JP2005520805A5

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Publication number: JP2005520805A5
Application number: JP2003559510A
Authority: JP
Filing date: 2002-12-24
Publication date: 2006-02-16

Description

ニトロアニリン１

代表方法１に実質的に類似する方法（反応系を３０時間、還流下で攪拌することを除く）を介してニトロアニリン１を製造し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（１０％ＣＨＣｌ_３／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（２５：５：１）および９０％ＣＨＣｌ_３／ＣＨ_３ＯＨ（９：１））。ＭＳＡ＝５６６．６。

実施例１３

ニトロアニリン２（０．６９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）をエタノールおよび水の１：１混合物（各々３０ｍＬ）に溶解する。ＮａＨＣＯ_３（０．６２ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（１．３ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で３時間攪拌する。反応混合物の色が橙色から無色に変化する。ＭＳＡは所望のジアニリンの形成を示している（ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋）。溶液をろ過し、エバポレートしてガム状残渣を得る。残渣をトルエン（６０ｍＬ）および１ＮＨＣｌ（６０ｍＬ）に懸濁し、トリホスゲン（０．７３ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３日間攪拌する。反応系を、デカンテーションで液体を取り除いて減圧濃縮することにより後処理して粗生成物を得る。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１０：１：０．１）により精製して表題化合物の遊離塩基を得る（３８０ｍｇ，５５％）。

実施例１４

ニトロアニリン３を、代表方法２に記載の方法を介して粗表題化合物に変換する。粗物質を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．０１％ＨＣｌ）により精製して表題化合物６３ｍｇを得る。ＭＳ（ＥＳ＋）５４６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝６７．９（６．４）。

実施例１５

ニトロアニリン４を、代表方法２に記載の方法を介して粗表題化合物に変換する。粗物質を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．０１％ＨＣｌ）により精製して所望の化合物を白色固体として得る（ＨＣｌ塩，２５７ｍｇ，３１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５４６．２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝８０．１（４．４）。

実施例１６

ニトロアニリン５を、代表方法２に記載の方法を介して粗表題化合物に変換する。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，０〜１０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製して表題化合物の遊離塩基を得る。次いで、遊離塩基の冷却ＣＨ_３ＯＨ溶液を１ＭＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（１．１当量）で処理し、濃縮し、ジエチルエーテル中でトリチュレートし、ろ過し、乾燥させて表題化合物を得る（２３ｍｇ，４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５７９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝７６．０（６．５）。

実施例１７

ニトロアニリン６を、代表方法２に記載した方法を介して粗表題化合物に変換する。粗物質を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，０−１０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製して表題化合物を得る（２００ｍｇ，４０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５６０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝５８．２（２．０）。

実施例１８

ニトロアニリン７を、代表方法２に記載の方法を介して粗表題化合物に変換する。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，０〜１０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製して表題化合物を得る（２８０ｍｇ，３３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５６０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝５９．８（７．１）。

実施例１９

ニトロアニリン８を、代表方法２に記載の方法を介して粗表題化合物に変換する。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，０〜１０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製して表題化合物を得る（５０ｍｇ，２２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５７４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝６３．７（２．６）。

実施例２０

ニトロアニリン９を、代表方法２に記載の方法を介して粗表題化合物に変換する。粗物質を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．０１％ＨＣｌ）により精製して表題化合物を得る（９３ｍｇ，８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５７４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝６６．８（１．７）。

実施例２１

ニトロアニリン１０を代表方法２に記載の方法（テトラヒドロフランを共溶媒として用いることを除く）を介して粗表題化合物に変換する。粗物質を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．０１％ＨＣｌ）により精製して表題化合物を得る（８０ｍｇ，３９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）６０７．２Ｍ^＋。Ｍｐ＝１５９〜１６４（分解）℃。Ｅｍａｘ（ＳＥＭ）＝６４．７（１．５）。

表３は、本発明の化合物（４番目〜８番目）対米国特許第５，７８６，３５６号（１〜３番目）に一般的に開示されている特定の対応する化合物についての心房性頻脈データを示す。「上昇％」の値は、少なくとも３回の試行の平均を表す。米国特許第５，７８６，３５６号に一般的に開示されているこれらの化合物に対して、本発明の化合物は心房性頻脈の興奮の顕著な減少を示す。

Claims

式Ｉ：

［式中、
ＲはＣ_３−Ｃ_８アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_１−Ｃ_５アルカ−ジ−イルであり、
Ｒ^１はＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６Ｒ^６、ＯＲ^６、ＳＲ^６、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７またはＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^６であり、
Ｒ^１ａはＨ、ハロまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２はＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３およびＲ^４は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^５は水素、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているヘテロ環であり、
Ｘは存在しないか、またはＯＣＨ_２またはＳＣＨ_２であり、
Ｘ^１は存在しないか、またはＣ_１−Ｃ_５アルカ−ジ−イルであり、そして
Ｘ^２は存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＨまたはＣＨ_２であり、
Ｒ^６は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはフェニルであるか、または２個のＲ^６部分が同じ窒素原子に連結されている場合は、これらのＲ^６部分は、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成していても良く、
Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはフェニルである］
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。ただし、以下の化合物は除く。

。
式：

［式中、
Ｒ^３はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^４はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^５は、水素、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピリダジニルまたはピリミジニルから選択され、ここでＲ^５部分（水素を除く）は場合により置換されており、
Ｘ^１は結合、メチレンまたはエチレンである］
で示される、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
Ｒが２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、
Ｒ^３およびＲ^４が両方ともメチルであり、
Ｘ^１がメチレンであり、そして
Ｒ^５がフェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニルであり、ここでＲ^５部分は１〜３個のフルオロ、クロロ、アミノ、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、シアノ、ＣＯＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３で置換されている、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
Ｒ^５が１個のシアノまたはＣＯＮＨ_２で置換されているピリジルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
塩酸塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
２型糖尿病または肥満の治療に用いるための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
式ＩＶ：

［式中、
ＲはＣ_３−Ｃ_８アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_１−Ｃ_５アルカ−ジ−イルであり、
Ｒ^１はＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６Ｒ^６、ＯＲ^６、ＳＲ^６、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７またはＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^６であり、
Ｒ^１ａはＨ、ハロまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２はＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３およびＲ^４は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^５は水素、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているヘテロ環であり、
Ｘは存在しないか、またはＯＣＨ_２またはＳＣＨ_２であり、
Ｘ^１は存在しないか、またはＣ_１−Ｃ_５アルカ−ジ−イルであり、そして
Ｘ^２は存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＨまたはＣＨ_２であり、
Ｙはニトロまたはアミノであり、
Ｒ^６は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはフェニルであるか、または２個のＲ^６部分が同じ窒素原子に連結されている場合は、このＲ^６部分は、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成していても良く、
Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはフェニルである］
で示される化合物またはその塩。