을 수득할 수 있거나, R이 tert-부틸인 경우, 강산 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산을 사용한 처리로 10을 수득할 수 있거나, 또는 R이 벤질인 경우, 촉매 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 수소를 사용한 처리로 10을 수득할 수 있다. 이어서, 문헌에 널리 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 적합한 염기 및 커플링 시약 예컨대 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), O-(7-아자벤조트리아졸- l-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDC)의 조합물의 존재 하에 아민을 사용한 처리에 의해 산 10을 아미드 11로 전환시킬 수 있다.
반응식 3
Figure 112019057297745-pct00022
본 발명의 특정 아민 화합물의 제조 방법은 반응식 4에 예시된다. 널리 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예를 들어 알콜 예컨대 tert-부탄올 또는 트리메틸실릴에탄올의 존재 하에 디페닐포스포스포릴 아지드를 사용한 처리에 의해 (쿠르티우스 재배열로서 공지됨, 예를 들어 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203] 참조) 산 10을 아민 13으로 전환시켜 상응하는 카르바메이트 12를 수득할 수 있다. 적절한 조건 하에 카르바메이트의 처리, 예를 들어 R이 tert-부틸 또는 트리메틸실릴에틸인 경우, 강산 예컨대 트리플루오로아세트산을 사용한 처리에 의해 아민 13을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화합물 8b (EWG가 니트로인 화합물 8)는 예를 들어 HCl 및 인듐을 사용한 처리로 아민 13으로 환원시킬 수 있다 (문헌 [J. Org. Chem. 2005, 70, 8140]).
반응식 4
Figure 112019057297745-pct00023
본 발명의 특정 아민 화합물의 제조를 위한 대안적 방법이 반응식 5에 예시된다. 에스테르 8a (R = 알킬)는 문헌에 공지된 임의의 다수의 방법을 사용하여, 예를 들어 환원제 예컨대 수소화알루미늄리튬을 사용한 처리에 의해, 1급 카르비놀 14로 환원시킬 수 있다. 14의 히드록시 기는 염기 및 적절한 술포닐 클로라이드에 의한 처리에 이어서 암모니아 또는 1급 또는 2급 아민 HNR8R9와의 반응에 의해 적합한 이탈기 예컨대 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환시켜 아민 15를 수득할 수 있다. 대안적으로, 산 8a (R = H)는 문헌에 공지된 임의의 다수의 방법을 사용하여, 예를 들어 적합한 아미드 커플링 시약 예컨대 BOP 또는 HATU의 존재 하에 N,O-디메틸히드록실아민과의 커플링에 의해 케톤 16으로 전환시켜 상응하는 N,O-디메틸히드록스아미드 (웨인렙 아미드로 공지됨)를 수득하고, 이어서 유기금속 시약 예컨대 알킬마그네슘 할라이드 또는 알킬리튬으로 처리하여 16을 수득할 수 있다. 환원제 예컨대 소듐 시아노보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에 암모니아 또는 1급 아민으로 케톤을 처리하여 이어서 아민 17을 수득할 수 있다.
반응식 5
Figure 112019057297745-pct00024
본 발명의 특정 아민 화합물의 제조 방법은 반응식 6에 예시된다. 술폰 3은 임의로 구리 시약 예컨대 브로민화구리(I) 또는 아이오딘화구리(I)의 존재 하에, 비닐계 유기금속 화합물 예컨대 비닐마그네슘 브로마이드 또는 비닐리튬으로 처리하여 올레핀 18을 수득할 수 있다, (예를 들어 문헌 [J. Organometallic Chem. 2001, 624, 380; Tetrahedron 2000, 56, 7715; 또는 J. Org. Chem. 2009, 74, 4188] 참조). 올레핀은 예를 들어 산화 시약 예컨대 m-클로로퍼옥시벤조산에 의한 처리에 의해, 또는 브로모히드린으로의 전환에 의해, 예를 들어 물의 존재 하에 브로민화제 예컨대 N-브로모숙신이미드에 의한 처리에 이어서 염기 예컨대 탄산칼륨에 의한 처리에 의해 에폭시드 19로 전환시킬 수 있다 (예를 들어 문헌 [J. Org. Chem. 1986, 51, 5447] 참조). 에폭시드를 적합한 염기 예컨대 메틸마그네슘 브로마이드 또는 포타슘 tert-부톡시드로 처리하여 시클로프로필 카르비놀 20, 시클로부탄올 21 또는 20과 21의 혼합물을 수득할 수 있다 (예를 들어 PCT Int. Appl. 2010/068564 참조). 문헌에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드와 염기 예컨대 트리에틸아민으로 처리하고 이어서 아민으로 처리함으로써 히드록시의 이탈기 예컨대 메탄술포네이트로의 전환에 의해; 또는 피리디늄 클로로크로메이트와 같은 시약을 사용하여 카르비놀을 알데히드로 산화시키고, 이어서 환원제 예컨대 소듐 시아노보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에 아민으로 처리함으로써 카르비놀 20을 아민 22로 전환시킬 수 있다. 마찬가지로, 카르비놀 21을 유사한 방법을 사용하여 아민 23으로 전환시킬 수 있다.
반응식 6
Figure 112019057297745-pct00025
문헌에 널리 공지된 다양한 방법을 본 발명의 아민의 다른 본 발명의 화합물로의 전환에 사용할 수 있다. 예시적 목적을 위해 아민 13으로부터 출발하는 일부 예가 반응식 7에 제시된다. 아민 13을 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 산 무수물 (RC(=O))2O 또는 산 클로라이드 RC(=O)Cl로 처리하여 아미드 24를 수득할 수 있다. 대안적으로, 아민 13을 적합한 염기 및 커플링 시약 예컨대 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)과 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDC)의 조합물의 존재 하에 산 RC(=O)OH로 처리하여 아미드 24를 수득할 수 있다. 아민 13을 또한 적합한 염기의 존재 하에 술포닐 클로라이드 RSO2Cl로 처리하여 술폰아미드 25를 수득할 수 있다. 아민 13을 또한 이소시아네이트 RN=C=O로 처리하여 우레아 26 (여기서 R'는 H임)을 수득하거나 또는 아미노카르보닐 클로라이드 RN(R')C(=O)Cl로 처리하여 우레아 26을 수득할 수 있다. 대안적으로, 아민 13을 포스겐 또는 트리포스겐으로 처리하여 중간체 N-클로로카르보닐 유도체를 수득하고, 이어서 이를 아민 RN(R')H로 처리하여 우레아 26을 수득할 수 있다. 아민 13을 술파밀 클로라이드 RN(R')SO2Cl로 처리하여 술파미드 27을 수득할 수 있다. 대안적으로, 아민 13을 황산 디아미드로 처리하여 R 및 R'가 둘 다 H인 술파미드 27을 수득할 수 있다. 아민 13을 적합한 염기의 존재 하에, 적절한 치환 또는 비치환된 알킬 할라이드, 시클로알킬 할라이드, 또는 아릴알킬 할라이드 RC(R')(H)X' (여기서 X'는 Br, I 또는 Cl임)로, 또는 또 다른 이탈기 X' 예컨대 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트를 함유하는 관련된 알킬 기로 처리하여 알킬화 아민 28을 수득할 수 있다. 대안적으로, 아민 13을 환원제 예컨대 소듐 시아노보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 알데히드 RCHO 또는 케톤 RC(=O)R'로 처리하여 알킬화 아민 28 (여기서 알데히드가 사용된 경우 R'는 H임)을 수득할 수 있다. 아민 13을 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 아릴 또는 헤테로아릴 아이오다이드 ArI, 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드 ArBr, 아릴 또는 헤테로아릴 클로라이드 ArCl, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 트리플루오로메탄술포네이트 ArOS(=O)2CF3으로 처리하여 아릴아민 29를 수득할 수 있다 (반응은 통상적으로 부흐발트-하르트비히 커플링으로 공지됨; 예를 들어 문헌 [Chem. Sci. 2011, 2, 27; Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338] 참조).
반응식 7
Figure 112019057297745-pct00026
문헌에 공지된 다수의 추가의 방법을 사용하여 본 발명의 중간체 또는 화합물을 변형시켜, 이들을 본 발명의 다른 중간체 또는 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 예시로서, 반응식 8은 화합물 8의 변형을 통하여 중간체에 대한 접근을 제공할 수 있는 일부 방법을 제시한다. R1은 할라이드 예컨대 Cl, Br 또는 I인 화합물 29를 R1'은 상이한 치환기인 화합물 30으로 변환시킬 수 있다. 제한적인 것을 의미하지는 않는 일부 예는 하기와 같다: (1) 스즈키 (Suzuki) 커플링으로서 통상적으로 공지되어 있는, 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 아릴 또는 알케닐 보론산 또는 보로네이트 에스테르로의 처리에 의해 (예를 들어, 문헌 [Chem. Rev. 1979, 95, 2457; J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147] 참조), 30 (여기서 R1'는 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐일 수 있고, 후자는 추가로 촉매 환원에 의해 상응하는 알킬로 전환될 수 있음)을 수득하거나; (2) 네기시 (Negishi) 커플링으로서 통상적으로 공지되어 있는, 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 아연 시약 예컨대 시안화아연(II) 또는 알킬- 또는 시클로알킬아연 할라이드로의 처리에 의해 (예를 들어, 문헌 [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2nd edition), 2004, 815] 참조), 30 (여기서 R1'는 예를 들어 알킬, 시클로알킬 또는 시아노일 수 있음)을 수득하거나; (3) 부흐발트-하르트비히 (Buchwald-Hartwig) 커플링으로서 통상적으로 공지되어 있는, 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 아민 또는 아미드로의 처리에 의해 (예를 들어, 문헌 [Chem. Sci. 2011, 2, 27; Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338]을 참조함), 30 (R1'는 예를 들어 디알킬아미노일 수 있음)을 수득하거나; (4) 적합한 철 촉매의 존재 하에 유기마그네슘 할라이드로의 처리에 의해 (예를 들어, 문헌 [Org. React. 2014, 83, 1; J. Am. Chem. Soc., 2002, 13856]) 30 (여기서 R1'는 예를 들어 메틸 또는 트리듀테로메틸일 수 있음)을 수득하거나; (5) 구리 촉매의 존재 하에 플루오린화 알킬 할라이드로의 처리에 의해 (예를 들어, 문헌 [Tetrahedron 1969, 25, 5921; Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3793] 참조), 30 (여기서 R1'는 예를 들어 트리플루오로메틸, 헵타플루오로프로필, 헵타플루오로이소프로필 등일 수 있음)을 수득하거나; 또는 (6) 구리(I) 할라이드로의 처리에 의해 30 (여기서 R1'는 29의 R1과 상이한 할라이드임)을 수득하거나; 또는 (7) 염기 예컨대 KOH의 존재 하에 팔라듐 촉매로의 처리에 의해 (문헌 [J. Am. Chem. Soc., 2006, 128 10694]) 페놀을 수득하고, 이를 예를 들어 치환된 벤질 할라이드로 추가로 유도체화시켜 30 (여기서 R1'는 예를 들어 OH 또는 치환 또는 비치환된 O-벤질일 수 있음)을 수득할 수 있거나; 또는 (8) 알킬리튬 시약으로의 처리에 의해 상응하는 아릴리튬을 수득하고, 이어서 알데히드 또는 케톤으로 처리하여 30 (여기서 R1'는 예를 들어 카르비놀임)을 수득하거나; 또는 (9) 촉매 예컨대 니켈 촉매의 존재 하에 적합한 환원제 예컨대 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드로의 처리에 의해 30 (여기서 R1'는 H임)을 수득하는 것. 상기 기재된 바와 같이, 동일한 또는 유사한 방법을 R3은 할라이드 예컨대 Cl, Br 또는 I인 트리시클릭 31에 적용하여 R3'는 상이한 기인 상응하는 32를 수득할 수 있다.
반응식 8
Figure 112019057297745-pct00027
유기 화학의 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다수의 다른 단순한 관능기 조작을 사용하여 본 발명의 중간체 또는 화합물을 상이한 본 발명의 중간체 또는 화합물로 전환시킬 수 있다. 예는 반응식 7 및 8에 기재된 이들 방법뿐만 아니라 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 방법을 포함한다: 시약 예컨대 수소화알루미늄리튬 또는 수소화붕소리튬을 사용한 처리에 의한 에스테르 또는 산의 카르비놀로의 환원; 유기금속 시약 예컨대 알킬마그네슘 할라이드 또는 알킬리튬을 사용한 처리에 의한 에스테르의 3급 카르비놀로의 전환; 시약 예컨대 디메틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST)를 사용한 처리에 의한 카르비놀의 플루오라이드로의 전환; 아실 클로라이드 또는 아실 무수물을 사용한 처리에 의한 카르비놀의 에스테르로의 전환; 5-메틸-1H-테트라졸의 존재 하에 적합한 인 시약 예컨대 디벤질 디이소프로필포스포르아미다이트를 사용한 처리에 이어서 과산화수소를 사용한 산화 및 후속적 환원성 탈벤질화에 의한 카르비놀의 포스페이트로의 전환; 또는 전자 끄는 기 예컨대 시아노 또는 카르복실레이트 에스테르로 치환된 올레핀을 사용한 처리에 의한 질소 상의 알킬화. 합성의 다양한 단계를 목적 화합물 또는 화합물들을 수득하기 위해 기재된 것으로부터 대안적 순서로 수행할 수 있음은 유기 화학의 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정하고 바람직한 실시양태를 예시하며, 이는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다. 화학적 약어 및 기호 뿐만 아니라 과학적 약어 및 기호는 달리 명시되지 않는 한, 그의 통상적이고 관습적인 의미를 갖는다. 실시예 및 본 출원의 다른 곳에 사용된 추가의 약어는 하기 정의되어 있다. 통상적인 중간체는 일반적으로 1개 초과의 실시예의 제조에 유용하며, 이들을 제조한 중간체 번호 및 단계 (예를 들어, 중간체 1, 단계 A)에 의해 순차적으로 확인되거나, 또는 화합물이 표제 화합물인 경우에는 중간체 번호 단독에 의해 확인된다. 실시예의 화합물은, 화합물이 중간체인 경우에는 이들을 제조한 실시예 번호 및 단계 (예를 들어, 실시예 1, 단계 A)에 의해 확인되거나, 또는 화합물이 실시예의 표제 화합물인 경우에는 실시예 번호 단독에 의해 확인된다. 일부 경우에, 중간체 또는 실시예의 대안적 제조법이 기재되어 있다. 빈번하게, 합성 기술분야의 숙련된 화학자는 1종 이상의 고려사항, 예컨대 더 짧은 반응 시간, 덜 비싼 출발 물질, 작업 또는 단리의 용이성, 개선된 수율, 촉매작용에 대한 적합성, 독성 시약의 회피, 전문화된 기기의 접근성, 감소된 선형 단계 수 등에 기초하여 바람직할 수 있는 대안적 제조법을 고안할 수 있다. 대안적 제조법의 기재 의도는 본 발명의 실시예의 제조를 추가로 가능하게 하기 위한 것이다. 일부 경우에, 약술된 실시예 및 청구범위에서의 일부 관능기는 관련 기술분야에 널리 공지된 생동배체 대체, 예를 들어 카르복실산 기의 테트라졸 또는 포스페이트 모이어티로의 대체에 의해 대체될 수 있다. 제조법이 명백하게 제시되지 않은 출발 물질 및 중간체는 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 문헌에 공지된 유사한 화합물과 유사하게 제조될 수 있다.
유기 용액을 건조시켜 잔류수를 제거하는 것은, 무수 황산나트륨 또는 무수 황산마그네슘 상에서 정치시키고, 이어서 경사분리 또는 여과함으로써 행해질 수 있다. 용매 제거는 감압 하의 농축에 의해 수행되었다. 칼럼 크로마토그래피는 일반적으로, 콤비플래쉬(CombiFlash)® 자동화 크로마토그래피 장치 (텔레다인 이스코(Teledyne Isco))를 사용하여 제시된 용매 또는 용매 혼합물로 용리시키면서 사전-패킹된 실리카 겔 카트리지를 사용하여 수행되었다. 분석용 및 정제용 고성능 액체 크로마토그래피는 (HPLC)는 일반적으로, 분리할 물질의 양에 적절한 크기의 역상 칼럼을 사용하여, 일반적으로 0.05% 또는 0.1% 트리플루오로아세트산 또는 10 mM 아세트산암모늄을 또한 함유하는 물 중 증가하는 농도의 메탄올 또는 아세토니트릴의 구배로, 칼럼 크기 및 분리의 달성에 적합한 용리 속도로 용리시키면서 수행되었다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 분리는 개별 경우에 대해 기재된 조건을 사용하여 수행되었다. 질량 스펙트럼 데이터는 전기분무 이온화를 사용하는 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법 (LCMS)에 의해 수득되었다.
많은 중간체 및 실시예는 호모키랄 (전적으로 또는 대부분 단일 거울상이성질체)이다. 중간체 또는 실시예의 비대칭 중심에서의 절대 배위가 알려져 있거나 또는 절대 배위가 알려진 전구체로부터 이러한 비대칭 중심이 유도되는 경우, 이는 중간체 또는 실시예의 구조에 명백하게 제시되어 있다. 일부 경우에 중간체 또는 실시예는 호모키랄이지만 모든 비대칭 중심에서의 절대 배위를 입증하지는 않았다. 이들 경우에서, 미지의 비대칭 중심에서의 입체화학은 명백하게 제시되지 않고, 구조 아래의 텍스트 표기가 화합물이 호모키랄이고 화합물이 키랄 SFC 분리 동안 명시된 피크 용리로부터 수득되었음을 나타낼 것이다. 예를 들면, 하기 제시된 구조 94는, 물질은 호모키랄이고, SFC 분리 동안 제1 용리 피크로부터 유도된, 물질의 2개의 비대칭 중심에서의 절대 배위는 알려지지 않았으나, 물질은 94a, 94b, 94c 또는 94d에 제시된 절대 배위 중 하나를 가짐을 나타낸다.
Figure 112019057297745-pct00028
일부 경우에 중간체 또는 실시예는 미정의된 절대 배위 중 어느 하나인 하나, 일부 또는 모든 비대칭 중심을 갖는 부분입체이성질체의 혼합물 또는 절대 배위 둘 다의 혼합물이다. 이들 경우에서 구조 아래의 텍스트 표기는 화합물이 부분입체이성질체의 혼합물임을 나타낼 것이다.
화학 명칭은 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra), 버전 14.0.0.126 (퍼킨엘머 인크.(PerkinElmer Inc.))을 사용하여 결정하였다. 하기 약어가 사용된다.
Figure 112019057297745-pct00029
HPLC 방법
방법 A: (분석용)
칼럼: 액퀴티(Acquity) UPLC® BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm (워터스 코포레이션(Waters Corp.)); 이동상 A: 물, 0.05% TFA 포함; 이동상 B: MeCN, 0.05% TFA 포함; 온도: 50℃; 유량 0.80 mL/분; 구배: 1분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 0.5분 등용매.
방법 B: (분석용)
칼럼: 액퀴티 UPLC® BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm (워터스 코포레이션); 이동상 A: 5:95 MeCN-물, 10mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN-물, 10mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 유량 1.0 mL/분; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 등용매.
방법 C: (분석용)
칼럼: 액퀴티 UPLC® BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm (워터스 코포레이션); 이동상 A: 5:95 MeCN-물, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN-물, 0.1% TFA 포함; 온도: 50℃; 유량 1.0 mL/분; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 등용매.
방법 D: (정제용)
칼럼: 키네텍스® C18 2.1 x 50 mm, 2.6 μm (페노메넥스 인크); 이동상 A: 10:90 MeCN-물, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 90:10 MeCN-물, 0.1% TFA 포함; 온도: 40℃; 유량 1.0 mL/분; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B, 이어서, 100% B에서 등용매.
방법 E: (정제용)
칼럼: 엑스브리지™ C18 19 x 200 mm, 5 μm (워터스 코포레이션); 이동상 A: 5:95 MeCN-물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN-물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 유량 20 mL/분; 구배: 증가하는 B, 이어서 100% B에서 등용매.
방법 F: (정제용)
칼럼: 엑스브리지™ C18 19 x 200 mm, 5 μm (워터스 코포레이션); 이동상 A: 5:95 MeCN-물, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN-물, 0.1% TFA 포함; 유량 20 mL/분; 구배: 증가하는 B, 이어서 100% B에서 등용매.
방법 G: (정제용)
칼럼: 선파이어™ C18 19 x 200 mm, 5 μm (워터스 코포레이션); 이동상 A: 10:90 MeCN-물, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 90:10 MeCN-물, 0.1% TFA 포함; 유량 20 mL/분; 구배: 증가하는 B, 이어서 100% B에서 등용매.
중간체 1-4
에틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실레이트 (4종의 단일 거울상이성질체)
Figure 112019057297745-pct00030
단계 A: 4-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-1,2-디히드로나프탈렌
Figure 112019057297745-pct00031
빙수조 중 6-아이오도-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (13.3 g, 48.9 mmol) 및 THF (326 mL) 중 TiCl4 (DCM 중 1 M; 48.9 mL, 48.9 mmol)의 용액을, 온도가 10℃로 유지되도록 하는 속도로 THF (25 mL)중 4-플루오로벤젠티올 (6.3 mL, 58.7 mmol) 및 Et3N (13.6 mL, 98.0 mmol)의 용액으로 처리하였다. 용액을 실온에서 60분 동안 교반하고, 물 (200 mL)로 처리하고, 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 수성 잔류물을 디에틸 에테르 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 (4-플루오로페닐)(6-아이오도-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)술판을 (6-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1,1-디일)비스((4-플루오로페닐)술판)과의 혼합물로서 수득하였으며 (20 g), 이를 직접 사용하였다. HPLC tR 1.36분 (방법 B).
DCM (978 mL) 중 상기 반응으로부터의 혼합물 (18.7 g)의 용액을 빙수조 내에서 냉각시키고, mCPBA (21.9 g, 98.0 mmol)로 조금씩 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였으며, 이때에 LCMS는 출발 물질의 소모 및 주요 생성물로서의 4-((4-플루오로페닐)술피닐)-7-아이오도-1,2-디히드로나프탈렌을 나타내었다. 추가의 mCPBA (11.0 g, 48.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였으며, 이때 LCMS는 매우 적은 술폭시드 (tR 1.00분, 방법 B)를 나타내었다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 2회 세척하고, 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (구배 0-10%)으로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 물질을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 2회 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 4-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-1,2-디히드로나프탈렌을 백색 무정형 고체로서 수득하였다 (12.0 g, 59% 수율, 2 단계에 걸침). LCMS m/z 455.9 (M+H+MeCN)+, HPLC tR 1.09분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H). 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -102.7 (s, 1F).
대안적 절차:
6-아이오도-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (5.0 g, 18.4 mmol), 4-플루오로벤젠티올 (4.1 mL, 38.6 mmol) 및 무수 에탄올 (20 mL)의 용액을 빙수조 내에서 냉각시키고, 포화에 도달할 때까지 (백색 침전물의 형성에 의해 관찰됨) HCl 기체를 버블링하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (250 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 x 125 mL), 0.5 M 수성 Na2CO3 (3 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 고체를 수득하였으며 (9.20 g), 이는 (4-플루오로페닐)(6-아이오도-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)술판과 (6-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1,1-디일)비스((4-플루오로페닐)술판)의 혼합물이었다. 고체를 클로로포름 (150 mL) 중에 용해시키고, 빙수조 내에서 냉각시켰다. DCM (200 mL) 중 mCPBA (35.0 g, 156 mmol)의 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM (50 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 (4-플루오로페닐)(6-아이오도-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)술판과 (6-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1,1-디일)비스((4-플루오로페닐)술판)의 혼합물의 클로로포름 용액에 LCMS에 의해 판단 시에 반응이 완결될 때까지 (mCPBA 용액 175 mL가 필요하였음) 여러 부분으로 적가하였다. 혼합물을 빙조 내에서 냉각시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여과물을 10% 수성 Na2S2O3 (120 mL)과 함께 5분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 10% 수성 Na2S2O3 (2 x 120 mL), 10% 수성 Na2CO3 (3 x 200 mL) 및 염수 (150 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (구배 0-20%)으로 용리시키면서 정제하여 4-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-1,2-디히드로나프탈렌을 백색 무정형 고체로서 수득하였다 (5.3 g, 70% 수율).
단계 B: 에틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실레이트 (4종의 단일 거울상이성질체)
Figure 112019057297745-pct00032
THF (120 mL) 중 에틸 4-클로로부타노에이트 (4.9 mL, 35 mmol) 및 4-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-1,2-디히드로나프탈렌 (4.8 g, 12.0 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, LDA (THF 중 1.0 M; 35 mL, 35 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 처리하여 에틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실레이트의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다 (4.4 g, 72% 수율). 물질을 35℃에서 룩스 셀-4(Lux Cell-4) 칼럼 (46 x 250 mm, 5μm) 상 정제용 키랄 SFC에 의해 100 bar에서 CO2-MeOH (80:20)로 용리시키면서 분리하여 4종의 호모키랄 생성물을 수득하였다:
피크 1: 에틸 (3S,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실레이트 (중간체 1, 789 mg). LCMS m/z 529.1 (M+H)+; HPLC tR 1.16분 (방법 B). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.37 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 3.52 (dt, J=11.5, 7.3 Hz, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 3H), 1.23 - 1.09 (m, 1H). 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -103.1 (s, 1F). 절대 배위를, 실시예 21의 단결정 X선 분석 방법에 의해, 플랙(Flack) 방법을 사용하여 이상 분산 신호로부터 결정하였다 (Acta Cryst. B, 2013, 69, 249.)
피크 2: 에틸 (3S,3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실레이트 (중간체 2, 1.9 g). LCMS m/z 529.1 (M+H)+; HPLC tR 1.16분 (방법 A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.54 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 4.27 - 4.09 (m, 2H), 3.36 (ddd, J=10.0, 8.4, 6.5 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J=13.9, 7.2, 2.5 Hz, 1H), 2.62 (dt, J=10.3, 8.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.93 (ddd, J=15.6, 11.7, 3.9 Hz, 1H), 1.34 - 1.13 (m, 3H), 1.11 - 1.01 (m, 1H). 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -103.1 (s, 1F). 절대 배위를, 실시예 2의 단결정 X선 분석 방법에 의해, 플랙 방법을 사용하여 이상 분산 신호로부터 결정하였다.
피크 3: 에틸 (3R,3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실레이트 (중간체 3, 286 mg). LCMS m/z 529.1 (M+H)+; HPLC tR 1.16분 (방법 B). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.37 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 3.52 (dt, J=11.5, 7.3 Hz, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 3H), 1.23 - 1.09 (m, 1H). 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -103.1 (s, 1F). 절대 배위를, 실시예 9의 단결정 X선 분석 방법에 의해, 플랙 방법을 사용하여 이상 분산 신호로부터 결정하였다.
피크 4: 에틸 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실레이트 (중간체 4, 1.8 g). LCMS m/z 529.1 (M+H)+; HPLC tR 1.16분 (방법 B). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.54 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 4.27 - 4.09 (m, 2H), 3.36 (ddd, J=10.0, 8.4, 6.5 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J=13.9, 7.2, 2.5 Hz, 1H), 2.62 (dt, J=10.3, 8.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.93 (ddd, J=15.6, 11.7, 3.9 Hz, 1H), 1.34 - 1.13 (m, 3H), 1.11 - 1.01 (m, 1H). 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -103.1 (s, 1F). 절대 배위를, 실시예 14의 단결정 X선 분석 방법에 의해, 플랙 방법을 사용하여 이상 분산 신호로부터 결정하였다.
중간체 5
5-(tert-부틸) 3-에틸 (3R,3aR,9bS)-7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,2,3,3a,4,9b-헥사히드로-5H-시클로펜타[c]퀴놀린-3,5-디카르복실레이트
Figure 112019057297745-pct00033
단계 A: tert-부틸 7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
Figure 112019057297745-pct00034
에탄올 (44 mL) 중 7-브로모-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온 (8.0 g, 35 mmol) 및 4-플루오로벤젠티올 (7.9 mL, 74 mmol)의 용액을 빙수조 내에서 냉각시켰다. 포화에 도달할 때까지 (백색 침전물의 형성에 의해 지시됨) 혼합물에 HCl 기체를 버블링하였다. 혼합물을 빙수조 상에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 오일을 DCM (250 mL) 중에 용해시키고, 1 M 수성 NaOH로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 7-브로모-4,4-비스((4-플루오로페닐)티오)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 고체로서 수득하였다 (16.4 g, 정량적 수율). HPLC tR 1.27분 (방법 B).
상기 물질을 1,4-디옥산 (180 mL) 중에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘 (13 g, 106 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (25 mL, 106 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 1 M 수성 HCl로 2회 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 7-브로모-4,4-비스((4-플루오로페닐)티오)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였다 (20 g, 정량적 수율). HPLC tR 1.37분 (방법 B).
상기 물질을 DCM (350 mL) 중에 용해시키고, 빙수조 내에서 냉각시켰다. mCPBA (22 g, 172 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 추가의 mCPBA (22 g, 172 mmol)를 첨가하고, 교반을 1시간 동안 더 계속하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 10% 수성 Na2S2O3 (120 mL)으로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 10% 수성 Na2S2O3 (2 x 120 mL), 10% 수성 Na2CO3 (3 x 200 mL) 및 염수 (150 mL)로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 tert-부틸 7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였으며 (17 g, 정량적 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 468.0 (M+H+MeCN)+; HPLC tR 1.16분 (방법 B).
단계 B: 5-(tert-부틸) 3-에틸 (3R,3aR,9bS)-7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,2,3,3a,4,9b-헥사히드로-5H-시클로펜타[c]퀴놀린-3,5-디카르복실레이트
Figure 112019057297745-pct00035
THF (240 mL) 중 에틸 4-클로로부타노에이트 (6 mL, 43 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (13 g, 28 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, LDA (THF 중 1 M; 36 mL, 36 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 처리하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 처리하여 5-(tert-부틸) 3-에틸 7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,2,3,3a,4,9b-헥사히드로-5H-시클로펜타[c]퀴놀린-3,5-디카르복실레이트의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다 (8 g, 48% 수율). 상기 물질을 35℃에서 키랄셀(Chiralcel)® IC 칼럼 (46 x 250 mm, 5μm; 키랄 테크놀로지스 인크.(Chiral Technologies Inc.)) 상 정제용 키랄 SFC에 의해 320 mL/분 및 140 bar에서 CO2-MeOH (81:19)로 용리시키면서 분리하였다. 용리된 제4 피크 (tR 7.11분)는 5-(tert-부틸) 3-에틸 (3R,3aR,9bS)-7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,2,3,3a,4,9b-헥사히드로-5H-시클로펜타[c]퀴놀린-3,5-디카르복실레이트 (2.4 g)를 제공하였다. LCMS m/z 366.0 (M-(C6H4FSO2+tBu)+H)+, HPLC tR 1.11분 (방법 B). 절대 배위를, 실시예 216, 단계 A의 단결정 X선 분석에 의해, 플랙 방법을 사용하여 이상 분산 신호로부터 결정하였다.
중간체 6
에틸 (3S,3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실레이트
Figure 112019057297745-pct00036
활성화된 구리를, 아연 분진 (24.6 g, 376 mmol)을 물 (250 mL) 중 CuSO4 5수화물 (45.1 g, 283 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 교반하면서 조금씩 첨가함으로써 제조하였다. 혼합물을 10분 더 교반한 다음, 상청액을 적색 침전물로부터 경사분리하였다. 상기를 경사분리에 의해 물로 2회 세척한 다음, 1 M 수성 HCl (400 mL)과 함께 2.5시간 동안 교반하였다. 상청액을 경사분리하고, 침전물을 상청액의 pH가 약 7이 될 때까지 새로운 물과 함께 교반한 후에 경사분리함으로써 반복적으로 세척하였다. 고체를 물 및 및 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 저장하였다. 사용 시, 고체를 MeOH로부터의 경사분리에 의해 2회 세척한 다음, 디에틸 에테르로부터의 경사분리에 의해 2회 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
바이알 내 질소 하의 건조된 활성화된 구리 (240 mg, 3.8 mmol)를 배기 및 질소의 역충전에 의해 공기를 퍼징해 내었다. DMF (1.9 mL) 중 에틸 (3S,3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실레이트 (중간체 2; 200 mg, 0.38 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-2-아이오도프로판 (270 μL, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 질소 분위기 하에 밀봉하고, 120℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 고체를 EtOAc로 세척하고, 합한 여과물을 염수로 4회 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 처리하여 에틸 (3S,3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실레이트를 수득하였다 (150 mg, 70% 수율). LCMS m/z 571.1 (M+H)+; HPLC tR 1.20분 (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 4H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.04 (br dd, J=14.2, 5.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H), 2.16 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 4H). 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -103.1 (s, 1F), -75.1 (m, 6F), -75.0 (m, 1F).
표 1의 중간체를, 중간체 6을 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 적절한 전구체로부터 제조하였다.
표 1
Figure 112019057297745-pct00037
중간체 11
(3S,3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실산
Figure 112019057297745-pct00038
THF (2.5 mL) 및 물 (1.2 mL)의 혼합물 중 에틸 (3S,3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실레이트 (중간체 6; 140 mg, 0.25 mmol)의 용액을 LiOH 수화물 (59 mg, 2.5 mmol)로 처리하였다. 반응물을 65℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1 M 수성 HCl로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 (3S,3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실산을 수득하였으며 (133 mg, 99% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 543.1 (M+H)+; HPLC tR 1.08분 (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.64 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 2.51 - 2.48 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 1H), 1.27 - 1.10 (m, 1H). 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -103.1 (s, 1F), -75.1 (m, 6F), -75.0 (m, 1F).
표 2의 중간체를, 중간체 11을 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여, 적절한 전구체로부터 제조하였다.
표 2
Figure 112019057297745-pct00039
중간체 16
(3R,3aR,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112019057297745-pct00040
(3R,3aR,9bS)-5-(tert-부톡시카르보닐)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-3-카르복실산 (중간체 15; 400 mg, 0.62 mmol)을 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 10 mL) 중에 용해시켰다. 2시간 후, 용매를 감압 하에 제거하여 (3R,3aR,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드를 수득하였다 (360 mg, 100% 수율). LCMS m/z 544.0 (M+H)+; HPLC tR 1.02분 (방법 A).
중간체 17
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-테트라졸-5-카르복실산
Figure 112019057297745-pct00041
tert-부탄올 (2 mL) 중 에틸 1H-테트라졸-5-카르복실레이트 (300 mg, 2.11 mmol), 2,2-디메틸옥시란 (152 mg, 2.11 mmol) 및 K2CO3 (583 mg, 4.22 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 THF (3 mL) 및 MeOH (1 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 물 (1 mL) 중 LiOH 수화물 (266 mg, 6.33 mmol)의 용액으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 -78℃에서 동결시키고, 밤새 동결건조시켜 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-테트라졸-5-카르복실산을 LiCl 및 KCl과의 혼합물로서 수득하였다. 혼합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 187.0 (M+H)+, HPLC tR 0.39분 (방법 A).
중간체 18
(S)-1-(2-시아노에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112019057297745-pct00042
물 (11.3 mL) 중 NaOH (2.72 g, 68.0 mmol)의 용액을 실온에서 교반하고, L-글루탐산 (5.00 g, 34.0 mmol)으로 처리하면, 서서히 용액이 형성되었다. 아크릴로니트릴 (2.68 mL, 40.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 20시간 후, 혼합물을 빙수조 내에서 냉각시키고, 진한 수성 HCl (5.2 mL, 64.6 mmol)로 천천히 처리하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 아세톤 (40 mL) 중에 현탁시키고, 환류 하에 밤새 가열하였다. 20시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 백색 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 상기 물질을 40℃에서 프린스턴 시아노(Princeton Cyano) 칼럼 (30 x 250 mm, 5 μm) 상 정제용 SFC에 의해 160 mL/분 및 100 bar에서 CO2-MeOH (80:20)로 용리시키면서 정제하였다. (S)-1-(2-시아노에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산을 백색 고체로서 단리하였다 (3.72 g, 60% 수율). LCMS m/z 183.1 (M+H)+, HPLC tR 0.39분 (방법 A). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (br. s., 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 3.75 (dt, J=14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.73 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 1H).
중간체 19
(2S,4R)-4-플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112019057297745-pct00043
단계 A: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure 112019057297745-pct00044
DCM (204 mL) 중 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (10.0 g, 40.8 mmol)의 용액을 빙수조 내에서 냉각시키고, DAST (6.5 mL, 48.9 mmol)로 천천히 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한 다음, 물과 추가의 DCM 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 담황색 시럽으로서 수득하였다 (10.6 g, 94% 수율, 90% 추정 순도). LCMS m/z 270.2 (M+Na)+; HPLC tR 0.80분 (방법 A).
단계 B: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure 112019057297745-pct00045
물 (435 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (44.6 g, 209 mmol)의 용액을 RuCl3 수화물 (7.84 g, 34.8 mmol)로 처리하면, 암적색 용액이 형성되었다. 이를 EtOAc (145 mL) 중 조 (2S,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (9.55 g, 34.8 mmol)의 용액으로 천천히 처리하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음, IPA (80 mL)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 물 및 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 추가의 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g) 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (10-50%)로 용리시키면서 정제하여 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 담황색 오일로서 수득하였다 (67% 수율).
LCMS m/z 284.0 (M+Na)+; HPLC tR 0.76분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 - 5.11 (m, 1H), 4.68 (dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.61 - 2.40 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
단계 C: 메틸 (2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure 112019057297745-pct00046
DCM (32 mL) 중 (2S,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-플루오로-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (7.75 g, 25.8 mmol)의 용액을 빙수조 내에서 냉각시키고, TFA (12 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 1.5 M 수성 K2HPO4 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 수성 상을 클로로포름-IPA (3:1)로 추출하여 추가의 생성물을 수득하였다. 2 부분을 합하여 메틸 (2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트를 암황색 시럽으로서 수득하였으며 (3.38 g, 81% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 162.0 (M+H)+; HPLC tR 0.41분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (br. s., 1H), 5.23 - 5.03 (m, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 2H).
단계 D: 메틸 (2S,4R)-4-플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure 112019057297745-pct00047
MeCN (16.6 mL) 중 (2S,4R)-메틸 4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.48 g, 2.98 mmol) 및 Cs2CO3 (2.43 g, 7.45 mmol)의 혼합물을 아이오도메탄-d3 (927 μL, 14.9 mmol)으로 처리하고, 밀봉된 바이알 내에서 45℃에서 밤새 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 (2S,4R)-4-플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트를 담황색 고체로서 수득하였으며 (0.53 g, 정량적 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 179.1 (M+H)+; HPLC tR 0.46분 (방법 A).
단계 E: (2S,4R)-4-플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112019057297745-pct00048
THF-MeOH-물 (3:1:1) (29.7 mL) 중 메틸 (2S,4R)-4-플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (530 mg, 2.97 mmol) 및 LiOH 1수화물 (221 mg, 9.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2.4 mL, 9.6 mmol)로 처리하고, 혼합물을 다시 농축 건조시켰다. (2S,4R)-4-플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 및 LiCl을 함유하는 조 혼합물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 165.0 (M+H)+; HPLC tR 0.35분 (방법 A).
중간체 20
(2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112019057297745-pct00049
THF (30 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 메틸 (2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (중간체 19, 단계 C; 1.01 g, 6.27 mmol)의 용액을 물 (10 mL) 중 LiOH 1수화물 (407 mg, 9.70 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 1 M 수성 HCl (9.8 mL)을 사용하여 산성화시키고, 진공 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 수성 잔류물을 -78℃에서 동결시키고, 동결건조시켜 (2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산을, LiCl 및 잔류수를 함유하는 점착성 황색-황갈색 무정형 고체로서 수득하였으며 (1.55 g) (추정 순도 60%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 189.4 (M+H+MeCN)+; HPLC tR 0.29분 (방법 A).
중간체 21
(2S,4R)-4-히드록시-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112019057297745-pct00050
단계 A: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure 112019057297745-pct00051
빙수조 내에서 냉각된 THF (48 mL) 중 (2S,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2.00 g, 8.15 mmol)의 용액을 THF (6 mL) 중 tert-부틸클로로디메틸실란 (1.97 g, 13.1 mmol)의 용액에 이어서 이미다졸 (1.22 g, 17.9 mmol)로 천천히 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 0.3 M 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 거의 무색의 오일로서 수득하였다 (3.22 g, 정량적 수율). LCMS m/z 260.2 (M+H-C4H8)+, 741.3 (2M+Na)+; HPLC tR 1.16분 (방법 B). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 - 4.30 (m, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.45 - 3.28 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
단계 B: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure 112019057297745-pct00052
물 (78 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (4.39 g, 20.5 mmol)의 용액을 RuO2 수화물 (271 mg, 1.79 mmol)로 처리하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 EtOAc (58 mL) 중 (2S,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (3.22 g, 8.15 mmol)의 용액으로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 5시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 물 및 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 10% 수성 Na2S2O3, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였으며 (3.16 g, 86% 수율, 약 83% 순도), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 274.2 (M+H-C4H8)+, 769.3 (2M+Na)+.
단계 C: 메틸 (2S,4R)-4-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure 112019057297745-pct00053
DCM (9 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (3.16 g, 7.02 mmol)의 용액을 빙수조 내에서 냉각시키고, TFA (1.9 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한 다음, 농축시켜 조 메틸 (2S,4R)-4-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트를 황색 시럽으로서 수득하였으며 (2.08 g), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 160.1 (M+H)+; HPLC tR 0.32분 (방법 B).
단계 D: (2S,4R)-4-히드록시-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112019057297745-pct00054
중간체 19의 제조예의 단계 D 및 E에 사용된 절차에 따라, 메틸 (2S,4R)-4-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트를 (2S,4R)-4-히드록시-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산으로 전환시켰다. LCMS m/z 163.0 (M+H)+; HPLC tR 0.26분 (방법 B).
중간체 22
(2RS,4RS)-2-메틸테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복실산 1,1-디옥시드
Figure 112019057297745-pct00055
단계 A: 4-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-티오피란
Figure 112019057297745-pct00056
0℃에서 DMF (50 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%; 1.234 g, 30.9 mmol)의 현탁액을 DMF (2 mL) 중 (테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메탄올 (3.4 g, 25.7 mmol)의 용액으로 조금씩 처리하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (3.4 mL, 28.3 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 처리하고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (75 mL)로 추출하였다. 유기 상을 10% 수성 LiCl (3 x 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g) 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (구배 0-10%)으로 용리시키면서 정제하여 4-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-티오피란을 무색 오일로서 수득하였다 (3.4 g, 60% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.27 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.31 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.51 - 1.34 (m, 2H).
단계 B: 4-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드
Figure 112019057297745-pct00057
0℃에서 DCM (125 mL) 중 4-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-티오피란 (4.7 g, 21.1 mmol)의 용액을 mCPBA (77%; 9.95 g, 44.4 mmol)로 조금씩 처리하고, 빙조를 제거하여 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 2시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 10% 수성 Na2S2O3 (120 mL)과 함께 실온에서 10분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 10% 수성 K2CO3 (2 x 150 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g) 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (구배 0-60%)으로 용리시키면서 정제하여 4-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드를 백색 고체로서 수득하였다 (4.9 g, 91% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.43 - 3.30 (m, 2H), 3.14 - 2.87 (m, 4H), 2.20 (d, J=11.9 Hz, 2H), 2.00 - 1.76 (m, 3H).
단계 C: (2RS,4RS)-4-((벤질옥시)메틸)-2-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드
Figure 112019057297745-pct00058
질소 하에 THF (12 mL) 중 디이소프로필아민 (579 μL, 4.13 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 2.4 M; 1.556 mL, 3.74 mmol)으로 적가 처리하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (5 mL) 중 4-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (1.00 g, 3.93 mmol)의 용액으로 3분에 걸쳐 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 THF (0.5 mL) 중 아이오도메탄 (257 μL, 4.13 mmol)의 용액으로 처리하였다. 45분 후, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 처리하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (80 g) 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (구배 0-35%)으로 용리시키면서 정제하여 라세미 시스-4-((벤질옥시)메틸)-2-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드를 백색 고체로서 수득하였다 (450 mg, 43% 수율). LCMS m/z 290.8 (M+Na)+; HPLC tR 0.81분 (방법 B). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.33 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.12 (dt, J=14.3, 3.4 Hz, 1H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.76 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H). 디메틸화 부산물 (2R,4r,6S)-4-((벤질옥시)메틸)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드를 또한 75% 순도로 단리하였다 (250 mg, 23% 수율). LCMS m/z 283.1 (M+H)+; HPLC tR 0.88분 (방법 B).
단계 D: (2RS,4RS)-4-(히드록시메틸)-2-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드
Figure 112019057297745-pct00059
MeOH (2 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중 (2RS,4RS)-4-((벤질옥시)메틸)-2-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (450 mg, 1.68 mmol)의 용액을 탄소 상 팔라듐 (160 mg, 0.075 mmol)으로 처리하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여과물을 농축시켜 (2RS,4RS)-4-(히드록시메틸)-2-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드를 백색 고체로서 수득하였다 (280 mg, 94% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.53 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 3.06 - 2.85 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 E: (2RS,4RS)-2-메틸테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복실산 1,1-디옥시드
Figure 112019057297745-pct00060
MeCN (0.9 mL) 및 CCl4 (0.9 mL) 중 (2RS,4RS)-4-(히드록시메틸)-2-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (275 mg, 1.54 mmol)의 용액을 물 (1.3 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (1.35 g, 6.33 mmol)의 용액에 이어서 RuCl3 수화물 (14 mg, 0.062 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물은 황색 에멀젼이 되었으며, 교반을 실온에서 추가로 30분 동안 때때로 초음파처리하면서 계속하였다. RuCl3 수화물 (14 mg, 0.062 mmol)의 추가의 부분을 첨가하고, 교반을 1시간 동안 때때로 초음파처리하면서 계속하였다. 혼합물을 EtOAc (125 mL)로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 물 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (125 mL) 및 MeOH (10 mL)로 처리하고, 여과하고, 농축시켜 (2RS,4RS)-2-메틸테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복실산 1,1-디옥시드를 회색 고체로서 수득하였으며 (165 mg, 56% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 3.28 - 3.04 (m, 3H), 2.69 (tt, J=12.4, 3.3 Hz, 1H), 2.37 (d quin, J=14.1, 3.5 Hz, 1H), 2.28 (dq, J=14.2, 3.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.86 (dt, J=14.3, 12.5 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).
중간체 23
2-(3-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아세트산 (라세미)
Figure 112019057297745-pct00061
단계 A: tert-부틸 2-(3-히드록시테트라히드로티오펜-3-일)아세테이트 (라세미)
Figure 112019057297745-pct00062
-78℃에서 THF (50 mL) 중 tert-부틸 아세테이트 (3.1 mL, 23.4 mmol)의 용액을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M; 22.2 mL, 22.2 mmol)로 천천히 처리하였다. 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, THF (5 mL) 중 테트라히드로티오펜-3-온 (2.00 mL, 23.4 mmol)의 용액으로 천천히 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 2 M 수성 HCl (12.3 mL)로 천천히 처리하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온한 다음, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 1.5 M 수성 K2HPO4 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 라세미 tert-부틸 2-(3-히드록시테트라히드로티오펜-3-일)아세테이트를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 163.0 (M+H-tBu)+; HPLC tR 0.81분 (방법 A).
단계 B: tert-부틸 2-(3-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아세테이트
Figure 112019057297745-pct00063
0℃에서 DCM (75 mL) 중 조 라세미 tert-부틸 2-(3-히드록시테트라히드로티오펜-3-일)아세테이트 (4.80 g, 22.0 mmol)의 용액을 mCPBA (70%, 17.3 g, 77.0 mmol)로 조금씩 처리하였다. 50분 후, 추가의 mCPBA (3.79 g)를 첨가하였다. 총 2시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 DCM으로 세척하였다. 합한 여과물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 라세미 tert-부틸 2-(3-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아세테이트를 백색 고체로서 수득하였다 (5.55 g, 정량적 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 5.48 (s, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 4H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.31 - 2.12 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 C: 2-(3-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아세트산 (라세미)
Figure 112019057297745-pct00064
실온에서 DCM (60 mL) 중 라세미 tert-부틸 2-(3-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아세테이트 (5.55 g, 22.2 mmol)의 용액을 TFA (12 mL, 156 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 용액을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 라세미 2-(3-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아세트산을 백색 고체로서 수득하였으며 (4.21 g, 98% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 - 3.13 (m, 4H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H).
중간체 24
(1R,2S,4R)-4-(메톡시카르보닐)-2-메틸시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112019057297745-pct00065
단계 A: tert-부틸 2-아세틸-5-옥소헥사노에이트 (라세미)
Figure 112019057297745-pct00066
메틸 비닐 케톤 (116 mL, 1.43 mol), tert-부틸 아세토아세테이트 (248 mL, 1.50 mol), 및 TEA (994 μL, 7.13 mmol)의 혼합물을 아세톤-드라이 아이스 조 내에서 12℃로 냉각시켰다. LiClO4 (15.2 g, 143 mmol)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가한 다음, 혼합물을 25℃로 가온하고, 22시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (5 L)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (75 mL) 및 염수 (75 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물인 탁한 오일 (331.8 g)을 에테르 중에 재용해시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 라세미 tert-부틸 2-아세틸-5-옥소헥사노에이트를 무색 오일로서 수득하였다 (330.5 g, 정량적 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.40 - 3.40 (m, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.25 - 2.21 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.48 - 1.45 (m, 9H).
단계 B: tert-부틸 (R)-2-메틸-4-옥소시클로헥스-2-엔-1-카르복실레이트
Figure 112019057297745-pct00067
tert-부틸 2-아세틸-5-옥소헥사노에이트 (57.5 g, 252 mmol), THF (331 mL), 아세트산 (13.7 mL, 239 mmol) 및 피페리딘 (20.0 mL, 202 mmol)의 혼합물을 60℃로 가열하고, 44시간 동안 교반하였다. EtOAc (670 mL)를 첨가하고, 이어서 1 N 수성 HCl (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 층을 분리하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (2 x 200 mL) 및 염수 (200 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 생성된 라세미 생성물을 정제용 SFC에 의해 분리하여 tert-부틸 (R)-2-메틸-4-옥소시클로헥스-2-엔-1-카르복실레이트를 수득하였다 (18.0 g, 34% 수율). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 6.09 - 5.75 (m, 1H), 3.36 - 3.05 (m, 1H), 2.68 - 2.47 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 3H), 1.50 (s, 9H).
단계 C: tert-부틸 (1R,2S)-2-메틸-4-옥소시클로헥산-1-카르복실레이트
Figure 112019057297745-pct00068
THF (195 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-메틸-4-옥소시클로헥스-2-엔카르복실레이트 (20.5 g, 97 mmol)의 용액에 N2를 수분 동안 버블링하였다. 탄소 상 습윤 10% Pd (2 g, 1.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 THF (500 mL)로 헹구었다. 합한 여과물을 농축시켜 tert-부틸 (1R,2S)-2-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다 (22.9 g, 정량적 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.38 (m, 4H), 2.36 - 1.93 (m, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 9H), 1.04 - 0.92 (m, 3H).
단계 D: tert-부틸 (1R,6S)-6-메틸-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트
Figure 112019057297745-pct00069
무수 THF (330 mL) 중 N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린 (50.1 g, 140 mmol) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (22.9 g, 108 mmol)의 혼합물을 아세톤-드라이 아이스 조 상에서 -70℃로 냉각시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M; 140 mL, 140 mmol)를 교반하면서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 추가로 1시간 후, 혼합물을 물 (500 mL)로 처리하고, 0℃로 가온하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 추출하고, 유기 상을 물 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물 (41 g)을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 tert-부틸 (1R,2S)-2-메틸-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 수득하였다 (30.2 g, 81% 수율). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 5.76 (td, J = 5.4, 1.9 Hz, 1H), 2.99-2.09 (m, 5H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.48 (d, J = 3.5 Hz, 9H), 1.05 - 0.99 (m, 3H).
단계 E: 4-(tert-부틸) 1-메틸 (4R,5S)-5-메틸시클로헥스-1-엔-1,4-디카르복실레이트
Figure 112019057297745-pct00070
무수 DMF (215 mL) 및 MeOH (215 mL) 중 tert-부틸 (1R,6S)-6-메틸-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (29.6 g, 86 mmol)의 용액에 질소를 5분 동안 버블링하였다. 아세트산팔라듐 (1.93 g, 8.59 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (4.76 g, 8.59 mmol) 및 TEA (35.9 mL, 258 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물에 일산화탄소를 10분 동안 버블링하고, 일산화탄소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 10% 수성 LiCl (3 x 500 mL) 및 염수 (500 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 4-tert-부틸 1-메틸 (4R,5S)-5-메틸시클로헥스-1-엔-1,4-디카르복실레이트를 수득하였다 (14.1 g, 65% 수율). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 6.97 - 6.89 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.88-1.75 (m, 6H), 1.47 (d, J = 3.8 Hz, 9H), 1.01 (d, J =7.2 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
단계 F: 1-(tert-부틸) 4-메틸 (1R,2S,4R)-2-메틸시클로헥산-1,4-디카르복실레이트
Figure 112019057297745-pct00071
DCM (554 mL) 중 4-tert-부틸 1-메틸 (4R,5S)-5-메틸시클로헥스-1-엔-1,4-디카르복실레이트 (14.09 g, 55.4 mmol)의 용액에 질소를 10분 동안 버블링하였다. (1,5-시클로옥타디엔)-피리딘(트리시클로헥실포스핀)이리듐(I) 헥사플루오로포스페이트 (크랩트리(Crabtree) 촉매; 1.12 g, 1.39 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3회 배기시키고, 수소로 퍼징하였다. 혼합물을 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 17시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 1-tert-부틸 4-메틸 (1R,2S,4R)-2-메틸시클로헥산-1,4-디카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다 (14.1 g, 99% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 2.54 - 2.34 (m, 3H), 2.00 (ddd, J = 13.2, 3.7, 1.7 Hz, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.56 (m, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 10H), 0.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 G: (1R,2S,4R)-4-(메톡시카르보닐)-2-메틸시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112019057297745-pct00072
DCM (37.2 mL) 중 1-tert-부틸 4-메틸 (1R,2S,4R)-2-메틸시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 (27.5 g, 107 mmol)의 용액을 TFA (37.2 mL, 483 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 9시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 헵탄 (100 mL)으로 처리하고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 헵탄으로 2회 더 (2 x 20 mL) 처리하고, 고진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 5% tert-부틸 메틸 에테르-헵탄으로부터 결정화시켜 (1R,2S,4R)-4-(메톡시카르보닐)-2-메틸시클로헥산카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다 (17.3 g, 80% 수율). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 3.68 (s, 3H), 2.57 - 2.46 (m, 3H), 2.04 (dqd, J = 13.3, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.83 (dq, J = 14.0, 3.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 179.7, 176.3, 51.7, 45.1, 37.0, 34.8, 29.5, 27.6, 21.1, 13.9.
중간체 25
(1s,4s)-4-(에톡시카르보닐)-1-플루오로시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112019057297745-pct00073
단계 A: 에틸 (3r,6r)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트와 에틸 (3s,6r)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트의 혼합물
Figure 112019057297745-pct00074
건조 THF (100 mL) 중 포타슘 tert-부톡시드 (5.03 g, 44.8 mmol)의 현탁액을 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (10.2 g, 46.4 mmol)로 처리하고, 혼합물을 질소 하에 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF (30 mL) 중 에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (5.3 g, 31.1 mmol)의 용액으로 2분에 걸쳐 적가 처리한 다음, 환류 하에 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (250 mL)와 물 (150 mL) 사이에 분배하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (80 g) 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (구배 0-15%)으로 용리시키면서 정제하여 에틸 (3r,6r)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트와 에틸 (3s,6r)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트의 혼합물을 수득하였다 (3.8 g, 66% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2.2H), 2.63 (s, 2H), 2.60 (s, 0.2H), 2.47 - 2.29 (m, 1.2H), 2.13 - 2.04 (m, 0.2H), 2.02 - 1.94 (m, 1.2H), 1.93 - 1.89 (m, 0.2H), 1.89 - 1.81 (m, 9.6H), 1.81 - 1.78 (m, 1.6H), 1.77 - 1.70 (m, 0.4H), 1.56 - 1.45 (m, 0.2H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3.2H).
단계 B: 에틸 (1s,4s)-4-플루오로-4-(히드록시메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트
Figure 112019057297745-pct00075
플루오린화수소 (피리딘 중 70%; 5 mL, 5.43 mmol)를 폴리프로필렌 바이알 내에서 -78℃로 냉각시키고, 단계 A로부터의 에틸 (3r,6r)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트와 에틸 (3s,6r)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트의 혼합물 (1.0 g, 5.43 mmol)의, DCM (5 mL) 중 용액으로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 4.5시간 동안 교반한 다음, 빙냉 2 M 수성 NH4OH (25 mL) 및 DCM (25 mL)에 부었다. 혼합물을 진한 수성 NH4OH를 사용하여 pH 8로 조정하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 1 M 수성 HCl (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g) 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (구배 0-30%)으로 용리시키면서 정제하여 (1s,4s)-에틸 4-플루오로-4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복실레이트를 고체로서 수득하였다 (390 mg, 35% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.57 (dd, J=19.6, 5.7 Hz, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 1H), 2.05 (dd, J=12.4, 9.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H). (1s,4r)-에틸 4-플루오로-4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복실레이트를 또한 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 2H), 2.62 - 2.46 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 6H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 C: (1s,4s)-4-(에톡시카르보닐)-1-플루오로시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112019057297745-pct00076
MeCN (8 mL) 및 테트라클로로메탄 (8.00 mL) 중 (1s,4s)-에틸 4-플루오로-4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복실레이트 (760 mg, 3.72 mmol)의 용액을 물 (12.00 mL) 중 과아이오딘산 (3.48 g, 15.26 mmol)의 용액에 이어서 RuCl3 수화물 (34 mg, 0.149 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르 (60 mL)로 희석하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 (1s,4s)-4-(에톡시카르보닐)-1-플루오로시클로헥산카르복실산을 고체로서 수득하였으며 (740 mg, 91% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 3H), 1.94 - 1.72 (m, 3H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 26 및 27
8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-아이오도-2a,3,4,8b-테트라히드로시클로부타[a]나프탈렌-2(1H)-온 (라세미) 및 7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-아이오도-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-카르브알데히드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112019057297745-pct00077
단계 A: 1-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-아이오도-2-비닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112019057297745-pct00078
THF (40 mL) 중 4-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-1,2-디히드로나프탈렌 (중간체 1, 단계 A; 2.00 g, 4.83 mmol)의 용액을 드라이 아이스-아세톤 조 상에서 교반하고, 10분에 걸쳐 비닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0 M; 7.0 mL, 7.00 mmol)로 10분에 걸쳐 적가 처리하였다. 용액을 -78℃에서 70분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 추가로 80분 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 처리하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (220 g) 상 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (구배 0-22%)으로 용리시키면서 처리하여 1-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-아이오도-2-비닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌의 부분입체이성질체 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.55 g, 72%). LCMS m/z 906.9 (2M+Na)+; HPLC tR 1.08분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 0.6H), 6.41 (d, J=8.1 Hz, 0.4H), 6.38 - 6.25 (m, 0.4H), 5.76 (ddd, J=17.2, 10.4, 6.9 Hz, 0.6H), 5.17 - 4.99 (m, 2H), 4.33 (d, J=3.5 Hz, 0.4H), 4.20 (d, J=3.1 Hz, 0.6H), 3.13 - 2.17 (m, 4H).
단계 B: 2-(1-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시란 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112019057297745-pct00079
THF (40 mL) 중 1-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-아이오도-2-비닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 (1.50 g, 3.39 mmol)의 용액을 빙수조 상에서 교반하고, 탁해질 때까지 물로 처리하였다 (약 22 mL). 혼합물을 N-브로모숙신이미드 (0.724 g, 4.07 mmol)로 약 5분에 걸쳐 여러 부분으로 처리하고, 혼합물 암실 내에서 0℃에서 밤새 유지하였다. 20시간 후, 혼합물을 여전히 광으로부터 보호하면서 실온으로 가온하였다. 추가로 2.5시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (16 mL) 중에 용해시키고, 빙수조 상에서 교반하고, K2CO3 (0.656 g, 4.75 mmol)으로 처리하였다. 6.25시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g) 상 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (구배 10-40%)으로 용리시키면서 처리하여 2-(1-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시란의 부분입체이성질체 혼합물을 회백색 무정형 고체로서 수득하였다 (744 mg, 48% 수율). LCMS m/z 459.3 (M+H)+, 939.0 (2M+Na)+; HPLC tR 1.06분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.41 (m, 4H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.84 - 6.62 (2d, 1H), 4.32 - 4.18 (2d, 1H), 3.04 - 2.75 (4m, 3H), 2.74 - 2.52 (2m, 3H), 2.44 - 2.13 (2m, 2H).
또한, 중간체 브로모히드린, 2-브로모-2-(1-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)에탄-1-올의 부분입체이성질체 혼합물을 회백색 무정형 고체로서 수득하였으며 (166 mg, 9% 수율), 이를 상기 기재된 바와 같은 MeOH 중 K2CO3으로의 처리에 의해, 부분입체이성질체 혼합물로서 추가의 2-(1-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시란으로 전환시킬 수 있었다. LCMS m/z 538.8, 540.8 (M+H)+; HPLC tR 1.08분 (방법 A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42 - 7.51 (m, 4 H), 7.09 - 7.17 (m, 2 H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.51 - 4.61 (m, 1 H), 4.38 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 3.99 (dd, J=12.1, 6.3 Hz, 1 H), 3.87 (dd, J=12.1, 7.2 Hz, 1 H), 3.06 - 3.18 (m, 1 H), 2.50 (dt, J=15.1, 3.2 Hz, 1 H), 2.02 - 2.16 (m, 2 H), 1.45 - 1.57 (m, 1 H).
단계 C: (7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-아이오도-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-일)메탄올과 8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-아이오도-1,2,2a,3,4,8b-헥사히드로시클로부타[a]나프탈렌-2-올 (부분입체이성질체 혼합물)의 혼합물
Figure 112019057297745-pct00080
THF (12 mL) 중 2-(1-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시란의 부분입체이성질체 혼합물 (277 mg, 0.574 mmol)의 용액을 드라이 아이스-아세톤 조 상에서 교반하고, 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M; 574 μL, 1.72 mmol)로 약 1분에 걸쳐 처리하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 50분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 처리하고, EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g) 상 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (구배 0-60%)으로 용리시키면서 처리하여 (7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-아이오도-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-일)메탄올과 8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-아이오도-1,2,2a,3,4,8b-헥사히드로시클로부타[a]나프탈렌-2-올 (부분입체이성질체 혼합물로서임)의 혼합물을 백색 무정형 고체로서 수득하였으며 (202 mg, 77% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 440.9 (M+H-H2O)+, 521.9 (M+Na+MeCN)+; HPLC tR 0.93, 0.94분 (방법 A).
단계 D: 8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-아이오도-2a,3,4,8b-테트라히드로시클로부타[a]나프탈렌-2(1H)-온 (라세미) 및 7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-아이오도-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-카르브알데히드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112019057297745-pct00081
DCM (5 mL) 중 (7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-아이오도-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-일)메탄올과 8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-아이오도-1,2,2a,3,4,8b-헥사히드로시클로부타[a]나프탈렌-2-올 (부분입체이성질체 혼합물로서임; 199 mg, 0.434 mmol)의 혼합물의 용액을 셀라이트 (500 mg, 0.434 mmol), 피리디늄 클로로크로메이트 (206 mg, 0.955 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 3.5시간 후, 혼합물을 에테르로 희석하고, 초음파처리하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 플로리실(Florisil)®의 패드를 통해 여과하고, 고체를 에테르로 완전히 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (24 g) 상 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (구배 0-40%)으로 용리시키면서 처리하여 2종의 생성물을 수득하였다.
제1 용리 생성물은 회백색 무정형 고체로서의 라세미 8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-아이오도-2a,3,4,8b-테트라히드로시클로부타[a]나프탈렌-2(1H)-온이었다 (51 mg, 26% 수율). LCMS m/z 519.8 (M+Na+MeCN)+, 935.0 (2M+Na)+; HPLC tR 0.97분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.13 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 2.44 (dt, J=15.0, 3.4 Hz, 1H), 2.13 (ddt, J=13.1, 9.6, 3.6 Hz, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (m, 1H).
제2 용리 생성물은 백색 무정형 고체로서의 7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-아이오도-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-카르브알데히드의 부분입체이성질체 혼합물이었다 (87 mg, 44% 수율). LCMS m/z 478.9 (M+Na)+, 519.9 (M+Na+MeCN)+, 935.0 (2M+Na)+; HPLC tR 0.96-1.01분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (d, J=5.9 Hz, 0.4H), 9.14 (d, J=4.8 Hz, 0.6H), 7.69 - 7.33 (m, 5H), 7.11 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.28 (dd, J=9.8, 5.0 Hz, 0.6H), 3.17 (dt, J=8.8, 6.4 Hz, 0.4H), 2.69 (td, J=9.6, 7.0 Hz, 0.6H), 2.63 - 2.52 (m, 0.4H), 2.38 - 2.18 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 0.6H), 1.39 - 1.32 (m, 0.4H).
중간체 28
(7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-아이오도-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-일)메탄아민 히드로클로라이드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112019057297745-pct00082
단계 A: tert-부틸 ((7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-아이오도-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-일)메틸)(4-메톡시벤질)카르바메이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112019057297745-pct00083
1,2-디클로로에탄 (6 mL) 중 7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-아이오도-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-카르브알데히드 (중간체 27; 316 mg, 0.693 mmol) 및 분말상 활성화된 분자체 (1.3 g)의 혼합물을 실온에서 교반하고, (4-메톡시페닐)메탄아민 (109 μL, 0.831 mmol) 및 아세트산 (59 μL, 1.04 mmol)으로 처리하였다. 15.5시간 후, 용액을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (323 mg, 1.52 mmol)로 처리하고, 교반을 실온에서 계속하였다. 7시간 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 1.5 M 수성 Na2HPO4, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 1-(7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-아이오도-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-일)-N-(4-메톡시벤질)메탄아민의 부분입체이성질체 혼합물을 갈색 검으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 578.1 (M+H)+; HPLC tR 0.86 및 0.88분 (방법 A). 상기 물질을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, TEA (338 μL, 2.42 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (529 mg, 2.42 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 다음, 추가의 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g) 상 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (5-50%)으로 용리시키면서 처리하여 tert-부틸 ((7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-아이오도-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-일)메틸)(4-메톡시벤질)카르바메이트의 부분입체이성질체 혼합물을 회백색 유리질 고체로서 수득하였으며 (188 mg, 40% 수율, 순도 약 85%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 578.0 (M+H-Boc)+, 1377.6 (2M+Na)+; HPLC tR 1.24분 (방법 A).
단계 B: tert-부틸 ((7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-아이오도-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-일)메틸)카르바메이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112019057297745-pct00084
MeCN (0.6 mL) 중 tert-부틸 ((7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-아이오도-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-일)메틸)(4-메톡시벤질)카르바메이트의 부분입체이성질체 혼합물 (약 85% 순도; 50 mg, 0.074 mmol)의 용액을 빙수조 상에서 교반하고, 물 (0.3 mL) 중 질산세륨암모늄 (121 mg, 0.221 mmol)의 용액을 약 3분에 걸쳐 처리하고, 0℃에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (4 g) 상 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (구배 5-40%)으로 용리시키면서 처리하여 tert-부틸 ((7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-아이오도-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-일)메틸)카르바메이트의 부분입체이성질체 혼합물을 회백색 무정형 고체로서 수득하였다 (31.9 mg, 78% 수율). LCMS m/z 457.9 (M+H-Boc)+; HPLC tR 1.12분 (방법 A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.62 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.08 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.55 (br s, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.37 - 2.13 (m, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (2s, 9H), 1.40 - 1.31 (m, 1H).
단계 C: (7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-아이오도-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-일)메탄아민 히드로클로라이드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112019057297745-pct00085
EtOAc (1 mL) 중 tert-부틸 ((7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-아이오도-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-일)메틸)카르바메이트 (29 mg, 0.052 mmol)의 용액을 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1 mL, 4.00 mmol)로 처리하고, 실온에서 정치되도록 하였다. 75분 후, 용액을 농축시켜 (7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-아이오도-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-일)메탄아민 히드로클로라이드의 부분입체이성질체의 조 혼합물을 연황색 무정형 고체로서 수득하였으며 (31.8 mg), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 458.0 (M+H)+, 498.9 (M+H+MeCN)+, 915.0 (2M+H)+, 937.0 (2M+Na)+; HPLC tR 0.77, 0.79분 (방법 A). 1H NMR (499 MHz, MeOH-d4) δ 7.72 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 2.98 (dd, J=13.7, 4.6 Hz, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.54 (td, J=9.4, 7.3 Hz, 1H), 2.40 (dd, J=13.8, 9.5 Hz, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 1.79 (td, J=14.2, 4.1 Hz, 1H).
중간체 29
8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-아이오도-1,2,2a,3,4,8b-헥사히드로시클로부타[a]나프탈렌-2-아민 히드로클로라이드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112019057297745-pct00086
중간체 28을 제조하기 위해 사용된 절차에 따라, 라세미 8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-아이오도-2a,3,4,8b-테트라히드로시클로부타[a]나프탈렌-2(1H)-온 (중간체 26; 178 mg, 0.390 mmol)을 8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-아이오도-1,2,2a,3,4,8b-헥사히드로시클로부타[a]나프탈렌-2-아민 히드로클로라이드의 부분입체이성질체의 조 혼합물 (35 mg, 9% 수율, 약 50% 순도)로 전환시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 458.0 (M+H)+, 498.9 (M+H+MeCN)+, 915.7 (2M+H)+; HPLC tR 0.76분 (방법 A).
중간체 30
2-(1-(아미노메틸)-7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 히드로클로라이드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112019057297745-pct00087
단계 A: tert-부틸 ((7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-일)메틸)(4-메톡시벤질)카르바메이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112019057297745-pct00088
디에틸 에테르 (2 mL) 중 tert-부틸 ((7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-아이오도-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-일)메틸)(4-메톡시벤질)카르바메이트 (중간체 27; 106 mg, 0.156 mmol)의 용액을 드라이 아이스-아세톤 조 상에서 교반하고, tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.7 M; 202 μL, 0.344 mmol)으로 약 30초에 걸쳐 적가 처리하면, 황갈색이 형성되었다. 10분 후, 상기 용액의 표면 위에 바늘을 통해 헥사플루오로아세톤을 약 25초 동안 도입하면, 색상이 급속하게 연해졌다 (헥사플루오로아세톤 약 0.25-0.5 g이 첨가되었음). 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 25분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 처리하고, EtOAc 및 물로 희석하고, 층들을 혼합하고, 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 상 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (구배 0-50%)으로 용리시키면서 처리하여 tert-부틸 ((7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-일)메틸)(4-메톡시벤질)카르바메이트의 부분입체이성질체 혼합물을 백색 무정형 고체로서 수득하였으며 (37.5 mg, 33% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 618.2 (M+H-Boc)+, 662.3 (M+H-C4H8)+, 1457 (2M+Na)+; HPLC tR 1.15분 (방법 A).
단계 B: 2-(1-(아미노메틸)-7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 히드로클로라이드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112019057297745-pct00089
중간체 28을 제조하기 위해 사용된 절차에 따라, tert-부틸 ((7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-일)메틸)(4-메톡시벤질)카르바메이트의 부분입체이성질체 혼합물 (32.4 mg, 0.045 mmol)을 무색 무정형 고체로서의 2-(1-(아미노메틸)-7b-((4-플루오로페닐)술포닐)-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 히드로클로라이드의 부분입체이성질체 혼합물 (15.6 mg, 48% 수율)로 전환시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 498.1 (M+H)+, 539.3 (M+H+MeCN)+, 995.2 (2M+H)+; HPLC tR 0.77분 (방법 A).
실시예 1
((3S,3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)메타논
Figure 112019057297745-pct00090
DMF (370 μL) 중 (3S,3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실산 (중간체 11; 20 mg, 0.037 mmol)의 용액을 4-메틸피페리딘-4-올 (13 mg, 0.11 mmol), DIEA (32 μL, 0.184 mmol) 및 HATU (21 mg, 0.055 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC (방법 E, 구배 45-90% B, 20분)에 의해 정제하여 ((3S,3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)메타논을 수득하였다 (11.5 mg, 49% 수율). LCMS m/z 640.2 (M+H)+; HPLC tR 1.03분 (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 5H), 4.51 (s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.31 (br t, J=12.5 Hz, 1H), 3.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.73 - 2.54 (m, 1H), 2.41 - 2.22 (m, 1H), 2.18 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 1.92 (br s, 2H), 1.86 - 1.66 (m, 1H), 1.44 (br s, 2H), 1.33 (br t, J=10.1 Hz, 2H), 1.18 - 1.06 (m, 4H). 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -103.1 (s, 1F), -75.1 (m, 6F), -75.0 (m, 1F).
표 3의 실시예를, 실시예 1을 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 적절한 카르복실산 및 아민 출발 물질로부터 제조하였다.
표 3
Figure 112019057297745-pct00091
Figure 112019057297745-pct00092
Figure 112019057297745-pct00093
Figure 112019057297745-pct00094
Figure 112019057297745-pct00095
Figure 112019057297745-pct00096
Figure 112019057297745-pct00097
Figure 112019057297745-pct00098
Figure 112019057297745-pct00099
Figure 112019057297745-pct00100
Figure 112019057297745-pct00101
Figure 112019057297745-pct00102
Figure 112019057297745-pct00103
Figure 112019057297745-pct00104
Figure 112019057297745-pct00105
실시예 86 및 87
3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미도)메틸)시클로부탄-1-카르복실산 (2종의 단일 기하 이성질체)
Figure 112019057297745-pct00106
DMF (1.1 mL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실산 (중간체 60 mg, 0.11 mmol)의 용액을 메틸 3-(아미노메틸)시클로부탄-카르복실레이트 (32 mg, 0.22 mmol), DIEA (77 μL, 0.44 mmol) 및 HATU (63 mg, 0.17 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 1 M 수성 HCl, 1 M 수성 NaOH 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 메틸 3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미도)메틸)시클로부탄카르복실레이트를 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (74 mg, 100%). LCMS m/z 668.2 (M+1)+; HPLC tR 1.10분 (방법 A).
상기 물질을 35℃에서 키랄셀® OD-H 칼럼 (50 x 250 mm, 5μm; 키랄 테크놀로지스 인크.) 상 정제용 키랄 SFC에 의해 300 mL/분 및 100 bar에서 CO2-MeOH (90:10)로 용리시키면서 분리하였다. 분리된 기하 이성질체를 2개의 피크로부터 단리하였으며: 피크 1은 tR 2.45분에서 용리되고, 피크 2는 tR 3.55분에서 용리되었다.
THF (450 μL) 중 피크 1로부터의 물질 (30 mg, 0.045 mmol)의 용액을 LiOH 수화물 (22 mg, 0.90 mmol) 및 물 (0.5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC (방법 E, 구배 45-90% B, 20분)에 의해 정제하여 3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미도)메틸)시클로부탄카르복실산의 단일 기하 이성질체를 수득하였다 (실시예 86; 13 mg, 43% 수율). LCMS m/z 654.2 (M+1)+; HPLC tR 1.02분 (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 7.78 (m, 1H), 7.53 - 7.24 (m, 6H), 3.66 - 3.49 (m, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 3.07 - 2.85 (m, 3H), 2.81 - 2.59 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.27 - 2.06 (m, 3H), 2.03 - 1.74 (m, 4H), 1.35 - 1.14 (m, 2H), 1.04 - 0.94 (m, 2H).
동일한 절차를 사용하여, 피크 2로부터의 물질 (30 mg, 0.045 mmol)을 3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미도)메틸)시클로부탄카르복실산의 다른 기하 이성질체로 전환시켰다 (실시예 87; 18.6 mg, 63% 수율). LCMS m/z 654.2 (M+1)+; HPLC tR 1.02분 (방법 A).
시클로부탄 고리에 대한 절대 배위 (시스 또는 트랜스)는 할당되지 않았다.
표 4의 실시예를, 실시예 86 및 87을 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 적절한 카르복실산 및 아민 출발 물질로부터 제조하였다.
표 4
Figure 112019057297745-pct00107
Figure 112019057297745-pct00108
Figure 112019057297745-pct00109
실시예 106
((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르보닐)글리신
Figure 112019057297745-pct00110
DMF (460 μL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실산 (중간체 14; 25 mg, 0.046 mmol)의 용액을 tert-부틸 2-아미노아세테이트 (12 mg, 0.092 mmol), DIEA (32 μL, 0.18 mmol) 및 HATU (26 mg, 0.069 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 M 수성 HCl, 1 M 수성 NaOH 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 TFA (1 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 45-90% B, 20분)에 의해 정제하여 ((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르보닐)글리신을 수득하였다 (14 mg, 49% 수율). LCMS m/z 600.1 (M+1)+; HPLC tR 1.01분 (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.11 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 4H), 3.87 - 3.65 (m, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.33 - 2.16 (m, 2H), 2.09 - 1.78 (m, 3H), 1.38 - 1.22 (m, 1H).
표 5의 실시예를, 실시예 106을 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 적절한 카르복실산 및 아민 출발 물질로부터 제조하였다.
표 5
Figure 112019057297745-pct00111
실시예 110
(3R,3aS,9bS)-N-((1s,3S)-3-아미노시클로부틸)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112019057297745-pct00112
DMF (1.8 mL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실산 (중간체 14; 100 mg, 0.18 mmol)의 용액을 tert-부틸 ((1s,3s)-3-아미노시클로부틸)카르바메이트 (69 mg, 0.37 mmol), DIEA (130 μL, 0.74 mmol) 및 HATU (105 mg, 0.28 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 1 M 수성 HCl, 1 M 수성 NaOH 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 ((1S,3s)-3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미도)시클로부틸)카르바메이트를 수득하였으며 (130 mg, 100%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 711.2 (M+1)+; HPLC tR 1.12분 (방법 A). 상기 물질을 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1.8 mL, 7.4 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 농축시켜 (3R,3aS,9bS)-N-((1s,3S)-3-아미노시클로부틸)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드를 수득하였다 (110 mg, 95% 수율). LCMS m/z 611.1 (M+1)+; HPLC tR 0.85분 (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 - 8.05 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.14 (m, 3H), 3.91 - 3.61 (m, 3H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.29 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.54 (m, 2H), 1.32 - 1.12 (m, 2H).
표 6의 실시예를, 실시예 110을 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 적절한 카르복실산 및 아민 출발 물질로부터 제조하였다.
표 6
Figure 112019057297745-pct00113
실시예 114
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민
Figure 112019057297745-pct00114
톨루엔 (6 mL) 중 (3R,3aS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실산 (중간체 14; 200 mg, 0.369 mmol)의 현탁액을 빙수조 내에서 냉각시키고, TEA (154 μL, 1.11 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 디페닐 포스포르아지데이트 (254 μL, 1.11 mmol)로 처리하고, 실온으로 가온하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 2-(트리메틸실릴)에탄올 (3 mL, 20.9 mmol) 중에 현탁시키고, 혼합물을 80℃로 가온하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물 및 EtOAc을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 (24 g) 상 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (구배 0-50%)으로 용리시키면서 처리하였다. 생성된 무색 오일 (680 mg)을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)로 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 (3S,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 (트리플루오로아세테이트)을 황색 오일로서 수득하였다 (373 mg). 상기 중 일부 (23.2 mg)를 정제용 HPLC (방법 E, 구배 30-70% B, 20분)에 의해 정제하여 (3S,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민을 수득하였다 (5.3 mg, 28% 수율). LCMS m/z 514.3 (M+H)+; HPLC tR 1.78분 (방법 C). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 - 8.05 (m, 1H), 7.49 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 3H), 5.30 - 4.31 (m, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 1H), 3.19 - 2.98 (m, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.41 (br d, J=2.6 Hz, 1H). 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ -181.78 (br d, J=8.5 Hz, 3F), -103.20 (br s, 1F), -75.06 (m, 6F), -74.33 (s, 1F).
표 7의 실시예를, 실시예 114를 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 적절한 카르복실산 출발 물질로부터 제조하였다.
표 7
Figure 112019057297745-pct00115
실시예 118
(S)-1-(2-시아노에틸)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112019057297745-pct00116
DMF (1 mL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 트리플루오로아세테이트 (실시예 114; 23 mg, 0.037 mmol)의 용액을 (S)-1-(2-시아노에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (중간체 18; 20 mg, 0.111 mmol), DIEA (97 μL, 0.554 mmol) 및 HATU (42 mg, 0.111 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC (방법 E, 구배 45-90% B, 20분에 걸침)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-시아노에틸)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드를 수득하였다 (13.1 mg, 52% 수율). LCMS m/z 678.2 (M+H)+; HPLC tR 1.01분 (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 4H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.75 (dt, J=13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.50 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 3.03 (br dd, J=13.6, 6.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.61 (m, 3H), 2.41 - 2.20 (m, 3H), 2.12 - 1.94 (m, 3H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.25 (br d, J=10.1 Hz, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -103.3 (s, 1F), -75.1 (m, 6F), -75.0 (m, 1F).
실시예 119
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아세트아미드-2,2,2-d3
Figure 112019057297745-pct00117
DMF (1 mL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 트리플루오로아세테이트 (실시예 114; 25 mg, 0.040 mmol)의 용액을 아세트산 무수물-d6 (20 μL, 0.199 mmol) 및 DIEA (84 μL, 0.478 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC (방법 E, 구배 45-90% B, 20분)에 의해 정제하여 N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아세트아미드-2,2,2-d3을 수득하였다 (12.4 mg, 56% 수율). LCMS m/z 558.9 (M+H)+; HPLC tR 2.16분 (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.65 (br d, J=14.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 1H).
실시예 120
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아세트아미드
Figure 112019057297745-pct00118
DCM (2 mL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 (실시예 114; 40 mg, 0.078 mmol)의 용액을 아세틸 클로라이드 (8 mg, 0.101 mmol) 및 트리에틸아민 (11 μL, 0.078 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 물 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 40-80% B, 20분)에 의해 정제하여 N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아세트아미드를 수득하였다 (11.2 mg, 26% 수율). LCMS m/z 556.1 (M+H)+; HPLC tR 1.08분 (분석용 HPLC 방법 A); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 6H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 3H), 1.88 - 1.85 (m, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 2H).
표 8의 실시예를, 실시예 118 내지 120을 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 적절한 아민 및 카르복실산, 카르복실산 클로라이드, 또는 카르복실산 무수물 출발 물질로부터 제조하였다.
표 8
Figure 112019057297745-pct00119
Figure 112019057297745-pct00120
Figure 112019057297745-pct00121
Figure 112019057297745-pct00122
Figure 112019057297745-pct00123
Figure 112019057297745-pct00124
Figure 112019057297745-pct00125
Figure 112019057297745-pct00126
Figure 112019057297745-pct00127
Figure 112019057297745-pct00128
Figure 112019057297745-pct00129
Figure 112019057297745-pct00130
실시예 191
(1s,4s)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)카르바모일)-4-히드록시시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112019057297745-pct00131
DMF (1 mL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 트리플루오로아세테이트 (실시예 114; 25 mg, 0.040 mmol) 및 (1s,4s)-4-(에톡시카르보닐)-1-히드록시시클로헥산카르복실산 (22 mg, 0.100 mmol)의 용액을 DIEA (84 μL, 0.478 mmol) 및 HATU (38 mg, 0.100 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl (1회) 및 염수 (2회)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF (3 mL) 중에 용해시키고, 1 M 수성 NaOH (2.1 mL, 2.1 mmol)를 첨가하였다. MeOH를 혼합물이 균질해질 때까지 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1 M 수성 HCl (3 mL)로 처리하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 40-80% B, 19분; 이어서 방법 F, 구배 30-70% B, 27분)에 의해 정제하여 (1s,4s)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)카르바모일)-4-히드록시시클로헥산-1-카르복실산을 수득하였다 (9.7 mg, 35% 수율). LCMS m/z 684.1 (M+H)+; HPLC tR 2.11분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.48 (m, 9H), 1.26 (br s, 1H).
표 9의 실시예를, 실시예 191을 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 적절한 카르복실산 및 아민 출발 물질로부터 제조하였다.
표 9
Figure 112019057297745-pct00132
실시예 195
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-4-히드록시피페리딘-4-카르복스아미드
Figure 112019057297745-pct00133
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 트리플루오로아세테이트 (실시예 114, 110 mg, 0.175 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피페리딘-4-카르복실산 (64.5 mg, 0.263 mmol), DMF (3 mL), DIEA (306 μL, 1.75 mmol) 및 HATU (100 mg, 0.263 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 상을 포화 수성 Na2CO3, 10% 수성 LiCl 및 염수로 순차적으로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 394 μL, 1.58 mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새 정치시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물의 샘플 (19.6 mg)을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 30-70% B, 20분)에 의해 정제하여 N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-4-히드록시피페리딘-4-카르복스아미드를 수득하였다 (15.9 mg, 86% 수율). LCMS m/z 641.2 (M+H)+; HPLC tR 1.81분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.52 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.32 (br s, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 4H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 6H), 1.55 - 1.39 (m, 2H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 1H).
표 10의 실시예를, 실시예 195을 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 적절한 카르복실산 및 아민 출발 물질로부터 제조하였다.
표 10
Figure 112019057297745-pct00134
실시예 201
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)메탄술폰아미드
Figure 112019057297745-pct00135
DCM (2 mL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 트리플루오로아세테이트 (실시예 114; 40 mg, 0.078 mmol)의 용액을 실온에서 메탄술포닐 클로라이드 (11.6 mg, 0.101 mmol) 및 TEA (11 μL, 0.078 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 B, 구배 41-81% B, 20분)에 의해 정제하여 N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)메탄술폰아미드를 수득하였다 (6.8 mg, 15% 수율). LCMS m/z 592.1 (M+H)+; HPLC tR 1.10분 (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.39 - 7.25 (m, 5H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.93 - 2.90 (m, 3H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 1H).
실시예 202
2-히드록시-2-메틸프로필 ((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)카르바메이트
Figure 112019057297745-pct00136
DCM (2 mL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 트리플루오로아세테이트 (실시예 114 트리플루오로아세테이트; 40 mg, 0.078 mmol)의 용액을 빙수조 상에서 교반하고, 포스겐 (42.4 mg, 0.086 mmol) 및 TEA (43 μL, 0.312 mmol)로 처리하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 농축시키고, 잔류물을 DCM (4 mL) 중에 용해시키고, 2-메틸프로판-1,2-디올 (35.1 mg, 0.390 mmol) 및 TEA (43 μL, 0.312 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 물 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 B, 구배 40-100% B, 20분)에 의해 정제하여 2-히드록시-2-메틸프로필 ((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)카르바메이트를 수득하였다 (2.1 mg, 4% 수율). LCMS m/z 630.2 (M+H)+; HPLC tR 2.34분 (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H), 7.43 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 3.75 (s, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.21 (ddd, J=14.3, 11.0, 7.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 1.12 (s, 6H).
실시예 203
1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
Figure 112019057297745-pct00137
DCM (2 mL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 트리플루오로아세테이트 (실시예 114 트리플루오로아세테이트; 50 mg, 0.097 mmol)의 용액을 빙수조 상에서 교반하고, 포스겐 (53.0 mg, 0.107 mmol) 및 TEA (54 μL, 0.390 mmol)로 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 농축시키고, 잔류물을 DCM (4 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (43.4 mg, 0.487 mmol) 및 TEA (54 μL, 0.390 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 B, 구배 39-79% B, 20분)에 의해 정제하여 1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아를 수득하였다 (11.4 mg, 18% 수율). LCMS m/z 629.1 (M+H)+; HPLC tR 1.06분 (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 4H), 6.41 - 6.37 (m, 1H), 5.92 - 5.85 (m, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.97 - 2.92 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.07 - 1.03 (m, 6H).
표 11의 실시예를, 실시예 203을 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 적절한 카르복실산 및 아민 출발 물질로부터 제조하였다.
표 11
Figure 112019057297745-pct00138
실시예 208 및 209
2-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아미노)-N-메틸아세트아미드 및 2,2'-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아잔디일)비스(N-메틸아세트아미드)
Figure 112019057297745-pct00139
DMF (1 mL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 트리플루오로아세테이트 (실시예 114 트리플루오로아세테이트; 26.4 mg, 0.042 mmol)의 용액을 2-클로로-N-메틸아세트아미드 (5.9 mg, 0.055 mmol) 및 DIEA (95 μL, 0.546 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 교반하였다. 2회 추가 분량의 2-클로로-N-메틸아세트아미드 (10 mg, 0.093 mmol)를 3시간 후 및 밤새 가열한 후에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 정제용 LCMS (방법 E, 구배 40-80% B, 22분)로 처리하여 2-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아미노)-N-메틸아세트아미드를 수득하였다 (실시예 208; 9.1 mg, 35% 수율). LCMS m/z 585.1 (M+H)+; HPLC tR 1.89분 (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 4H), 3.77 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 3.00 (br dd, J=14.3, 4.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.63 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 1H).
제2 생성물을 단리하고, 정제용 LCMS (방법 F, 구배 40-65% B, 25분)에 의해 다시 정제하여 2,2'-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아잔디일)비스(N-메틸아세트아미드)를 수득하였다 (실시예 209; 4.4 mg, 16% 수율). LCMS m/z 656.4 (M+H)+; HPLC tR 1.89분 (방법 A).
표 12의 실시예를, 실시예 208 및 209를 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
표 12
Figure 112019057297745-pct00140
실시예 214
3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아미노)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure 112019057297745-pct00141
DCM (1 mL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 (실시예 114; 20.0 mg, 0.039 mmol)의 용액을 DIEA (14 μL, 0.078 mmol) 및 3-히드록시-2,2-디메틸프로판알 (39.8 mg, 0.390 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 45분 후, 혼합물을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (33.0 mg, 0.156 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 한 방울의 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 E, 구배 48-88% B, 20분)에 의해 정제하여 3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아미노)-2,2-디메틸프로판-1-올을 수득하였다 (7.2 mg, 30% 수율). LCMS m/z 600.2 (M+H)+; HPLC tR 1.91분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (s, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 5H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 2.98 (br dd, J=10.8, 3.5 Hz, 1H), 2.82 (q, J=7.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.61 (br d, J=15.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.82 (m, 3H), 1.75 - 1.60 (m, 1H), 1.35 - 1.17 (m, 1H), 0.82 (2s, 6H).
실시예 215
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-N-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민
Figure 112019057297745-pct00142
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 트리플루오로아세테이트 (실시예 114 트리플루오로아세테이트; 20 mg, 0.032 mmol), 브로모벤젠 (10.0 mg, 0.064 mmol) 및 톨루엔의 혼합물 (1 mL)을 질소로 2분 동안 퍼징하였다. 아세트산팔라듐 (II) (1.4 mg, 6.37 μmol), BINAP (6.0 mg, 9.56 μmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (12.3 mg, 0.127 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 105℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 F, 구배 52-92% B, 19분; 이어서 방법 E, 구배 58-98% B, 20분)에 의해 정제하여 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-N-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민을 수득하였다 (3.2 mg, 17% 수율). LCMS m/z 590.2 (M+H)+; HPLC tR 2.55분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (br s, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 4H), 7.06 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 6.62 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 6.51 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 5.82 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.11 - 2.90 (m, 2H), 2.63 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 2.00 (br t, J=12.2 Hz, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.39 - 1.25 (m, 1H).
실시예 216
(3R,3aR,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-3-카르복스아미드
Figure 112019057297745-pct00143
단계 A: (3R,3aR,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-3-카르복스아미드
Figure 112019057297745-pct00144
DMF (920 μL) 중 (3R,3aR,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드 (중간체 16; 50 mg, 0.092 mmol)의 용액을 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (8.2 mg, 0.092 mmol), DIEA (64 μL, 0.37 mmol), 및 HATU (53 mg, 0.14 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC (방법 E, 구배 45-90% B, 20분)에 의해 정제하여 (3R,3aR,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-3-카르복스아미드를 수득하였다 (14 mg, 48% 수율). LCMS m/z 615.0 (M+1)+; HPLC tR 0.99분 (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 7.64 (br dd, J=8.2, 5.2 Hz, 2H), 7.42 (br t, J=8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.62 (br s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.29 - 3.12 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.32 (br t, J=4.9 Hz, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 1H), 1.60 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 1.01 (d, J=2.4 Hz, 6H).
단계 B: (3R,3aR,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-3-카르복스아미드
Figure 112019057297745-pct00145
MeOH (0.5 mL) 중 (3R,3aR,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-3-카르복스아미드 (30 mg, 0.049 mmol)의 용액을 포름알데히드 (40 mg, 0.49 mmol), 아세트산 (56 μL, 0.98 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (31 mg, 0.49 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC (방법 E, 구배 45-90% B, 20분)에 의해 정제하여 (3R,3aR,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-3-카르복스아미드를 수득하였다 (11 mg, 36% 수율). LCMS m/z 629.0 (M+1)+; HPLC tR 1.04분 (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.46 - 7.31 (m, 3H), 6.89 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.07 - 2.90 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.72 - 2.55 (m, 4H), 2.48 - 2.28 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).
표 13의 실시예를 실시예 216을 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
표 13
Figure 112019057297745-pct00146
실시예 219
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-3-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
Figure 112019057297745-pct00147
단계 A: (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-3-아민 비스-트리플루오로아세테이트
Figure 112019057297745-pct00148
톨루엔 (20 mL) 중 (3R,3aR,9bS)-5-(tert-부톡시카르보닐)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-3-카르복실산 (중간체 15; 1.0 g, 1.9 mmol)의 용액을 빙수조 상에서 교반하고, 트리에틸아민 (1.1 mL, 7.8 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 디페닐 포스포르아지데이트 (1.8 mL, 7.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 2-(트리메틸실릴)에탄올 (6.0 mL, 42 mmol) 중에 현탁시키고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 처리하여 tert-부틸 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-3-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)아미노)-1,2,3,3a,4,9b-헥사히드로-5H-시클로펜타[c]퀴놀린-5-카르복실레이트를 수득하였다. 상기 물질을 DCM (8 mL) 중에 용해시키고, TFA (5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-3-아민 비스-트리플루오로아세테이트를 수득하였으며 (1.0 g, 87% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 515.0 (M+1)+; HPLC tR 0.85분 (방법 A).
단계 B: N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-3-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
Figure 112019057297745-pct00149
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-3-아민 비스-트리플루오로아세테이트 (50 mg, 0.097 mmol)의 용액을 DMF (970 μL) 중에 용해시키고, 2-(피리딘-4-일)아세트산 (53 mg, 0.39 mmol), DIEA (100 μL, 0.58 mmol), 및 HATU (55 mg, 0.15 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC (방법 E, 구배 45-90% B, 20분)에 의해 정제하여 N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-3-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드를 수득하였다 (11 mg, 17% 수율). LCMS m/z 634.1 (M+1)+; HPLC tR 0.84분 (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 - 8.47 (m, 2H), 8.44 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.39 (br t, J=8.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 6.82 - 6.68 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.86 (br t, J=8.9 Hz, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.11 (br dd, J=12.2, 4.0 Hz, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.38 - 2.18 (m, 1H), 1.85 (br dd, J=12.5, 7.3 Hz, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H).
표 14의 실시예를 실시예 219를 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
표 14
Figure 112019057297745-pct00150
실시예 222
2-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)프로판-2-올
Figure 112019057297745-pct00151
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실산 (중간체 14; 20 mg, 0.037 mmol), BOP (19.6 mg, 0.044 mmol), 및 DCM의 혼합물 (1 mL)을 DIEA (19 μL, 0.111 mmol)로 처리하였다. 수득된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 헹구고, 합한 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 빙수조 내에서 냉각시켰다. 용액을 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M; 31 μL, 0.092 mmol)로 적가 처리하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 처리하고, EtOAc (2 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 46-90% B, 20분)에 의해 정제하여 2-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)프로판-2-올을 수득하였다 (4.1 mg, 20% 수율). LCMS m/z 579.1 (M+H)+; HPLC tR 2.46분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.16 (m, 5H), 3.03 - 2.80 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 2H), 1.19 - 1.12 (m, 6H).
실시예 223 및 224
N-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)메틸)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 및 N-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-아미노페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)메틸)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112019057297745-pct00152
단계 A: ((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)메탄올
Figure 112019057297745-pct00153
DCM 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (중간체 14 히드로클로라이드; 100 mg, 0.184 mmol)의 혼합물 (2 mL)을 BOP (98 mg, 0.221 mmol) 및 DIEA (129 μL, 0.737 mmol)로 실온에서 처리하였다. 수득된 용액을 3시간 동안 교반하였다. NaBH4 (14.0 mg, 0.369 mmol)를 첨가하고, 이어서 에탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (6 mL)로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 ((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)메탄올을 수득하였다 (80 mg, 82% 수율). LCMS m/z 570.1 (M+H+MeCN)+; HPLC tR 1.35분 (방법 D).
단계 B: N-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)메틸)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 및 N-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-아미노페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)메틸)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112019057297745-pct00154
DCM (4 mL) 중 ((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)메탄올 (80 mg, 0.151 mmol)의 용액을 빙수조 상에서 교반하고, 메탄술포닐 클로라이드 (23 μL, 0.303 mmol)로 처리하였다. 이어서, DIEA (106 μL, 0.606 mmol)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 수성 암모니아로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF (0.5 mL) 중에 용해시키고, 아지드화나트륨 (49.2 mg, 0.757 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 수일 동안 교반하고, 이어서 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 단리된 아지드 중간체 (40 mg)를 MeOH (2 mL) 중에 용해시켰다. 탄소 상 팔라듐 (20 mg, 0.019 mmol) 및 1 M 수성 HCl (72 μL, 0.072 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, DIEA (101 μL, 0.578 mmol), 2-히드록시-2-메틸프로판산 (15.0 mg, 0.145 mmol), 및 BOP (63.9 mg, 0.145 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 F, 구배 42-82% B, 25분)로 처리하여 N-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)메틸)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드를 수득하였다 (실시예 223; 6 mg, 11% 수율). LCMS m/z 614.4 (M+H)+; HPLC tR 2.30분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 5.39 - 5.35 (m, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 3H), 1.29 - 1.23 (m, 6H), 1.17 - 1.04 (m, 1H).
또한 N-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-아미노페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)메틸)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트를 단리하였다 (실시예 224; 18.8 mg, 35% 수율). LCMS m/z 611.4 (M+H)+; HPLC tR 2.01분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.38 - 6.31 (m, 2H), 6.13 - 6.07 (m, 2H), 5.46 - 5.43 (m, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 6H), 1.09 - 0.97 (m, 1H).
실시예 225 및 226
1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)에탄-1-아민 (2종의 단일 부분입체이성질체)
Figure 112019057297745-pct00155
단계 A: (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-메톡시-N-메틸-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드
Figure 112019057297745-pct00156
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복실산 (중간체 14, 300 mg, 0.553 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (64.7 mg, 0.664 mmol), DIEA (386 μL, 2.21 mmol), 및 DCM (5 mL)의 혼합물을 BOP (294 mg, 0.664 mmol)로 처리하였다. 수득된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)을 첨가하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 상 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (구배 0-100%)으로 용리시키면서 처리하여 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-메톡시-N-메틸-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드를 수득하였다 (255 mg, 79% 수율). LCMS m/z 586.3 (M+H)+; HPLC tR 1.42분 (방법 D).
단계 B: 1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)에탄-1-온
Figure 112019057297745-pct00157
THF (5 mL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-메톡시-N-메틸-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드 (255 mg, 0.436 mmol)의 용액을 빙수조 내에서 냉각시키고, 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M; 726 μL, 2.18 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 다시 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (3 mL)로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 4 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (4 g) 상 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (구배 0-100%)으로 용리시키면서 처리하여 1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)에탄-1-온을 수득하였다 (220 mg, 93% 수율). LCMS m/z 541.2 (M+H)+; HPLC tR 1.44분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 3.53 - 3.33 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 5H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 1H).
단계 C: 1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)에탄-1-아민 (2종의 단일 부분입체이성질체)
Figure 112019057297745-pct00158
1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)에탄-1-온 (200 mg, 0.370 mmol), 아세트산암모늄 (285 mg, 3.70 mmol), 메탄올 (5 mL), 및 DCM의 혼합물 (1.5 mL)을 초음파처리한 다음, 빙수조 내에서 냉각시켰다. 소듐 시아노보로히드라이드 (93 mg, 1.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (2 mL) 및 물 (3 mL)과 혼합한 다음, K2CO3로 처리하여 pH를 염기성이 되도록 하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (3 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 룩스 셀룰로스-4 칼럼 (30 x 250 mm, 5μm) 상 정제용 키랄 SFC에 의해 50℃에서 0.1% 수성 NH4OH 함유 CO2-MeOH (80:20)로 160 mL/분 및 100 bar에서 용리시키면서 분리하였다. 피크 1을 tR 2.85분으로 용리시키고, 피크 2를 tR 3.55분으로 용리시켰다.
피크 1 (실시예 225, 74 mg): LCMS m/z 520.0 (M+H)+; HPLC tR 1.87분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (br t, J=8.5 Hz, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 3H), 1.21 - 1.11 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.3 Hz, 3H).
피크 2 (실시예 226, 110 mg): LCMS m/z 520.0 (M+H)+; HPLC tR 1.89분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 4H), 1.27 - 1.19 (m, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 1H).
1-아미노에틸 치환기의 절대 배위는 결정되지 않았다.
실시예 227 및 228
(4R)-4-플루오로-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드 (2종의 단일 부분입체이성질체)
Figure 112019057297745-pct00159
DMF (1.5 mL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 (실시예 114; 50 mg, 0.097 mmol), (2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (중간체 20; 15.8 mg, 0.107 mmol), HATU (40.7 mg, 0.107 mmol) 및 DIEA (51 μL, 0.292 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 표준 수성 세척물에 적용하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 2,2-디메틸옥시란 (35.1 mg, 0.487 mmol), K2CO3 (26.9 mg, 0.195 mmol) 및 tert-부탄올 (1 mL)로 처리하고, 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 39-79% B, 20분)에 의해 정제하여 (4R)-4-플루오로-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드의 2종의 분리된 부분입체이성질체를 수득하였다.
피크 1 (실시예 227, 1.6 mg, 2.3% 수율): LCMS m/z 715.2 (M+H)+; HPLC tR 2.16분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 - 8.43 (m, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (br d, J=6.7 Hz, 4H), 5.32 - 5.13 (m, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.60 (br d, J=13.7 Hz, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.26 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).
피크 2 (실시예 228, 6.5 mg, 9.3% 수율): LCMS m/z 715.2 (M+H)+; HPLC tR 2.14분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 - 8.60 (m, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 3H), 7.26 (d, J=6.7 Hz, 4H), 5.35 - 5.13 (m, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 4H), 2.42 - 2.20 (m, 3H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.96 (br s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
2-위치에서의 피롤리디논 고리의 절대 배위는 측정되지 않았다.
실시예 229
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-옥소피라졸리딘-1-카르복스아미드
Figure 112019057297745-pct00160
DCM (5 mL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 (실시예 114; 100 mg, 0.195 mmol)의 용액을 드라이 아이스-아세톤 조에서 냉각시키고, 포스겐 (38.5 mg, 0.390 mmol), DIEA (136 μL, 0.779 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, DIEA (136 μL, 0.779 mmol) 및 피라졸리딘-3-온 히드로클로라이드 (23.9 mg, 0.195 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 0.5 M 수성 HCl, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 tert-BuOH (1 mL) 중 2,2-디메틸옥시란 (111 μL, 1.28 mmol) 및 K2CO3 (35.4 mg, 0.256 mmol)과 혼합하고, 밀봉된 바이알 내에서 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 정제용 HPLC (방법 E, 구배 45-90% B, 20분)에 의해 정제하여 N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-옥소피라졸리딘-1-카르복스아미드를 수득하였다 (3.6 mg, 2.6% 수율). LCMS m/z 698.3 (M+H)+; HPLC tR 2.23분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 5H), 6.59 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.76 (br t, J=9.9 Hz, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.66 (br d, J=14.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.82 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.17 (s, 6H).
실시예 230 및 231
1-(아세틸-d3)-3-(2-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아미노)-2-옥소에틸)아제티딘-3-일 아세테이트-d3 및 2-(1-(아세틸-d3)-3-히드록시아제티딘-3-일)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아세트아미드
Figure 112019057297745-pct00161
파트 A: N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-(3-히드록시아제티딘-3-일)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112019057297745-pct00162
DMF (1 mL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 (실시예 114; 40 mg, 0.078 mmol)의 용액을 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시아제티딘-3-일)아세트산 (23.4 mg, 0.101 mmol), DIEA (109 μL, 0.623 mmol) 및 HATU (38.5 mg, 0.101 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 수성 Na2CO3, 10% 수성 LiCl 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고, 농축시켜 조 tert-부틸 3-(2-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS m/z 727.2 (M+H)+; HPLC tR 1.09분 (방법 A). 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1.2 mL, 4.67 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켜 조 N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-(3-히드록시아제티딘-3-일)아세트아미드 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 627.1 (M+H)+; HPLC tR 0.80분 (방법 A).
파트 B: 1-(아세틸-d3)-3-(2-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아미노)-2-옥소에틸)아제티딘-3-일 아세테이트-d3 및 2-(1-(아세틸-d3)-3-히드록시아제티딘-3-일)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아세트아미드
Figure 112019057297745-pct00163
DMF (1 mL) 중 조 N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-(3-히드록시아제티딘-3-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (24.4 mg, 0.039 mmol)의 용액을 DIEA (102 μL, 0.585 mmol) 및 아세트산 무수물-d6 (25.3 mg, 0.234 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 추가의 아세트산 무수물-d6 (25.3 mg, 0.234 mmol) 및 DIEA (102 μL, 0.585 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 30-80% B, 19분)에 의해 정제하여 1-(아세틸-d3)-3-(2-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아미노)-2-옥소에틸)아제티딘-3-일 아세테이트-d3을 수득하였다 (실시예 230; 2.6 mg, 9% 수율). LCMS m/z 717.4 (M+H)+; HPLC tR 2.12분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (br t, J=7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (br s, 1H), 7.28 (br s, 4H), 4.41 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 4.25 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 4.14 (br dd, J=10.7, 4.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.00 (br dd, J=7.3, 3.7 Hz, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.65 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 1H).
또한 2-(1-(아세틸-d3)-3-히드록시아제티딘-3-일)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아세트아미드를 단리하였다 (실시예 231; 1.7 mg, 5% 수율). LCMS m/z 672.2 (M+H)+; HPLC tR 2.14분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (br s, 1H), 7.48 (br s, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 3H), 3.67 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.24 (ddd, J=14.4, 10.7, 6.9 Hz, 1H), 2.15 - 1.92 (m, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 1H).
실시예 232
1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3-(2-히드록시에틸-2,2-d2)우레아
Figure 112019057297745-pct00164
DCM (3 mL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 (실시예 114; 100 mg, 0.195 mmol)의 용액을 빙수조 상에서 교반하고, 포스겐 (123 μL, 0.234 mmol)에 이어서 TEA (109 μL, 0.779 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 0.5시간 동안 가온하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (4 mL) 중에 용해시키고, 메틸 글리시네이트 (17.4 mg, 0.195 mmol) 및 TEA (109 μL, 0.779 mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 메틸 (((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)카르바모일)글리시네이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 629.1 (M+H)+; HPLC tR 1.05분 (방법 A).
상기 물질을 THF (4 mL) 및 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, 중수소화붕소나트륨 (51.6 mg, 1.363 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 16시간 후, 혼합물을 물 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 F, 구배 50-72% B, 25분)에 의해 정제하여 1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3-(2-히드록시에틸-2,2-d2)우레아를 수득하였다 (5.6 mg, 4.8% 수율). LCMS m/z 603.1 (M+H)+; HPLC tR 1.01분 (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 5H), 6.27 - 6.21 (m, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 2H).
실시예 233
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-히드록시-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112019057297745-pct00165
DMF (2 mL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 (실시예 114; 80 mg, 0.156 mmol) 및 2-(테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)아세트산 (28.8 mg, 0.203 mmol)의 용액을 HATU (77 mg, 0.203 mmol) 및 TEA (65 μL, 0.467 mmol)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-(테트라히드로-4H-피란-4-일리덴)아세트아미드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 638.1 (M+H)+; HPLC tR 1.13분 (방법 A).
상기 물질을 아세톤 (4 mL) 및 물 (0.4 mL) 중에 용해시키고, OsO4 (tert-부탄올, 196 μL, 0.016 mmol) 및 4-메틸모르폴린 4-옥시드 (27.4 mg 중 2.5%, 0.234 mmol)로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 39-79% B, 20분)에 의해 정제하여 N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-히드록시-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드의 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다 (20.3 mg, 19% 수율). LCMS m/z 673.1 (M+H)+; HPLC tR 1.05분 (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.33 - 7.18 (m, 11H), 5.92 - 5.83 (m, 1H), 4.76 - 4.71 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 6H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.08 - 1.65 (m, 14H), 1.43 - 1.20 (m, 7H).
표 15의 실시예를 실시예 233을 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
표 15
Figure 112019057297745-pct00166
실시예 239
1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3-(피리딘-4-일)피롤리딘-2-온 (2종의 부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112019057297745-pct00167
파트 A: 에틸 2-(피리딘-4-일)펜트-4-에노에이트 (라세미)
Figure 112019057297745-pct00168
THF (10 mL) 중 에틸 2-(피리딘-4-일)아세테이트 (460 μL, 3.03 mmol)의 용액을 드라이 아이스-아세톤 조에서 냉각시키고, 3-브로모프로프-1-엔 (290 μL, 3.3 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M; 6 mL, 6.00 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 셀라이트를 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 처리하여 에틸 2-(피리딘-4-일)펜트-4-에노에이트를 수득하였다 (250 mg, 40% 수율). LCMS m/z 206.1 (M+1)+; HPLC tR 0.57분 (방법 A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.34 - 7.16 (m, 2H), 5.86 - 5.63 (m, 1H), 5.14 - 4.91 (m, 2H), 4.27 - 4.06 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 1.38 - 1.17 (m, 3H).
파트 B: 라세미 에틸 4-옥소-2-(피리딘-4-일)부타노에이트
Figure 112019057297745-pct00169
1,4-디옥산 (9 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합물 중 에틸 2-(피리딘-4-일)펜트-4-에노에이트 (250 mg, 1.2 mmol)의 용액을 2,6-루티딘 (280 μL, 2.4 mmol), OsO4 (물, 770 μL, 0.061 mmol) 및 과아이오딘산나트륨 (1.0 g 중 2.5%, 4.9 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 라세미 에틸 4-옥소-2-(피리딘-4-일)부타노에이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 208.1 (M+1)+; HPLC tR 0.43분 (방법 A).
파트 C: 1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3-(피리딘-4-일)피롤리딘-2-온 (2종의 부분입체이성질체의 혼합물)
Figure 112019057297745-pct00170
1,2-디클로로에탄 (2.3 mL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 (실시예 114; 60 mg, 0.12 mmol)의 용액을 에틸 4-옥소-2-(피리딘-4-일)부타노에이트 (48 mg, 0.23 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (50 mg, 0.23 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 정제용 HPLC (방법 E, 구배 45-90% B, 20분)에 의해 정제하여 1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3-(피리딘-4-일)피롤리딘-2-온의 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다 (3.4 mg, 4% 수율). LCMS m/z 659.1 (M+1)+; HPLC tR 0.92분 (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.51 (m, 2H), 7.75 - 7.42 (m, 4H), 7.42 - 7.17 (m, 5H), 4.47 - 4.26 (m, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 1H), 3.82 - 3.39 (m, 1H), 3.26 - 2.98 (m, 2H), 2.77 - 2.57 (m, 4H), 2.49 - 2.21 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.75 (m, 2H), 1.41 - 1.16 (m, 2H).
실시예 240
3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)옥사졸리딘-2-온
Figure 112019057297745-pct00171
DCM (3mL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 (실시예 114; 30 mg, 0.058 mmol)의 용액을 DIEA (31 μL, 0.175 mmol) 및 2-클로로에틸 카르보노클로리데이트 (8.4 mg, 0.058 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, NaH (미네랄 오일 분산액; 7.0 mg, 0.175 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 물로 처리하고 정제용 HPLC (방법 E, 구배 40-80% B, 20분)에 의해 정제하여 3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다 (12.2 mg, 36% 수율). LCMS m/z 584.0 (M+H)+; HPLC tR 1.05분 (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.34 - 7.17 (m, 3H), 6.94 - 6.81 (m, 1H), 6.49 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 4.13 - 3.98 (m, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.60 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 3.17 - 3.00 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.34 - 2.03 (m, 3H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.30 - 1.13 (m, 1H).
실시예 241 및 242
5-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (2종의 단일 부분입체이성질체)
Figure 112019057297745-pct00172
(NH4)2CO3 (14.2 mg, 0.148 mmol), 시안화나트륨 (3.6 mg, 0.074 mmol), 1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)에탄-1-온 (실시예 225 및 226, 파트 B; 20 mg, 0.037 mmol), 95% 에탄올 (0.6 mL), 및 물의 혼합물 (0.2 mL)을 질소 분위기 하에 85℃에서 1일 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (3 mL)로 희석하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 룩스 셀룰로스-4 칼럼 (30 x 250 mm, 5μm) 상 정제용 키랄 SFC에 의해 50℃에서 CO2-MeOH (83:17)으로 160 mL/분 및 100 bar에서 용리시키면서 분리하였다. 피크 1을 tR 2.40분으로 용리시키고, 피크 2를 tR 3.30분으로 용리시켰다.
피크 1 (실시예 241, 12 mg, 52% 수율): LCMS m/z 628.1 (M+NH4)+; HPLC tR 1.27분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.75 (dt, J=11.5, 7.2 Hz, 1H), 2.46 (dt, J=16.0, 3.6 Hz, 1H), 2.34 (dt, J=11.2, 7.7 Hz, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.23 - 1.08 (m, 1H).
피크 2 (실시예 242, 6 mg, 26% 수율): LCMS m/z 628.2 (M+NH4)+; HPLC tR 1.28분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.43 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.32 (dd, J=8.6, 5.1 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.28 - 2.00 (m, 4H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.56 - 1.51 (m, 3H), 0.93 - 0.82 (m, 1H).
5-위치에서의 이미다졸리딘디온 고리의 절대 배위는 측정되지 않았다.
실시예 243
(R)-3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-5-(2-히드록시-2-메틸프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112019057297745-pct00173
단계 A: tert-부틸 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아미노)-4-옥소부타노에이트
Figure 112019057297745-pct00174
DMF (2 mL) 중 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 (실시예 114; 200 mg, 0.390 mmol) 및 (R)-4-(tert-부톡시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소부탄산 (113 mg, 0.390 mmol)의 용액을 HATU (222 mg, 0.584 mmol) 및 TEA (217 μL, 1.56 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc (40 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해, EtOAc-헥산 (0-100%로부터의 구배)으로 용리시키면서 tert-부틸 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)-술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아미노)-4-옥소부타노에이트를 백색 고체로서 수득하였다 (225 mg, 74% 수율). LCMS m/z 785.4 (M+H)+; HPLC tR 1.23분 (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.15 (br s, 3H), 6.92 (t, J=8.5 Hz, 2H), 5.71 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.47 (m, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 1H), 3.39 - 3.23 (m, 1H), 2.99 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 3H), 1.53 - 1.46 (m, 18H), 1.35 - 1.28 (m, 2H).
단계 B: 메틸 2-((R)-1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세테이트
Figure 112019057297745-pct00175
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)-술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아미노)-4-옥소부타노에이트 (220 mg, 0.280 mmol)의 용액을 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 170 μL, 5.60 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (250 μL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 빙수조 내에서 냉각시키고, 트리포스겐 (40.6 mg, 0.137 mmol) 및 피리딘 (457 μL, 5.65 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 30분에 걸쳐 가온되도록 하고, 실온에서 추가로 30분 동안 교반하고, 이어서 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 G, 구배 0-100% B, 10분)에 의해 정제하여 메틸 2-((R)-1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세테이트를 백색 고체로서 수득하였다 (60 mg, 26% 수율). LCMS m/z 669.2 (M+H)+; HPLC tR 1.08분 (방법 A).
단계 C: (R)-3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-5-(2-히드록시-2-메틸프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112019057297745-pct00176
THF (1 mL) 중 메틸 2-((R)-1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세테이트 (30 mg, 0.045 mmol)의 용액을 빙수조 내에서 냉각시키고, 메틸리튬 (THF 중 1.0 M; 135 μL, 0.135 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 몇 방울의 포화 수성 NH4Cl로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (25 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 42-82% B, 20분)에 의해 정제하여 (R)-3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-5-(2-히드록시-2-메틸프로필)이미다졸리딘-2,4-디온을 수득하였다 (5.9 mg, 19% 수율). LCMS m/z 669.3 (M+H)+; HPLC tR 2.24분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 5H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.13 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 4.00 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.55 (dd, J=14.2, 9.3 Hz, 1H), 1.34 (br dd, J=13.6, 6.3 Hz, 1H), 1.16 (s, 6H).
실시예 244
(3R,3aS,9bS)-N-((1s,3S)-3-아세트아미도시클로부틸)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드
Figure 112019057297745-pct00177
DMF (410 μL) 중 (3R,3aS,9bS)-N-((1s,3S)-3-아미노시클로부틸)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드 (실시예 110; 25 mg, 0.041 mmol)의 용액을 DIEA (29 μL, 0.16 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (6 μL, 0.082 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC (방법 E, 구배 45-90% B, 20분)에 의해 정제하여 (3R,3aS,9bS)-N-((1s,3S)-3-아세트아미도시클로부틸)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드를 수득하였다 (12 mg, 43% 수율). LCMS m/z 653.1 (M+1)+; HPLC tR 1.00분 (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 8.09 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.20 (m, 4H), 3.84 (br s, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.32 - 2.11 (m, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 4H).
실시예 245
1-(아세틸-d3)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-4-히드록시피페리딘-4-카르복스아미드
Figure 112019057297745-pct00178
DMF (1 mL) 중 N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-4-히드록시피페리딘-4-카르복스아미드 (실시예 195; 23.4 mg, 0.0365 mmol)의 용액을 아세트산 무수물-d6 (19.7 mg, 0.183 mmol) 및 DIEA (960 μL, 0.548 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 정제용 HPLC (방법 E, 구배 40-80% B, 20분)에 의해 정제하여 1-(아세틸-d3)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-4-히드록시피페리딘-4-카르복스아미드를 수득하였다 (18.8 mg, 74% 수율). LCMS m/z 686.2 (M+1)+; HPLC tR 2.02분 (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.32 (br s, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.21 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 3.67 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.38 - 3.22 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.30 (dt, J=14.5, 7.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 4H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 1H).
실시예 246 및 247
N-((S)-1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)에틸)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (단일 부분입체이성질체) 및 2-((S)-1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)에틸)구아니딘 트리플루오로아세테이트 (단일 부분입체이성질체)
Figure 112019057297745-pct00179
1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)에탄-1-아민의 단일 부분입체이성질체 (실시예 225; 16 mg, 0.030 mmol), 1H-이미다졸-4-카르복실산 (4.3 mg, 0.038 mmol), HATU (14.6 mg, 0.038 mmol), DIEA (210 μL, 0.118 mmol), 및 무수 DMF의 혼합물 (0.3 mL)을 초음파처리한 다음, 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (방법 F, 구배 31-80% B, 20분)에 의해 정제하여 N-(1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)에틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 단일 부분입체이성질체를 수득하였다 (실시예 246; 3.4 mg, 15% 수율). LCMS m/z 636.2 (M+H)+; HPLC tR 1.95분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.10 (br dd, J=14.2, 5.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 1H).
또한 2-(1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)에틸)-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 트리플루오로아세테이트 (실시예 247; 2.3 mg, 10% 수율)의 단일 부분입체이성질체를 분리하였다. LCMS m/z 639.9 (M+H)+; HPLC tR 2.13분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.00 (m, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.95 - 2.91 (m, 12H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.38 - 1.13 (m, 5H).
실시예 248
2-아미노-N-((S)-1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)에틸)-2-메틸프로판아미드 (단일 부분입체이성질체)
Figure 112019057297745-pct00180
DMF (0.3 mL) 중 1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)에탄-1-아민 (실시예 226; 8 mg, 0.015 mmol)의 단일 부분입체이성질체 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산 (6.0 mg, 0.030 mmol)의 교반 용액을 BOP (13.1 mg, 0.030 mmol) 및 DIEA (10 μL, 0.059 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 10% 수성 LiCl (3 mL)로 처리하고, EtOAc (3 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 42-85% B, 20분)에 의해 정제하여 2-아미노-N-(1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)에틸)-2-메틸프로판아미드의 단일 부분입체이성질체를 수득하였다 (7.8 mg, 82% 수율). LCMS m/z 627.2 (M+H)+; HPLC tR 2.14분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 4H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.98 - 1.71 (m, 7H), 1.30 - 1.27 (m, 3H), 1.26 - 1.21 (m, 4H), 1.17 - 1.12 (m, 3H).
표 16의 실시예를 실시예 244 내지 248를 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여, 적절한 실시예 아민 및 적절한 카르복실산, 아실 클로라이드 또는 산 무수물로부터 출발하여 제조하였다.
표 16
실시예 272
N-(1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드
Figure 112019057297745-pct00186
DMSO (0.3 mL) 중 1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)에탄-1-아민 (실시예 225; 8 mg, 0.015 mmol)의 단일 부분입체이성질체의 교반 용액을 1-메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드 (5.3 mg, 0.030 mmol) 및 DIEA (10 μL, 0.059 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 정제용 HPLC (방법 E, 구배 43-83% B, 20분)에 의해 정제하여 N-(1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드를 수득하였다 (4.3 mg, 41% 수율). LCMS m/z 686.2 (M+H)+; HPLC tR 2.36분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 3.90 - 3.86 (m, 5H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.08 - 0.97 (m, 1H), 0.91 - 0.85 (m, 3H).
표 17의 실시예를 실시예 272를 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여, 적절한 실시예 아민 및 적절한 술포닐 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다.
표 17
Figure 112019057297745-pct00187
Figure 112019057297745-pct00188
실시예 280
(3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-N-((1s,3S)-3-(술파모일아미노)시클로부틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드
Figure 112019057297745-pct00189
DMF (410 μL) 중 (3R,3aS,9bS)-N-((1s,3S)-3-아미노시클로부틸)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 110; 25 mg, 0.041 mmol)의 용액을 DIEA (29 μL, 0.16 mmol) 및 황산 디아미드 (20 mg, 0.20 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC (방법 E, 구배 45-90% B, 20분)에 의해 정제하여 (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-N-((1s,3S)-3-(술파모일아미노)시클로부틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드를 수득하였다 (3.8 mg, 13% 수율). LCMS m/z 690.1 (M+1)+; HPLC tR 1.02분 (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 - 8.06 (m, 1H), 7.53 - 7.18 (m, 6H), 6.55 - 6.41 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 1H), 3.47 - 3.29 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.50 - 2.34 (m, 2H), 2.34 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 4H), 1.32 - 1.15 (m, 1H).
표 18의 실시예를 실시예 280을 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여, 적절한 실시예 아민으로부터 출발하여 제조하였다.
표 18
Figure 112019057297745-pct00190
실시예 284
1-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 디히드로겐 포스페이트
Figure 112019057297745-pct00191
단계 A: 디벤질 (1-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일) 포스페이트
Figure 112019057297745-pct00192
DCM (13.3 mL) 중 N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 (실시예 137; 400 mg, 0.667 mmol) 및 5-메틸-1H-테트라졸 (337 mg, 4.00 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하고, 빙수조 중에서 냉각시킨 다음, 디벤질 디이소프로필포스포르아미다이트 (732 μL, 2.00 mmol)로 처리하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 빙수조에서 냉각시키고, 30% 수성 과산화수소 (750 μL, 7.34 mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 DCM와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g) 상 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (구배 0-100%)으로 용리시키면서 처리하여 디벤질 (1-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일) 포스페이트를 백색 고체로서 수득하였다 (500 mg, 87% 수율). LCMS m/z 860.4 (M+H)+, HPLC tR 1.24분 (방법 A). 1H NMR (499 MHz, MeOH-d4) δ 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 10H), 7.26 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.00 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.24 - 5.14 (m, 4H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.99 (ddd, J=11.9, 5.9, 4.0 Hz, 1H), 2.58 (dt, J=16.1, 3.7 Hz, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.35 - 1.26 (m, 1H).
단계 B: 1-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 디히드로겐 포스페이트
Figure 112019057297745-pct00193
MeOH-EtOAc (2:1, 20.9 mL) 중 디벤질 (1-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일) 포스페이트 (450 mg, 0.523 mmol)의 용액을 탄소 상 팔라듐 (195 mg)으로 처리하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 메탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 MeCN에서 실온에서 밤새 교반하고, 고체를 수집하고, 차가운 MeCN로 세척하고, 건조시켜 1-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 디히드로겐 포스페이트를 백색 고체로서 수득하였다 (330 mg, 88% 수율). LCMS m/z 680.2 (M+H)+, HPLC tR 1.02분 (방법 A). 1H NMR (499 MHz, MeOH-d4) δ 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.11 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.24 (ddd, J=14.6, 7.3, 5.2 Hz, 1H), 3.04 (dt, J=10.9, 6.3 Hz, 1H), 2.64 (dt, J=16.1, 4.2 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J=14.5, 9.3, 7.4 Hz, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 1H).
실시예 285
1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르보닐)-2-(메틸-d3)피라졸리딘-3-온
Figure 112019057297745-pct00194
MeCN (1 mL) 중 1-((3R,3aS,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르보닐)피라졸리딘-3-온 (실시예 75; 30 mg, 0.049 mmol)의 용액을 아이오도메탄-d3 (71 mg, 0.49 mmol) 및 Cs2CO3 (18 mg, 0.054 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC (방법 E, 구배 45-90% B, 20분)에 의해 정제하여 1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르보닐)-2-(메틸-d3)피라졸리딘-3-온을 수득하였다 (2 mg, 5% 수율). LCMS m/z 628.1 (M+1)+; HPLC tR 2.26분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 - 7.13 (m, 7H), 4.02 - 3.80 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.35 - 2.13 (m, 2H), 2.09 - 1.79 (m, 3H), 1.33 - 1.14 (m, 1H), 1.06 - 0.90 (m, 1H).
표 19의 실시예를 실시예 285를 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여, 적절한 실시예 출발 물질 및 적절한 알킬 할라이드로부터 출발하여 제조하였다.
표 19
Figure 112019057297745-pct00195
실시예 289
(S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-1-(2-히드록시에틸-2,2-d2)-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019057297745-pct00196
파트 A: 에틸 2-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)카르바모일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트
Figure 112019057297745-pct00197
DMF (0.5 mL) 중 (3S)-N-((3R,3aS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드 (실시예 176; 30 mg, 0.048 mmol)의 용액을 Cs2CO3 (47.0 mg, 0.144 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (16.0 mg, 0.096 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (30 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (3 x 10 mL) 및 염수 (15 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc-헥산 (0-100%로부터의 구배)으로 용리시키면서, 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여 에틸 2-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)카르바모일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트를 베이지색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 59% 수율). LCMS m/z 711.3 (M+1)+; HPLC tR 1.05분 (방법 A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 6.94 (br t, J=8.5 Hz, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 3.86 - 3.66 (m, 2H), 3.25 (dt, J=15.1, 7.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 1H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 4H).
파트 B: (S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-1-(2-히드록시에틸-2,2-d2)-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019057297745-pct00198
THF (0.5 mL) 및 DMF (0.5 mL) 중 에틸 2-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)카르바모일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트 (20 mg, 0.028 mmol)의 용액을 NaBD4 (5.9 mg, 0.141 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 처리하고, EtOAc (30 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 F, 구배 34-74% B, 20분)에 의해 정제하여 (S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-1-(2-히드록시에틸-2,2-d2)-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드를 수득하였다 (4.9 mg, 26% 수율). LCMS m/z 671.3 (M+1)+; HPLC tR 1.97분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 4H), 3.92 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 3.57 (br s, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 3H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.83 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 2.64 (br d, J=15.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.83 (br s, 1H), 1.24 (br d, J=10.4 Hz, 1H).
실시예 290
N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드
Figure 112019057297745-pct00199
DCM (1 mL) 중 N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-4-히드록시피페리딘-4-카르복스아미드 (실시예 195; 23.4 mg, 0.0365 mmol)의 용액을 37% 수성 포름알데히드 (41 μL, 0.548 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (30.9 mg, 0.146 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 Na2CO3의 한 방울을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 30-70% B, 20분)에 의해 정제하여 N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드를 수득하였다 (14.6 mg, 59% 수율). LCMS m/z 655.1 (M+H)+; HPLC tR 1.85분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.32 (br s, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 7H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 1H).
표 20의 실시예를 실시예 290를 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 적절한 실시예 출발 물질 및 적절한 카르보닐 화합물로부터 제조하였다.
표 20
Figure 112019057297745-pct00200
실시예 292
(S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019057297745-pct00201
(S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드 (실시예 176; 25 mg, 0.040 mmol), Cs2CO3 (13.0 mg, 0.040 mmol), IPA (0.8 mL) 및 2,2-디메틸옥시란의 혼합물 (28.9 mg, 0.400 mmol)을 밀봉된 바이알 내에서 100℃에서 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 정제용 HPLC (방법 F, 구배 37-77% B, 20분)에 의해 정제하여 (S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드를 수득하였다 (8.8 mg, 30% 수율). LCMS m/z 697.1 (M+H)+; HPLC tR 2.05분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 - 9.70 (m, 1H), 8.38 - 8.21 (m, 1H), 7.46 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 4H), 4.60 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.51 (br s, 1H), 3.21 - 2.95 (m, 4H), 2.83 (br s, 1H), 2.66 (br s, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.23 (dt, J=6.7, 3.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 3H), 1.84 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 1.24 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 1.11 - 0.98 (m, 6H).
표 21의 실시예를 실시예 292를 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 적절한 실시예 출발 물질로부터 제조하였다.
표 20
Figure 112019057297745-pct00202
실시예 294
(S)-1-(2-시아노에틸)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019057297745-pct00203
(S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드 (실시예 176; 15 mg, 0.024 mmol), Cs2CO3 (7.8 mg, 0.024 mmol), DMF (0.5 mL) 및 아크릴로니트릴 (2.6 mg, 0.048 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 정제용 HPLC (방법 E, 구배 37-77% B, 20분)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-시아노에틸)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드를 수득하였다 (6.9 mg, 42% 수율). LCMS m/z 678.3 (M+H)+; HPLC tR 2.13분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (br d, J=7.0 Hz, 4H), 3.95 (br s, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.18 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.84 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 2.74 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.51 (br s, 5H), 2.24 (dt, J=6.7, 3.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.86 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 1.25 (br d, J=11.0 Hz, 1H).
실시예 295
3-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)카르바모일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산
Figure 112019057297745-pct00204
단계 A: 메틸 3-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)카르바모일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트
Figure 112019057297745-pct00205
(S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드 (실시예 176; 20 mg, 0.032 mmol), Cs2CO3 (31.3 mg, 0.096 mmol), DMF (0.5 mL) 및 메틸 아크릴레이트 (5.5 mg, 0.064 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (30 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (3 x 10 mL) 및 염수 (15 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피으로, MeOH-DCM (0-10%로부터의 구배)로 용리시키면서 정제하여 메틸 3-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)카르바모일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트를 황색 고체로서 수득하였다 (19 mg, 83% 수율). LCMS m/z 711.3 (M+H)+; HPLC tR 1.02분 (분석용 HPLC 방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (s, 4H), 6.95 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 4.36 (br dd, J=7.9, 2.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.31 - 3.10 (m, 2H), 2.83 - 2.68 (m, 3H), 2.64 (br d, J=2.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.59 (br s, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 1H).
단계 B: 3-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)카르바모일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산
Figure 112019057297745-pct00206
3-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)카르바모일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트 (10 mg, 0.014 mmol), THF (0.5 mL), 물 (0.5 mL) 및 LiOH 수화물 (0.89 mg, 0.021 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 정제용 HPLC (방법 F, 구배 35-75% B, 20분)에 의해 정제하여 3-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)카르바모일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산을 수득하였다 (5.4 mg, 55% 수율). LCMS m/z 697.1 (M+H)+; HPLC tR 1.92분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 4H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.01 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 2.83 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 2.64 (br d, J=15.9 Hz, 1H), 2.51 (br s, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 4H), 2.23 (br s, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 3H), 1.84 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 1.23 (br d, J=10.4 Hz, 1H).
실시예 296
(S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-1-(3-히드록시프로필)-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019057297745-pct00207
THF (0.5 mL) 중 메틸 3-((S)-4-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)카르바모일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트 (실시예 295, 단계 A; 10 mg, 0.014 mmol)의 용액을 LiBH4 (THF 중 2.0 M; 14 μL, 0.028 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 처리하고, EtOAc (20 mL)와 물 (15 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (15 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 35-75% B, 20분)에 의해 정제하여 (S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-1-(3-히드록시프로필)-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드를 수득하였다 (5.0 mg, 50% 수율). LCMS m/z 683.1 (M+H)+; HPLC tR 2.92분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (br d, J=7.0 Hz, 4H), 4.51 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 1H), 3.55 - 3.32 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.83 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 2.65 (br d, J=15.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 3H), 1.85 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 1.59 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 1.25 (br d, J=10.7 Hz, 1H).
표 22의 실시예를 실시예 295 및 296를 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 적절한 실시예 출발 물질로부터 제조하였다.
표 22
Figure 112019057297745-pct00208
실시예 298 및 299
4-플루오로-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 및 N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드
Figure 112019057297745-pct00209
실시예 118의 절차에 따라, (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-아민 트리플루오로아세테이트 (실시예 114 트리플루오로아세테이트; 39.5 mg, 0.063 mmol)를 N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (실시예 123)로 전환시켰다. 정제 없이, 조 물질을 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, DAST (42 μL, 0.315 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 동결기에 밤새 보관하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (1.5 mL)으로 처리하고, EtOAc (2 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 53-78% B, 25분; 이어서 방법 F, 구배 40-80% B, 19분)에 의해 정제하여 4-플루오로-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드를 수득하였다 (실시예 298; 2.5 mg, 6% 수율). LCMS m/z 692.1 (M+H)+; HPLC tR 2.24분 (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 5H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.20 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.65 (br d, J=15.3 Hz, 1H), 2.60 - 2.23 (m, J=19.5 Hz, 8H), 2.04 - 1.83 (m, 4H), 1.32 - 1.20 (m, 2H).
또한 N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드를 수득하였다 (실시예 299; 5.5 mg, 13% 수율). LCMS m/z 672.1 (M+H)+; HPLC tR 2.09분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 6.44 (br s, 1H), 3.99 (quin, J=7.7 Hz, 1H), 3.91 (br s, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.09 - 2.93 (m, 2H), 2.87 (br s, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 2H).
실시예 300
N-((3R,3aS,9bS)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-9b-(페닐술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드
Figure 112019057297745-pct00210
THF (3 mL) 중 N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (실시예 149; 60 mg, 0.089 mmol)의 용액을 빙수조 상에서 교반하고, 비스(트리시클로헥실포스핀)니켈(II) 클로라이드 (6.2 mg, 8.9 μmol)에 이어서 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드 (THF 중 1.0 M; 891 μL, 0.891 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 65℃에서 교반하면서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 1 M 수성 HCl로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 54-78% B, 20분)에 의해 정제하여 N-((3R,3aS,9bS)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-9b-(페닐술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드를 수득하였다 (2.4 mg, 4% 수율). LCMS m/z 556.1 (M+H)+; HPLC tR 1.05분 (방법 A).
표 23의 실시예를, 실시예 1을 제조하기 위해 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 적절한 카르복실산 및 아민 출발 물질로부터 제조하였다.
표 23
Figure 112019057297745-pct00211
일반 RORγ Gal4 리포터 검정
RORγ에 대한 잠재적 리간드의 역 효능제 활성을 Jurkat 세포에서 Gal4-루시페라제 리포터 검정에서의 발광의 억제에 의해 측정하였다.
RORγ 수용체를 안정하게 발현하는 Jurkat 세포인 Jurkat pEx/Gal/hRORγ CLBD/HYG pG5luc/blast를 0.1% BSA, 100X HEPES (깁코(Gibco) 15360-080), 100 mM 피루브산나트륨 (깁코 11360-040), 50 mg/mL 히그로마이신 B (인비트로젠(Invitrogen) 10687-010) 및 10mg/mL 블라스티시딘 (인비트로젠 R210-01)을 함유하는 검정 완충제 RPMI 1640 (깁코 11875-085 1L) 중에 384-웰 솔리드 백색 세포 배양 플레이트 (퍼킨 엘머 #6007899) 내에 10,000개 세포/웰의 농도로 플레이팅하였다. 40 μM 내지 0.67 nM 범위인 3배 연속 희석물로의 시험 화합물 100 nL를 세포에 첨가하고, 이어서 이를 밤새 인큐베이션하였다.
다음날, 세포를 스테디-글로(Steady-Glo) 루시페라제 검정 시스템 (프로메가(Promega) 카탈로그 번호 EZ550) 10 μL로 용해시키고, 즉시 분석하였다. IC50 값을 결정하였다. IC50 값은 루시페라제 활성을 50%만큼 감소시키기 위해 필요한 시험 화합물의 농도로서 정의되며, 정규화된 데이터에 피팅하기 위해 4 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 계산되었다.
RORγ Gal4 리포터 검정에서의 본 발명의 화합물에 대한 IC50 값은 하기에 제공되어 있다.
Figure 112019057297745-pct00212
Figure 112019057297745-pct00213
Figure 112019057297745-pct00214
Figure 112019057297745-pct00215
Figure 112019057297745-pct00216
Figure 112019057297745-pct00217
Figure 112019057297745-pct00218
Figure 112019057297745-pct00219
Figure 112019057297745-pct00220
Figure 112019057297745-pct00221
Figure 112019057297745-pct00222
Figure 112019057297745-pct00223

Claims (20)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.

    여기서,
    R1은 수소, CD3, 할로, OCF3, CN, S(O)p(C1-C6)알킬, S(O)(NRg)(C1-C6)알킬, -S(O)p(C1-C6)알킬-OH, S(O)(NRg)(C1-C6)알킬-OH, -티오알콕시알콕시, NR11R11, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R1a는 독립적으로 =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    R1b 및 R1c는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
    R1d는 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, CN 또는 C1-4 알킬이고;
    R2는 수소, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, -(CR2eR2f)rOR2b, -(CR2eR2f)rC(O)R2b, -(CR2eR2f)rC(O)OR2b, -(CR2eR2f)rOC(O)OR2b, -(CR2eR2f)rOC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rS(O)pRc, -(CR2eR2f)rS(O)(NRg)Rc, -(CR2eR2f)rS(O)pNR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)R2c, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)OR2c, -(CR2eR2f)rNR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bS(O)pRc, -(CR2eR2f)rNR2bS(O)pNR11R11, 0-3개의 R2a로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 또는 0-3개의 R2a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클이고;
    R2a는 독립적으로 =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
    R2b는 독립적으로 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    R2c는 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
    R2e 및 R2f는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 할로, N3, CN, -(CR1bR1c)r-OR3b, -(CR1bR1c)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O 및 S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3은 연결되어, 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클을 형성하며, 이들 둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환되고;
    R3a는 독립적으로 =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
    R3b는 독립적으로 수소, CF3, -(CR1bR1c)qORb, -(CR1bR1c)qS(O)pRb, -(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)R3d, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)qOC(O)Rb, -(CR1bR1c)qNR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c, -(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc, -(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    R3c 및 R3d는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R11은 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
    또는 둘 다 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 것인 1개의 R11 및 제2의 R11은 조합되어, 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
    Ra는 독립적으로 =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tP(O)(ORb)2, -(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tS(O)2ORb, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    Rb는 독립적으로 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-6-10원 카르보사이클이고;
    Rc는 독립적으로 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
    Rd는 독립적으로 =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR1bR1c)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, SO(NRg)Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    Re는 독립적으로 수소, C(O)NH2, C(O)NHRf, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), SO(NRg)(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3, O(C1-6 알킬)이거나; 또는 임의로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬이며, 각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환되고, 단, Re가 C(O)NHRf 또는 C(O)NRfRf인 경우, Rf는 =O가 아니고;
    Rg는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 탄소 원자와 N, O, P(O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    q는 독립적으로 2 또는 3이고;
    r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    t는 0 또는 1이다.
  2. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.

    여기서,
    R1은 수소, CD3, 할로, OCF3, CN, S(O)p(C1-C6)알킬, S(O)(NRg)(C1-C6)알킬, -S(O)p(C1-C6)알킬-OH, S(O)(NRg)(C1-C6)알킬-OH, -티오알콕시알콕시, NR11R11, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R1a는 독립적으로 =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    R1b 및 R1c는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
    R1d는 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, CN 또는 C1-4 알킬이고;
    R2는 수소, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, -(CR2eR2f)rOR2b, -(CR2eR2f)rC(O)R2b, -(CR2eR2f)rC(O)OR2b, -(CR2eR2f)rOC(O)OR2b, -(CR2eR2f)rOC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)rS(O)pRc, -(CR2eR2f)rS(O)(NRg)Rc, -(CR2eR2f)rS(O)pNR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)R2c, -(CR2eR2f)rNR2bC(O)OR2c, -(CR2eR2f)rNR11R11, -(CR2eR2f)rNR2bS(O)pRc, -(CR2eR2f)rNR2bS(O)pNR11R11, 0-3개의 R2a로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 또는 0-3개의 R2a로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클이고;
    R2a는 독립적으로 =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
    R2b는 독립적으로 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    R2c는 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
    R2e 및 R2f는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 할로, N3, CN, -(CR1bR1c)r-OR3b, -(CR1bR1c)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O 및 S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3은 연결되어, 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클을 형성하며, 이들 둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환되고;
    R3a는 독립적으로 =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
    R3b는 독립적으로 수소, CF3, -(CR1bR1c)qORb, -(CR1bR1c)qS(O)pRb, -(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)R3d, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)qOC(O)Rb, -(CR1bR1c)qNR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c, -(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc, -(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11, -(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11, -(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    R3c 및 R3d는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R6은 독립적으로 수소, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OC1-4 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R11은 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
    또는 둘 다 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 것인 1개의 R11 및 제2의 R11은 조합되어, 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
    Ra는 독립적으로 =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tP(O)(ORb)2, -(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tS(O)2ORb, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    Rb는 독립적으로 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-6-10원 카르보사이클이고;
    Rc는 독립적으로 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
    Rd는 독립적으로 =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR1bR1c)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, SO(NRg)Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    Re는 독립적으로 수소, C(O)NH2, C(O)NHRf, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), SO(NRg)(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3, O(C1-6 알킬)이거나; 또는 임의로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬이며, 각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환되고, 단, Re가 C(O)NHRf 또는 C(O)NRfRf인 경우, Rf는 =O가 아니고;
    Rg는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 탄소 원자와 N, O, P(O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    q는 독립적으로 2 또는 3이고;
    r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    t는 0 또는 1이다.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 페닐, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬이고;
    R1a는 독립적으로 CF3, 할로, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, -(CR1bR1c)r-ORb, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
    R1b 및 R1c는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
    R1d는 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, CN 또는 C1-4 알킬이고;
    R2는 수소, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2b, -C(O)NR11R11, -NR2bC(O)NR11R11, -NR2bC(O)R2c, NR2bC(O)OR2c, NR11R11, -NR2bS(O)pRc, 또는 NR2bS(O)pNR11R11이고;
    R2a는 독립적으로 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
    R2c는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 할로, N3, CN, -OR3b, -NH2, -NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬이고;
    R3a는 독립적으로 =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
    R3b는 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 페닐인
    화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  4. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.

    여기서,
    R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 페닐, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬이고;
    R1a는 독립적으로 CF3, 할로, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, -(CR1bR1c)r-ORb, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
    R1b 및 R1c는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
    R1d는 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, CN 또는 C1-4 알킬이고;
    R2는 수소, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2b, -C(O)NR11R11, -NR2bC(O)NR11R11, -NR2bC(O)R2c, NR2bC(O)OR2c, NR11R11, -NR2bS(O)pRc, 또는 NR2bS(O)pNR11R11이고;
    R2a는 독립적으로 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
    R2c는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
    R2e 및 R2f는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 할로, N3, CN, -OR3b, -NH2, -NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬이고;
    R3a는 독립적으로 =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
    R3b는 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 페닐이고;
    R11은 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
    또는 둘 다 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 것인 1개의 R11 및 제2의 R11은 조합되어, 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
    Ra는 독립적으로 =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tP(O)(ORb)2, -(CR1bR1c)r-O(CR1bR1cO)tS(O)2ORb, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    Rb는 독립적으로 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR1bR1c)r-6-10원 카르보사이클이고;
    Rc는 독립적으로 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
    Rd는 독립적으로 =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR1bR1c)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, SO(NRg)Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    Re는 독립적으로 수소, C(O)NH2, C(O)NHRf, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), SO(NRg)(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3, O(C1-6 알킬)이거나; 또는 임의로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬이며, 각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환되고, 단, Re가 C(O)NHRf 또는 C(O)NRfRf인 경우, Rf는 =O가 아니고;
    Rg는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 탄소 원자와 N, O, P(O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    t는 0 또는 1이다.
  5. 제2항에 있어서,
    R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 페닐, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬이고;
    R1a는 독립적으로 CF3, 할로, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, -(CR1bR1c)r-ORb, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-페닐이고;
    R1b 및 R1c는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
    R1d는 독립적으로 수소, CD3, 할로, CF3, CN 또는 C1-4 알킬이고;
    R2는 수소, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2b, -C(O)NR11R11, -NR2bC(O)NR11R11, -NR2bC(O)R2c, NR2bC(O)OR2c, NR11R11, -NR2bS(O)pRc, 또는 NR2bS(O)pNR11R11이고;
    R2a는 독립적으로 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
    R2c는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 할로, N3, CN, -OR3b, -NH2, -NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬이고;
    R3a는 독립적으로 =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR1bR1c)r-ORb, -(CR1bR1c)r-S(O)pRb, -(CR1bR1c)r-S(O)(NRg)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)Rb, -(CR1bR1c)r-C(O)ORb, -(CR1bR1c)r-OC(O)Rb, -(CR1bR1c)r-NR11R11, -(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc, -(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR1bR1c)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR1bR1c)r-5-10원 헤테로사이클이고;
    R3b는 독립적으로 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 페닐인
    화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  6. 제3항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.

    여기서,
    R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬이고;
    R1a는 독립적으로 CF3, 할로, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R1d는 독립적으로 수소, 할로, 또는 CN이고;
    R2는 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2b, -C(O)NR11R11, -NR2bC(O)NR11R11, -NR2bC(O)R2c, NR2bC(O)OR2c, NR11R11, -NR2bS(O)pRc, 또는 NR2bS(O)pNR11R11이고;
    R2a는 독립적으로 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
    R2c는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
    R3은 독립적으로 수소, 할로, 시클로프로필, 또는 C1-6 알킬이다.
  7. 제4항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.

    여기서,
    R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R1a는 독립적으로 CF3, 할로, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R1d는 독립적으로 수소, 할로, 또는 CN이고;
    R2는 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2b, -C(O)NR11R11, -NR2bC(O)NR11R11, -NR2bC(O)R2c, NR2bC(O)OR2c, NR11R11, -NR2bS(O)pRc, 또는 NR2bS(O)pNR11R11이고;
    R2a는 독립적으로 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
    R2c는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
    R3은 독립적으로 수소, 할로, 시클로프로필, 또는 C1-6 알킬이다.
  8. 제5항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.

    여기서,
    R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R1a는 독립적으로 CF3, 할로, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R1d는 독립적으로 수소, 할로, 또는 CN이고;
    R2는 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)OR2b, -C(O)R2b, -C(O)NR11R11, -NR2bC(O)NR11R11, -NR2bC(O)R2c, NR2bC(O)OR2c, NR11R11, -NR2bS(O)pRc, 또는 NR2bS(O)pNR11R11이고;
    R2a는 독립적으로 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자와 N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
    R2c는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, S(O)p 및 S(O)(NRg)로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
    R3은 수소, 할로, 시클로프로필, 또는 C1-6 알킬이다.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.

    R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬 또는 0-3개의 R1a로 치환된 O-C1-6 알킬이고;
    R2는 -C(O)NR11R11, -(CH2)0-1NHC(O)NR11R11 또는 -(CH2)0-1NHC(O)R2c이고;
    R2c는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, N, O 및 S(O)2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로사이클이고;
    R3은 독립적으로 수소 또는 할로이고;
    R11은 독립적으로 수소, 0-2개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-2개의 Rf로 치환된 C4-6 시클로알킬, 0-2개의 Rf로 치환된 -CH2-C4-6 시클로알킬, 0-1개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O 및 S(O)2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로사이클, 또는 0-2개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O 및 S(O)2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 -CH2-5-6원 헤테로사이클이거나;
    또는 둘 다 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 것인 1개의 R11 및 제2의 R11은 조합되어, 0-2개의 Rd로 치환된, 탄소 원자와 N, O 및 S(O)2로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
    Ra는 독립적으로 =O, 할로, CF3, OH, CH2OH, S(O)2CH3, -C(O)CH3, NHC(O)CH3, -OP(O)(OH)2, 0-1개의 Rf로 치환된 C1-2 알킬 또는 피리딜이고;
    Rd는 독립적으로 -OH, -C(O)CH3, CO2H, CO2Rc 또는 SO2Rc이고;
    Rf는 독립적으로 CO2H, CN 또는 OH이다.
  10. 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염:
    1-(4-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르보닐)피페라진-1-일)에탄-1-온,
    (3R,3aS,9bS)-N-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)메틸)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물),
    메틸 4-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미도)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복실레이트 1,1-디옥시드,
    (3R,3aS,9bS)-N-(2,3-디히드록시-3-메틸부틸)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드,
    (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드,
    (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-((1r,4R)-4-히드록시시클로헥실)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드,
    (1,1-디옥시도티오모르폴리노)((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)메타논,
    (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-((R)-2-히드록시프로필)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드,
    (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-((1-히드록시시클로펜틸)메틸)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드,
    (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드,
    (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-((1-히드록시시클로프로필)메틸)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드,
    (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드,
    (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드,
    3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미도)메틸)시클로부탄-1-카르복실산 (호모키랄, 피크 1로부터임),
    3-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미도)메틸)시클로부탄-1-카르복실산 (호모키랄, 피크 2로부터임),
    (1S,3R)-3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미도)시클로펜탄-1-카르복실산,
    3-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산 (호모키랄, 피크 2로부터임),
    1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르보닐)피페리딘-4-카르복실산,
    (S)-1-(2-시아노에틸)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아세트아미드-2,2,2-d3,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-4-히드록시-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-카르복스아미드,
    1-아세틸-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)피페리딘-4-카르복스아미드,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드,
    (2S,4R)-4-플루오로-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-메틸테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (호모키랄, 피크 1로부터임),
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-메틸테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (호모키랄, 피크 3으로부터임),
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드,
    (R)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-히드록시프로판아미드,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3-메틸옥세탄-3-카르복스아미드,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3-히드록시-2,2-디메틸프로판아미드,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-1-히드록시시클로프로판-1-카르복스아미드,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-1-히드록시시클로헥산-1-카르복스아미드,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-히드록시-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드,
    (S)-3,3,3-트리플루오로-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-히드록시프로판아미드,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-히드록시-3-(피리딘-4-일)프로판아미드,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3-히드록시-3-메틸부탄아미드,
    (R)-4,4,4-트리플루오로-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3-히드록시부탄아미드,
    2-아세트아미도-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3-히드록시프로판아미드,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-메틸-2-모르폴리노프로판아미드,
    (1s,3S)-N-((3R,3aS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3-히드록시-3-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-옥소피페리딘-4-카르복스아미드 (호모키랄, 피크 2로부터임),
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-6-옥소피페리딘-3-카르복스아미드 (호모키랄, 피크 1로부터임),
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-6-옥소피페리딘-3-카르복스아미드 (호모키랄, 피크 2로부터임),
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복스아미드,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-(3-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아세트아미드,
    2-아세트아미도-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아세트아미드,
    2-아세트아미도-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-메틸프로판아미드,
    1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아,
    1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3-(2-히드록시에틸)우레아,
    (3S,4R)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드,
    N-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)메틸)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세테이트,
    1-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3-(2-히드록시에틸-2,2-d2)우레아,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-2-히드록시-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드,
    (1r,3R,4S)-N-((3R,3aS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3,4-디히드록시시클로펜탄-1-카르복스아미드,
    (1r,3S,4R)-N-((3R,3aS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3,4-디히드록시시클로펜탄-1-카르복스아미드,
    (1s,3S)-N-((3R,3aS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    (1r,3R)-N-((3R,3aS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    1-(아세틸-d3)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-4-히드록시피페리딘-4-카르복스아미드,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-4-히드록시-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-카르복스아미드,
    (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-((1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일)메틸)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드 (호모키랄, 피크 1로부터임),
    (3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-((1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일)메틸)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-카르복스아미드 (호모키랄, 피크 2로부터임),
    1-(((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 디히드로겐 포스페이트,
    (S)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드,
    N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-4-히드록시-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-카르복스아미드,
    (S)-1-(2-시아노에틸)-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드, 및
    4-플루오로-N-((3R,3aS,9bS)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 자가면역 질환 또는 장애, 천식, 알레르기성 질환 또는 장애, 대사 질환 또는 장애, 및 암으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 상기 자가면역 질환 또는 장애가 건선, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 급성 이식편-대-숙주 질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 다발성 경화증으로부터 선택된 것이고, 상기 대사 질환 또는 장애가 비만, 비만-유발 인슐린 저항성 및 제II형 당뇨병으로부터 선택된 것인, 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 자가면역 질환 또는 장애, 천식, 알레르기성 질환 또는 장애, 대사 질환 또는 장애, 및 암으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 상기 자가면역 질환 또는 장애가 건선, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 급성 이식편-대-숙주 질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 다발성 경화증으로부터 선택된 것이고, 상기 대사 질환 또는 장애가 비만, 비만-유발 인슐린 저항성 및 제II형 당뇨병으로부터 선택된 것인, 제약 조성물.
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