JP2001011033A - 光学活性なベンジルアミン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】血小板凝集抑制剤，抗血栓剤，抗喘息剤及び抗
アレルギー剤等として有用な化合物の製造中間体として
有用な光学活性なベンジルアミン誘導体の効率的な製造
法を提供する。 【解決手段】４−［４−（５，５，６，６，６−ペンタ
フルオロヘキサノイル）フェニル］酪酸エステルを不斉
還元して、（Ｓ）−４−［４−（５，５，６，６，６−
ペンタフルオロ−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル］
酪酸エステルに導き、次いで、トリフルオロアセチル化
又はフェノキシカルボニル化した後、アジド化及び水素
還元を順次行い、次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹は低級アルキル基を表す。）で示される光
学活性なベンジルアミン誘導体又はその酸付加塩を簡便
に、高収率かつ高い光学純度で製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
化合物の製造中間体の製造法に関するものであり、詳し
くは、トロンボキサンＡ₂拮抗作用及びロイコトリエン
Ｄ₄拮抗作用を併せ持ち、血小板凝集抑制剤，抗血栓
剤，抗喘息剤及び抗アレルギー剤等として有用な化合物
の製造中間体として有用な光学活性なベンジルアミン誘
導体の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】トロンボキサンＡ₂拮抗作用及びロイコ
トリエンＤ₄拮抗作用を併せ持ち、血小板凝集抑制剤，
抗血栓剤，抗喘息剤及び抗アレルギー剤等として有用で
ある化合物として、次式（VII）

【化９】 で示される（Ｒ）−（＋）−４−［４−［５，５，６，
６，６−ペンタフルオロ−１−（４−フルオロフェニル
スルホニルアミノ）ヘキシル］フェニル］酪酸又はその
薬理学的に許容しうる塩が、本出願人に係る特開平１０
−１９５０３８号に開示されており、又、その具体的な
製造法として、そのラセミ体である（±）−４−［４−
［５，５，６，６，６−ペンタフルオロ−１−（４−フ
ルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘキシル］フェニ
ル］酪酸を（Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチル
アミンとジアステレオマー塩を形成させた後、分別再結
晶により単離する光学分割法が開示されている。しかし
ながら、その製造法は操作性及び収率等において未だ改
良の余地が残されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】前記式（VII）で示さ
れる化合物の従来の製造法である光学分割法は、数回の
再結晶を要するなど操作が煩雑であり、又、所望の光学
活性体は、そのラセミ体から通常で３０％以下、理論上
の最大でも５０％の収率でしか得られない。この様に光
学分割法には限界があり、これらの問題点を解決した製
造法が望まれていた。本発明は、前記式（VII）で示さ
れる化合物の製造中間体として有用な、前記一般式
（Ｖ）で示される光学活性なベンジルアミン誘導体を簡
便に、高収率かつ高い光学純度で製造する方法を提供す
ることを目的とするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、４−［４−（５，
５，６，６，６−ペンタフルオロヘキサノイル）フェニ
ル］酪酸エステルを不斉還元して、（Ｓ）−４−［４−
（５，５，６，６，６−ペンタフルオロ−１−ヒドロキ
シヘキシル）フェニル］酪酸エステルに導き、次いで、
トリフルオロアセチル化又はフェノキシカルボニル化し
た後、アジド化及び水素還元を順次行い、（Ｒ）−４−
［４−（１−アミノ−５，５，６，６，６−ペンタフル
オロヘキシル）フェニル］酪酸エステル又はその酸付加
塩を簡便に、高収率かつ高い光学純度で製造することに
成功し、本発明を完成させた。

【０００５】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）

【化１０】 （式中、Ｒ¹は低級アルキル基を表す。）で示される化
合物を不斉還元して、次の一般式（II）

【化１１】 （式中、Ｒ¹は前述と同意義を表す。）で示される光学
活性なアルコール化合物に導いた後、トリフルオロアセ
チル化又はフェノキシカルボニル化して、次の一般式
（III）

【化１２】 （式中、Ｒ¹は前述と同意義を表し、Ｒ²はトリフルオロ
アセチル基又はフェノキシカルボニル基を表す。）で示
される光学活性な化合物となし、次いでアジド化して、
次の一般式（IV）

【化１３】 （式中、Ｒ¹は前述と同意義を表す。）で示される光学
活性なアジド化合物を製造し、次いで水素還元した後、
酸付加塩に変換して精製処理を行うことを特徴とする、
次の一般式（Ｖ）

【化１４】 （式中、Ｒ¹は前述と同意義を表す。）で示される光学
活性なベンジルアミン誘導体又はその酸付加塩の新規な
製造法に関するものである。

【０００６】本発明の第二の態様において、前記一般式
（Ｉ）で示される化合物を、（Ｒ）−テトラヒドロ−１
−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（以
下、（Ｒ）−ＯＡＢと略す）の存在下、ボラン還元剤と
処理し、不斉還元することを特徴とする、前記一般式
（II）で示される光学活性なアルコール化合物の製造法
が提供される。

【０００７】本発明の第三の態様において、前記一般式
（II）で示される光学活性なアルコール化合物を、塩基
の存在下、無水トリフルオロ酢酸又はクロロ炭酸フェニ
ルと処理し、トリフルオロアセチル化又はフェノキシカ
ルボニル化して、前記一般式（III）で示される光学活
性な化合物となし、次いで、無機アジ化塩と処理し、ア
ジド化することを特徴とする、前記一般式（IV）で示さ
れる光学活性なアジド化合物の製造法が提供される。

【０００８】本発明の第四の態様において、前記一般式
（IV）で示される光学活性なアジド化合物を、水素添加
触媒の存在下に水素還元した後、酸付加塩に変換して精
製処理を行うことを特徴とする、前記一般式（Ｖ）で示
される光学活性なベンジルアミン誘導体又はその酸付加
塩の製造法が提供される。

【０００９】又、本発明の第五の態様において、次の一
般式（VI）

【化１５】 （式中、Ｒ¹は前述と同意義を表し、Ｒ³は水素原子，ト
リフルオロアセチル基又はフェノキシカルボニル基を表
す。）で示される新規の光学活性な化合物，前記一般式
（IV）で示される新規の光学活性なアジド化合物及び前
記一般式（Ｖ）で示される新規の光学活性なベンジルア
ミン誘導体又はその酸付加塩が提供される。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明の前記一般式（Ｖ）で示さ
れる化合物の新規な製造法について、以下詳細に説明す
る。尚、以下に示した製造法の根本となる考えは、高い
不斉収率でのケトンの不斉還元（工程１）、適切な脱離
基への変換（工程２）、Ｓ_N２置換反応による光学純度
を保持したアジド化（工程３）及びアジドの水素還元、
その後酸付加塩として精製することによる光学純度の向
上（工程４）である。

【化１６】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は前述と同意義を表す。）

【００１１】本発明の製造法において、前記一般式
（Ｉ），（II），（III）,（IV）及び（Ｖ）で示される
化合物及び本発明の一般式（VI）で示される化合物中、
Ｒ¹で示される低級アルキル基としては、例えば、メチ
ル基，エチル基，n-プロピル基，イソプロピル基，n-ブ
チル基，イソブチル基，sec-ブチル基，tert-ブチル基
等が挙げられる。

【００１２】以下、本発明の製造法について各工程毎に
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はなく、本発明の製造法に準じて、特開平１０−１９５
０３８号に開示されている化合物の光学活性体等が製造
できることは言うまでもない。

【００１３】（工程１）本発明の製造法において、前記
一般式（II）で示される化合物は、前記一般式（Ｉ）で
示される化合物を溶媒中、（Ｒ）−ＯＡＢの存在下、ボ
ラン還元剤と処理することで製造することができる。本
工程で使用される（Ｒ）−ＯＡＢの使用量は前記一般式
（Ｉ）の化合物に対して、通常、０．０１〜１．０倍モ
ル、好ましくは０．０５〜０．２倍モルである。使用さ
れるボラン還元剤としては、例えば、ジボラン，ボラン
−テトラヒドロフラン錯体，ボラン−ジオキサン錯体，
ボラン−ジメチルスルフィド錯体，ボラン−ピリジン錯
体，ボラン−モルホリン錯体，ボラン−トリエチルアミ
ン錯体等が挙げられるが、好ましくはボラン−テトラヒ
ドロフラン錯体又はボラン−ジメチルスルフィド錯体が
用いられる。ボラン還元剤の使用量は前記一般式（Ｉ）
の化合物に対して、ホウ素換算で通常、０．４〜５倍モ
ル、好ましくは０．５〜２倍モルである。使用される溶
媒としては、反応を阻害しない限りいかなるものでも良
く、例えば、ジオキサン，テトラヒドロフラン，ジグラ
イム等のエーテル系炭化水素系溶媒、ジメチルスルフィ
ド，ジエチルスルフィド等のスルフィド系溶媒、又はこ
れらの混合溶媒、あるいはこれらとベンゼン，トルエ
ン，キシレン，クロロベンゼン，１，２−ジクロロエタ
ン等の炭化水素系溶媒との混合溶媒等が挙げられるが、
好ましくはジオキサン，テトラヒドロフラン，ジグライ
ム等のエーテル系炭化水素系溶媒が用いられ、更に好ま
しくは、テトラヒドロフランが用いられる。これら溶媒
の使用量は特に限定されない。反応温度は通常、−５０
〜３０℃、好ましくは−３０〜０℃である。反応時間は
特に制限されることはない。尚、本工程の反応では、前
記一般式（II）の化合物は通常８０％ｅｅ以上の光学純
度で収率良く得られる。得られる化合物の光学純度は、
該化合物のＨＰＬＣ分析、又は該化合物を光学純度が変
化しない誘導体、例えばアシル化誘導体等に導いた後、
ＨＰＬＣ分析することにより決定できる。

【００１４】（工程２）本発明の前記一般式（III）で
示される化合物は、工程１で得られた前記一般式（II）
で示される化合物を溶媒中、塩基の存在下、無水トリフ
ルオロ酢酸又はクロロ炭酸フェニルと処理することで製
造することができる。本工程で使用される無水トリフル
オロ酢酸又はクロロ炭酸フェニルの使用量は前記一般式
（II）の化合物に対して通常、１〜５倍モル、好ましく
は１〜２倍モルである。使用される溶媒としては、反応
を阻害しない限りいかなるものでも良く、例えば、アセ
トニトリル，テトラヒドロフラン，酢酸エチル，Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等の非
プロトン性極性溶媒、ベンゼン，トルエン，キシレン等
の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン，クロロホル
ム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素系
溶媒、ピリジン，ピコリン，ルチジン等の有機塩基系溶
媒あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられ、これら溶媒
の使用量は特に限定されない。使用される塩基として
は、例えば、トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン，１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］−７−ウンデセン，ピリジン，４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水
素ナトリウム，炭酸水素カリウム等が挙げられるが、好
ましくはピリジンが用いられる。塩基の使用量は前記一
般式（II）の化合物に対して、通常、１〜１０倍モル、
好ましくは１〜３倍モルである。尚、溶媒として有機塩
基系溶媒を用いた場合、使用する塩基をこれに代用する
こともできる。反応温度は通常、０〜１００℃、好まし
くは０〜５０℃である。反応時間は特に制限されること
はない。本工程の反応は立体配置を保持したまま進行す
る。生成物は収率良く得られ、その光学純度は原料とし
て使用した前記一般式（II）の化合物の光学純度と理論
上同一である。

【００１５】（工程３）本発明の前記一般式（IV）で示
される化合物は、工程２で得られた前記一般式（III）
で示される化合物を溶媒中、無機アジ化塩と処理するこ
とで製造することができる。本工程で使用される無機ア
ジ化塩としては、例えば、アジ化ナトリウム，アジ化リ
チウム，アジ化カリウム等が挙げられるが、好ましくは
アジ化ナトリウムが用いられる。無機アジ化塩の使用量
は前記一般式（III）の化合物に対して、通常、１〜１
０倍モル、好ましくは１〜３倍モルである。使用される
溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるものでも
良く、例えば、テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトン，アセ
トニトリル，１−メチル−２−ピロリドン，ジオキサ
ン，１，２−ジメトキシエタン，テトラメチレンスルホ
キシド，テトラメチレンスルホン等の非プロトン性極性
溶媒あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられるが、好ま
しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスル
ホキシドが用いられる。これら溶媒の使用量は特に限定
されない。反応温度は通常、０〜１５０℃、好ましくは
１０〜１００℃である。反応時間は特に制限されること
はない。本工程の反応はＳ_N２置換反応による立体配置
の反転を伴う。生成物は収率良く得られ、その光学純度
は原料として使用した前記一般式（III）の化合物の光
学純度とほとんど同じか、又はわずかに低下する。前記
一般式（IV）の化合物の光学純度は、該化合物のＨＰＬ
Ｃ分析、又は該化合物を光学純度が変化しない誘導体、
例えば水素還元誘導体等に導いた後、ＨＰＬＣ分析する
ことにより決定できる。

【００１６】（工程４）本発明の前記一般式（Ｖ）で示
される化合物は、工程３で得られた前記一般式（IV）で
示される化合物を溶媒中、水素添加触媒の存在下に水素
還元することで製造することができる。本工程で使用さ
れる水素添加触媒としては、パラジウム炭素，酸化白
金，ラネーニッケル等の金属触媒が挙げられる。水素添
加触媒の使用量は前記一般式（IV）の化合物に対して、
通常、０．０１〜０．５倍（W/W）、好ましくは０．０
５〜０．２倍（W/W）である。使用される溶媒として
は、反応を阻害しない限りいかなるものでも良く、例え
ば、メタノール，エタノール，ジクロロメタン，１，２
−ジクロロエタン，酢酸エチル等の有機溶媒あるいはこ
れらの混合溶媒等が挙げられ、これら溶媒の使用量は特
に限定されない。本工程における水素圧は、通常、常圧
〜１００kg/cm²である。反応温度は０〜１００℃、好ま
しくは１０〜５０℃である。反応時間は特に制限される
ことはない。本工程の反応は立体配置を保持したまま進
行する。生成物は収率良く得られ、その光学純度は原料
として使用した前記一般式（IV）の化合物の光学純度と
理論上同一である。

【００１７】更に、前記一般式（Ｖ）の化合物は、常法
により酸付加塩へ変換後再結晶し、次いで再遊離を行う
ことで、例えば９８％ｅｅ以上の高い光学純度の化合物
に精製することができる。精製に用いられる酸付加塩と
しては、例えば、塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸
塩，硝酸塩，硫酸塩，燐酸塩等の鉱酸塩、又は酢酸塩，
プロピオン酸塩，グリコール酸塩，ピルビン酸塩，シュ
ウ酸塩，リンゴ酸塩，マロン酸塩，コハク酸塩，マレイ
ン酸塩，フマル酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩，安息香酸
塩，桂皮酸塩，マンデル酸塩，メタンスルホン酸塩，エ
タンスルホン酸塩，サリチル酸塩等の有機酸塩が挙げら
れる。前記一般式（Ｖ）の化合物又はその酸付加塩の光
学純度は、該化合物のＨＰＬＣ分析、又は該化合物を光
学純度が変化しない誘導体、例えばアシル化誘導体等に
導いた後、ＨＰＬＣ分析することにより決定できる。

【００１８】本発明の製造法により得られる前記一般式
（II）〜（Ｖ）で示される化合物は、いずれも新規な光
学活性化合物であり、血小板凝集抑制剤，抗血栓剤，抗
喘息剤及び抗アレルギー剤等として有用な前記式（VI
I）で示される化合物の製造中間体として有用な化合物
である。前記一般式（Ｖ）で示される化合物は所望によ
り酸付加塩に変換することができ、又、生成した酸付加
塩から遊離形態の化合物に変換することもできる。これ
らの酸付加塩としては、例えば、上述の酸付加塩などが
挙げられる。前記一般式（II）〜（Ｖ）で示される化合
物としては、例えば、以下のような化合物が挙げられる
が、本発明はこれらの例に限定されるものではない。 (1) （Ｓ）−４−［４−（５，５，６，６，６−ペンタ
フルオロ−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル］酪酸メ
チル (2) （Ｓ）−４−［４−（５，５，６，６，６−ペンタ
フルオロ−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル］酪酸エ
チル (3) （Ｓ）−４−［４−（５，５，６，６，６−ペンタ
フルオロ−１−トリフルオロアセトキシヘキシル）フェ
ニル］酪酸メチル (4) （Ｓ）−４−［４−（５，５，６，６，６−ペンタ
フルオロ−１−トリフルオロアセトキシヘキシル）フェ
ニル］酪酸エチル (5) （Ｓ）−４−［４−（５，５，６，６，６−ペンタ
フルオロ−１−フェノキシカルボニルオキシヘキシル）
フェニル］酪酸メチル (6) （Ｓ）−４−［４−（５，５，６，６，６−ペンタ
フルオロ−１−フェノキシカルボニルオキシヘキシル）
フェニル］酪酸エチル (7) （Ｒ）−４−［４−（１−アジド−５，５，６，
６，６−ペンタフルオロヘキシル）フェニル］酪酸メチ
ル (8) （Ｒ）−４−［４−（１−アジド−５，５，６，
６，６−ペンタフルオロヘキシル）フェニル］酪酸エチ
ル (9) （Ｒ）−４−［４−（１−アミノ−５，５，６，
６，６−ペンタフルオロヘキシル）フェニル］酪酸メチ
ル (10) （Ｒ）−４−［４−（１−アミノ−５，５，６，
６，６−ペンタフルオロヘキシル）フェニル］酪酸メチ
ル・安息香酸塩 (11) （Ｒ）−４−［４−（１−アミノ−５，５，６，
６，６−ペンタフルオロヘキシル）フェニル］酪酸エチ
ル (12) （Ｒ）−４−［４−（１−アミノ−５，５，６，
６，６−ペンタフルオロヘキシル）フェニル］酪酸エチ
ル・安息香酸塩

【００１９】尚、本発明の製造法において出発原料とな
った前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、特開平１０
−１９５０３８号に開示されている公知の化合物であ
る。

【００２０】

【実施例】以下、参考例及び実施例により本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。

【００２１】実施例１ （Ｓ）−（−）−４−［４−（５，５，６，６，６−ペ
ンタフルオロ−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル］酪
酸メチル 窒素雰囲気下、４−［４−（５，５，６，６，６−ペン
タフルオロヘキサノイル）フェニル］酪酸メチル４．０
０ｇ及び（Ｒ）−ＯＡＢ（１．０Ｍトルエン溶液）１．
０９mlの無水テトラヒドロフラン８０ml溶液に、−２０
℃で攪拌下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０
Ｍテトラヒドロフラン溶液）１０．９mlを７０分間にわ
たって滴下した。−２０℃で２０分間攪拌した後、２Ｎ
塩酸３０mlを滴下した。室温まで昇温し、トルエンで抽
出した。トルエン層を２５％酢酸アンモニウム水溶液及
び水で順次洗浄し、脱水後、溶媒を留去して、淡褐色液
体４．１１ｇ（収率：１００％）を得た。本品の光学純
度は、参考例１に示すようにアセチル化して（Ｓ）−
（−）−４−［４−（１−アセトキシ−５，５，６，
６，６−ペンタフルオロヘキシル）フェニル］酪酸メチ
ルに誘導し、ＨＰＬＣ分析により９７．２％ｅｅと決定
した。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトルδ（CDCl₃）ppm：1.59-1.67(1H,
m),1.72-1.90(4H,m),1.95(2H,qn,J=7.5Hz),1.98-2.12(2
H,m),2.33(2H,t,J=7.5Hz),2.65(2H,t,J=7.5Hz),3.67(3
H,s),4.66-4.69(1H,m),7.17(2H,d,J=8Hz),7.26(2H,d,J=
8Hz) ＩＲスペクトルν（liq.）cm^-1：3456,1738 ＭＳスペクトルm/z：368(M⁺) 比旋光度［α］²⁰ _D -16.4゜(c=0.51,MeOH)

【００２２】実施例２ （Ｓ）−（−）−４−［４−（５，５，６，６，６−ペ
ンタフルオロ−１−トリフルオロアセトキシヘキシル）
フェニル］酪酸メチル （Ｓ）−（−）−４−［４−（５，５，６，６，６−ペ
ンタフルオロ−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル］酪
酸メチル（光学純度９７．２％ｅｅ）３．５０ｇ及びピ
リジン１．３８mlの無水テトラヒドロフラン２０ml溶液
に、氷冷下、無水トリフルオロ酢酸２．１０mlを加え、
室温で２時間攪拌した。反応溶媒を留去した後、得られ
た残渣にトルエン−n-ヘプタン（１：２）混液２０mlを
加え、不溶物をろ別した。ろ液の溶媒を留去して、淡赤
褐色液体４．４７ｇ(収率：１００％)を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトルδ（CDCl₃）ppm：1.53-1.75(2H,
m),1.92-2.18(6H,m),2.34(2H,t,J=7.5Hz),2.66(2H,t,J=
7.5Hz),3.67(3H,s),5.85(1H,dd,J=7.5,6Hz),7.21(2H,d,
J=8Hz),7.26(2H,d,J=8Hz) ＩＲスペクトルν（liq.）cm^-1：1786,1740 比旋光度［α］²⁰ _D -61.6゜(c=0.50,THF)

【００２３】実施例３ （Ｓ）−（−）−４−［４−（５，５，６，６，６−ペ
ンタフルオロ−１−フェノキシカルボニルオキシヘキシ
ル）フェニル］酪酸メチル （Ｓ）−（−）−４−［４−（５，５，６，６，６−ペ
ンタフルオロ−１−ヒドロキシヘキシル）フェニル］酪
酸メチル（光学純度９４．８％ｅｅ）２．５０ｇ及びピ
リジン０．７４mlの無水テトラヒドロフラン１５ml溶液
に、氷冷下、クロロ炭酸フェニル１．１１mlを加え、室
温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、トルエンで抽
出した。トルエン層を１％塩酸，水及び５％炭酸カリウ
ム水溶液で順次洗浄し、脱水後、溶媒を留去して、無色
液体３．２８ｇ(収率：９９％)を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトルδ（CDCl₃）ppm：1.58-1.81(2H,
m),1.90-2.18(6H,m),2.34(2H,t,J=7.5Hz),2.66(2H,t,J=
7.5Hz),3.67(3H,s),5.64(1H,dd,J=7.5,6Hz),7.13(2H,d,
J=8Hz),7.20(2H,d,J=8Hz),7.22(1H,t,J=8Hz),7.31(2H,
d,J=8Hz),7.36(2H,t,J=8Hz) ＩＲスペクトルν（liq.）cm^-1：1762,1740 比旋光度［α］²⁰ _D -70.7゜(c=0.50,MeOH)

【００２４】実施例４ （Ｒ）−（＋）−４−［４−（１−アジド−５，５，
６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）フェニル］酪酸
メチル （Ｓ）−（−）−４−［４−（５，５，６，６，６−ペ
ンタフルオロ−１−トリフルオロアセトキシヘキシル）
フェニル］酪酸メチル４．２６ｇ（光学純度９７．２％
ｅｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml溶液に、
アジ化ナトリウム１．１９ｇを加え、６０℃で２時間攪
拌した。反応液に水を加え、トルエンで抽出した。トル
エン層を水洗し、脱水後、溶媒を留去して、淡褐色液体
３．５５ｇ（収率：９８％）を得た。本品の光学純度
は、水素還元して（Ｒ）−（−）−４−［４−（１−ア
ミノ−５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）
フェニル］酪酸メチルに誘導し、ＨＰＬＣ分析（実施例
６と同一の測定条件）により９５．８％ｅｅと決定し
た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトルδ（CDCl₃）ppm：1.55-1.64(1H,
m),1.67-1.93(3H,m),1.93-2.10(4H,m),2.34(2H,t,J=7.5
Hz),2.66(2H,t,J=7.5Hz),3.67(3H,s),4.42(1H,dd,J=8,6
Hz),7.21(4H,s) ＩＲスペクトルν（liq.）cm^-1：2104,1740 比旋光度［α］²⁰ _D +85.1゜(c=0.50,MeOH)

【００２５】実施例５ （Ｒ）−（＋）−４−［４−（１−アジド−５，５，
６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）フェニル］酪酸
メチル （Ｓ）−（−）−４−［４−（５，５，６，６，６−ペ
ンタフルオロ−１−フェノキシカルボニルオキシヘキシ
ル）フェニル］酪酸メチル３．１７ｇ（光学純度９４．
８％ｅｅ）のジメチルスルホキシド１５ml溶液に、アジ
化ナトリウム０．８４ｇを加え、９０℃で６時間攪拌し
た。反応液に水を加え、トルエンで抽出した。トルエン
層を５％炭酸カリウム水溶液及び水で順次洗浄し、脱水
後、溶媒を留去して、淡褐色液体２．４３ｇ（収率：９
５％）を得た。本品の光学純度は、水素還元して（Ｒ）
−（−）−４−［４−（１−アミノ−５，５，６，６，
６−ペンタフルオロヘキシル）フェニル］酪酸メチルに
誘導し、ＨＰＬＣ分析（実施例６と同一の測定条件）に
より９５．４％ｅｅと決定した。

【００２６】実施例６ （Ｒ）−（−）−４−［４−（１−アミノ−５，５，
６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）フェニル］酪酸
メチル・安息香酸塩 （Ｒ）−（＋）−４−［４−（１−アジド−５，５，
６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）フェニル］酪酸
メチル３．３５ｇ（光学純度９５．８％ｅｅ）のメタノ
ール３５ml溶液に、５％パラジウム炭素０．３４ｇを加
え、常温常圧で３時間水素添加した。触媒除去後、溶媒
を留去して淡褐色液体３．１０ｇを得た。得られた液体
に、安息香酸１．０３ｇ及びジイソプロピルエーテル１
０mlを加え、析出結晶をろ取した。ジイソプロピルエー
テルから再結晶して、融点９３．５〜９５℃の無色針状
晶３．３２ｇ（収率：８０％）を得た。本品の光学純度
は、ＨＰＬＣ分析により９９．８％ｅｅと決定した。 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｆ₅ＮＯ₂・Ｃ₇Ｈ₆Ｏ₂ 理論値 Ｃ，58.89； Ｈ，5.77； Ｎ，2.86 実験値 Ｃ，58.84； Ｈ，5.89； Ｎ，2.81 比旋光度［α］²⁰ _D -10.8゜(c=0.50,MeOH) ＨＰＬＣ測定条件 使用カラム：キラルセルＯＤ−ＲＨ（ダイセル化学工業） 移動相 ：ｐＨ３．０，０．１０mol／Ｌリン酸二水素アンモニウム リン酸緩衝液−アセトニトリル（３：１）混液 流速 ：０．６５ml／分

【００２７】実施例７ （Ｒ）−（−）−４−［４−（１−アミノ−５，５，
６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）フェニル］酪酸
メチル （Ｒ）−（−）−４−［４−（１−アミノ−５，５，
６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）フェニル］酪酸
メチル・安息香酸塩(光学純度９９．９％ｅｅ以上)１．
００ｇを１０％炭酸カリウム水溶液３．１ml中に加え、
トルエンで抽出した。トルエン層を１０％炭酸カリウム
水溶液３．１ml及び水で順次洗浄し、脱水後、溶媒を留
去して、無色液体０．７４ｇ(収率：９９％)を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトルδ（CDCl₃）ppm：1.45-1.79(6H,
m),1.92-2.03(4H,m),2.33(2H,t,J=7.5Hz),2.64(2H,t,J=
7.5Hz),3.67(3H,s),3.87(1H,t,J=6.5Hz),7.15(2H,d,J=8
Hz),7.21(2H,d,J=8Hz) ＩＲスペクトルν（liq.）cm^-1：3384,1738 比旋光度［α］²⁰ _D -4.8゜(c=0.50,MeOH)

【００２８】参考例１ （Ｓ）−（−）−４−［４−（１−アセトキシ−５，
５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）フェニル］
酪酸メチル 実施例１で得られた（Ｓ）−（−）−４−［４−（５，
５，６，６，６−ペンタフルオロ−１−ヒドロキシヘキ
シル）フェニル］酪酸メチル０．２０ｇの無水テトラヒ
ドロフラン１．０ml溶液に、ピリジン０．０６１ml，無
水酢酸０．０６７ml及び４−（ジメチルアミノ）ピリジ
ン０．０１３ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液
に希塩酸を加えジエチルエーテルで抽出した。エーテル
層を希炭酸カリウム水溶液及び水で順次洗浄し、脱水
後、溶媒を留去して、無色液体０．２０ｇ（収率：９０
％）を得た。本品の光学純度は、ＨＰＬＣ分析により９
７．２％ｅｅと決定した。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトルδ（CDCl₃）ppm：1.51-1.69(2H,
m),1.80-1.89(1H,m),1.92-2.06(5H,m),2.07(3H,s),2.33
(2H,t,J=7.5Hz),2.64(2H,t,J=7.5Hz),3.68(3H,s),5.72
(1H,dd,J=8,6Hz),7.16(2H,d,J=8Hz),7.23(2H,d,J=8Hz) ＩＲスペクトルν（liq.）cm^-1：1740 比旋光度［α］²⁰ _D -54.0゜(c=0.51,MeOH) ＨＰＬＣ測定条件 使用カラム：キラルセルＯＤ−ＲＨ（ダイセル化学工業） 移動相 ：ｐＨ３．０，０．０３mol／Ｌリン酸二水素アンモニウム リン酸緩衝液−アセトニトリル（１：１）混液 流速 ：０．８５ml／分

【００２９】参考例２ （Ｒ）−（＋）−４−［４−［５，５，６，６，６−ペ
ンタフルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル
アミノ）ヘキシル］フェニル］酪酸メチル （Ｒ）−（−）−４−［４−（１−アミノ−５，５，
６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）フェニル］酪酸
メチル（光学純度９９．９％ｅｅ以上）０．７５ｇ及び
トリエチルアミン０．３１mlのトルエン３ml溶液に、４
−フルオロベンゼンスルホニルクロリド０．４０ｇを加
え、室温で５時間攪拌した。反応液を希塩酸及び水で順
次洗浄し、脱水後、溶媒を留去して、淡黄色粘稠液体
１．０７ｇ（収率：１００％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトルδ（CDCl₃）ppm：1.42-1.51(1H,
m),1.56-1.67(1H,m),1.74-1.81(1H,m),1.85-2.02(5H,
m),2.29(2H,t,J=7.5Hz),2.56(2H,t,J=7.5Hz),3.68(3H,
s),4.27(1H,q,J=7.5Hz),4.90(1H,d,J=8Hz),6.87(2H,d,J
=8Hz),6.96(2H,t,J=8.5Hz),6.97(2H,d,J=8Hz),7.61(2H,
dd,J=8.5,5Hz) ＩＲスペクトルν（liq.）cm^-1：3284,1738 比旋光度［α］²⁰ _D +14.8゜(c=0.50,MeOH)

【００３０】参考例３ （Ｒ）−（＋）−４−［４−［５，５，６，６，６−ペ
ンタフルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル
アミノ）ヘキシル］フェニル］酪酸 （Ｒ）−（＋）−４−［４−［５，５，６，６，６−ペ
ンタフルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル
アミノ）ヘキシル］フェニル］酪酸メチル（光学純度９
９．９％ｅｅ以上）０．８２ｇのテトラヒドロフラン
１．６ml溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５６
mlを加え、５０℃で３０分間攪拌した。反応液に水を加
え、希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を水洗し、脱水後、溶媒を留去した。得られた残
渣をジイソプロピルエーテルから再結晶して、無色結晶
０．６７ｇ（収率：８４％）を得た。本品の物性値は特
開平１０−１９５０３８号で開示されたものと一致し
た。

【００３１】

【発明の効果】本発明の製造法により、トロンボキサン
Ａ₂拮抗作用及びロイコトリエンＤ₄拮抗作用を併せ持
ち、血小板凝集抑制剤，抗血栓剤，抗喘息剤及び抗アレ
ルギー剤等として有用な、前記式（VII）で示される
（Ｒ）−（＋）−４−［４−［５，５，６，６，６−ペ
ンタフルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル
アミノ）ヘキシル］フェニル］酪酸の製造中間体として
有用な、前記一般式（Ｖ）で示される光学活性なベンジ
ルアミン誘導体を簡便に、高収率かつ高い光学純度で製
造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 227/32 Ｃ０７Ｃ 227/32 227/42 227/42 229/34 229/34 247/12 247/12 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB84 AC41 AC48 AC52 AC59 AC81 AD15 AD33 BA53 BA69 BE01 BE02 BE03 BE04 BE20 BE90 BJ50 BM10 BM71 BN10 BT12 BU38 4H039 CA60 CA71 CB20 CB30

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹は低級アルキル基を表す。）で示される化
   合物を不斉還元して、次の一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ¹は前述と同意義を表す。）で示される光学
   活性なアルコール化合物に導いた後、トリフルオロアセ
   チル化又はフェノキシカルボニル化して、次の一般式
   （III） 【化３】 （式中、Ｒ¹は前述と同意義を表し、Ｒ²はトリフルオロ
   アセチル基又はフェノキシカルボニル基を表す。）で示
   される光学活性な化合物となし、次いでアジド化して、
   次の一般式（IV） 【化４】 （式中、Ｒ¹は前述と同意義を表す。）で示される光学
   活性なアジド化合物を製造し、次いで水素還元した後、
   酸付加塩に変換して精製処理を行うことを特徴とする、
   次の一般式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｒ¹は前述と同意義を表す。）で示される光学
   活性なベンジルアミン誘導体又はその酸付加塩の製造
   法。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の製造法において、一般
   式（Ｉ）で示される化合物を、（Ｒ）−テトラヒドロ−
   １−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
   ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールの存在
   下、ボラン還元剤と処理し、不斉還元することを特徴と
   する、一般式（II）で示される光学活性なアルコール化
   合物の製造法。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の製造法において、一般
   式（II）で示される光学活性なアルコール化合物を、塩
   基の存在下、無水トリフルオロ酢酸又はクロロ炭酸フェ
   ニルと処理し、トリフルオロアセチル化又はフェノキシ
   カルボニル化して、一般式（III）で示される光学活性
   な化合物となし、次いで、無機アジ化塩と処理し、アジ
   ド化することを特徴とする、一般式（IV）で示される光
   学活性なアジド化合物の製造法。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の製造法において、一般
   式（IV）で示される光学活性なアジド化合物を、水素添
   加触媒の存在下に水素還元した後、酸付加塩に変換して
   精製処理を行うことを特徴とする、一般式（Ｖ）で示さ
   れる光学活性なベンジルアミン誘導体又はその酸付加塩
   の製造法。
5. 【請求項５】 次の一般式（VI） 【化６】 （式中、Ｒ¹は低級アルキル基を表し、Ｒ³は水素原子，
   トリフルオロアセチル基又はフェノキシカルボニル基を
   表す。）で示される光学活性な化合物。
6. 【請求項６】 次の一般式（IV） 【化７】 （式中、Ｒ¹は低級アルキル基を表す。）で示される光
   学活性なアジド化合物。
7. 【請求項７】 次の一般式（Ｖ） 【化８】 （式中、Ｒ¹は低級アルキル基を表す。）で示される光
   学活性なベンジルアミン誘導体又はその酸付加塩。