JP2007517826A - 中枢神経系疾患の処置のための5−ヒドロキシトリプタミンレセプター(5−ht)のモジュレーターとしての、1−ベンジル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1h−キナゾリン−2−オン誘導体、ならびにそれぞれの1h−ベンゾ(1,2,6)チアジアジン−2,2−ジオキシドおよび1,4−ジヒドロベンゾ(d)(1,3)オキサジン−2−オン誘導体 - Google Patents
中枢神経系疾患の処置のための5−ヒドロキシトリプタミンレセプター(5−ht)のモジュレーターとしての、1−ベンジル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1h−キナゾリン−2−オン誘導体、ならびにそれぞれの1h−ベンゾ(1,2,6)チアジアジン−2,2−ジオキシドおよび1,4−ジヒドロベンゾ(d)(1,3)オキサジン−2−オン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
[式中、Yは、CまたはSであり;mは、YがCであるときは1であり、YがSであるときは2であり;nは、1または2であり;pは、0〜3であり;qは、1〜3であり;Zは、−(CRaRb)r−または−SO2−(rは0〜2であり、RaおよびRbは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである)であり;Xは、CHまたはNであり;R2は、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり;好ましくは、R2は、一つ以上のトリフルオロメチル、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシで場合により置換されたアリール、より好ましくはフェニルであり;Aは、−NR3−または−O−(R3は、水素、アルキル、アシル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである)であり;その他の置換基は、クレーム中に定義されたとおりである]で示される置換キナゾリノン化合物、または薬学的に許容され得るその塩に関するものである。該化合物は、5−ヒドロキシトリプタミンレセプターのモジュレーターであり、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、食物摂取障害およびハンチントン病のような、中枢神経系の疾患の処置に役立つ。
Description
mは、YがCであるときは1であり、YがSであるときは2であり;
nは、1または2であり;
pは、0〜3であり;
qは、1〜3であり;
Zは、−(CRaRb)r−または−SO2−(rは0〜2であり、RaおよびRbは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである)であり;
Xは、CHまたはNであり;
R1は、それぞれ、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−S(O)s−Rc、−C(=O)−NRcRd、−SO2−NRcRd、―N(Rc)−C(=O)−Rdまたは−C(=O)Rc(ここで、sは、0〜2であり、RcおよびRdは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである)であり;
R2は、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり;好ましくは、R2は、一つ以上のトリフルオロメチル、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシで場合により置換された、アリール、より好ましくはフェニルであり;
Aは、−NR3−または−O−(ここで、R3は、水素、アルキル、アシル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり;好ましくは、R3は、水素、アルキルまたはアミドアルキルである)であり;
R4およびR5は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはR4およびR5の一方は、R3およびそれらの間の原子と一緒になって、窒素または酸素であるヘテロ原子を場合により含む、3〜7員環を形成してもよく;
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはR6およびR7の一方は、R10およびそれらが結合している原子と一緒になって、3〜7員環を形成してもよいか、またはR6およびR7の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜7員環を形成してもよいか、またはR6およびR7の一方は、R8およびR9の一方、およびそれらが結合している原子と一緒になって、3〜7員環を形成してもよい]
で示される置換キナゾリノン化合物、または薬学的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関するものである。
mは、YがCであるときは1であり、YがSであるときは2であり;
nは、1または2であり;
pは、0〜3であり;
qは、1〜3であり;
Zは、−(CRaRb)r−または−SO2−(ここで、rは0〜2であり、RaおよびRbは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである)であり;
Xは、CHまたはNであり;
R1は、それぞれ、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−S(O)s−Rc、−C(=O)−NRcRd、−SO2−NRcRd、―N(Rc)−C(=O)−Rdまたは−C(=O)Rc(ここで、sは、0〜2であり、RcおよびRdは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである)であり;
R2は、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり;好ましくは、R2は、一つ以上のトリフルオロメチル、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシで場合により置換された、アリール、より好ましくはフェニルであり;
Aは、−NR3−または−O−(R3は、水素、アルキル、アシル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり;好ましくは、R3は、水素、アルキルまたはアミドアルキルである)であり;
R4およびR5は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはR4およびR5の一方は、R3およびそれらの間の原子と一緒になって、窒素または酸素であるヘテロ原子を場合により含む、3〜7員環を形成してもよく;
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはR6およびR7の一方は、R10およびそれらが結合している原子と一緒になって、3〜7員環を形成してもよいか、またはR6およびR7の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜7員環を形成してもよいか、またはR6およびR7の一方は、R8およびR9の一方、およびそれらが結合している原子と一緒になって、3〜7員環を形成してもよい]
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩、溶媒和もしくはプロドラッグを提供する。
で示される化合物を、下式:
で示される複素環式アミンと反応させて、式(IV)の化合物を得ることを含み得る:
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸とで形成されるか、または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などのような有機酸とで形成される酸付加塩;または
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンで置き換えられるか、または有機もしくは塩基と共役するときに形成される塩。許容され得る有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを包含する。許容され得る無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを包含する。
(1)疾患状態を防止すること、すなわち、疾患状態に曝されているか、またはその素質がある可能性があるが、該疾患状態の症状に未だ直面または示していない対象者に、疾患状態の臨床的症状が発生しないようにすること、
(2)疾患状態を阻止すること、すなわち、疾患状態またはその臨床的症状の発生を停滞させること、あるいは、
(3)疾患状態を救済すること、すなわち、疾患状態またはその臨床的症状の一時的もしくは恒久的な退化を惹起すること
を包含する。
mは、YがCであるときは1であり、YがSであるときは2であり;
nは、1または2、好ましくは1であり;
pは、0〜3であり;
qは、1〜3、好ましくは2であり;
Zは、−(CRaRb)r−または−SO2−(ここで、rは0〜2であり、RaおよびRbは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである)であり;好ましくは、Zは、−(CRaRb)r−であり、rは1であり、RaおよびRbは水素であり;
Xは、CHまたはNであり;
R1は、それぞれ、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−S(O)s−Rc、−C(=O)−NRcRd、−SO2−NRcRd、―N(Rc)−C(=O)−Rdまたは−C(=O)Rc(ここで、sは、0〜2であり、RcおよびRdは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである)であり;好ましくは、R1は、それぞれ、独立して、ハロ、アルキルまたはアルコキシであり;
R2は、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり;好ましくは、R2は、一つ以上のトリフルオロメチル、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシで場合により置換されたアリール、より好ましくはフェニルであり;
Aは、−NR3−または−O−(R3は、独立して、水素、アルキル、アシル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである)であり;好ましくは、R3は、水素、アルキル、アシル、アミドアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはR4およびR5の一方は、R3およびそれらの間の原子と一緒になって、窒素または酸素なるヘテロ原子を場合により含む、3〜7員環を形成してもよく;
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはR6およびR7の一方は、R10およびそれらが結合している原子と一緒になって、3〜7員環を形成してもよいか、またはR6およびR7の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜7員環を形成してもよいか、またはR6およびR7の一方は、R8およびR9の一方、およびそれらが結合している原子と一緒になって、3〜7員環を形成してもよい]
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩、溶媒和もしくはプロドラッグを提供する。
で示されてもよい。
R11は、それぞれ、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノまたはハロアルキルであり;
X、Y、A、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、m、n、pおよびrは、本明細書に定義されたとおりである]
で示され得る。
で示され得る。
で示され得る。式Vの一定の実施態様では、sは、0、1または2であり、R11は、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである。好ましくは、R11は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである。
一定の実施態様では、主題の化合物は、式VI:
で示され得る。
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1−ブロモ−2−ブロモメチル−3−ニトロ−ベンゼン
1−(4−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン
この実施例で記載されている合成手順を、スキームEで示される方法に従って実施した。
4−(2−シアノ−3−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(3−アミノ−2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[2−アミノメチル−3−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[2−シアノ−3−(2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、MS(M+H)+:425.2;
4−[2−シアノ−3−(3−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、MS(M+H)+:425.2;
4−[2−シアノ−3−(3−クロロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、MS(M+H)+:441.2;
4−[2−シアノ−3−(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、MS(M+H)+:441.2;
4−[2−シアノ−3−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、MS(M+H)+:441.2;
4−[2−シアノ−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、MS(M+H)+:443.1;
4−[2−シアノ−3−(3,4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、MS(M+H)+:475.2;
4−[2−シアノ−3−(2,3−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、MS(M+H)+:443.1;
4−[2−シアノ−3−(2,3−クロロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、MS(M−H)−:473.2;
4−[3−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−2−シアノ−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、MS(M+H)+:459.2;
4−[2−シアノ−3−(2−メチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、MS(M+H)+:365.2;及び
4−[2−シアノ−3−(3−メチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。
4−[2−アミノメチル−3−(2−フルオロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[2−アミノメチル−3−(3−フルオロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。MS(M+H)+:415.3;
4−[2−アミノメチル−3−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。MS(M+H)+:415.3;
4−[2−アミノメチル−3−(2−クロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。MS(M+H)+:431.3;
4−[2−アミノメチル−3−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。MS(M+H)+:431.3;
4−[2−アミノメチル−3−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。MS(M+H)+:431.3;
4−[2−アミノメチル−3−(2,3−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。MS(M+H)+:433.2;
4−[2−アミノメチル−3−(3,4−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。MS(M+H)+:433.2;
4−[2−アミノメチル−3−(2,3−ジクロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。MS(M+H)+:465.2;
4−[2−アミノメチル−3−(3,4−ジクロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。MS(M+H)+:465.2;
4−[2−アミノメチル−3−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。MS(M+H)+:449.2;
4−[2−アミノメチル−3−(2−メチル−ベンジルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。MS(M+H)+:411.3;及び
4−[2−アミノメチル−3−(3−メチル−ベンジルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。
1−(4−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン
28。4−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−5−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(179mg、0.41mmol)をエタノール4mlに溶解した。この溶液に、2M エタノール性塩酸溶液(3ml)を加えた。反応混合物を100℃で20分間加熱し、その時点で結晶質固体が形成された。溶液を室温に冷却し、1−(4−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン塩酸塩77mgを明黄色の粉末として回収した。MS:(M+H)+:341
1−(3−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン塩酸塩。MS(M+H)+:341;
1−(2−クロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン塩酸塩。MS(M+H)+:357;
1−(3−クロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン塩酸塩。MS(M+H)+:357;
1−(4−クロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン塩酸塩。MS(M+H)+:357;
1−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン塩酸塩。MS(M+H)+:359;
1−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン塩酸塩。MS(M+H)+:359;
1−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン塩酸塩。MS(M+H)+:391;
1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン塩酸塩。MS(M+H)+:391;
1−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン塩酸塩。MS(M+H)+:375;
1−(2−メチル−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン塩酸塩。MS(M+H)+:337;及び
1−(2−メチル−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン塩酸塩。MS(M+H)+:337。
1−ベンジル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド
1−(3−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド塩酸塩。MS(M+H)+:377。
1−(4−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド塩酸塩。MS(M+H)+:377。
1−(2−クロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド塩酸塩。MS(M+H)+:393。
1−(3−クロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド塩酸塩。MS(M+H)+:393。
1−(4−クロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド塩酸塩。MS(M+H)+:393。
1−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド塩酸塩。MS(M+H)+:395。
1−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド塩酸塩。MS(M+H)+:395。
1−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド塩酸塩。MS(M+H)+:427。
1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド塩酸塩。MS(M+H)+:427。
1−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド塩酸塩。MS(M+H)+:411;及び
1−(2−メチル−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド塩酸塩。MS(M+H)+:373。
1−(3−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン
この実施例に記載の合成手順を、スキームFに示した方法に従って実施した。
(2−ブロモ−6−ニトロ−ベンジル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(2−アミノ−6−ブロモ−ベンジル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
3−ブロモ−2−メチルアミノメチル−フェニルアミン
5−ブロモ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン
5−ブロモ−1−(3−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2オン
5−ブロモ−1−(2−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン。MS:349.1(M+H)+。
5−ブロモ−1−(4−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン。MS:351.1(M+H)+。
3−(5−ブロモ−3−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イルメチル)−ベンゾニトリル。MS:356.1(M+H)+。
1−(3−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン
1−(2−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン塩酸塩。MS:355(M+H)+;
1−(4−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン塩酸塩。MS:355(M+H)+;及び
3−(3−メチル−2−オキソ−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イルメチル)−ベンゾニトリル塩酸塩。MS:362(M+H)+。
2−(1−ベンジル−2−オキソ−5−ピペラジン−1−イル−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−アセトアミド塩酸塩。MS:379(M+H)+;
1−ベンジル−3−エチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン塩酸塩。MS:350(M+H)+;;
2−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−2−オキソ−5−ピペラジン−1−イル−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−アセトアミド塩酸塩。MS:398(M+H)+;
1−ベンジル−3−イソプロピル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−lH−キナゾリン−2−オン塩酸塩。MS:364(M+H)+;;
1−(2−フルオロ−ベンジル)−3−イソプロピル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン塩酸塩。MS:382(M+H)+;;
1−(3−クロロ−ベンジル)−3−イソプロピル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン塩酸塩。MS:398(M+H)+;;
1−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−3−イソプロピル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン塩酸塩。MS:400(M+H)+;;
1−(4−フルオロ−ベンジル)−3−イソプロピル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン塩酸塩。MS:382(M+H)+;;及び
1−(3−フルオロ−ベンジル)−3−イソプロピル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン塩酸塩。MS:382(M+H)+;。
1−ベンジル−3−メチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド塩酸塩MS:373(M+H) +
この実施例で記載されている合成手順を、スキームGで示される方法に従って実施した。
5−ブロモ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド
1−ベンジル−5−ブロモ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド
1−ベンジル−3−メチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド
1−ベンジル−5−ピペラジン−1−イル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2−オン
この実施例で記載されている合成手順を、スキームHで示される方法に従って実施した。
酢酸2−ブロモ−6−ニトロ−ベンジルエステル
2−ブロモ−6−ニトロ−フェニルメタノール
(2−アミノ−6−ブロモ−フェニル)−メタノール
5−ブロモ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2−オン
4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−ベンジル−5−ピペラジン−1−イル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2−オン
1−ベンジル−5−ピペラジン−1−イル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2−オン
1−(3−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2−オン塩酸塩。MS:342(M+H)+
1−ベンジル−6−フルオロ−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン
この実施例で記載されている合成手順を、スキームIで示される方法に従って実施した。
4−(2−シアノ−3,6−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(3−ベンジルアミノ−2−シアノ−6−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(2−アミノメチル−3−ベンジルアミノ−6−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(1−ベンジル−6−フルオロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−ベンジル−6−フルオロ−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン
1−(3−フルオロ−ベンジル)−7−メトキシ−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン
この実施例で記載されている合成手順を、スキームJで示される方法に従って実施した。
2−クロロ−5−フルオロ−1,3−ジニトロ−ベンゼン
4−フルオロ−2,6−ジニトロベンゾニトリル
4−メトキシ−2,6−ジニトロベンゾニトリル
4−(2−シアノ−5−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(3−アミノ−2−シアノ−5−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(3−ベンゾイルアミノ−2−シアノ−5−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(2−アミノメチル−3−ベンジルアミノ−5−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−5−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−(3−フルオロ−ベンジル)−7−メトキシ−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように配合された。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、1つ以上の式Iの化合物を意味する。
約0.025〜0.5%の活性化合物を含有する数種類の水性懸濁液を、経鼻噴霧剤配合物として調製した。この配合物は、たとえば微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどのような、不活性成分を場合により含有した。塩酸を加えて、pHを調整してもよい。この経鼻噴霧剤配合物は、代表的には1作動あたり約50〜100μlの配合物を送達する、経鼻噴霧剤定量ポンプを介して送達された。代表的な投与スケジュールは、4〜12時間ごとに2〜4回の噴霧であった。
放射性リガンド結合の研究
本実施例は、式Iの化合物のin vitroでの放射性リガンド結合の研究を例示する。
に濃度−結合データを当てはめることによって定量した。特異的結合の窓は、Bmaxと基底パラメーターとの差である。
認知強化
本発明の化合物の認知強化特性は、動物の認知のモデル:すなわち対象認識任務モデル中に存在し得る。4ヶ月齢の雄のWistar系ラット(Charles River、オランダ国)を用いた。化合物を、毎日製造し、生理食塩水に溶解し、3様の用量で試験した。投与は、常に、T1の60分前に腹腔内に与えた(注射量:1mg/kg)。臭化水素酸スコポラミンを、化合物注射の30分後に注射した。二つの等しい試験群を、24匹のラットで構成し、二つの実験によって試験した。用量の試験順序は、無作為に決定した。実験は、二重盲検プロトコルを用いて実施した。ラットは、すべて、用量条件のそれぞれで一回処理した。対象認知試験は、Ennaceur, A., Delacour, J.[1988,「A new one-trial test for neurological studies of memory in rats, 1: Behavioral data」Behav. Brain Res., 31, 47-59]が記載したとおりに実施した。
Claims (69)
- 式(I):
[式中、Yは、CまたはSであり;
mは、YがCであるときは1であり、YがSであるときは2であり;
nは、1または2であり;
pは、0〜3であり;
qは、1〜3であり;
Zは、−(CRaRb)r−または−SO2−(ここで、rは0〜2であり、RaおよびRbは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである)であり;
Xは、CHまたはNであり;
R1は、それぞれ、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−S(O)s−Rc、−C(=O)−NRcRd、−SO2−NRcRd、―N(Rc)−C(=O)−Rdまたは−C(=O)Rc(ここで、sは、0〜2であり、RcおよびRdは、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである)であり;
R2は、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり;
Aは、−NR3−または−O−(R3は、独立して、水素、アルキル、アシル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである)であり;
R4およびR5は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはR4およびR5は、それらが共有する炭素原子と一緒になって、窒素または酸素なるヘテロ原子を場合により含む、3〜6員環を形成してもよく;
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ、独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはR6およびR7の一方は、R10およびそれらが結合している原子と一緒になって、3〜7員環を形成してもよいか、またはR6およびR7の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜7員環を形成してもよいか、またはR6およびR7の一方は、R8およびR9の一方、およびそれらが結合している原子と一緒になって、3〜7員環を形成してもよい]
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩。 - nが1である、請求項1記載の化合物。
- Zが−(CRaRb)r−である、請求項2記載の化合物。
- XがNであり、qが2である、請求項3記載の化合物。
- rが1である、請求項4記載の化合物。
- RaおよびRbが水素である、請求項5記載の化合物。
- R2が、一つ以上のトリフルオロメチル、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシで場合により置換されたフェニルもしくはナフチルである、請求項6記載の化合物。
- R2が、フェニル、2−ハロフェニル、3−ハロフェニル、4−ハロフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,3−ジハロフェニル、2,4−ジハロフェニル、2,5−ジハロフェニル、2,6−ジハロフェニル、3,4−ジハロフェニル、3,5−ジハロフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、または2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラニル(該ハロは、それぞれ、独立して、フルオロまたはクロロである)である、請求項7記載の化合物。
- pが0または1であり、R1がハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである、請求項7記載の化合物。
- Aが−NR3−である、請求項7記載の化合物。
- R4およびR5が水素である、請求項10記載の化合物。
- R3が水素である、請求項11記載の化合物。
- R3がアルキルである、請求項11記載の化合物。
- R6、R7、R8およびR9が水素である、請求項10記載の化合物。
- R2が、場合により置換されたヘテロアリールである、請求項6記載の化合物。
- Aが−O−である、請求項7記載の化合物。
- YがCであり、mが1である、請求項6記載の化合物。
- R2が、場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたナフチルである、請求項17記載の化合物。
- R2が、フェニル、2−ハロフェニル、3−ハロフェニル、4−ハロフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,3−ジハロフェニル、2,4−ジハロフェニル、2,5−ジハロフェニル、2,6−ジハロフェニル、3,4−ジハロフェニル、3,5−ジハロフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、または2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラニル(該ハロは、それぞれ、独立して、フルオロまたはクロロである)である、請求項18記載の化合物。
- pが0または1であり、R1がハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである、請求項18記載の化合物。
- R4およびR5が水素である、請求項18記載の化合物。
- Aが−NR3−である、請求項21記載の化合物。
- R3が水素である、請求項22記載の化合物。
- R3がアルキルである、請求項22記載の化合物。
- R6、R7、R8およびR9が水素である、請求項21記載の化合物。
- YがSであり、mが2である、請求項6記載の化合物。
- Aが−O−である、請求項26記載の化合物。
- R2が、場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたナフチルである、請求項26記載の化合物。
- R2が、フェニル、2−ハロフェニル、3−ハロフェニル、4−ハロフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,3−ジハロフェニル、2,4−ジハロフェニル、2,5−ジハロフェニル、2,6−ジハロフェニル、3,4−ジハロフェニル、3,5−ジハロフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、または2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラニル(該ハロは、それぞれ、独立して、フルオロまたはクロロである)である、請求項28記載の化合物。
- pが0または1であり、R1がハロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、請求項28記載の化合物。
- R4およびR5が水素である、請求項28記載の化合物。
- Aが−NR3−である、請求項31記載の化合物。
- R3が水素である、請求項32記載の化合物。
- R3がアルキルである、請求項32記載の化合物。
- R6、R7、R8およびR9が水素である、請求項31記載の化合物。
- rが1であり、RaおよびRbが水素である、請求項38記載の化合物。
- nが1であり、R4およびR5が水素である、請求項39記載の化合物。
- XがNである、請求項40記載の化合物。
- R6、R7、R8およびR9が水素である、請求項41記載の化合物。
- R6、R7、R8およびR9が水素である、請求項43記載の化合物。
- R3が水素である、請求項44記載の化合物。
- R3がアルキルである、請求項44記載の化合物。
- R3がアセトアミジルである、請求項44記載の化合物。
- pが0または1であり、R1がアルキル、ハロ、アルコキシまたはハロアルキルである、請求項44記載の化合物。
- sが1であり、R11がアルキル、ハロ、アルコキシ、シアノまたはハロアルキルである、請求項44記載の化合物。
- sが0、1または2であり、R11が、それぞれ、独立して、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノまたはハロアルキルである、請求項44記載の化合物。
- sが0、1または2であり、R11が、それぞれ、独立して、フルオロまたはクロロである、請求項44記載の化合物。
- pが0または1であり、R1がメチル、エチル、メトキシ、フルオロまたはトリフルオロメチルである、請求項44記載の化合物。
- R6、R7、R8およびR9が水素である、請求項53記載の化合物。
- R3が水素である、請求項54記載の化合物。
- R3がアルキルである、請求項54記載の化合物。
- R3がアセトアミジルである、請求項54記載の化合物。
- pが0または1であり、R1がアルキル、ハロ、アルコキシまたはハロアルキルである、請求項54記載の化合物。
- sが0、1または2であり、R11がアルキル、ハロ、アルコキシ、シアノまたはハロアルキルである、請求項54記載の化合物。
- sが2であり、R11が、それぞれ、独立して、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノまたはハロアルキルである、請求項54記載の化合物。
- pが0または1であり、R1がメチル、エチル、メトキシ、フルオロまたはトリフルオロメチルである、請求項54記載の化合物。
- sが0、1または2であり、R1が、それぞれ、独立して、フルオロまたはクロロである、請求項58記載の化合物。
- 1−ベンジル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−ベンジル−3−メチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(3−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−lH−キナゾリン−2−オン;
1−(4−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(2−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(4−クロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(2−クロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(3−クロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(2−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(3−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(4−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
3−(3−メチル−2−オキソ−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イルメチル)−ベンゾニトリル;
3−エチル−1−(4−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
2−(1−ベンジル−2−オキソ−5−ピペラジン−1−イル−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−アセトアミド;
1−ベンジル−3−エチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
2−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−2−オキソ−5−ピペラジン−1−イル−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−アセトアミド;
1−(3−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−ベンジル−3−メチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド;
1−(3−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド;
1−(4−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド;
1−(2−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド;
1−ベンジル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド;
1−(2−クロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド;
1−(3−クロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド;
1−(3−クロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド;
1−(4−クロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド;
1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド;
1−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド;
1−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド;
1−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド;
1−(3−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド;
1−ベンジル−5−ピペラジン−1−イル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2−オン;
1−(2−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2−オン;
1−(3−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2−オン;
1−ベンジル−3−イソプロピル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(2−フルオロ−ベンジル)−3−イソプロピル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(3−クロロ−ベンジル)−3−イソプロピル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−lH−キナゾリン−2−オン;
1−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−3−イソプロピル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(2−メチル−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(4−フルオロ−ベンジル)−3−イソプロピル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(3−フルオロ−ベンジル)−3−イソプロピル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(2−メチル−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(2−クロロ−ベンジル)−7−メチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(2−フルオロ−ベンジル)−7−メチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(2−メチル−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2−ジオキシド;
1−(2,3−ジメチル−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(2,6−ジメチル−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−ベンジル−5−ピペラジン−1−イル−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(3−フルオロ−ベンジル)−7−メチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−ベンジル−7−エチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
7−エチル−1−(3−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
7−エチル−1−(2−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(2−クロロ−ベンジル)−7−エチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(3−フルオロ−ベンジル)−7−メトキシ−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(2−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(3−フルオロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−ベンジル−6−フルオロ−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(3−クロロ−ベンジル)−7−エチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−7−エチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(2−フルオロ−ベンジル)−7−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(3−フルオロ−ベンジル)−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−7−エチル−5−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;
7−エチル−5−ピペラジン−1−イル−1−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン;及び
1−(3−クロロ−ベンジル)−5−ピペラジン−1−イル−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン
から選ばれる、請求項1記載の化合物。 - 有効量の請求項1記載の化合物を、薬学的に許容され得る担体と混合して含む薬学的組成物。
- 対象者における中枢神経系の疾患状態の処置に有用な医薬の製造のための、請求項1〜64のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 疾患状態が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、食物摂取障害およびハンチントン病から選ばれる、請求項66記載の使用。
- 対象者における胃腸管の障害の処置に有用な医薬の製造のための、請求項1記載の化合物の使用。
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