JP2008518917A - Cns薬剤としての置換インドリジンおよび誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、5−HT2C受容体のアゴニストまたは部分アゴニストとして作用する新規インドリジン−1−イル誘導体、その調製方法、およびその医薬における使用に関する。
統合失調症は、およそ500万人の人々に影響を及ぼしている。現在、もっとも広く行われている統合失調症に関する処置は、「非定型の」抗精神病薬であり、それらは、ドーパミン(D2)受容体拮抗作用とセロトニン(5−HT2A)受容体拮抗作用とを組み合わせたものである。定型抗精神病薬に勝る非定型精神病薬の報告されている効能の利点および副作用の不利益にもかかわらず、これらの化合物は、統合失調症の全ての症状を十分に治療できず、また、体重増加を含む問題となる副作用が付随して生じる(Allison, D. Bら、Am. J. Psychiatry, 156: 1686-1696, 1999; Masand, P. S., Exp. Opin. Pharmacother. I: 377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences. Decision Resources. 2:1-9, 2000)。体重増加を伴うことなく、統合失調症における気分障害または認知障害を処置するのに有効な新規の抗精神病薬は、統合失調症の処置における大きな進歩である。
5−HT2Cアゴニストは、統合失調症の処置に対する新規な治療の取り組みを表す。多岐に及ぶ一連の証拠は、統合失調症の処置としての5−HT2C受容体作動作用の役割を支持する。5−HT2Cアンタゴニストを用いた研究は、これらの化合物が、ドーパミンのシナプスレベルを増加させること、およびパーキンソン病の動物モデルで有効であり得ることを提示する(Di Matteo, Vら、Neuropharmacology 37: 265-272, 1998; Fox, S. Hら、Experimental Neurology 151: 35-49, 1998)。統合失調症の陽性症状が、増大したドーパミンレベルと関連しているため、5−HT2Cアンタゴニストの作用と反対の作用を有する化合物、例えば5−HT2Cアゴニストは、シナプスのドーパミンレベルを低下させるはずである。最近の研究で、5−HT2Cアゴニストが、クロザピンのような薬物の重要な抗精神病作用を媒介すると考えられている脳領域、前頭前皮質および側坐核において、ドーパミンレベルを低下させることが実証された(Millan, M. Jら、Neuropharmacology 37: 953-955, 1998; Di Matteo, Vら、Neuropharmacology 38: 1195-1205, 1999; Di Giovanni, Gら、Synapse 35: 53-61, 2000)。一方で、5−HT2Cアゴニストは、錐体外路の副作用と最も密接に関連する脳領域である、線条体でドーパミンレベルを低下させない。加えて、最近の研究で、5−HT2Cアゴニストは、腹側被蓋野(VTA)での発火を低下させるが、黒質では低下させないことが示された(Di MatteoおよびDi Giovanni, op. cit.)。黒質線条体路に対して、中脳辺縁路での5−HT2Cアゴニストの異なる作用は、5−HT2Cアゴニストが辺縁系選択性を有していること、および定型抗精神病薬に付随する錐体外路の副作用を生じさせにくいことを示す。
非定型抗精神病薬は、高い親和性をもって5−HT2C受容体と結合し、5−HT2C受容体アンタゴニストとして、もしくは逆にアゴニストとして機能する。体重増加は、クロザピンやオランザピンなどの非定型抗精神病薬に付随する問題となる副作用であり、このことは、5−HT2C拮抗作用が増大する体重増加に関与することを意味する。反対に、5−HT2C受容体の刺激は、食料摂取量低下および体重減となることが知られている(Walshら、Psychopharmacology 124: 57-73, 1996; Cowen, P. Jら、Human Psychopharmacology 10: 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, Sら、ASPET abstract, 2000)。結果として、5−HT2Cアゴニストは、現行の非定型抗精神病薬に付随する体重増加を引き起こしにくいであろう。実際、5−HT2Cアゴニストは、肥満症、過剰な体脂肪または脂肪組織により特徴付けられる内科的障害、およびII型糖尿病、心臓血管疾患、高血圧、高脂血症、脳卒中、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢疾患、痛風、一部の癌、一部の不妊症や早死になどの併存疾患に付随する内科的障害の処置に関する大きな興味対象である。5−HC2Cアゴニストに関する他の治療適応症は、強迫性障害、抑うつ症、パニック障害、睡眠障害、摂食障害および癲癇がある。
(発明の要約)
本発明は、特定のインドリジン−1−イル誘導体に関し、その医薬における使用に関する。1つの態様において、本発明は、5−HT2C受容体のアゴニストまたは部分アゴニストとして作用するインドリジン−1−イル誘導体に関する。本化合物は、例えば、統合失調症、および統合失調症に付随する気分障害や認知障害を処置するために用いることができる。本発明の化合物は、好ましいことに、現行の非定型抗精神病薬に付随する体重増加を引き起こしにくい。本発明の化合物はまた、肥満症およびその併存疾患の処置に用いることができる。
本発明は、特定のインドリジン−1−イル誘導体に関し、その医薬における使用に関する。1つの態様において、本発明は、5−HT2C受容体のアゴニストまたは部分アゴニストとして作用するインドリジン−1−イル誘導体に関する。本化合物は、例えば、統合失調症、および統合失調症に付随する気分障害や認知障害を処置するために用いることができる。本発明の化合物は、好ましいことに、現行の非定型抗精神病薬に付随する体重増加を引き起こしにくい。本発明の化合物はまた、肥満症およびその併存疾患の処置に用いることができる。
特定の実施形態において、本発明は、式1:
(1)
[式中、
Rは、H、C1−C6アルキル、C5−C10アリール、それぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、または−C(O)R’(ここで、R’は、C1−C6アルキル、C5−C10アリール、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールである)であり;
R1は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6フルオロアルキルであり;
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6フルオロアルキル、C5−C10アリール、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり;
R3は、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6フルオロアルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5個〜8個の炭素原子からなる環を形成していてよく;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立してH、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、C5−C10アリール、C5−C10アリールオキシ、それぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、C2−C8アルケニル、C2−C6アルカノイル、C2−C6アルカノイルオキシ、C2−C6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、C2−C6アルカンアミド、C1−C6アルカンスルホンアミド、アミノ、C1−C6モノアルキルアミノ、アルキル部分につき1個〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、C3−C8シクロアルキル、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクロアルキルであり;
R8は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC5−C10アリールであり;
ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はいずれも、飽和もしくは不飽和であり、また、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシもしくはC1−C6フルオロアルコキシから独立して選択される1個〜5個の置換基で任意に置換されていてもよい]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。
[式中、
Rは、H、C1−C6アルキル、C5−C10アリール、それぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、または−C(O)R’(ここで、R’は、C1−C6アルキル、C5−C10アリール、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールである)であり;
R1は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6フルオロアルキルであり;
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6フルオロアルキル、C5−C10アリール、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり;
R3は、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6フルオロアルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5個〜8個の炭素原子からなる環を形成していてよく;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立してH、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、C5−C10アリール、C5−C10アリールオキシ、それぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、C2−C8アルケニル、C2−C6アルカノイル、C2−C6アルカノイルオキシ、C2−C6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、C2−C6アルカンアミド、C1−C6アルカンスルホンアミド、アミノ、C1−C6モノアルキルアミノ、アルキル部分につき1個〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、C3−C8シクロアルキル、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクロアルキルであり;
R8は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC5−C10アリールであり;
ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はいずれも、飽和もしくは不飽和であり、また、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシもしくはC1−C6フルオロアルコキシから独立して選択される1個〜5個の置換基で任意に置換されていてもよい]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。
特定の他の実施形態において、本発明は、統合失調症、分裂病様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病の障害、L−DOPA−誘導精神病、アルツハイマー痴呆に付随する精神病、パーキンソン病に付随する精神病、レーヴィ小体病に付随する精神病、痴呆、記憶障害、アルツハイマー病に付随する知的障害、双極性障害、うつ病性障害、気分エピソード、不安障害、適応障害、摂食障害、癲癇、睡眠障害、偏頭痛、物質乱用、アルコール依存症およびコカインやニコチンを含む他の様々な薬物に対する依存症、性機能障害、胃腸の障害、肥満症、または外傷、脳卒中もしくは脊髄損傷に付随する中枢神経系の欠陥に罹患した患者を処置するための方法であって、該患者に、式1で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
さらなる別の実施形態において、本発明は、式1で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および1つまたはそれ以上の医薬上許容される担体を含む組成物に関する。
(例示する実施形態の詳細な説明)
本発明は、脳内セロトニン受容体の2cサブタイプ(5HT2C)のアゴニストまたは部分アゴニストである新規インドリジン−1−イル誘導体に関する。
本発明は、脳内セロトニン受容体の2cサブタイプ(5HT2C)のアゴニストまたは部分アゴニストである新規インドリジン−1−イル誘導体に関する。
本明細書中で用いられる用語「アルキル」は、8個までの炭素原子、好ましくは1個〜6個の炭素原子、またより好ましくは1個〜4個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素鎖を示す。用語「アルキル」には、限定されるものではないが、直鎖および分岐鎖が含まれ、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、neo−ペンチル、n−ヘキシル、およびイソヘキシルが挙げられる。用語「低級アルキル」は、1個〜3個の炭素原子を有するアルキル基を示す。
本明細書中で用いられる用語「アルケニル」は、1つ〜3つの二重結合を含んでいてもよい2個〜8個の炭素原子を有する脂肪族の直鎖もしくは分岐鎖炭化水素を示す。アルケニル基の例には、ビニル、プロパ−1−エニル、アリル、メタリル、ブタ−1−エニル、ブタ−2−エニル、ブタ−3−エニル、または3,3−ジメチルブタ−1−エニルが挙げられる。幾つかの実施形態において、アルケニルは、好ましくは3個〜8個の炭素原子からなる分岐アルケニルである。
本明細書中で用いられる用語「シクロアルキル」は、3個〜8個の炭素原子、またより好ましくは5個〜7個の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和炭化水素環を示す。シクロアルキル基は、単環式であっても二環式であってもよく、より好ましくは単環式である。二環式シクロアルキル基は、好ましくは架橋されている。「架橋されている」は、シクロアルキル環中の隣り合わない2個の炭素原子間に少なくとも1つの炭素−炭素結合を含む、シクロアルキル基を示す。「不飽和」は、少なくとも1つの二重結合、好ましくは1つの二重結合を含む、非芳香族シクロアルキル基を示す。好ましくは、シクロアルキル基は、飽和である。シクロアルキル基は、置換されていなくても、本明細書中後述するように置換されていてもよい。
本明細書中で用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、3〜8員の、好ましくは5〜7員のシクロアルキル基であり、そのシクロアルキル基中の1個〜3個の炭素原子が、酸素、窒素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されているものを示す。ヘテロシクロアルキル基は、飽和であっても不飽和であってもよく、単環式であっても二環式(例えば、架橋式)であってもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキルは、単環式である。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていなくても、本明細書中後述するように置換されていてもよい。例示的なヘテロシクロアルキル基には、限定されるものではないが、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
本明細書中で用いられる用語「アリール」は、5〜10員の炭素環式芳香環を示す。アリールは、単環式であっても二環式であってもよく、置換されていても置換されていなくてもよい。単環式アリール基は、好ましくは5、6、または7員であり、二環式アリール基は、好ましくは8、9、または10員である。例示的なアリール基には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
本明細書中で用いられる用語「アリールオキシ」はAr−O−基を示し、式中Arは上記したように5個〜10個の炭素原子からなるアリール基を示す。
本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」は、その環員の1個〜3個が窒素、硫黄もしくは酸素から独立して選択されるものを有する5〜10員の単環式もしくは二環式の炭素を含有する芳香族環を示す。単環式環は、好ましくは、5〜6員環構造を有し、二環式環は、好ましくは、8〜10員環構造を有する。ヘテロアリール基は、置換されていなくても、本明細書中後述するように置換されていてもよい。ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、またはキナゾリニルが挙げられる。
本明細書中で用いられる用語「フルオロアルキル」は、少なくとも1個の水素原子がフッ素で置換されている、1個〜6個の炭素原子、好ましくは1個〜3個の炭素原子からなる直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素鎖を示す。その全ての水素原子がフッ素で置換されているフルオロアルキルは、「ペルフルオロアルキル」と称される。
本明細書中で用いられる用語「アルカンアミド」は、R−C(=O)−NH−基(ここで、Rは1個〜5個の炭素原子からなるアルキル基である)を示す。
本明細書中で用いられる用語「アルカノイル」は、R−C(=O)−基(ここで、Rは1個〜5個の炭素原子からなるアルキル基である)を示す。
本明細書中で用いられる用語「アルカノイルオキシ」は、R−C(=O)−O−基(ここで、Rは1個〜5個の炭素原子からなるアルキル基である)を示す。
本明細書中で用いられる用語「アルカンスルホンアミド」は、R−S(O)2−NH−基(ここで、Rは、1個〜6個の炭素原子からなるアルキル基である)を示す。
本明細書中で用いられる用語「アルコキシ」は、R−O−基(ここで、Rは1個〜6個の炭素原子からなるアルキル基である)を示す。
本明細書中で用いられる用語「フルオロアルコキシ」は、R−O基(ここで、Rは1個〜6個の炭素原子からなるフルオロアルキルである)を示す。その全ての水素原子がフッ素で置換されているフルオロアルコキシは、「ペルフルオロアルコキシ」と称される。
本明細書中で用いられる用語「モノアルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、それぞれ、−NHRおよび−NRRa(ここで、RおよびRaは、1個〜6個の炭素原子からなるアルキル基から独立して選択される)を示す。
本明細書中で用いられる用語「カルボキサミド」は、NH2−C(=O)−基を示す。
本明細書中で用いられる用語「アルコキシカルボニル」は、R−O−C(=O)−基(ここで、Rは1個〜5個の炭素原子からなるアルキル基である)を示す。
本明細書中で用いられる用語「カルボキシル」は、−COOH基を示す。
本明細書中で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を示す。
本明細書中で用いられる用語「置換されている」は、ハロゲン、ヒドロキシル、1個〜6個の炭素原子からなるアルキル、1個〜6個の炭素原子からなるフルオロアルキル、1個〜6個の炭素原子かならなるアルコキシ、または1個〜6個の炭素原子からなるフルオロアルコキシから独立して選択される、1個〜5個の置換基、より好ましくは1個から約3個の置換基を有する、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分などの、部分を示す。好ましい置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル、1個〜3個の炭素原子からなるペルフルオロアルキル、1個〜3個の炭素原子からなるからなるアルコキシまたは1個〜3個の炭素原子からなるペルフルオロアルコキシである。
本明細書中で用いられる用語「有効量」は、患者に投与した場合に、その患者が罹患している病態を少なくとも部分的に処置するのに有効な、式1で示される化合物の量を意味する。そのような病態には、限定されるものではないが、統合失調症、統合失調性感情障害、分裂病様障害、L−DOPA−誘導精神病、双極性障害、肥満症、強迫性障害、抑うつ症、パニック障害、睡眠障害、摂食障害および癲癇が含まれる。
用語「医薬上許容される塩類」または「医薬上許容される塩」は、式1で示される化合物を、有機酸または無機酸、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、または同様に既知の許容される塩を用いて処理することにより誘導された塩を示す。
本明細書中で用いられる用語「患者」は、哺乳動物を意味する。
本明細書中で用いられる用語「投与する」、「投与すること」または「投与」は、患者に化合物または組成物を直接投与することか、または患者の体内で等量の有効な化合物もしくは基質を形成することとなる化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体を、患者に投与することのいずれかを示す。
本明細書中で用いられる用語「処置」または「処置すること」は、部分的にもしくは完全に病態を緩和、阻害、予防、改善および/または軽減することを示す。
本明細書中で用いられる用語「罹患」または「罹患した」は、患者が1つまたはそれ以上の病態を罹っていると診断されたこと、または有することが疑われていることを示す。
特定の実施形態において、本発明は、式1:
(1)
[式中、
Rは、H、C1−C6アルキル、C5−C10アリール、それぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、または−C(O)R’(ここで、R’は、C1−C6アルキル、C5−C10アリール、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールである)であり;
R1は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、またはC1−C6フルオロアルキルであり;
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6フルオロアルキル、C5−C10アリール、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり;
R3は、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6フルオロアルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、一緒になって5個〜8個の炭素原子からなる環を形成していてよく;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、C5−C10アリール、C5−C10アリールオキシ、それぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、C2−C8アルケニル、C2−C6アルカノイル、C2−C6アルカノイルオキシ、C2−C6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、C2−C6アルカンアミド、C1−C6アルカンスルホンアミド、アミノ、C1−C6モノアルキルアミノ、アルキル部分につき1個〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、C3−C8シクロアルキル、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクロアルキルであり;
R8は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC5−C10アリールであり;
ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はいずれも、飽和もしくは不飽和であり、また、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシもしくはC1−C6フルオロアルコキシから独立して選択される1個〜5個の置換基で任意に置換されていてもよい]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。
[式中、
Rは、H、C1−C6アルキル、C5−C10アリール、それぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、または−C(O)R’(ここで、R’は、C1−C6アルキル、C5−C10アリール、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールである)であり;
R1は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、またはC1−C6フルオロアルキルであり;
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6フルオロアルキル、C5−C10アリール、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり;
R3は、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6フルオロアルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、一緒になって5個〜8個の炭素原子からなる環を形成していてよく;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、C5−C10アリール、C5−C10アリールオキシ、それぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、C2−C8アルケニル、C2−C6アルカノイル、C2−C6アルカノイルオキシ、C2−C6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、C2−C6アルカンアミド、C1−C6アルカンスルホンアミド、アミノ、C1−C6モノアルキルアミノ、アルキル部分につき1個〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、C3−C8シクロアルキル、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクロアルキルであり;
R8は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC5−C10アリールであり;
ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はいずれも、飽和もしくは不飽和であり、また、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシもしくはC1−C6フルオロアルコキシから独立して選択される1個〜5個の置換基で任意に置換されていてもよい]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。
好ましい実施形態において、1つまたはそれ以上のR、R1、R3およびR8は、HまたはC1−C6アルキルから独立して選択される。特定の実施形態において、R、R1、R3、およびR8は、それぞれ独立してHまたはC1−C6アルキルから選択される。特定の他の実施形態において、1つ、2つ、3つまたは4つのR、R1、R3およびR8は、Hである。
他の好ましい実施形態において、R2は、任意に置換されていてもよいC5〜C10アリールまたはC1−C6アルキルから、より好ましくは置換されていてもよいフェニルまたは低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、R、R1、R3、およびR8は、それぞれ独立してHまたはC1−C6アルキルから選択され、またR2は、置換されていてもよいC5〜C10アリールまたはC1−C6アルキルから選択され、より好ましくは置換されていてもよいフェニルまたは低級アルキルから選択される。
別の好ましい実施形態において、R2およびR3は、一緒になって5個〜8個の炭素原子からなる環を形成し、より好ましくは5個〜6個の炭素原子からなる環を形成する。この実施形態における好ましい化合物は、RとR1が、それぞれ独立してHまたはC1−C6アルキルから選択され、かつR4〜R8がHである化合物である。
さらに好ましい実施形態において、R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立してH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C3フルオロアルキル、C1〜C3アルコキシ、またはC2〜C8アルケニルから選択される。より好ましくは、R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立してH、ハロゲン、またはC1〜C6アルキルから選択される。さらにより好ましくは、R4、R5、R6またはR7はそれぞれHである。
よりさらに好ましい本発明の実施形態では、式1で示される化合物は:
2−(2−フェニルインドリジン−1−イル)エチルアミン;
2−(3−エチル−2−フェニルインドリジン−1−イル)エチルアミン;
2−(2−フェニル−3−プロピルインドリジン−1−イル)エチルアミン;
2−(2−エチルインドリジン−1−イル)エチルアミン;
2−(2,3−ジエチルインドリジン−1−イル)エチルアミン;
N−[2−(2,3−ジエチルインドリジン−1−イル)エチル]−N−エチルアミン;
2−(2−エチル−3−プロピルインドリジン−1−イル)エチルアミン;
N−[2−(2−エチル−3−プロピルインドリジン−1−イル)エチル]−N−プロピルアミン;
2−(2−エチル−3−プロピルインドリジン−1−イル)−1−メチルエチルアミン;
1−(2−メチル−3−プロピルインドリジン−1−イル)プロパン−2−アミン;
1−(2−メチル−3−プロピルインドリジン−1−イル)ブタン−2−アミン;および
2−(1,2,3,4−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−10−イル)エチルアミンから選択される。
2−(2−フェニルインドリジン−1−イル)エチルアミン;
2−(3−エチル−2−フェニルインドリジン−1−イル)エチルアミン;
2−(2−フェニル−3−プロピルインドリジン−1−イル)エチルアミン;
2−(2−エチルインドリジン−1−イル)エチルアミン;
2−(2,3−ジエチルインドリジン−1−イル)エチルアミン;
N−[2−(2,3−ジエチルインドリジン−1−イル)エチル]−N−エチルアミン;
2−(2−エチル−3−プロピルインドリジン−1−イル)エチルアミン;
N−[2−(2−エチル−3−プロピルインドリジン−1−イル)エチル]−N−プロピルアミン;
2−(2−エチル−3−プロピルインドリジン−1−イル)−1−メチルエチルアミン;
1−(2−メチル−3−プロピルインドリジン−1−イル)プロパン−2−アミン;
1−(2−メチル−3−プロピルインドリジン−1−イル)ブタン−2−アミン;および
2−(1,2,3,4−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−10−イル)エチルアミンから選択される。
式1で示される化合物は、脳内セロトニン受容体の2cサブタイプに対して親和性を持ち、かつアゴニストまたは部分アゴニスト活性を有することから、精神異常、例えば妄想型、解体型、緊張型および鑑別不能型を含む統合失調症、分裂病様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病の障害、および特定不能の精神障害を含む精神障害;L−DOPA−誘導型精神病;アルツハイマー痴呆に付随する精神病;パーキンソン病に付随する精神病;レーヴィ小体病に付随する精神病;双極性障害、例えば双極I型障害、双極II型障害、および循環病;うつ病性障害、例えば大うつ病性障害、気分変調性障害、物質誘発性気分障害、および特定不能のうつ病性障害;気分エピソード、例えば、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソード、および軽躁エピソード;不安障害、例えばパニック発作、広場恐怖症、パニック障害、特定恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害、物質誘発性不安障害、および特定不能の不安障害;適応障害、例えば不安症および/または抑うつ気分を伴う適応障害;知的欠損障害、例えば痴呆、アルツハイマー病、および記憶障害;摂食障害(例えば、過食症、神経性大食症または神経性無食欲症)および、哺乳動物に存在し得るこれらの精神障害の合併症の処置に関する興味対象である。例えば、うつ病性障害または双極性障害などの気分障害は、しばしば統合失調症などの精神異常を伴う。上記の精神異常のより完全な記述は、the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第4版, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994)にて見出すことができ、出典明示により完全に本明細書の一部とされる。
式1で示される化合物は、また、癲癇;偏頭痛;物質乱用、およびアルコール依存症およびコカインやニコチンを含む他の様々な薬物に対する依存症;性機能障害;睡眠障害;胃腸の障害、例えば消化管運動の機能不全;およびその結果としての、II型糖尿病、心臓血管疾患、高血圧、高脂血症、脳卒中、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢疾患、痛風、一部の癌、一部の不妊症、および早死にを含む併存疾患を伴う、肥満症の処置に関する興味対象である。式1で示される化合物は、また、例えば外傷、脳卒中および脊髄損傷に付随する中枢神経系の欠陥を処置するのに用いることができる。従って、式1で示される化合物は、問題になっている疾患または外傷の間もしくはその後の中枢神経系の活性のさらなる低下を改善または阻害するために用いることができる。これらの改善に含まれるものとしては、運動性や運動能力、制御、調整および体力の維持もしくは改善がある。
従って、本発明は、特定の実施形態において、患者の、好ましくはヒトの上述した病態のそれぞれを処置するための方法であって、該方法は、かかる病態に罹患した患者に少なくとも1つの式1で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、少なくとも1つの式1で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および1つまたはそれ以上の医薬上許容される担体を含む組成物に関する。そのような組成物は、中枢神経系の病状もしくは病態を処置もしくは制御するための医薬組成物を含む。特定の実施形態において、該組成物は、1つまたはそれ以上の式1で示される化合物の混合物を含む。
式1で示される特定の化合物は、立体中心の炭素原子(stereogenic carbon atom)を含むか、他のキラル要素を含み、それ故、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体を生じる。立体化学は、式1では示されていないが、式1は、インドリジン−1−イル誘導体のその全ての立体異性体、並びにその立体生体の混合物を含む。本出願全体を通じて、不斉中心の絶対配置は示されていないが、生成物の名前は、その個々の立体異性体、並びに立体異性体の混合物を包含するものである。あるエナンチオマーを他のものから、またラセミ体から区別する必要がある場合、旋光度の記号[(+)、(−)および(±)]が利用される。さらに、本出願全体を通じて、表示R*およびS*は、最も小さい番号が付された不斉中心に対して自動的にR*を割り当てる化学情報検索協会(Chemical Abstracts convention)を使用することで、原子の空間配置を示すために用いられる。
エナンチオマーが好ましい場合、幾つかの実施形態において、対応するエナンチオマーが実質的に含まれないものが提供され得る。従って、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーは、分離技術を介して単離されたかもしくは分離された化合物か、または対応するエナンチオマーを含まないよう調製された化合物を示す。本明細書中で用いられる「実質的に含まない」は、化合物が、著しく大きい比率であるエナンチオマーにより構成されていることを意味する。好ましい実施形態において、化合物は、好ましいエナンチオマーの重量あたり少なくとも約90%で構成されている。本発明の他の実施形態において、化合物は、好ましいエナンチオマーの重量あたり少なくとも約99%で構成されている。好ましいエナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)やキラル塩の形成や結晶化を含む当業者には既知の方法のいずれかにより、ラセミ混合物から単離することもできるし、あるいは、好ましいエナンチオマーは、本明細書中に記載した方法により調製することもできる。好ましいエナンチオマーを調製するための方法は、例えば、Jacquesら、Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.Hら、Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); およびWilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)に記載されており、それぞれ出典明示により完全に本明細書の一部とされる。
本発明の化合物は、例えば、スキーム1、2および3に従って調製することができる。
用いられる可変量は、特に記載しない限り、式1で定義された通りである。Xはハロゲンである。R’’は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の1個〜6個の炭素原子からなるアルキル、3個〜7個の炭素原子からなるシクロアルキル、フルオロアルキル、またはフルオロアルコキシである。
R3が水素である化合物は、例えば、スキーム2に従って調製することができる。可変量は式1で記載した通りである。
スキーム2において、置換されているもしくは置換されていない2−ピリジンプロパンアミドを、アセトンなどの有機溶媒中に温めながら溶解する。ブロモアセトフェノンなどのハロメチルケトンを加え、その反応混合物を高温で、例えばその有機溶媒の還流温度で一晩加熱する。24〜72時間室温で攪拌した後、有機溶媒を棄て、その残渣をエタノールなどの極性溶媒で処理し、高温で、例えばその有機溶媒の還流温度で、数時間加熱する。有機溶媒を減圧下で除去し、その残渣をヘプタンなどの有機溶媒から再結晶化して、対応するインドリジンアセトアミドを得る。そのアセトアミドを、LAHなどの還元剤を用いて、エチルエーテルなどの有機溶媒中、不活性雰囲気下で還元して、R3が水素である本発明の化合物を得る。さらに、本発明の化合物は、アミノエチルインドリジンを、逐次、塩化アセチルなどの酸塩化物を用いて、またはクロロギ酸エチルを用いて処理し、続いて、そのカルボニル化合物を、LAHなどの還元剤を用いて還元することで、本発明のN−置換アミノエチルインドリジン化合物を得ることによって、調製することができる。最後の2工程を繰り返すことで、本発明のN,N−二置換アミノエチルインンドリジン化合物を得る。
R2およびR3が一緒になって炭素環式環を形成する化合物は、例えばスキーム3に従って調製することができる。可変量「n」は、0、1、2または3である。残りの可変量は式1で記載した通りである。
スキーム3において、置換されているもしくは置換されていない−2−ピリジル酢酸塩と2−クロロシクロヘキサノンなどの2−ハロシクロアルカノンを、高温、例えば50℃〜150℃にて、ベンゼンなどの有機溶媒中で、24−72時間、例えばディーン・スターク・トラップの使用により、水を除去しながら加熱し、スキーム3中のインドリジンエチルエステルを得る。そのエステルを、ナトリウムエトキシドなどの塩基を用いて加水分解し、対応する酸とする。そのカルボン酸を、ブロモベンゼンなどの高沸点溶媒中で加熱することによってカルボキシル基を除去し、対応するシクロアルキル縮合インドリジン化合物を得る。そのシクロアルキル縮合インドリジンを、ビルスマイヤー試薬などのホルミル化試薬を用いて処理し、10−ホルミル化合物を得る。その10−ホルミル化合物を、過剰量のニトロアルカン、例えばニトロエタンを用いて、酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩の存在下で、高温、例えば50℃〜150℃にて還元し、対応するニトロオレフィンを得て、それを、LAHなどの還元剤を用いて還元し、本発明の対応するアミノメチル化合物とする。本発明のさらなる化合物は、10−アミノエチルシクロアルキル縮合インドリジンを、さらなる酸塩化物もしくはクロロギ酸エチルを用いてさらに処理し、続いて、そのカルボニル生成物を、LAHなどの還元剤で還元することにより、本発明の10−N−置換アミノエチルシクロアルキル縮合インドリジンを得ることにより、調製することができる。最後の2つの工程を繰り返すことで、本発明のN,N−置換アミノエチルインドリジンが得られる。
特定の実施形態において、本発明は、少なくとも1つの式1で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、および1つまたはそれ以上の医薬上許容される担体を含む組成物に関する。かかる組成物は、許容される医薬製剤手順、例えば、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 第17版, 編集Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)(出典明示により完全に本明細書の一部とされる)に記載の手順などに従って調製される。医薬上許容される担体は、製剤中の他の成分と適合性であり、かつ生物学的に許容される、担体、賦形剤および希釈剤である。
式1で示される化合物は、経口もしくは非経口で、そのまま、もしくは慣用の医薬担体と組み合わせて投与することができる。適用できる固体担体には、着香料、潤滑剤、溶解補助剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、または封入剤として作用するとこも可能な1つまたはそれ以上の物質を挙げることができる。粉末剤における担体は、微粉化された活性成分と混合される微粉化された固体である。錠剤における活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形および大きさに成形される。粉剤および錠剤は、好ましくは、活性成分を99%まで含む。適切な固体担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が含まれる。
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、およびエリキシル剤の調製に用いることができる。活性成分は、医薬上許容される液体担体、例えば水、有機溶剤、その両方の混合物、または医薬上許容される油状物もしくは脂肪中に、溶解または懸濁することができる。液体担体には、他の適切な医薬上許容される添加剤、例えば、溶解補助剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味料、着香料、懸濁化剤、増粘剤、着色料、粘性調節剤、安定剤または浸透圧調整剤を含ませることができる。経口および非経口投与について適切な液体担体の例としては、水(特に、上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含有する)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む)およびそれらの誘導体、並びに油状物(例えば、分画されたココナッツ油および落花生油)が挙げられる。非経口投与についての担体はまた、油状エステル、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルであってよい。滅菌液体担体は、非経口投与のための滅菌液体形態の組成物に用いられる。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤であってよい。
滅菌液剤または懸濁剤である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹膜内または皮下注射により投与することができる。滅菌溶剤はまた、静脈内に投与することもできる。経口投与のための組成物は、液体または固体の形態のいずれであってもよい。
式1で示される化合物は、典型的な坐剤の形態で直腸もしくは膣内に投与することができる。鼻腔内もしくは気管支内吸入または吸送による投与について、式1で示される化合物は、水溶液または部分的に水性の溶液中にて製剤化することができ、そして、それをエアロゾルの形態で利用することができる。式1で示される化合物はまた、活性化合物と、その活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して無毒であり、かつ皮膚を介して血流中にその薬物を全身吸収のために輸送できる担体とを含む経皮パッチの使用を通じて、経皮投与することもできる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、および閉塞装置など、多くの形態をとることができる。クリームおよび軟膏は、油−中−水もしくは水−中−油のいずれかの形式の粘稠液または半固体乳剤であってよい。活性成分を含む鉱油もしくは親水性の鉱油中に分散される吸収性の粉剤から構成されるペーストもまた適切であろう。種々の閉塞装置、例えば、担体を伴うかもしくは伴わずに活性成分を含む貯蔵器、または活性成分を含む基材を覆う半透膜は、血流中に活性成分を放出するために用いることができる。他の閉塞装置は、文献にて認められる。
好ましくは、医薬組成物は、単位投与剤型、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、溶剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤または坐剤である。そのような剤型の組成物は、適当な量の有効成分を含む単位用量にさらに分割され;該単位投与剤型は、包装された組成物、例えば、包装された粉末剤、バイアル剤、アンプル剤、予め充填された注射器または液剤を含むサシェであってよい。単位投与剤型は、例えば、カプセル剤または錠剤自体であってもよいし、あるいは包装された形態の適当な数の組成物であってもよい。
患者に提供される式1で示される化合物の量は、投与されるもの、投与の目的、例えば予防または治療、患者の病態、投与様式などに応じて変更されよう。治療への適用については、式1で示される化合物は、ある病態に罹患した患者に、その病態および併発症の症状を処置または少なくとも部分的に処置するのに十分な量で提供される。これを達成するのに適当な量は、本明細書中で上記したように「有効量」のことである。特定の症例の処置に用いられるべき投与量は、担当医の主観により決定されるべきである。関連する可変量には、患者の特定の病態、体格、年齢および応答様式が含まれる。一般的に、開始用量は、1日あたり約5mgであり、そこから徐々に増してゆき1日あたり約150mgまでの日用量で、患者に所望の投薬レベルを与える。
特定の実施形態において、本発明は、式1で示される化合物のプロドラッグに関する。本明細書中で用いられる用語「プロドラッグ」は、生体内(インビボ)での代謝方法により(例えば、加水分解により)、式1で示される化合物に変換可能な化合物を意味する。種々の形態のプロドラッグが当分野で知られており、例えば、Bundgaard(編集), Design of Prodrugs, Elsevier (1985);Widderら、(編集), Methods in Enzymology, 第4版, Academic Press (1985);Krogsgaard-Larsenら、(編集). “Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, 第5章, 113-191 (1991), Bundgaardら、Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285(以下参照のこと)(1988);およびHiguchiおよびStella (編集), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)(これらはそれぞれ出典明示により完全に本明細書の一部とされる)にて記述されるものがある。
実施例
本発明は、さらに以下の実施例にて実証される。かかる実施例は、例示を目的とするものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
本発明は、さらに以下の実施例にて実証される。かかる実施例は、例示を目的とするものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例1:2−(2−フェニルインドリジン−1−イル)エチルアミン
2−ピリジンプロパンアミド(8.0g、53ミリモル)を、温アセトン(500mL)に溶解した。2−ブロモアセトフェノン(12.0g、60ミリモル)を加え、その反応混合物を還流させながら一晩加熱した。室温で2日間放置した後、その溶媒を黄褐色の沈殿物から除き、それをエタノール中に溶解して、還流させながら6時間加熱した。外界温度にて一晩放置した後、エタノールを減圧下にて除去して残渣を得て、それをヘプタン(500mL)から再結晶化して、2−(2−フェニル−インドリジン−1−イル)アセトアミドを得た。2−(2−フェニルインドリジン−1−イル)アセトアミド(450mg、1.8ミリモル)を、エチルエーテル中に懸濁した。その懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム(360mg)を加え、その反応混合物を、窒素雰囲気下で還流させながら一晩加熱した。室温にまで冷却した後、ロッシェル塩水性溶液を、溶液が観察されるまで、攪拌しながら注意深く加えた。相を分離し、その水相をエーテルで3回抽出した。合した有機層を0.1N HClを用いて抽出し、その水層を2.5N NaOHを用いて塩基性にした。その水相を塩化メチレンで3回抽出し、その有機相を減圧下にて蒸発させ、粗生成物を得た。この生成物を、1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の5〜11%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。53%の収量で、標記化合物(mp212−214℃)を得た。
2−ピリジンプロパンアミド(8.0g、53ミリモル)を、温アセトン(500mL)に溶解した。2−ブロモアセトフェノン(12.0g、60ミリモル)を加え、その反応混合物を還流させながら一晩加熱した。室温で2日間放置した後、その溶媒を黄褐色の沈殿物から除き、それをエタノール中に溶解して、還流させながら6時間加熱した。外界温度にて一晩放置した後、エタノールを減圧下にて除去して残渣を得て、それをヘプタン(500mL)から再結晶化して、2−(2−フェニル−インドリジン−1−イル)アセトアミドを得た。2−(2−フェニルインドリジン−1−イル)アセトアミド(450mg、1.8ミリモル)を、エチルエーテル中に懸濁した。その懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム(360mg)を加え、その反応混合物を、窒素雰囲気下で還流させながら一晩加熱した。室温にまで冷却した後、ロッシェル塩水性溶液を、溶液が観察されるまで、攪拌しながら注意深く加えた。相を分離し、その水相をエーテルで3回抽出した。合した有機層を0.1N HClを用いて抽出し、その水層を2.5N NaOHを用いて塩基性にした。その水相を塩化メチレンで3回抽出し、その有機相を減圧下にて蒸発させ、粗生成物を得た。この生成物を、1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の5〜11%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。53%の収量で、標記化合物(mp212−214℃)を得た。
実施例2:2−(3−エチル−2−フェニルインドリジン−1−イル)エチルアミン
2−(2−フェニルインドリジン−1−イル)アセトアミド(2.0g、8.0ミリモル)を、無水酢酸(150mL)中に溶解し、それに酢酸ナトリウム(1.1g)を加えた。その反応混合物を、油槽(140℃)中で一晩加熱した。冷却した後、無水酢酸を減圧下にて、蒸発させて除去した。その残渣を0.1N NaOHで処理し、塩化メチレン中に抽出した。有機相を蒸発させ、暗色の残渣を得て、それをヘキサン中の20〜50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。この反応の生成物を、エチルエーテル(200mL)中に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(430mg)で処理し、窒素雰囲気下で還流させながら一晩攪拌した。冷却した後、ロッシェル塩水液を、溶液が観察されるまで攪拌しながら加えた。相を分離し、その水相をエーテルで抽出し、次いで、2.5N NaOHを用いて塩基性にし、塩化メチレンで3回抽出した。合した有機層を蒸発させ、残渣を得て、それを1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の5〜11%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その生成物(230mg)をエタノール中に溶解し、エタノール中に溶解された1当量のフマル酸で処理した。その溶液を蒸発させて、残渣を得て、それをメチルエチルケトンで再結晶化し、フマル酸塩の生成物を黄褐色固体として得た(mp.173−176℃)。MS [M+H]+ 265 m/z;微量分析はC18H20N2+1.2C4H4O4と一致した。
2−(2−フェニルインドリジン−1−イル)アセトアミド(2.0g、8.0ミリモル)を、無水酢酸(150mL)中に溶解し、それに酢酸ナトリウム(1.1g)を加えた。その反応混合物を、油槽(140℃)中で一晩加熱した。冷却した後、無水酢酸を減圧下にて、蒸発させて除去した。その残渣を0.1N NaOHで処理し、塩化メチレン中に抽出した。有機相を蒸発させ、暗色の残渣を得て、それをヘキサン中の20〜50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。この反応の生成物を、エチルエーテル(200mL)中に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(430mg)で処理し、窒素雰囲気下で還流させながら一晩攪拌した。冷却した後、ロッシェル塩水液を、溶液が観察されるまで攪拌しながら加えた。相を分離し、その水相をエーテルで抽出し、次いで、2.5N NaOHを用いて塩基性にし、塩化メチレンで3回抽出した。合した有機層を蒸発させ、残渣を得て、それを1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の5〜11%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その生成物(230mg)をエタノール中に溶解し、エタノール中に溶解された1当量のフマル酸で処理した。その溶液を蒸発させて、残渣を得て、それをメチルエチルケトンで再結晶化し、フマル酸塩の生成物を黄褐色固体として得た(mp.173−176℃)。MS [M+H]+ 265 m/z;微量分析はC18H20N2+1.2C4H4O4と一致した。
実施例3:2−(2−フェニル−3−プロピルインドリジン−1−イル)エチルアミン
2−(2−フェニルインドリジン−1−イル)アセトアミド(1.0g、40ミリモル)を、トリエチルアミン(0.65mL)を含むジクロロエタン(35mL)中に溶解した。その攪拌溶液に、塩化プロピオニル(0.70mL)を添加した。その反応混合物を、油槽(70℃)中で週末に渡って加熱した。冷却した後、反応混合物を塩化メチレンと水で希釈した。相を分離し、その水相を塩化メチレンで3回抽出した。合した有機層を蒸発させて残渣を得て、それを、塩化メチレン中の1.0〜1.2%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、115mgの1−シアノメチル−3−プロピオニル−2−フェニルインドリジンを得た。そのシアノメチルケトインドリジンを、窒素雰囲気下で還流させながら一晩、エチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウム(150mg)を用いて標記化合物に還元した。冷却した後、その反応混合物をロッシェル塩で停止させ、攪拌して溶液を得た。相を分離し、その水相をエーテルで抽出し、次いで、2.5N NaOHを用いて塩基性にした。その粗生成物を塩化メチレン中に抽出し、溶媒を減圧下にて除去して残渣を得て、それを、塩化メチレン中の9%メタノールで溶出するシリカゲルにて精製し、標記化合物の遊離塩基70mgを得た。その遊離塩基をエタノール中に溶解し、そのエタノール溶液に、70mgのフマル酸を加えた。溶液を蒸発させ、残渣をメチルエチルケトンから再結晶化して、標記化合物のフマル酸塩を得た(mp:169−172℃);MS [M+H]+ 279 m/z;微量分析はC19H22N2+C4H4O4+0.7 H2Oと一致した。
2−(2−フェニルインドリジン−1−イル)アセトアミド(1.0g、40ミリモル)を、トリエチルアミン(0.65mL)を含むジクロロエタン(35mL)中に溶解した。その攪拌溶液に、塩化プロピオニル(0.70mL)を添加した。その反応混合物を、油槽(70℃)中で週末に渡って加熱した。冷却した後、反応混合物を塩化メチレンと水で希釈した。相を分離し、その水相を塩化メチレンで3回抽出した。合した有機層を蒸発させて残渣を得て、それを、塩化メチレン中の1.0〜1.2%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、115mgの1−シアノメチル−3−プロピオニル−2−フェニルインドリジンを得た。そのシアノメチルケトインドリジンを、窒素雰囲気下で還流させながら一晩、エチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウム(150mg)を用いて標記化合物に還元した。冷却した後、その反応混合物をロッシェル塩で停止させ、攪拌して溶液を得た。相を分離し、その水相をエーテルで抽出し、次いで、2.5N NaOHを用いて塩基性にした。その粗生成物を塩化メチレン中に抽出し、溶媒を減圧下にて除去して残渣を得て、それを、塩化メチレン中の9%メタノールで溶出するシリカゲルにて精製し、標記化合物の遊離塩基70mgを得た。その遊離塩基をエタノール中に溶解し、そのエタノール溶液に、70mgのフマル酸を加えた。溶液を蒸発させ、残渣をメチルエチルケトンから再結晶化して、標記化合物のフマル酸塩を得た(mp:169−172℃);MS [M+H]+ 279 m/z;微量分析はC19H22N2+C4H4O4+0.7 H2Oと一致した。
実施例4:2−(2−エチルインドリジン−1−イル)エチルアミン
2−ピリジンプロパンアミド(6.5g、43ミリモル)を、温アセトン(500mL)中に溶解した。1−ブロモブタノン(10.0g、66ミリモル)を加え、その反応混合物を、還流させながら48時間加熱した。反応混合物を冷蔵庫で冷却し、アセトンを淡褐色固体(12g)から除いた。その固体を熱エタノール(450mL)中に溶解した。NaHCO3固体(10g)を加え、反応混合物を、攪拌しながら、6時間還流させて加熱した。反応混合物を、NaBrを除去するために濾過し、その濾液を減圧下にて蒸発させて、褐色固体残渣を得た。その残渣を、沸騰ヘキサン(500mL)で4回抽出した。各時点で、溶媒を残った固体から移して、冷凍庫で冷却した。最終的な抽出には、沸騰ヘプタン(500mL)を用いた。冷却した濾液を回収し、集めた固体を乾燥させて、1.35gの2−(2−エチルインドリジン−1−イル)アセトアミドを得た。エチルエーテル(90mL)中の2−(2−エチルインドリジン−1−イル)アセトアミド(440mg)を、水素化アルミニウムリチウム(360mg)で処理し、窒素雰囲気下で還流させながら一晩加熱した。室温にまで冷却した後、ロッシェル塩水性溶液を、溶液が確認されるまで注意深く加えた。相を分離し、その水相を、エーテルで3回抽出した。合した有機層を、0.1N HClで抽出し、その水層を2.5N NaOHで塩基性にした。その水相を、塩化メチレンで3回抽出し、有機相を減圧下にて蒸発させて、410mgの生成物を黄色褐色油状物として得た。その生成物(170mg、0.90ミリモル)をエタノール中に溶解し、フマル酸(52mg、0.45ミリモル)で処理した。標記化合物が、琥珀色固体として得られた(mp:170−175℃)。dec. MS [M+H]+ 189 m/z;微量分析はC12H16N2+C4H4O4と一致した。
2−ピリジンプロパンアミド(6.5g、43ミリモル)を、温アセトン(500mL)中に溶解した。1−ブロモブタノン(10.0g、66ミリモル)を加え、その反応混合物を、還流させながら48時間加熱した。反応混合物を冷蔵庫で冷却し、アセトンを淡褐色固体(12g)から除いた。その固体を熱エタノール(450mL)中に溶解した。NaHCO3固体(10g)を加え、反応混合物を、攪拌しながら、6時間還流させて加熱した。反応混合物を、NaBrを除去するために濾過し、その濾液を減圧下にて蒸発させて、褐色固体残渣を得た。その残渣を、沸騰ヘキサン(500mL)で4回抽出した。各時点で、溶媒を残った固体から移して、冷凍庫で冷却した。最終的な抽出には、沸騰ヘプタン(500mL)を用いた。冷却した濾液を回収し、集めた固体を乾燥させて、1.35gの2−(2−エチルインドリジン−1−イル)アセトアミドを得た。エチルエーテル(90mL)中の2−(2−エチルインドリジン−1−イル)アセトアミド(440mg)を、水素化アルミニウムリチウム(360mg)で処理し、窒素雰囲気下で還流させながら一晩加熱した。室温にまで冷却した後、ロッシェル塩水性溶液を、溶液が確認されるまで注意深く加えた。相を分離し、その水相を、エーテルで3回抽出した。合した有機層を、0.1N HClで抽出し、その水層を2.5N NaOHで塩基性にした。その水相を、塩化メチレンで3回抽出し、有機相を減圧下にて蒸発させて、410mgの生成物を黄色褐色油状物として得た。その生成物(170mg、0.90ミリモル)をエタノール中に溶解し、フマル酸(52mg、0.45ミリモル)で処理した。標記化合物が、琥珀色固体として得られた(mp:170−175℃)。dec. MS [M+H]+ 189 m/z;微量分析はC12H16N2+C4H4O4と一致した。
実施例5:2−(2,3−ジエチルインドリジン−1−イル)エチルアミン
2−(2−エチルインドリジン−1−イル)アセトアミド(3.10g、15ミリモル)を、無水酢酸(200mL)中に溶解し、それに酢酸ナトリウム(2.3g)を加えた。反応混合物を、油槽(140℃)中で一晩加熱した。冷却した後、無水酢酸を減圧下にて蒸発させて除去した。残渣を、0.1N NaOHで処理し、塩化メチレン中に抽出した。有機相を蒸発させ、暗色残渣を得て、それを、ヘキサン中の20−40%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−シアノメチル−2−エチル−3−アセチルインドリジンとN−アセチル−2−(3−アセチル−2−エチルインドリジン−1−イル)アセトアミドの混合物を得た。1−シアノメチル−2−エチル−3−アセチルインドリジン(300mg、1.3ミリモル)を、この反応混合物から分離し、エチルエーテル(100mL)中に溶解して、水素化アルミニウムリチウム(300mg)で処理し、窒素雰囲気下で還流させながら一晩攪拌した。冷却した後、ロッシェル塩水液を、溶液が観察されるまで、攪拌しながら加えた。相を分離し、その水相をエーテルで抽出し、次いで、2.5N NaOHを用いて塩基性にし、塩化メチレンで3回抽出した。合した有機層を蒸発させて残渣を得て、それを、1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の4−9%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。褐色油状物として得られた生成物(140mg)を、エタノール中に溶解し、エタノールに溶解された1等量のフマル酸で処理した。その溶液を、蒸発させて残渣を得て、それをメチルエチルケトンを用いて再結晶化して、フマル酸塩の生成物を、淡褐色固体として得た(mp.166−171℃)。MS [M+H]+ 217 m/z;微量分析はC14H20N2+1.0 C4H4O4+0.40 H2Oと一致した。
2−(2−エチルインドリジン−1−イル)アセトアミド(3.10g、15ミリモル)を、無水酢酸(200mL)中に溶解し、それに酢酸ナトリウム(2.3g)を加えた。反応混合物を、油槽(140℃)中で一晩加熱した。冷却した後、無水酢酸を減圧下にて蒸発させて除去した。残渣を、0.1N NaOHで処理し、塩化メチレン中に抽出した。有機相を蒸発させ、暗色残渣を得て、それを、ヘキサン中の20−40%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−シアノメチル−2−エチル−3−アセチルインドリジンとN−アセチル−2−(3−アセチル−2−エチルインドリジン−1−イル)アセトアミドの混合物を得た。1−シアノメチル−2−エチル−3−アセチルインドリジン(300mg、1.3ミリモル)を、この反応混合物から分離し、エチルエーテル(100mL)中に溶解して、水素化アルミニウムリチウム(300mg)で処理し、窒素雰囲気下で還流させながら一晩攪拌した。冷却した後、ロッシェル塩水液を、溶液が観察されるまで、攪拌しながら加えた。相を分離し、その水相をエーテルで抽出し、次いで、2.5N NaOHを用いて塩基性にし、塩化メチレンで3回抽出した。合した有機層を蒸発させて残渣を得て、それを、1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の4−9%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。褐色油状物として得られた生成物(140mg)を、エタノール中に溶解し、エタノールに溶解された1等量のフマル酸で処理した。その溶液を、蒸発させて残渣を得て、それをメチルエチルケトンを用いて再結晶化して、フマル酸塩の生成物を、淡褐色固体として得た(mp.166−171℃)。MS [M+H]+ 217 m/z;微量分析はC14H20N2+1.0 C4H4O4+0.40 H2Oと一致した。
実施例6:N−[2−(2,3−ジエチルインドリジン−1−イル)エチル]−N−エチルアミン
実施例5で単離されたN−アセチル−2−(3−アセチル−2−エチルインドリジン−1−イル)アセトアミド(330mg、1.3ミリモル)を、無水エチルエーテル(120mL)中で攪拌し、それに水素化アルミニウムリチウム(330mg)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で還流させながら一晩加熱した。室温にまで冷却した後、ロッシェル塩を、全てが溶解するまで攪拌しながら加えた。相を分離し、その水相をエーテルで1回抽出した。有機相を蒸発させて残渣を得て、それを1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の3−10%メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。その生成物(110mg)を、エタノールに溶解し、その溶液を、エタノールに溶解されたフマル酸(110mg)で処理し、蒸発させて残渣を得て、それをメチルエチルケトンから再結晶化した。標記化合物を、緑がかった黄褐色固体として得た(mp:154−158℃)。マススペクトル:[M+H]+ 245 m/z。
実施例5で単離されたN−アセチル−2−(3−アセチル−2−エチルインドリジン−1−イル)アセトアミド(330mg、1.3ミリモル)を、無水エチルエーテル(120mL)中で攪拌し、それに水素化アルミニウムリチウム(330mg)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で還流させながら一晩加熱した。室温にまで冷却した後、ロッシェル塩を、全てが溶解するまで攪拌しながら加えた。相を分離し、その水相をエーテルで1回抽出した。有機相を蒸発させて残渣を得て、それを1%水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の3−10%メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。その生成物(110mg)を、エタノールに溶解し、その溶液を、エタノールに溶解されたフマル酸(110mg)で処理し、蒸発させて残渣を得て、それをメチルエチルケトンから再結晶化した。標記化合物を、緑がかった黄褐色固体として得た(mp:154−158℃)。マススペクトル:[M+H]+ 245 m/z。
実施例7:2−(2−エチル−3−プロピルインドリジン−1−イル)エチルアミン
2−(2−エチルインドリジン−1−イル)アセトアミド(1.0g、5ミリモル)を、ジクロロエタン(30mL)中に溶解し、それにトリエチルアミン(TEA、0.65mL)、N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP、60mg)および塩化プロピオニル(0.7mL)を加えた。反応混合物を、N2雰囲気下で一晩、還流させながら加熱した。冷却した反応混合物を、水と塩化メチレンの間に分配した。相を分離し、その水相を塩化メチレンで3回抽出した。有機層を合わせ、蒸発させて残渣を得て、それを酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。総量600mgの2−(2−エチル−3−プロピオニルインドリジン−1−イル)−アセトアミドを回収した。2−(2−エチル−3−プロピオニルインドリジン−1−イル)−アセトアミド(400mg、1.5ミリモル)を、無水エチルエーテル中に懸濁し、それに水素化アルミニウムリチウム(LAH、380mg)を加えた。その懸濁液を、N2雰囲気下で一晩、還流させながら加熱した。室温まで冷却させた後、その反応混合物を、エーテルとロッシェル塩水液の間に分配した。1時間攪拌した後、相を分離した。その水相を、エーテルで2回抽出した。合した有機層を蒸発させて残渣を得て、それを、4mLの濃NH4OHを含む塩化メチレン中の各5%、10%、12%メタノール1Lで溶出するシリカゲルにて精製した。標記化合物を単離し(85mg)、エタノール中に溶解し、フマル酸(65mg)のエタノール溶液で処理した。エタノールを蒸発させ、その残渣をメチルエチルケトン(MEK)から再結晶化して、標記化合物をフマル酸塩として得た(mp:154−158℃)。;質量スペクトル[M+H]+ 231 m/z。
2−(2−エチルインドリジン−1−イル)アセトアミド(1.0g、5ミリモル)を、ジクロロエタン(30mL)中に溶解し、それにトリエチルアミン(TEA、0.65mL)、N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP、60mg)および塩化プロピオニル(0.7mL)を加えた。反応混合物を、N2雰囲気下で一晩、還流させながら加熱した。冷却した反応混合物を、水と塩化メチレンの間に分配した。相を分離し、その水相を塩化メチレンで3回抽出した。有機層を合わせ、蒸発させて残渣を得て、それを酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。総量600mgの2−(2−エチル−3−プロピオニルインドリジン−1−イル)−アセトアミドを回収した。2−(2−エチル−3−プロピオニルインドリジン−1−イル)−アセトアミド(400mg、1.5ミリモル)を、無水エチルエーテル中に懸濁し、それに水素化アルミニウムリチウム(LAH、380mg)を加えた。その懸濁液を、N2雰囲気下で一晩、還流させながら加熱した。室温まで冷却させた後、その反応混合物を、エーテルとロッシェル塩水液の間に分配した。1時間攪拌した後、相を分離した。その水相を、エーテルで2回抽出した。合した有機層を蒸発させて残渣を得て、それを、4mLの濃NH4OHを含む塩化メチレン中の各5%、10%、12%メタノール1Lで溶出するシリカゲルにて精製した。標記化合物を単離し(85mg)、エタノール中に溶解し、フマル酸(65mg)のエタノール溶液で処理した。エタノールを蒸発させ、その残渣をメチルエチルケトン(MEK)から再結晶化して、標記化合物をフマル酸塩として得た(mp:154−158℃)。;質量スペクトル[M+H]+ 231 m/z。
実施例8:N−[2(2−エチル−3−プロピルインドリジン−1−イル)エチル−N−プロピルアミン
2−(2−エチルインドリジン−1−イル)アセトアミド(1.0g、5ミリモル)を、実施例7に記載のように、塩化プロピオニル(0.7mL)と反応させた。その粗生成物を、ヘキサン中の10−50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルにて部分的に精製した後、1−シアノメチル−2−エチル−3−プロピオニルインドリジンIとN−アセチル−2−(3−プロピオニル−2−エチルインドリジン−1−イル)アセトアミドIIの混合物を回収した(1.4g)。この混合物をLAHで還元し、その生成物を、水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の5−15%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、実施例7記載の化合物(570mg)と標記化合物の遊離塩基(350mg)を得た。その遊離塩基をエタノール中に溶解し、フマル酸(150mg)のエタノール溶液で処理した。溶媒を蒸発させ、褐色残渣を得て、それをMEKから再結晶化して、標記化合物のフマル酸塩(375mg)を得た。Mp:136−138℃。
2−(2−エチルインドリジン−1−イル)アセトアミド(1.0g、5ミリモル)を、実施例7に記載のように、塩化プロピオニル(0.7mL)と反応させた。その粗生成物を、ヘキサン中の10−50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルにて部分的に精製した後、1−シアノメチル−2−エチル−3−プロピオニルインドリジンIとN−アセチル−2−(3−プロピオニル−2−エチルインドリジン−1−イル)アセトアミドIIの混合物を回収した(1.4g)。この混合物をLAHで還元し、その生成物を、水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の5−15%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、実施例7記載の化合物(570mg)と標記化合物の遊離塩基(350mg)を得た。その遊離塩基をエタノール中に溶解し、フマル酸(150mg)のエタノール溶液で処理した。溶媒を蒸発させ、褐色残渣を得て、それをMEKから再結晶化して、標記化合物のフマル酸塩(375mg)を得た。Mp:136−138℃。
実施例9:2−(2−エチル−3−プロピルインドリジン−1−イル)−1−メチルエチルアミン
2−エチル−3−プロピルインドリジン(2.68g、14.3ミリモル)を、ジメチルホルムアミド(DMF、10mL)中に溶解し、それをDMF(10mL)中の新鮮な蒸留POCl3(1.4mL)溶液に加えた。油槽で40℃にて1時間加熱した後、混合液を冷却し、水で慎重に希釈した(最初の発熱)。沈殿した固体物を、濾過して回収し、メタノールおよび水から再結晶化し、オリーブ色の固体として1−ホルミル類似物を得た。Mp:80−82℃。[M+H]+216m/z。そのホルミル化合物(1.3g)を、ニトロエタン(13mL)中に溶解した。酢酸アンモニウム(520mg)を加え、反応混合物を100℃にて、N2雰囲気下で1時間加熱した。冷却した後、メタノールを加え、その反応混合物を冷凍庫に24時間置いた。揮発物を蒸発させて残渣を得て、それをヘキサン中の10−15%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのニトロオレフィン中間体を、暗赤色の固体として単離した(270mg)(mp:63−66℃)。[M+H]+273m/z。上記トロオレフィンを、さらなるニトロオレフィン(1.65g、6ミリモル)と合わせ、エーテル中のLAH(1.9g)を用いて、室温でN2下にて一晩かけて還元した。反応を停止させた後、実施例1に記載したように徐々に、その粗生成物を、水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の5−15%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(450mg)を得た。その生成物を、エタノール中に溶解し、フマル酸(209mg、1.8ミリモル)のエタノール溶液で処理した。破砕するまで、沈殿物をゆっくり形成させた。その固体を濾過により単離して、乾燥させ、フマル酸塩として標記化合物270mgを得た。Mp:184−186℃。マススペクトル:[M+H]+245m/z。
2−エチル−3−プロピルインドリジン(2.68g、14.3ミリモル)を、ジメチルホルムアミド(DMF、10mL)中に溶解し、それをDMF(10mL)中の新鮮な蒸留POCl3(1.4mL)溶液に加えた。油槽で40℃にて1時間加熱した後、混合液を冷却し、水で慎重に希釈した(最初の発熱)。沈殿した固体物を、濾過して回収し、メタノールおよび水から再結晶化し、オリーブ色の固体として1−ホルミル類似物を得た。Mp:80−82℃。[M+H]+216m/z。そのホルミル化合物(1.3g)を、ニトロエタン(13mL)中に溶解した。酢酸アンモニウム(520mg)を加え、反応混合物を100℃にて、N2雰囲気下で1時間加熱した。冷却した後、メタノールを加え、その反応混合物を冷凍庫に24時間置いた。揮発物を蒸発させて残渣を得て、それをヘキサン中の10−15%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのニトロオレフィン中間体を、暗赤色の固体として単離した(270mg)(mp:63−66℃)。[M+H]+273m/z。上記トロオレフィンを、さらなるニトロオレフィン(1.65g、6ミリモル)と合わせ、エーテル中のLAH(1.9g)を用いて、室温でN2下にて一晩かけて還元した。反応を停止させた後、実施例1に記載したように徐々に、その粗生成物を、水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の5−15%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(450mg)を得た。その生成物を、エタノール中に溶解し、フマル酸(209mg、1.8ミリモル)のエタノール溶液で処理した。破砕するまで、沈殿物をゆっくり形成させた。その固体を濾過により単離して、乾燥させ、フマル酸塩として標記化合物270mgを得た。Mp:184−186℃。マススペクトル:[M+H]+245m/z。
実施例10:1−(2−メチル−3−プロピルインドリジン−1−イル)プロパン−2−アミン
実施例9に記載の手順に従って、2−メチル−3−プロピルインドリジン(400mg)を、標記化合物(75mg)に変換した。標記化合物を、フマル酸塩に変換した(mp:147−150℃)。;質量スペクトル[M+H]+231m/z。
実施例9に記載の手順に従って、2−メチル−3−プロピルインドリジン(400mg)を、標記化合物(75mg)に変換した。標記化合物を、フマル酸塩に変換した(mp:147−150℃)。;質量スペクトル[M+H]+231m/z。
実施例11:1−(2−メチル−3−プロピルインドリジン−1−イル)ブタン−2−アミン
実施例9の手順に従って、1−ニトロプロパン(12mL)中の1−ホルミル−2−メチル−3−プロピルインドリジン(570mg、2.8ミリモル)および酢酸アンモニウム(240mg)を、攪拌しながら3時間100℃にて加熱した。ヘキサン中の5−15%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、赤色固体として対応するニトロオレフィン(270mg)を得た(mp:71−73℃)。LAHを用いて還元し、実施例9に記載したように徐々に標記化合物を得て、それをフマル酸塩に変換した(mp:183−185℃)。
実施例9の手順に従って、1−ニトロプロパン(12mL)中の1−ホルミル−2−メチル−3−プロピルインドリジン(570mg、2.8ミリモル)および酢酸アンモニウム(240mg)を、攪拌しながら3時間100℃にて加熱した。ヘキサン中の5−15%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、赤色固体として対応するニトロオレフィン(270mg)を得た(mp:71−73℃)。LAHを用いて還元し、実施例9に記載したように徐々に標記化合物を得て、それをフマル酸塩に変換した(mp:183−185℃)。
実施例12:2−(1,2,3,4−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−10−イル)エチルアミン
2−ピリジル酢酸塩(25g、150ミリモル)および2−クロロシクロヘキサノンを、乾燥ベンゼン中で42時間、ディーン・スターク・トラップ下で還流させながら加熱し、水を除去した。減圧下にて揮発物を蒸発させ、非常に厚い赤褐色油状残渣を得た。その残渣をトルエンで処理し、濾過した。そのトルエン濾液を蒸発させて、オレンジ褐色油状物を得た。その油状物を、アルミナ上でトルエン中の10%石油エーテルで溶出して精製し、1,2,3,4−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−10−カルボン酸エチルエステル2.7gを得た[L.K. Dalton; T. Teitei Aust. J. Chem. 1969 22, 1525-1530の変法]。このエチルエステル(1g、4ミリモル)を、温めながらエタノール(40mL)中に溶解した。その溶液に、2.5N NaOH(30mL)を加えた。その反応混合物を、還流させながら2時間加熱し、次いで、放冷させて、室温で2日間攪拌した。その溶液を、2N HClを用いて酸性化し、塩化メチレン中に抽出した。揮発物を減圧下にて除去し、残渣を得て、それを、ヘキサン中の5−15% 酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。対応するカルボン酸を得た。そのカルボン酸(210mg、0.98ミリモル)を、ブロモベンゼン中に溶解し、170℃にて15分間加熱した。溶媒を減圧下にて除去し、残渣を得て、それを、シリカゲル上で、ブロモベンゼンを取り除くための100%ヘキサン、続いて、生成物を単離するためのヘキサン中の5%酢酸エチルで溶出して精製した。揮発物を蒸発させ、1,2,3,4,−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール(140mg)を得た(mp:55−57℃)。[M+H]+172m/z。1,2,3,4,−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドールをホルミル化し、ニトロオレフィンに変換して、実施例9に記載のように、対応するエチルアミンに還元して、標記化合物を得た。標記化合物を、エタノール中に溶解し、フマル酸のエタノール溶液で処理した。冷凍庫に一晩置いて、結晶を形成させた。その溶液を結晶から除き、結晶をエチルエーテルですすいで、減圧下にて乾燥させて、標記化合物のフマル塩を得た(mp:166−172℃)。その濾液を、エチルエーテルで希釈し、第2の結晶の塊を回収した(mp:169−172℃)。
2−ピリジル酢酸塩(25g、150ミリモル)および2−クロロシクロヘキサノンを、乾燥ベンゼン中で42時間、ディーン・スターク・トラップ下で還流させながら加熱し、水を除去した。減圧下にて揮発物を蒸発させ、非常に厚い赤褐色油状残渣を得た。その残渣をトルエンで処理し、濾過した。そのトルエン濾液を蒸発させて、オレンジ褐色油状物を得た。その油状物を、アルミナ上でトルエン中の10%石油エーテルで溶出して精製し、1,2,3,4−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−10−カルボン酸エチルエステル2.7gを得た[L.K. Dalton; T. Teitei Aust. J. Chem. 1969 22, 1525-1530の変法]。このエチルエステル(1g、4ミリモル)を、温めながらエタノール(40mL)中に溶解した。その溶液に、2.5N NaOH(30mL)を加えた。その反応混合物を、還流させながら2時間加熱し、次いで、放冷させて、室温で2日間攪拌した。その溶液を、2N HClを用いて酸性化し、塩化メチレン中に抽出した。揮発物を減圧下にて除去し、残渣を得て、それを、ヘキサン中の5−15% 酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。対応するカルボン酸を得た。そのカルボン酸(210mg、0.98ミリモル)を、ブロモベンゼン中に溶解し、170℃にて15分間加熱した。溶媒を減圧下にて除去し、残渣を得て、それを、シリカゲル上で、ブロモベンゼンを取り除くための100%ヘキサン、続いて、生成物を単離するためのヘキサン中の5%酢酸エチルで溶出して精製した。揮発物を蒸発させ、1,2,3,4,−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール(140mg)を得た(mp:55−57℃)。[M+H]+172m/z。1,2,3,4,−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドールをホルミル化し、ニトロオレフィンに変換して、実施例9に記載のように、対応するエチルアミンに還元して、標記化合物を得た。標記化合物を、エタノール中に溶解し、フマル酸のエタノール溶液で処理した。冷凍庫に一晩置いて、結晶を形成させた。その溶液を結晶から除き、結晶をエチルエーテルですすいで、減圧下にて乾燥させて、標記化合物のフマル塩を得た(mp:166−172℃)。その濾液を、エチルエーテルで希釈し、第2の結晶の塊を回収した(mp:169−172℃)。
別の合成法:無水THF中の1,2,3,4,−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドールを、塩化メチレン中の2M 塩化オキサリルで0〜5℃にて処理した。1.5時間攪拌した後、その反応を、水酸化アンモニウムを慎重に加えて停止させた。その反応混合物を室温にさせて1時間攪拌した。その混合物を、水と塩化メチレンの間に分配した。明るい黄色の有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させて、黄色残渣を得て、それを、THF中の2M BH3−ジメチル硫化物複合体を用いて還流させながら6時間かけて還元し、標記化合物を得た。
実施例13:式1で示される化合物の結合親和性およびアゴニスト活性の決定
5HC2Cアゴニストおよび部分アゴニストとして作用する本発明の化合物の能力は、様々な標準的な医薬試験手順を用いて確認された;用いた手順および得られた結果を以下に示す。試験手順において、5−HTは、5−ヒドロキシトリプタミンを表し、mCCPは、メタ−クロロフェニルピペラジンを表し、そしてDOIは1−(2,5−ジメトキシ−4−ヨードフェニル)イソプロピルアミンを表す。
5HC2Cアゴニストおよび部分アゴニストとして作用する本発明の化合物の能力は、様々な標準的な医薬試験手順を用いて確認された;用いた手順および得られた結果を以下に示す。試験手順において、5−HTは、5−ヒドロキシトリプタミンを表し、mCCPは、メタ−クロロフェニルピペラジンを表し、そしてDOIは1−(2,5−ジメトキシ−4−ヨードフェニル)イソプロピルアミンを表す。
5−HT2C受容体に対する高親和性を評価するため、ヒト5−ヒドロキシトリプタミン−2C(h−5−HT2C)受容体を発現するcDNAを用いてトランスフェクトされたチャイニーズハムスターの卵巣(CHO)細胞系を、ウシ胎児血清、グルタミンおよびマーカー:グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(GTP)およびヒポキサンチンチミジン(HT)を含むDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)にて維持した。その細胞を、培地が中間の変化を示すと、分割して、大きな培養皿中でコンフルエントになるまで増殖させた。コンフルエントに達すると、細胞をかきとって集めた。集めた細胞を、半量の新鮮な生理学的なリン酸緩衝生理食食塩(PBS)溶液に懸濁し、低速(900×g)で遠心分離した。この操作を一回以上繰返した。次いで、回収した細胞を、10倍量の50mMトリスHCl、pH7.4および0.5mM EDTA中で、ポリトロン(polytron)を用い、設定#7にて15秒間ホモジナイズした。そのホモジネート液を900×gで15分間遠心分離し、核の粒子および他の細胞の残骸を取り除いた。そのペレットを捨て、上清流体を再び40,000×gで30分間遠心分離した。得られたペレットを、少量のトリスHCl緩衝液中に再懸濁し、組織蛋白質含有量を、一定量10〜25マイクロリットル(μl)量で決定した。ウシ血清アルブミン(BSA)を、ローリー法(Lowryら)(J. Biol. Chem., 193:265 (1951))による蛋白質測定の標準として用いた。懸濁された細胞膜量は、0.1%アスコルビン酸、10mM パルギリンおよび4mM CaCl2を含む:50mM トリスHCl緩衝液で調整し、懸濁液1mlあたり1〜2mgの組織蛋白質濃度を得た。この調製した膜懸濁液(何度も濃縮された)を1ml量に小分けにし、次の結合実験に用いるまで−70℃にて保存した。
結合測定は、96穴マイクロタイタープレート形式で、総量200μl中で行った。各穴に、50mM トリスHCl緩衝液、pH7.4中で作られた、4mM CaCl2;20μlの[125I]DOI(S.A., 2200Ci/mmol, NEN Life Science)を含むインキュベーション緩衝液60μlを加えた。
ヒトセロトニン5−HT2C受容体における[125I]DOIの解離定数、KDは、[125I]DOIの濃度を増加させる飽和結合により、0.4nMであった。この反応は、50μgの受容体蛋白質を含む100.0μlの組織懸濁液の最初の添加により開始させた。非特異結合は、20.0μl量に加えられた1μMの非標識DOIの存在下で測定した。試験化合物を、20.0μl中に加えた。混合物を、室温で60分間インキュベートした。インキュベーションは、迅速な濾過により停止させた。結合したリガンド−受容体複合体は、パッカード(登録商標)フィルターメート(Packard Filtermate)196ハーベスター(Harvester)を備えた96穴ユニフィルターにて濾過した。フィルター基板に捕捉された結合複合体を、60℃に加熱した真空オーブンにて乾燥させ、その放射活性を、6個の光学電子増倍管検出器を備えたパッカード・トップカウント(登録商標)のマイクロシェント(Microscint)−20シンチラント 40μlを用いて、液体シンチレーションにより測定した。
特異的な結合は、総結合放射活性から1μMの非標識DOIの存在下での結合量を差し引いたものとして定義される。種々の濃度の試験薬物の存在下での結合は、薬物が存在しない状況での特異的な結合のパーセントとして表される。従って、これらの結果は、試験薬物の濃度対数に対する結合対数%としてプロットされる。データポイントの非線型回帰分析法により、95%の信頼限界をもって、試験化合物のIC50とKiの両方が得られる。別法として、データポイントの下り勾配の線型回帰線をプロットし、そこからIC50値を読み取り、以下の式:
[式中、Lは用いた放射活性リガンドの濃度であり、KDは受容体に対するリガンドの解離定数であり、双方nMで表される]を解くことによりKi値を決定した。
脳内5−HT2Cでのアゴニスト応答を発揮する本発明化合物の能力は、次の手順を用いて、それらのカルシウム動員における効果を決定することにより評価した:ヒト5−HT2C受容体を安定に発現するCHO細胞を、10%ウシ胎児血清および非−必須アミノ酸を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)にて培養した。細胞を、透明底面で黒壁の96穴プレートに40K細胞/穴の密度で撒き、24時間後に5−HT2C受容体刺激カルシウム動員を評価した。カルシウム研究の場合、細胞を、ハンクス平衡塩溶液(HBS)にて37℃で60分間、カルシウム指示薬フオロ(Fluo)−3−AM色素に付した。細胞を、室温でHBSを用いて洗浄し、カルシウム画像を得るために蛍光分析イメージングプレートリーダー(FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)に移した。488nm励起は、アルゴンイオンレーザーを用いて実施し、510−560nmのエミッションフィルターを用いた。蛍光画像および相対強度を1秒間隔で取得し、FLIPRの内部流動測定標準を用いて10回基準測定した後に、細胞をアゴニスト添加により刺激した。蛍光計数の増加は、細胞内カルシウムの増加に対応する。
アゴニスト薬理学の評価の場合、アゴニストの種々の濃度に対して応答するカルシウム変化は、生の蛍光計数データの最大値から最小値を引く計算式を用いて決定した。そして、そのカルシウム変化を、5−HTの最大有効濃度のときに観察される応答の百分率で表し、EC50値は、4パラメータロジスティック関数を用いたその対数濃度%最大5−HT応答曲線の非線型回帰分析により評価した。
以下のEC50とIC50は、種々の対照化合物について与えられる:
5−HT EC50 0.5nM
DOI EC50 0.5nM
mCPP EC50 5.4nM
5−HT EC50 0.5nM
DOI EC50 0.5nM
mCPP EC50 5.4nM
このように、本発明の化合物は、脳内セロトニン5HT2C受容体に対して親和性を持ち、そして脳内セロトニン5HT2C受容体でアゴニストもしくは部分アゴニスト活性を有する。従って、これらは、本明細書中で上記した中枢神経系の病態の処置に関する興味対象である。
本明細書中で、分子量などの物理的特徴、または化学式などの化学的特徴に関して範囲が用いられている場合、その中には、その範囲内のおよび具体的な実施形態の全ての組み合わせおよびサブコンビネーションが含まれることを意図する。
本明細書中で引用もしくは記載される各特許、特許出願および刊行物の全ての開示内容は、出典明示により本明細書の一部とされる。
当業者であれば、本発明の好ましい実施形態に対して種々の変更および改変を行うことができ、そのような変更および改変は、本発明の精神を逸脱することなく行うことができる。従って、添付する特許請求の範囲は、本発明の本来的な精神および範囲の中にある全ての均等物に及ぶものである。
Claims (22)
- 式(1):
[式中、
Rは、H、C1−C6アルキル、C5−C10アリール、それぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、または−C(O)R’(ここで、R’は、C1−C6アルキル、C5−C10アリール、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールである)であり;
R1は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6フルオロアルキルであり;
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6フルオロアルキル、C5−C10アリール、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり;
R3は、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6フルオロアルキルであり;
あるいは、R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5個〜8個の炭素原子からなる環を形成していてよく;
R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立してH、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、C5−C10アリール、C5−C10アリールオキシ、それぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、C2−C8アルケニル、C2−C6アルカノイル、C2−C6アルカノイルオキシ、C2−C6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、C2−C6アルカンアミド、C1−C6アルカンスルホンアミド、アミノ、C1−C6モノアルキルアミノ、アルキル部分につき1個〜6個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、C3−C8シクロアルキル、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクロアルキルであり;
R8は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC5−C10アリールであり;
ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はいずれも、飽和もしくは不飽和であり、また、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシもしくはC1−C6フルオロアルコキシから独立して選択される1個〜5個の置換基で置換されていてもよい]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。 - Rが、HまたはC1−C6アルキルから選択されるところの、請求項1記載の化合物。
- R1が、HまたはC1−C6アルキルから選択されるところの、請求項1または請求項2記載の化合物。
- R2が、置換されていてもよいフェニルまたはC1−C6アルキルから選択されるところの、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、HまたはC1−C6アルキルから選択されるところの、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2とR3が、一緒になって5個〜8個の炭素原子からなる環を形成しているところの、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R4、R5、R6、およびR7が、それぞれH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3フルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、またはC2−C8アルケニルから独立して選択されるところの、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R4、R5、R6およびR7が、それぞれH、ハロゲンまたはC1−C6アルキルから独立して選択されるところの、請求項7記載の化合物。
- R4、R5、R6、およびR7が、それぞれHであるところの、請求項8記載の化合物。
- R8が、HまたはC1−C6アルキルから選択されるところの、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R8がHであるところの、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 2−(2−フェニルインドリジン−1−イル)エチルアミン;
2−(3−エチル−2−フェニルインドリジン−1−イル)エチルアミン;
2−(2−フェニル−3−プロピルインドリジン−1−イル)エチルアミン;
2−(2−エチルインドリジン−1−イル)エチルアミン;
2−(2,3−ジエチルインドリジン−1−イル)エチルアミン;
N−[2−(2,3−ジエチルインドリジン−1−イル)エチル]−N−エチルアミン;
2−(2−エチル−3−プロピルインドリジン−1−イル)エチルアミン;
N−[2−(2−エチル−3−プロピルインドリジン−1−イル)エチル]−N−プロピルアミン;
2−(2−エチル−3−プロピルインドリジン−1−イル)−1−メチルエチルアミン;
1−(2−メチル−3−プロピルインドリジン−1−イル)プロパン−2−アミン;
1−(2−メチル−3−プロピルインドリジン−1−イル)ブタン−2−アミン;
2−(1,2,3,4−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−10−イル)エチルアミン;
またはその医薬上許容される塩であるところの、請求項1記載の化合物。 - 統合失調症、分裂病様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病の障害、L−DOPA−誘導精神病、アルツハイマー痴呆に付随する精神病、パーキンソン病に付随する精神病、レーヴィ小体病に付随する精神病、痴呆、記憶障害、またはアルツハイマー病に付随する知的欠損障害に罹患した患者を処置するための方法であって、該患者に請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
- 患者が統合失調症に罹患しているところの、請求項13記載の方法。
- 双極性障害、うつ病性障害、気分エピソード、不安障害、適応障害、または摂食障害に罹患した患者を処置するための方法であって、該患者に請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
- 双極性障害が、双極I型障害、双極II型障害、または循環病であり;うつ病性障害が、大うつ病性障害、気分変調性障害、または物質誘発性気分障害;気分エピソードが、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソード、または軽躁エピソードであり;不安障害が、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、特定恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害、または物質誘発性不安障害であるところの、請求項15記載の方法。
- 病態が、うつ病性障害、双極性障害または気分エピソードであるところの、請求項16記載の方法。
- 癲癇、睡眠障害、偏頭痛、薬物中毒、アルコール依存症、性機能障害、胃腸の障害、または肥満症に罹患した患者を処置するための方法であって、該患者に請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
- 外傷、脳卒中または脊髄損傷に付随する中枢神経系の欠陥に罹患した患者を処置するための方法であって、該患者に請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および1種または複数の医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 統合失調症、分裂病様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病の障害、L−DOPA−誘導精神病、アルツハイマー痴呆に付随する精神病、パーキンソン病に付随する精神病、レーヴィ小体病に付随する精神病、痴呆、記憶障害、またはアルツハイマー病に付随する知的欠損障害の処置のための、
または、双極性障害、うつ病性障害、気分エピソード、不安障害、適応障害、または摂食障害の処置のための、
または、癲癇、睡眠障害、偏頭痛、薬物中毒、アルコール依存症、性機能障害、胃腸の障害、または肥満症の処置のための、
または、外傷、脳卒中または脊髄損傷に付随する中枢神経系の欠陥の処置のための医薬の製造に関する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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