CN115501207A - 左乙拉西坦缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

左乙拉西坦缓释制剂及其制备方法 Download PDF

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CN115501207A CN202210910195.8A CN202210910195A CN115501207A CN 115501207 A CN115501207 A CN 115501207A CN 202210910195 A CN202210910195 A CN 202210910195A CN 115501207 A CN115501207 A CN 115501207A
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雷继峰
谭然然
施陈君
岳唯唯
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Shanghai Anbison Laboratory Co ltd
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Abstract

本申请公开了左乙拉西坦缓释制剂及其制备方法，该缓释制剂其由多个单元体组成，每个单元体从内到外依次包含核芯、缓释层和修饰层，并且具有更好的稳定性和口感。

Description

左乙拉西坦缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及治疗癫痫药物的领域，具体涉及左乙拉西坦缓释制剂及其制备方法。
背景技术
左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)是比利时UCB公司研制的第二代乙酰胆碱激动剂，为吡咯烷酮衍生物，用于治疗局限性及继发性全身性癫痫。该药于1999年经美国FDA批准。该药具有选择性保护局限性和原发性全身性癫痫的独特药理作用，具有良好耐受性，是药物相互作用低的新型广谱抗癫痫药物，临床应用前景广阔。左乙拉西坦片最初由优时比于1999年在美国上市，商品名为
Figure BDA0003773750590000011
随后美国分别于2003年7月批准左乙拉西坦溶液剂(商品名：
Figure BDA0003773750590000012
)上市，2006年7月批准左乙拉西坦注射液(商品名
Figure BDA0003773750590000013
)上市，2008年9月批准左乙拉西坦缓释片(商品名
Figure BDA0003773750590000014
XR)上市。
2006年优时比(UCB)研制的左乙拉西坦片在中国批准上市，规格为0.25g、0.5g、1.0g，商品名为开浦兰
Figure BDA0003773750590000015
2011年优时比(UCB)的口服溶液剂在中国批准上市，规格为10％。2017年优时比(UCB)的左乙拉西坦注射用浓溶液在中国批准上市，规格为5ml:500mg。优时比(UCB)研制的左乙拉西坦缓释片(商品名
Figure BDA0003773750590000016
XR，规格500mg、750mg)未在中国申请上市。目前，国内仅有仿制药左乙拉西坦缓释片批准上市，并无由多单元体组成的缓释制剂批准上市。而左乙拉西坦缓释片仅适用于12岁以上儿童和成人的缓释片，为每日1次给药，但应整粒吞服，不可咀嚼、破坏或者压碎药物，缓释片片重在750mg左右，不适合有吞咽困难的患者和儿童服用。国内适用于4-11岁儿童的口服剂型只有口服液和普通片，二者口服给药都为每日2次，且口服给药后会有左乙拉西坦苦味。
发明内容
针对当前临床应用的情况，本申请提供的由多个单元体组成的左乙拉西坦缓释制剂，单元体直径小于5mm，有利于剂量调整，更利于儿童和有吞咽困难的老年患者服用。通过先进的包衣技术，在单元体外包裹一层修饰层，口感好，易于患者接受，且具有降低血药波动、降低毒副作用，体内吸收重现性好，个体差异小，吸收不受食物影响的效果特点，可减少用药次数，实现每日一次给药，改善患者的依从性。并且，与已有的技术相比，制备工艺简单，稳定性好，生产成本低，适合工业化大生产。
本申请的一个或多个实施方式提供左乙拉西坦缓释制剂，其由多个单元体组成，每个单元体从内到外依次包含核芯、缓释层和修饰层；
所述核芯包含填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种以及左乙拉西坦；
所述缓释层包含增塑剂、致孔剂中的至少一种以及缓释材料；
所述修饰层包含粘合剂、矫味剂、pH调节剂、抗粘剂、香精中的一种或多种。
本申请的一个或多个实施方式提供制备左乙拉西坦缓释制剂的方法，其包括
(1)制备含左乙拉西坦的核芯：将左乙拉西坦与填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种在水中混合制得湿颗粒，将所述湿颗粒直接干燥后制得颗粒型核芯；任选地，将左乙拉西坦与填充剂中混合，加入粘合剂的水溶液制得湿颗粒，将所述湿颗粒直接干燥后制得颗粒型核芯，或者通过挤出滚圆和干燥制得微丸型核芯；任选地，将干燥后的颗粒与润滑剂和助流剂中的一种或多种混合后压片得到微片型核芯；
(2)制备缓释层包衣液：将缓释材料和增塑剂、致孔剂中的一种或两种溶于或分散于适当溶剂中，制成缓释包衣液；
(3)制备缓释单元体：将步骤(1)得到的含药左乙拉西坦的核芯，至于流化床或其它包衣设备内，开启风机后，核芯在流化床或包衣设备内处于运动状态，将步骤(2)中得到的缓释包衣液经雾化喷枪喷入，即得缓释单元体；
(4)制备修饰层包衣液：将粘合剂、矫味剂、pH调节剂、抗粘剂、香精中的一种或多种溶于或分散于适当溶剂中，制成修饰层包衣液；
(5)制备经修饰的单元体：将步骤(3)得到的缓释单元体，置于流化床或其它包衣设备内，开启风机后，核芯在流化床或包衣设备内处于运动状态，将步骤(4)中得到的修饰层包衣液经雾化喷枪喷入，即得经修饰的单元体；
(6)制备缓释制剂：将步骤(5)中得到的单元体，任选地与直接或与少量具有抗静电效果的辅料混合后，装入胶囊或药用复合袋内，即制成左乙拉西坦缓释制剂。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的左乙拉西坦缓释制剂在制备抗癫痫药物中的用途。
在一个或多个实施方式中，所述左乙拉西坦的重量百分比为所述核芯重量的15～95％，例如15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％。
在一个或多个实施方式中，所述左乙拉西坦的重量百分比为所述核芯重量的25～85％。
在一个或多个实施方式中，所述左乙拉西坦的重量百分比为所述核芯重量的35～75％。
在一个或多个实施方式中，所述填充剂的重量百分比为所述核芯重量的10～80％，例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、或80％。
在一个或多个实施方式中，所述填充剂的重量百分比为所述核芯重量的15～75％。
在一个或多个实施方式中，所述填充剂的重量百分比为所述核芯重量的20～65％。
在一个或多个实施方式中，所述粘合剂的重量百分比为所述核芯重量的0.5～10％，例如0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、或10％。
在一个或多个实施方式中，所述粘合剂的重量百分比为所述核芯重量的0.5～7.5％。
在一个或多个实施方式中，所述粘合剂的重量百分比为所述核芯重量的0.5～5％。
在一个或多个实施方式中，所述润滑剂的重量百分比为所述核芯重量的0.2～5％，例如0.2％、0.5％、1％、2％、3％、4％、或5％。
在一个或多个实施方式中，所述润滑剂的重量百分比为所述核芯重量的0.2～4％，例如0.2％、0.5％、1％、2％、3％、或4％。
在一个或多个实施方式中，所述润滑剂的重量百分比为所述核芯重量的0.2～3％。
在一个或多个实施方式中，所述助流剂的重量百分比为所述核芯重量的0.05～4％，例如0.05％、0.1％、0.2％、0.5％、1％、2％、3％、或4％。
在一个或多个实施方式中，所述助流剂的重量百分比为所述核芯重量的0.05～3％。
在一个或多个实施方式中，所述助流剂的重量百分比为所述核芯重量的0.05～2％。
在一个或多个实施方式中，所述缓释层的重量百分比为所述核芯重量的2～60％，例如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、40％、50％、或60％。
在一个或多个实施方式中，所述缓释层的重量百分比为所述核芯重量的4～50％。
在一个或多个实施方式中，所述缓释层的重量百分比为所述核芯重量的6～40％。
在一个或多个实施方式中，所述缓释材料的重量百分比为所述缓释层重量的45～98％，例如45％、50％、60％、70％、80％、90％、或98％。
在一个或多个实施方式中，所述缓释材料的重量百分比为所述缓释层重量的50～97％。
在一个或多个实施方式中，所述缓释材料的重量百分比为所述缓释层重量的55～96％。
在一个或多个实施方式中，所述增塑剂的重量百分比为所述缓释层重量的2～40％，例如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、或40％。
在一个或多个实施方式中，所述增塑剂的重量百分比为所述缓释层重量的2～35％。
在一个或多个实施方式中，所述增塑剂的重量百分比为所述缓释层重量的2～30％。
在一个或多个实施方式中，所述致孔剂的重量百分比为所述缓释层重量的2～40％，例如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、或40％。
在一个或多个实施方式中，所述致孔剂的重量百分比为所述缓释层重量的2～35％。
在一个或多个实施方式中，所述致孔剂的重量百分比为所述缓释层重量的2～30％。
在一个或多个实施方式中，所述修饰层的重量百分比为所述核芯重量的2～30％，例如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、或30％。
在一个或多个实施方式中，所述修饰层的重量百分比为所述核芯重量的2～20％。
在一个或多个实施方式中，所述修饰层的重量百分比为所述核芯重量的2～10％。
在一个或多个实施方式中，所述粘合剂的重量百分比为所述修饰层重量的10～95％，例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％。
在一个或多个实施方式中，所述粘合剂的重量百分比为所述修饰层重量的20～85％，例如20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、或85％。
在一个或多个实施方式中，所述粘合剂的重量百分比为所述修饰层重量的30～75％。
在一个或多个实施方式中，所述矫味剂的重量百分比为所述修饰层重量的0.01～10％，例如0.01％、0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、或10％。
在一个或多个实施方式中，所述矫味剂的重量百分比为所述修饰层重量的0.02～8％，例如0.02％、0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、或8％。
在一个或多个实施方式中，所述矫味剂的重量百分比为所述修饰层重量的0.03～5％，例如0.03％、0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、或5％。
在一个或多个实施方式中，所述pH调节剂的重量百分比为所述修饰层重量的0.5～25％，例如0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、或25％。
在一个或多个实施方式中，所述pH调节剂的重量百分比为所述修饰层重量的1～20％。
在一个或多个实施方式中，所述pH调节剂的重量百分比为所述修饰层重量的2～15％。
在一个或多个实施方式中，所述抗粘剂的重量百分比为所述修饰层重量的5～70％，例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、或70％。
在一个或多个实施方式中，所述抗粘剂的重量百分比为所述修饰层重量的10～60％。
在一个或多个实施方式中，所述抗粘剂的重量百分比为所述修饰层重量的15～50％。
在一个或多个实施方式中，所述香精的重量百分比为所述修饰层重量的0.01～10％，0.01％、0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、或10％。
在一个或多个实施方式中，所述香精的重量百分比为所述修饰层重量的0.02～8％。
在一个或多个实施方式中，所述香精的重量百分比为所述修饰层重量的0.03～5％。
在一个或多个实施方式中，所述香精的重量百分比为所述修饰层重量的2～4％。
在一个或多个实施方式中，所述填充剂为蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、磷酸二氢钙、氯化钠中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述填充剂为淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或多种；
在一个或多个实施方式中，所述粘合剂为预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、羧甲基纤维素纳中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述助流剂为胶态二氧化硅、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述增塑剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、枸橼酸三乙酯、醋酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三丁酯、葵二酸二丁酯中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述致孔剂为聚乙二醇类、聚维酮、蔗糖、乳糖、盐类、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、左乙拉西坦、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化钛中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述缓释材料为丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述粘合剂为预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、羧甲基纤维素纳中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述矫味剂为蔗糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜菊素、糖精钠、葡萄糖、果糖、乳糖、甘露醇、乳酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述pH调节剂为乳酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述抗粘剂为滑石粉、二氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述香精为苹果香精、橘子香精、柠檬香精、香草香精、草莓香精中的一种或多种，或者其它药品或食品领域可用的香精。
在一个或多个实施方式中，所述修饰层溶于水后的pH为1.0～8.0，例如1、2、3、4、5、6、7、或8。
在一个或多个实施方式中，所述修饰层溶于水后的pH为1.5～7.0。
在一个或多个实施方式中，所述修饰层溶于水后的pH为2.0～6.0。
在一个或多个实施方式中，本申请的左乙拉西坦缓释制剂被制备为胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂。
在一个或多个实施方式中，所述步骤(6)中得到的左乙拉西坦缓释制剂由多个单元体组成，每个单元体从内到外依次包含核芯、缓释层和修饰层。
在一个或多个实施方式中，所述步骤(6)中得到的所述修饰层溶于水后的pH为1.0～8.0，例如1、2、3、4、5、6、7、或8。
在一个或多个实施方式中，所述步骤(6)中得到的所述修饰层溶于水后的pH为2.0～7.0。
在一个或多个实施方式中，所述步骤(6)中得到的所述修饰层溶于水后的pH为3.0～6.0。
在一个或多个实施方式中，将所述步骤(6)中得到的左乙拉西坦缓释制剂制备为胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂。
在一个或多个实施方式中，本申请的左乙拉西坦缓释制剂具有如下重量百分比的组分：
Figure BDA0003773750590000051
在一个或多个实施方式中，本申请的左乙拉西坦缓释制剂具有如下重量百分比的组分：
Figure BDA0003773750590000061
在一个或多个实施方式中，本申请的左乙拉西坦缓释制剂具有如下重量百分比的组分：
Figure BDA0003773750590000062
在一个或多个实施方式中，本申请的左乙拉西坦缓释制剂具有如下重量百分比的组分：
Figure BDA0003773750590000071
在一个或多个实施方式中，本申请的乙拉西坦缓释制剂制备方法包括：
(1)含有左乙拉西坦的核芯：将处方量的左乙拉西坦与填充剂、粘合剂和助流剂于制粒机中混合均匀，加入纯化水，制得湿颗粒。将上述湿颗粒加入挤出滚圆机内，选择筛孔0.4～1.2mm的筛网，设定挤出转速30±10rpm，滚圆转速500±100rpm、滚圆后将湿丸芯加入流化床中干燥，干燥后丸芯过筛，选择0.3～1.5mm之间微丸，作为核芯；
(2)制备缓释层包衣液：将处方量的缓释材料、致孔剂、增塑剂溶于乙醇溶液中，制成缓释包衣液；
(3)制备缓释单元体：将步骤(1)得到的含有左乙拉西坦的核芯，放于流化床内，设定以下参数，进风温度40±5℃，物料温度30±3℃，喷速12±3g/min，雾化压力1.5±0.2bar，风量70±20m3/h。将包衣液经可雾化的喷枪喷入，即得缓释单元体；
(4)制备修饰层包衣液：将修饰层中处方量的粘合剂、矫味剂、pH调节剂酸加入纯化水中，搅拌至溶解，加入抗粘剂分散均匀，制得修饰层包衣液；
(5)制备经修饰的单元体：将步骤(3)得到的缓释单元体，至于流化床放于流化床内，设定以下参数，进风温度50±5℃，物料温度35±3℃，喷速14±3g/min，雾化压力1.5±0.2bar，风量80±20m3/h。，即得经修饰的单元体；
(6)制备缓释制剂：将步骤(5)得到的单元体，与少量滑石粉混合后，装入胶囊或药用复合袋内，即制成左乙拉西坦缓释制剂。
在一个或多个实施方式中，左乙拉西坦缓释制剂具有更好的稳定性，进而解决产品稳定性期间质量变化的问题。
在一个或多个实施方式中，通过在缓释单元体外包修饰层，在改善患者口感、提高服药便利性的同时，仅需0.5～1h小时的包衣，即可达到优于现有技术的老化的效果，使得制得的左乙拉西坦缓释制剂具有更好的稳定性。
在一个或多个实施方式中，左乙拉西坦缓释制剂可减少用药次数，降低血药波动，降低毒副作用，吸收不受食物影响，实现每日一次给药，改善患者的依从性。
在一个或多个实施方式中，左乙拉西坦缓释制剂利于患者尤其是有吞咽困难的患者吞咽，口感好，可以无水吞服，提高患者服药的便利性，为患者提供了更优的制剂选择。
在一个或多个实施方式中，左乙拉西坦缓释制剂由多个经修饰的单元体组成，这些单元体具有一种或多种释药速度，这些单元体由颗粒、微丸、微片中的一种或多种组成。所述的单元体由含有左乙拉西坦的核芯和包衣层组成，其中包衣层由内到外至少由缓释层和修饰层组成。
在一个或多个实施方式中，所述缓释制剂剂型可以是胶囊、颗粒剂或干混悬剂。
在一个或多个实施方式中，所述颗粒、微丸直径范围在200～2000μm，优选300～1500μm。
在一个或多个实施方式中，所述微片直径范围在1～5mm，优选2～4mm。
在一个或多个实施方式中，所述微丸平均圆整度至少为0.5，优选为至少为0.7，更优选的为至少0.8。
在一个或多个实施方式中，所述缓释制剂，左乙拉西坦重量百分比为15～95％，优选为25～85％，更优选为35～75％。
在一个或多个实施方式中，所述含有左乙拉西坦的核芯，由左乙拉西坦与填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种组成。
在一个或多个实施方式中，所述含有左乙拉西坦的核芯，由左乙拉西坦与填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种均匀混合组成。
在一个或多个实施方式中，所述填充剂为蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、磷酸二氢钙、氯化钠中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述填充剂为淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述粘合剂为预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、羧甲基纤维素纳中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述助流剂为胶态二氧化硅、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述含有左乙拉西坦的核芯，左乙拉西坦重量百分比为15～95％，优选为25～85％，更优选为35～75％。
在一个或多个实施方式中，所述含有左乙拉西坦的核芯，填充剂重量百分比为10～80％，优选为25～75％，更优选为35～65％。
在一个或多个实施方式中，所述含有左乙拉西坦的核芯，粘合剂重量百分比为0.5～10％，优选为0.5～7.5％，更优选为0.5～5％。
在一个或多个实施方式中，所述含有左乙拉西坦的核芯，润滑剂重量百分比为0.2～5％，优选为0.2～4％，更优选为0.2～3％。
在一个或多个实施方式中，所述含有左乙拉西坦的核芯，助流剂重量百分比为0.05～4％，优选为0.05～3％，更优选的为0.05～2％。
在一个或多个实施方式中，所述缓释层由增塑剂、致孔剂中的至少一种和缓释材料组成。
在一个或多个实施方式中，所述缓释材料为丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述增塑剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、枸橼酸三乙酯、醋酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三丁酯、葵二酸二丁酯中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述致孔剂为聚乙二醇类、聚维酮、蔗糖、乳糖、盐类、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、左乙拉西坦、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化钛中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述缓释层重量为核芯重量的2～60％，优选为4～50％，更优选为6～40％。
在一个或多个实施方式中，所述缓释材料重量为缓释层重量的45～98％，优选为50～97％，更优选为55～96％。
在一个或多个实施方式中，所述增塑剂重量为缓释层重量的2～40％，优选为2～35％，更优选为2～30％。
在一个或多个实施方式中，所述致孔剂重量为缓释层重量的2～40％，优选为2～35％，更优选为2～30％。
在一个或多个实施方式中，所述修饰层由粘合剂、矫味剂、pH调节剂、抗粘剂、香精中的一种或多种组成。
在一个或多个实施方式中，所述粘合剂为预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、聚维酮、丙烯酸树脂、羧甲基纤维素纳中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述矫味剂为蔗糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜菊素、糖精钠、葡萄糖、果糖、乳糖、甘露醇、乳酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述pH调节剂为乳酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述抗粘剂为滑石粉、二氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述香精可以为苹果香精、橘子香精、柠檬香精、香草香精、草莓香精中的一种或多种，或其它药品食品领域可用的香精。
在一个或多个实施方式中，所述修饰层重量为核芯重量的2～30％，优选为2～20％，更优选为2～10％。
在一个或多个实施方式中，所述粘合剂重量为修饰层重量的10～95％，优选为20～85％，更优选为30～75％。
在一个或多个实施方式中，所述矫味剂重量为修饰层重量的0.01～10％，优选为0.02～8％，更优选为0.03～5％。
在一个或多个实施方式中，所述pH调节剂重量为修饰层重量的0.5～25％，优选为1～20％，更优选为2～15％。
在一个或多个实施方式中，所述抗粘剂重量为修饰层重量的5～70％，优选为10～60％，更优选为15～50％。
在一个或多个实施方式中，所述矫味剂重量为修饰层重量的0.01～10％，优选为0.02～8％，更优选为0.03～5％。
在一个或多个实施方式中，所述修饰层溶于水后的PH小于8.0，优选为小于7.0，更优选为小于6.0。
在一个或多个实施方式中，所述左乙拉西坦缓释制剂，每日单次给药的AUC、Cmax在相同剂量速释片以每日2次分别给药的80～125％置信区间内。
本申请的一个或多个实施方式提供上述左乙拉西坦缓释制剂的制备方法，首先制备含左乙拉西坦的核芯，然后依次包缓释层和修饰层，制备得到缓释单元体，最后将缓释单元体充填至胶囊或药用复合袋内，具体包括以下步骤：
(1)含有左乙拉西坦的核芯：将左乙拉西坦与填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种于制粒机中混合，加入水或粘合剂的水溶液，制得湿颗粒。湿颗粒可以直接干燥后制得颗粒型核芯，也可以经挤出滚圆、干燥后制得微丸型核芯。干燥后的颗粒也可以与润滑剂、助流剂中的一种或多种混合后压片得到微片型核芯；
(2)制备缓释层包衣液：将缓释材料和增塑剂、致孔剂中的一种或两种溶于或分散于适当溶剂中，制成缓释包衣液；
(3)制备缓释单元体：将步骤(1)得到的含药左乙拉西坦的核芯，至于流化床或其它包衣设备内，开启风机后，核芯在流化床或包衣设备内处于运动状态，将包衣液经可雾化的喷枪喷入，即得缓释单元体；
(4)制备修饰层包衣液：将修饰层中粘合剂、矫味剂、pH调节剂、抗粘剂、香精中的一种或多种溶于或分散于适当溶剂中，制成修饰层包衣液；
(5)制备经修饰的单元体：将步骤(3)得到的缓释单元体，至于流化床或其它包衣设备内，开启风机后，核芯在流化床或包衣设备内处于运动状态，将修饰层包衣液经可雾化的喷枪喷入，即得经修饰的单元体；
(6)制备缓释制剂：将步骤(5)得到的单元体，直接或与少量具有抗静电效果的辅料混合后，装入胶囊或药用复合袋内，即制成左乙拉西坦缓释制剂。
在一个或多个实施方式中，本申请左乙拉西坦缓释制剂利于患者，尤其是有吞咽困难的患者吞咽，口感好，可以无水吞服，提高患者服药的便利性，为患者提供了更优的制剂选择。
在一个或多个实施方式中，本申请左乙拉西坦缓释制剂具有更好的稳定性，可以解决产品稳定性期间关键质量变化的问题。
在一个或多个实施方式中，本申请左乙拉西坦缓释制剂具有减少用药次数，降低血药波动、降低毒副作用，吸收不受食物影响的效果特点，可实现每日一次给药，改善患者的依从性。
在一个或多个实施方式中，左乙拉西坦缓释制剂由多个经修饰的单元体组成，最大直径在5mm，利于患者尤其是有吞咽困难的患者吞咽。
在一个或多个实施方式中，在左乙拉西坦缓释核芯外增加修饰层，口感好，刺激唾液分泌，可以直接吞服，提高患者服药的便利性，为患者提供了更优的制剂选择。
在一个或多个实施方式中，意外发现在左乙拉西坦缓释核芯外增加修饰层，可提高左乙拉西坦缓释制剂的稳定性，解决产品稳定性期溶出变化的问题。具体为：经缓释包衣后的左乙拉西坦缓释单元体，未经老化其溶出速率会在稳定性期间发生变化，现有的老化技术主要为在线老化和离线老化，在线老化为包衣结束后以较高的进风温度在流化床或包衣机内老化一定时间，离线老化为在烘箱内高温老化，一般老化时间为12～48h或更久。本发明通过在缓释单元体外包一层修饰层，在改善患者口感，提高服药便利性的同时，仅需0.5～1h小时的包衣，即可达到优于现有技术的老化的效果，使得制得的左乙拉西坦缓释制剂具有更好的稳定性。
在一个或多个实施方式中，左乙拉西坦缓释制剂的释放度为1小时：15～35％；2小时：25～55％；4小时：45～85％；8小时不低于80％。
在一个或多个实施方式中，与现有技术相比，具有更好的口感，利于剂量调整，更利于儿童和有吞咽困难的老年患者服用。
在一个或多个实施方式中，本申请的左乙拉西坦缓释制剂具有降低血药波动、降低毒副作用，吸收不受食物影响的效果特点，实现每日一次给药，改善患者的依从性。
在一个或多个实施方式中，与已有的技术相比，本申请的左乙拉西坦缓释制剂制备工艺简单，稳定性好，生产成本低，适合工业化大生产。
附图说明
图1为实施例1-6制备的缓释胶囊或颗粒样品的释放度曲线。
图2为对比实施例1-6制备的缓释胶囊或颗粒样品的释放度曲线。
图3为实施例1的左乙拉西坦缓释颗粒和市售左乙拉西坦缓释片的药时曲线。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对进行清楚、完整的描述，本领域技术人员将会理解，下面所述的实施例是一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明，而不应视为对保护范围的限制。
下面具体实施例中，羟丙甲纤维素的粘度为5±3cP，乙基纤维素的粘度为10±5cP。
实施例1制备左乙拉西坦缓释颗粒/胶囊(1000袋/粒)
组分如下：
Figure BDA0003773750590000121
制备方法如下：
(1)含有左乙拉西坦的核芯：将处方量的左乙拉西坦与微晶纤维素、羟丙甲纤维素于制粒机中混合均匀，加入纯化水250g，制得湿颗粒。将上述湿颗粒加入挤出滚圆机内，选择筛孔0.4～1.2mm的筛网，设定挤出转速30rpm，滚圆转速500rpm、滚圆后将湿丸芯加入流化床中干燥，干燥后丸芯过筛，选择0.3～1.5mm之间微丸，作为核芯。
(2)制备缓释层包衣液：将处方量的乙基纤维素、羟丙纤维素、柠檬酸三乙酯溶于乙醇溶液中，制成缓释包衣液。
(3)制备缓释单元体：将步骤(1)得到的含有左乙拉西坦的核芯，放于流化床内，设定以下参数，进风温度40℃，物料温度30℃，喷速12g/min，雾化压力1.5bar，风量70m3/h。将包衣液经可雾化的喷枪喷入，即得缓释单元体。
(4)制备修饰层包衣液：将修饰层中处方量的羟丙甲纤维素、聚维酮、阿斯巴甜、无水枸橼酸加入纯化水中，搅拌至溶解，加入滑石粉、二氧化钛分散均匀，制得修饰层包衣液。
(5)制备经修饰的单元体：将步骤(3)得到的缓释单元体，至于流化床放于流化床内，设定以下参数，进风温度50℃，物料温度35℃，喷速14g/min，雾化压力1.5bar，风量80m3/h。，即得经修饰的单元体。
(6)制备缓释制剂：将步骤(5)得到的单元体，与少量滑石粉混合后，装入胶囊或药用复合袋内，即制成左乙拉西坦缓释制剂。
实施例2制备左乙拉西坦缓释颗粒/胶囊(1000袋/粒)
组分如下：
Figure BDA0003773750590000131
制备方法如下：
(1)含有左乙拉西坦的核芯：将处方量的左乙拉西坦与微晶纤维素、微粉硅胶于于制粒机中混合均匀，羟丙纤维素加入400g纯化水中，搅拌至溶解，得粘合剂溶液，将粘合剂溶液加入至高速搅拌的制粒机中制得湿颗粒。将上述湿颗粒于流化床中干燥，加入硬脂酸镁混合均匀，使用旋转压片机压片，单片片重控制在28±3mg，片芯直径为3mm，即得核芯。
(2)制备缓释层包衣液：将处方量的乙基纤维素、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯溶于400g乙醇溶液中，将聚乙二醇溶于纯化水中，将上述两种溶液混合，搅拌均匀，制成缓释包衣液。
(3)制备缓释单元体：将步骤(1)得到的含有左乙拉西坦的核芯，放于包衣机内，设定以下参数，进风温度40℃，物料温度30℃，喷速12g/min，雾化压力1.5bar，风量90m3/h。将包衣液经可雾化的喷枪喷入，即得缓释单元体。
(4)制备修饰层包衣液：将修饰层中处方量的羟丙甲纤维素、香精、阿斯巴甜、无水枸橼酸加入纯化水中，搅拌至溶解，加入滑石粉、二氧化钛分散均匀，制得修饰层包衣液。
(5)制备经修饰的单元体：将步骤(3)得到的缓释单元体，至于包衣机内，设定以下参数，进风温度50℃，物料温度35℃，喷速14g/min，雾化压力1.5bar，风量90m3/h。，即得经修饰的单元体。
(6)制备缓释制剂：将步骤(5)得到的单元体，与少量滑石粉混合后，装入胶囊或药用复合袋内，即制成左乙拉西坦缓释制剂。
实施例3制备左乙拉西坦缓释颗粒/胶囊(1000袋/粒)
组分如下：
Figure BDA0003773750590000141
制备方法如下：
(1)含有左乙拉西坦的核芯：将处方量的左乙拉西坦、羟丙甲纤维素与微晶纤维素于制粒机中混合均匀，加入220g纯化水中，制得湿颗粒。将上述湿颗粒于流化床中干燥，干燥后颗粒过60目和18目筛，选择18～60目之间颗粒作为核芯。
(2)制备缓释层包衣液：将处方量的尤特奇NE30D、滑石粉、柠檬酸三乙酯溶于水溶液中，制成缓释包衣液。
(3)制备缓释单元体：将步骤(1)得到的含有左乙拉西坦的核芯，放于流化床内，设定以下参数，进风温度40℃，物料温度30℃，喷速12g/min，雾化压力1.5bar，风量70m3/h。将包衣液经可雾化的喷枪喷入，即得缓释单元体。
(4)制备修饰层包衣液：将修饰层中处方量的羟丙甲纤维素、香精、阿斯巴甜、无水枸橼酸加入纯化水中，搅拌至溶解，加入滑石粉散均匀，制得修饰层包衣液。
(5)制备经修饰的单元体：将步骤(3)得到的缓释单元体，至于流化床放于流化床内，设定以下参数，进风温度50℃，物料温度35℃，喷速14g/min，雾化压力1.5bar，风量80m3/h。，即得经修饰的单元体。
实施例4制备左乙拉西坦缓释颗粒/胶囊(1000袋/粒)
组分如下：
Figure BDA0003773750590000151
制备方法如下：
(1)含有左乙拉西坦的核芯：将处方量的左乙拉西坦与微晶纤维素、羟丙甲纤维素于制粒机中混合均匀，加入纯化水250g，制得湿颗粒。将上述湿颗粒加入挤出滚圆机内，选择筛孔0.4～1.2mm的筛网，设定挤出转速30rpm，滚圆转速500rpm、滚圆后将湿丸芯加入流化床中干燥，干燥后丸芯过筛，选择0.3～1.5mm之间微丸，作为核芯。
(2)制备缓释层包衣液：将处方量的乙基纤维素、羟丙甲纤维素、柠檬酸三乙酯溶于乙醇溶液中，制成缓释包衣液。
(3)制备缓释单元体：将步骤(1)得到的含有左乙拉西坦的核芯，放于流化床内，设定以下参数，进风温度40℃，物料温度30℃，喷速12g/min，雾化压力1.5bar，风量70m3/h。将包衣液经可雾化的喷枪喷入，即得缓释单元体。
(4)制备修饰层包衣液：将修饰层中处方量的羟丙甲纤维素、聚维酮、阿斯巴甜、无水枸橼酸加入纯化水中，搅拌至溶解，加入二氧化钛分散均匀，制得修饰层包衣液。
(5)制备经修饰的单元体：将步骤(3)得到的缓释单元体，至于流化床放于流化床内，设定以下参数，进风温度50℃，物料温度35℃，喷速14g/min，雾化压力1.5bar，风量80m3/h。，即得经修饰的单元体。
(6)制备缓释制剂：将步骤(5)得到的单元体，与少量滑石粉混合后，装入胶囊或药用复合袋内，即制成左乙拉西坦缓释制剂。
实施例5制备左乙拉西坦缓释颗粒/胶囊(1000袋/粒)
组分如下：
Figure BDA0003773750590000161
制备方法如下：
(1)含有左乙拉西坦的核芯：将处方量的左乙拉西坦与微晶纤维素、羟丙纤维素于制粒机中混合均匀，加入纯化水250g，制得湿颗粒。将上述湿颗粒加入挤出滚圆机内，选择筛孔0.4～1.2mm的筛网，设定挤出转速30rpm，滚圆转速500rpm、滚圆后将湿丸芯加入流化床中干燥，干燥后丸芯过筛，选择0.3～1.5mm之间微丸，作为核芯。
(2)制备缓释层包衣液：将处方量的乙基纤维素、羟丙甲纤维素、柠檬酸三乙酯溶于乙醇溶液中，制成缓释包衣液。
(3)制备缓释单元体：将步骤(1)得到的含有左乙拉西坦的核芯，放于流化床内，设定以下参数，进风温度40℃，物料温度30℃，喷速12g/min，雾化压力1.5bar，风量70m3/h。将包衣液经可雾化的喷枪喷入，即得缓释单元体。
(4)制备修饰层包衣液：将修饰层中处方量的羟丙甲纤维素、聚维酮、阿斯巴甜加入纯化水中，搅拌至溶解，加入二氧化钛、滑石粉分散均匀，制得修饰层包衣液。
(5)制备经修饰的单元体：将步骤(3)得到的缓释单元体，至于流化床放于流化床内，设定以下参数，进风温度50℃，物料温度35℃，喷速14g/min，雾化压力1.5bar，风量80m3/h。，即得经修饰的单元体。
(6)制备缓释制剂：将步骤(5)得到的单元体，与少量滑石粉混合后，装入胶囊或药用复合袋内，即制成左乙拉西坦缓释制剂。
实施例6制备左乙拉西坦缓释颗粒/胶囊(1000袋/粒)
Figure BDA0003773750590000171
制备方法如下：
(1)含有左乙拉西坦的核芯：将处方量的左乙拉西坦与微晶纤维素、羟丙纤维素于制粒机中混合均匀，加入纯化水250g，制得湿颗粒。将上述湿颗粒加入挤出滚圆机内，选择筛孔0.4～1.2mm的筛网，设定挤出转速30rpm，滚圆转速500rpm、滚圆后将湿丸芯加入流化床中干燥，干燥后丸芯过筛，选择0.3～1.5mm之间微丸，作为核芯。
(2)制备缓释层包衣液：将处方量的乙基纤维素、羟丙甲纤维素、柠檬酸三乙酯溶于乙醇溶液中，制成缓释包衣液。
(3)制备缓释单元体：将步骤(1)得到的含有左乙拉西坦的核芯，放于流化床内，设定以下参数，进风温度40℃，物料温度30℃，喷速12g/min，雾化压力1.5bar，风量70m3/h。将包衣液经可雾化的喷枪喷入，即得缓释单元体。
(4)制备修饰层包衣液：将修饰层中处方量的羟丙甲纤维素、聚维酮、阿斯巴甜、无水枸橼酸加入纯化水中，搅拌至溶解，加入二氧化钛分散均匀，制得修饰层包衣液。
(5)制备经修饰的单元体：将步骤(3)得到的缓释单元体，至于流化床放于流化床内，设定以下参数，进风温度50℃，物料温度35℃，喷速14g/min，雾化压力1.5bar，风量80m3/h。，即得经修饰的单元体。
(6)制备缓释制剂：将步骤(5)得到的单元体，与少量滑石粉混合后，装入胶囊或药用复合袋内，即制成左乙拉西坦缓释制剂。
对比实施例1制备左乙拉西坦缓释颗粒/胶囊(1000袋/粒)
组分如下：
Figure BDA0003773750590000181
制备方法如下：
(1)含有左乙拉西坦的核芯：将处方量的左乙拉西坦与微晶纤维素、羟丙甲纤维素、胶态二氧化硅于制粒机中混合均匀，加入纯化水250g，制得湿颗粒。将上述湿颗粒加入挤出滚圆机内，选择筛孔0.4～1.2mm的筛网，设定挤出转速30rpm，滚圆转速500rpm、滚圆后将湿丸芯加入流化床中干燥，干燥后丸芯过筛，选择0.3～1.5mm之间微丸，作为核芯。
(2)制备缓释层包衣液：将处方量的乙基纤维素、羟丙纤维素、柠檬酸三乙酯溶于乙醇溶液中，制成缓释包衣液。
(3)制备缓释单元体：将步骤(1)得到的含有左乙拉西坦的核芯，放于流化床内，设定以下参数，进风温度40℃，物料温度30℃，喷速12g/min，雾化压力1.5bar，风量70m3/h。将包衣液经可雾化的喷枪喷入，即得缓释单元体。
(4)制备缓释制剂：将步骤(3)得到的单元体，与少量滑石粉混合后，装入胶囊或药用复合袋内，即制成左乙拉西坦缓释制剂。
对比实施例2制备左乙拉西坦缓释颗粒/胶囊(1000袋/粒)
组分如下：
Figure BDA0003773750590000182
制备方法如下：
(1)含有左乙拉西坦的核芯：将处方量的左乙拉西坦与微晶纤维素、羟丙甲纤维素、胶态二氧化硅于制粒机中混合均匀，加入纯化水250g，制得湿颗粒。将上述湿颗粒加入挤出滚圆机内，选择筛孔0.4～1.2mm的筛网，设定挤出转速30rpm，滚圆转速500rpm、滚圆后将湿丸芯加入流化床中干燥，干燥后丸芯过筛，选择0.3～1.5mm之间微丸，作为核芯。
(2)制备缓释层包衣液：将处方量的乙基纤维素、羟丙纤维素、柠檬酸三乙酯溶于乙醇溶液中，制成缓释包衣液。
(3)制备缓释单元体：将步骤(1)得到的含有左乙拉西坦的核芯，放于流化床内，设定以下参数，进风温度40℃，物料温度30℃，喷速12g/min，雾化压力1.5bar，风量70m3/h。将包衣液经可雾化的喷枪喷入，即得缓释单元体。将一定量的缓释单元体于烘箱中，设定温度50℃，分别老化12h、24h后取出。
(4)制备缓释制剂：将步骤(3)得到的经老化的单元体，与少量滑石粉混合后，装入胶囊或药用复合袋内，即制成左乙拉西坦缓释制剂。
对比实施例3制备左乙拉西坦缓释颗粒/胶囊(1000袋/粒)
组分如下：
Figure BDA0003773750590000191
制备方法如下：
(1)含有左乙拉西坦的核芯：将处方量的左乙拉西坦与微晶纤维素、羟丙甲纤维素、胶态二氧化硅于制粒机中混合均匀，加入纯化水250g，制得湿颗粒。将上述湿颗粒加入挤出滚圆机内，选择筛孔0.4～1.2mm的筛网，设定挤出转速30rpm，滚圆转速500rpm、滚圆后将湿丸芯加入流化床中干燥，干燥后丸芯过筛，选择0.3～1.5mm之间微丸，作为核芯。
(2)制备缓释层包衣液：将处方量的乙基纤维素、羟丙纤维素、柠檬酸三乙酯溶于80％乙醇溶液中，制成缓释包衣液。
(3)制备缓释单元体：将步骤(1)得到的含有左乙拉西坦的核芯，放于流化床内，设定以下参数，进风温度40℃，物料温度30℃，喷速12g/min，雾化压力1.5bar，风量70m3/h。将包衣液经可雾化的喷枪喷入，即得缓释单元体。干燥结束后于流化床中，设定进风温度60℃，在线老化4h后取出。
(4)制备缓释制剂：将步骤(3)得到的经老化的单元体，与少量滑石粉混合后，装入胶囊或药用复合袋内，即制成左乙拉西坦缓释制剂。
对比实施例4制备左乙拉西坦缓释颗粒/胶囊(1000袋/粒)
组分如下：
Figure BDA0003773750590000201
制备方法如下：
(1)含有左乙拉西坦的核芯：将处方量的左乙拉西坦与微晶纤维素、羟丙纤维素、胶态二氧化硅于制粒机中混合均匀，加入纯化水250g，制得湿颗粒。将上述湿颗粒加入挤出滚圆机内，选择筛孔0.4～1.2mm的筛网，设定挤出转速30rpm，滚圆转速500rpm、滚圆后将湿丸芯加入流化床中干燥，干燥后丸芯过筛，选择0.3～1.5mm之间微丸，作为核芯。
(2)制备隔离层包衣液：将处方量的羟丙甲纤维素、溶于纯化水中，加入滑石粉分散均匀，制成隔离层包衣液。
(3)制备隔离单元体：将步骤(1)得到的含有左乙拉西坦的核芯，放于流化床内，设定以下参数，进风温度40℃，物料温度30℃，喷速10g/min，雾化压力1.5bar，风量70m3/h。将包衣液经可雾化的喷枪喷入，即得隔离层单元体。
(4)制备缓释层包衣液：将处方量的乙基纤维素、羟丙甲纤维素、柠檬酸三乙酯溶于乙醇溶液中，制成缓释包衣液。
(5)制备缓释单元体：将步骤(1)得到的含有左乙拉西坦的核芯，放于流化床内，设定以下参数，进风温度40℃，物料温度30℃，喷速12g/min，雾化压力1.5bar，风量70m3/h。将包衣液经可雾化的喷枪喷入，即得缓释单元体。
(6)制备缓释制剂：将步骤(5)得到的单元体，与少量滑石粉混合后，装入胶囊或药用复合袋内，即制成左乙拉西坦缓释制剂。
对比实施例5制备左乙拉西坦缓释颗粒/胶囊(1000袋/粒)
组分如下：
Figure BDA0003773750590000211
制备方法如下：
(1)含有左乙拉西坦的核芯：将处方量的左乙拉西坦与微晶纤维素、羟丙纤维素于制粒机中混合均匀，加入纯化水250g，制得湿颗粒。将上述湿颗粒加入挤出滚圆机内，选择筛孔0.4～1.2mm的筛网，设定挤出转速30rpm，滚圆转速500rpm、滚圆后将湿丸芯加入流化床中干燥，干燥后丸芯过筛，选择0.3～1.5mm之间微丸，作为核芯。
(2)制备缓释层包衣液：将处方量的NE30D分散于纯化水中、加入滑石粉分散均匀，制成缓释包衣液。
(3)制备缓释单元体：将步骤(1)得到的含有左乙拉西坦的核芯，放于流化床内，设定以下参数，进风温度40℃，物料温度30℃，喷速12g/min，雾化压力1.5bar，风量70m3/h。将包衣液经可雾化的喷枪喷入，即得缓释单元体。
(4)制备缓释制剂：将步骤(3)得到的单元体，与少量滑石粉混合后，装入胶囊或药用复合袋内，即制成左乙拉西坦缓释制剂。
效果实施例的测试和结果
释放度试验：
用实施例1-6、对比实施例1-5制备的缓释胶囊或颗粒为测试样品，体外释放度实验方法如下：选用中国药典2020版溶出度与释放度测定法的第2法(桨法)，以pH6.8的磷酸盐缓冲液900mL为释放介质，转速为75转/分，在1、2、4、8、12、20h取样，测定左乙拉西坦的浓度。以时间为横坐标，累积释放度为纵坐标，绘制释放度曲线(参见图1、图2)，结果表明本发明制得的缓释胶囊具有明显的缓释效果，显著的延长了释放时间。
口感评价：
采用模糊数学综合评价法(FSEM)，确定样品的4种口感指标X＝(整体口感、异味、甜度、香气)和5种口感评价等级Y＝(很好、好、中等、差、很差)，确定各质量因素的权重，按各因素的重要程度采用0和1来计算权重，重要的计1分，次要的记0分，自身相比暂不得分，最后结果为整体口感(0.4)、异味(0.3)、甜度(0.2)香气(0.1)，即A＝(0.4、0.3、0.2、0.1)。由20名志愿者逐一对实施例1、实施例2、实施例5、对比实施例1、左乙拉西坦缓释片、左乙拉西坦口服液等样品4种指标项下的5种评价等级进行口感投票，将各样品的质量因素各等级所得票数折算成赞成率，根据模糊变换原理将各样品的结果进行矩阵合成分析，得出综合评定结论。
表1口感评价结果
Figure BDA0003773750590000221
表2口感评价综合评定结果
综合评定 很好 好 中 差 很差
实施例1 0.245 0.59 0.165 0 0
实施例2 0.365 0.55 0.075 0.01 0
实施例5 0.05 0.66 0.27 0.02 0
对比实施例1 0 0.31 0.33 0.34 0.02
左乙拉西坦缓释片 0 0.12 0.43 0.34 0.11
左乙拉西坦口服液 0 0.03 0.425 0.47 0.075
对各个样品出现的峰值进行比较，实施例1峰值出现在“好”，占59％，出现“很好”占24.5％；实施例2峰值也出现在“好”，占55％，出现“很好”占36.5％；实施例5峰值也出现在“好”，占66％，出现“很好”占5％；对比实施例1峰值出现在“差”，占34％，出现“中”占33％，出现“好”占31％；左乙拉西坦缓释片峰值出现在“中”，占43％，出现“差”占34％；左乙拉西坦口服液峰值出现在“差”，占47％，出现“差”占42.5％。其排名从优到劣的次序是：实施例2＞实施例1＞实施例5＞对比实施例1＞左乙拉西坦缓释片＞左乙拉西坦口服液。
以上结果证明，本发明提供的左乙拉西坦缓释制剂，口感更好，对于左乙拉西坦这种需要长期服药的产品，可明显提高患者服药意愿，依从性更高。
稳定性试验：
用实施例1-6、对比实施例1-5制备的缓释胶囊或颗粒为测试样品，放置于影响因素和加速试验(40℃±2℃、相对湿度75％±5％)条件下，考察含量、有关物质、释放度的变化情况，参见下表。
表3实施例1-6稳定性试验释放度检测结果
Figure BDA0003773750590000231
表4对比实施例1-5稳定性试验释放度检测结果
Figure BDA0003773750590000241
由表3和表4中数据可以看出，实施例1、2、3在稳定性期间释放度无明显变化，实施例4、5、6稳定性试验期间释放度变化均在8％以内，对比实施例例释放度均变化均大于10％，一般当释放度变化小于10％时可认为2条溶出曲线相似，在体内仍具有相似的释放行为。以上结果证明了实施例1-6包含修饰层的样品比对比实施例1-5的样品更稳定。
表5实施例1-6稳定性试验含量、有关检测结果
Figure BDA0003773750590000251
表6对比实施例1-6稳定性试验含量、有关检测结果
Figure BDA0003773750590000261
以上结果证明，实施例1-6的有关物质水平低于对比实施例1-5，本发明提供的左乙拉西坦缓释制剂，不光解决了左乙拉西坦片剂、口服液在服药时口感不适、片剂直径大不宜吞服的问题，还意外发现其提高了左乙拉西坦的稳定性，有效减少有关物质的增加，保证制剂的稳定性和安全性。
药代动力学试验：
用实施例1制备的缓释颗粒和市售的左乙拉西坦缓释片，选择健康的志愿者10人，随机分为2租，每组5人，分别口服缓释颗粒和缓释片，开展随机对照试验，在规定时间点抽取静脉血进行血药浓度监测，以时间为横坐标，浓度为纵坐标，绘制血药浓度-时间曲线。
药代动力学结果表明，本发明提供的左乙拉西坦缓释制剂与已上市的原研药左乙拉西坦缓释片具有相似的暴露量(AUC)，符合生物等效性要求，意味着临床疗效与对照制剂相似或相同，可以在临床替代缓释片使用，仅需每日1次给药，口感好，更容易被儿童接受，解决了临床上没有适用于儿童患者的左乙拉西坦缓释制剂的临床现状，改善患者的依从性。与缓释片相比略低的Cmax意味副作用发生率降低，安全性更高。实施例1受试者的达峰时间为2～4.5小时，缓释片的达峰时间为2～6.5小时。实施例1与缓释片相比表现出个体差异小，体内释放稳定，吸收重现性高的特点，疗效更稳定，安全性更高。

Claims (13)

1.左乙拉西坦缓释制剂，其由多个单元体组成，每个单元体从内到外依次包含核芯、缓释层和修饰层；
所述核芯包含填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种以及左乙拉西坦；优选地，所述左乙拉西坦的重量百分比为所述核芯重量的15～95％，优选为25～85％，更优选为35～75％；优选地，所述填充剂的重量百分比为所述核芯重量的10～80％，优选为15～75％，更优选为20～65％；优选地，所述粘合剂的重量百分比为所述核芯重量的0.5～10％，优选为0.5～7.5％，更优选为0.5～5％；优选地，所述润滑剂的重量百分比为所述核芯重量的0.2～5％，优选为0.2～4％，更优选为0.2～3％；优选地，所述助流剂的重量百分比为所述核芯重量的0.05～4％，优选为0.05～3％，更优选为0.05～2％；
所述缓释层包含增塑剂、致孔剂中的至少一种以及缓释材料；优选地，所述缓释层的重量百分比为所述核芯重量的2～60％，优选为4～50％，更优选为6～40％；优选地，所述缓释材料的重量百分比为所述缓释层重量的45～98％，优选为50～97％，更优选为55～96％；优选地，所述增塑剂的重量百分比为所述缓释层重量的2～40％，优选为2～35％，更优选为2～30％；优选地，所述致孔剂的重量百分比为所述缓释层重量的2～40％，优选为2～35％，更优选为2～30％；
所述修饰层包含粘合剂、矫味剂、pH调节剂、抗粘剂、香精中的一种或多种；优选地，所述修饰层的重量百分比为所述核芯重量的2～30％，优选为2～20％，更优选为2～10％；优选地，所述粘合剂的重量百分比为所述修饰层重量的10～95％，优选为20～85％，更优选为30～75％；优选地，所述矫味剂的重量百分比为所述修饰层重量的0.01～10％，优选为0.02～8％，更优选为0.03～5％；优选地，所述pH调节剂的重量百分比为所述修饰层重量的0.5～25％，优选为1～20％，更优选为2～15％；优选地，所述抗粘剂的重量百分比为所述修饰层重量的5～70％，优选为10～60％，更优选为15～50％；优选地，所述香精的重量百分比为所述修饰层重量的0.01～10％，优选为0.02～8％，更优选为0.03～5％，更优选为2～4％。
2.如权利要求1所述的左乙拉西坦缓释制剂，其中所述填充剂为蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、磷酸二氢钙、氯化钠中的一种或多种；优选地为淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或多种；
优选地，所述粘合剂为预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、羧甲基纤维素纳中的一种或多种；
优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯中的一种或多种；
优选地，所述助流剂为胶态二氧化硅、十二烷基硫酸钠中的一种或多种；
优选地，所述增塑剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、枸橼酸三乙酯、醋酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三丁酯、葵二酸二丁酯中的一种或多种；
优选地，所述致孔剂为聚乙二醇类、聚维酮、蔗糖、乳糖、盐类、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、左乙拉西坦、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化钛中的一种或多种；
优选地，所述缓释材料为丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素中的一种或多种；
优选地，所述粘合剂为预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、羧甲基纤维素纳中的一种或多种；
优选地，所述矫味剂为蔗糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜菊素、糖精钠、葡萄糖、果糖、乳糖、甘露醇、乳酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸中的一种或多种；
优选地，所述pH调节剂为乳酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸中的一种或多种；
优选地，所述抗粘剂为滑石粉、二氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌中的一种或多种；
优选地，所述香精为苹果香精、橘子香精、柠檬香精、香草香精、草莓香精中的一种或多种，或者其它药品或食品领域可用的香精。
3.如权利要求1所述的左乙拉西坦缓释制剂，其中所述修饰层溶于水后的pH为1.0～8.0，优选为1.5～7.0，更优选为2.0～6.0。
4.如权利要求1所述的左乙拉西坦缓释制剂，其为胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂。
5.如权利要求1-4中任一项所述的左乙拉西坦缓释制剂，其具有如下重量百分比的组分：
Figure FDA0003773750580000021
优选地为
Figure FDA0003773750580000031
6.如权利要求1-4中任一项所述的左乙拉西坦缓释制剂，其具有如下重量百分比的组分：
Figure FDA0003773750580000032
优选地为
Figure FDA0003773750580000041
7.制备左乙拉西坦缓释制剂的方法，其包括
(1)制备含左乙拉西坦的核芯：将左乙拉西坦与填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种在水中混合制得湿颗粒，将所述湿颗粒直接干燥后制得颗粒型核芯；任选地，将左乙拉西坦与填充剂中混合，加入粘合剂的水溶液制得湿颗粒，将所述湿颗粒直接干燥后制得颗粒型核芯，或者通过挤出滚圆和干燥制得微丸型核芯；任选地，将干燥后的颗粒与润滑剂和助流剂中的一种或多种混合后压片得到微片型核芯；
(2)制备缓释层包衣液：将缓释材料和增塑剂、致孔剂中的一种或两种溶于或分散于适当溶剂中，制成缓释包衣液；
(3)制备缓释单元体：将步骤(1)得到的含药左乙拉西坦的核芯，至于流化床或其它包衣设备内，开启风机后，核芯在流化床或包衣设备内处于运动状态，将步骤(2)中得到的缓释包衣液经雾化喷枪喷入，即得缓释单元体；
(4)制备修饰层包衣液：将粘合剂、矫味剂、pH调节剂、抗粘剂、香精中的一种或多种溶于或分散于适当溶剂中，制成修饰层包衣液；
(5)制备经修饰的单元体：将步骤(3)得到的缓释单元体，置于流化床或其它包衣设备内，开启风机后，核芯在流化床或包衣设备内处于运动状态，将步骤(4)中得到的修饰层包衣液经雾化喷枪喷入，即得经修饰的单元体；
(6)制备缓释制剂：将步骤(5)中得到的单元体，任选地与直接或与少量具有抗静电效果的辅料混合后，装入胶囊或药用复合袋内，即制成左乙拉西坦缓释制剂。
8.如权利要求7所述的方法，其中步骤(6)中得到的左乙拉西坦缓释制剂由多个单元体组成，每个单元体从内到外依次包含核芯、缓释层和修饰层；
优选地，所述左乙拉西坦的重量百分比为所述核芯重量的15～95％，优选为25～85％，更优选为35～75％；优选地，所述填充剂的重量百分比为所述核芯重量的10～80％，优选为15～75％，更优选为20～65％；优选地，所述粘合剂的重量百分比为所述核芯重量的0.5～10％，优选为0.5～7.5％，更优选为0.5～5％；优选地，所述润滑剂的重量百分比为所述核芯重量的0.2～5％，优选为0.2～4％，更优选为0.2～3％；优选地，所述助流剂的重量百分比为所述核芯重量的0.05～4％，优选为0.05～3％，更优选为0.05～2％；
优选地，所述缓释层的重量百分比为所述核芯重量的2～60％，优选为4～50％，更优选为6～40％；优选地，所述缓释材料的重量百分比为所述缓释层重量的45～98％，优选为50～97％，更优选为55～96％；优选地，所述增塑剂的重量百分比为所述缓释层重量的2～40％，优选为2～35％，更优选为2～30％；优选地，所述致孔剂的重量百分比为所述缓释层重量的2～40％，优选为2～35％，更优选为2～30％；
优选地，所述修饰层的重量百分比为所述核芯重量的2～30％，优选为2～20％，更优选为2～10％；优选地，所述粘合剂的重量百分比为所述修饰层重量的10～95％，优选为20～85％，更优选为30～75％；优选地，所述矫味剂的重量百分比为所述修饰层重量的0.01～10％，优选为0.02～8％，更优选为0.03～5％；优选地，所述pH调节剂的重量百分比为所述修饰层重量的0.5～25％，优选为1～20％，更优选为2～15％；优选地，所述抗粘剂的重量百分比为所述修饰层重量的5～70％，优选为10～60％，更优选为15～50％；优选地，所述矫味剂的重量百分比为所述修饰层重量的0.01～10％，优选为0.02～8％，更优选为0.03～5％，更优选为2～4％。
9.如权利要求7或8所述方法，其中所述填充剂为蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、磷酸二氢钙、氯化钠中的一种或多种；优选地为淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或多种；
优选地，所述粘合剂为预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、羧甲基纤维素纳中的一种或多种；
优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯中的一种或多种；
优选地，所述助流剂为胶态二氧化硅、十二烷基硫酸钠中的一种或多种；
优选地，所述增塑剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、枸橼酸三乙酯、醋酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三丁酯、葵二酸二丁酯中的一种或多种；
优选地，所述致孔剂为聚乙二醇类、聚维酮、蔗糖、乳糖、盐类、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、左乙拉西坦、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化钛中的一种或多种；
优选地，所述缓释材料为丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素中的一种或多种；
优选地，所述粘合剂为预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、羧甲基纤维素纳中的一种或多种；
优选地，所述矫味剂为蔗糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜菊素、糖精钠、葡萄糖、果糖、乳糖、甘露醇、乳酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸中的一种或多种；
优选地，所述pH调节剂为乳酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸中的一种或多种；
优选地，所述抗粘剂为滑石粉、二氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌中的一种或多种；
优选地，所述香精为苹果香精、橘子香精、柠檬香精、香草香精、草莓香精中的一种或多种，或者其它药品或食品领域可用的香精。
10.如权利要求7所述的方法，其中步骤(6)中得到的所述修饰层溶于水后的pH为1.0～8.0，优选为1.5～7.0，更优选为2.0～6.0。
11.如权利要求7所述的方法，其中将步骤(6)中得到的左乙拉西坦缓释制剂制备为胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂。
12.如权利要求7所述方法，其包括：
(1)含有左乙拉西坦的核芯：将处方量的左乙拉西坦与填充剂、粘合剂和助流剂于制粒机中混合均匀，加入纯化水，制得湿颗粒。将上述湿颗粒加入挤出滚圆机内，选择筛孔0.4～1.2mm的筛网，设定挤出转速30±10rpm，滚圆转速500±100rpm、滚圆后将湿丸芯加入流化床中干燥，干燥后丸芯过筛，选择0.3～1.5mm之间微丸，作为核芯；
(2)制备缓释层包衣液：将处方量的缓释材料、致孔剂、增塑剂溶于乙醇溶液中，制成缓释包衣液；
(3)制备缓释单元体：将步骤(1)得到的含有左乙拉西坦的核芯，放于流化床内，设定以下参数，进风温度40±5℃，物料温度30±3℃，喷速12±3g/min，雾化压力1.5±0.2bar，风量70±20m3/h。将包衣液经可雾化的喷枪喷入，即得缓释单元体；
(4)制备修饰层包衣液：将修饰层中处方量的粘合剂、矫味剂、pH调节剂酸加入纯化水中，搅拌至溶解，加入抗粘剂分散均匀，制得修饰层包衣液；
(5)制备经修饰的单元体：将步骤(3)得到的缓释单元体，至于流化床放于流化床内，设定以下参数，进风温度50±5℃，物料温度35±3℃，喷速14±3g/min，雾化压力1.5±0.2bar，风量80±20m3/h。，即得经修饰的单元体；
(6)制备缓释制剂：将步骤(5)得到的单元体，与少量滑石粉混合后，装入胶囊或药用复合袋内，即制成左乙拉西坦缓释制剂。
13.权利要求1-6中任一项所述的左乙拉西坦缓释制剂在制备抗癫痫药物中的用途。
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