JP2004511467A5

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Publication number: JP2004511467A5
Application number: JP2002534284A
Authority: JP
Filing date: 2001-10-08
Publication date: 2005-04-07
Anticipated expiration: 2021-10-08

Description

【発明の名称】ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストとしてのＮ−（４−アリールオキシピペリジン−１−イルアルキル）桂皮酸アミド

Claims

式Ｉ：

[式中、
Ａｒ^１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および任意にシアノまたはハロゲンによって置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルキルから選択された、１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたフェニルであり；
Ａｒ^２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、またはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニルから選択された、１もしくはそれ以上の置換基によって置換された、または非置換のフェニルまたはナフチルであり；
Ｒ^１は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、アシルオキシ、−Ｎ(Ｒ^２)Ｒ^３、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ(Ｒ^４)Ｒ^５、または１価の環状有機基によって置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^２とＲ^３は、それぞれ独立に、水素、またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであるか、またはＲ^２は水素であって、かつＲ^３はアシルまたは−ＳＯ_２Ｒ^６であるか、またはＲ^２とＲ^３は、窒素原子と共に結合して５員環または６員環の複素環を表し；
Ｒ^４とＲ^５は、それぞれ独立に、水素、任意にヒドロキシもしくはフェニルによって置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルキル、または任意にＣ_１−Ｃ_８−アルキル、ハロゲン、シアノ、またはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシによって置換されたフェニルであるか、またはＲ^４とＲ^５は、窒素原子と共に結合して５員環または６員環の複素環を表し；
Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、または任意にＣ_１−Ｃ_８−アルキルによって置換されたフェニルであり；そして
ｎは、１、２、３または４である]の化合物の遊離形または塩形。
式Ｉ^Ａ：

[式中、
Ａｒ^１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および任意にシアノもしくはハロゲンによって置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルキルから選択された、１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたフェニルであり；
Ａｒ^２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、またはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニルから選択された、１もしくはそれ以上の置換基によって置換された、または非置換のフェニルまたはナフチルであり；
Ｒ^１ _ａは、任意に、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、アシルオキシ、Ｎ(Ｒ^２)Ｒ^３、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ(Ｒ^４)Ｒ^５、または１価の環状有機基によって置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^２とＲ^３は、それぞれ独立に水素またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであるか、またはＲ^２は水素であって、かつＲ^３はアシルまたは−ＳＯ_２Ｒ^６であるか、またはＲ^２とＲ^３は、窒素原子と共に結合して５員環または６員環の複素環であり；
Ｒ^４とＲ^５は、それぞれ独立に水素またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであるか、またはＲ^４とＲ^５は、窒素原子と共に結合して５員環または６員環の複素環を表し；
Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、または任意にＣ_１−Ｃ_８−アルキルによって置換されたフェニルであり；そして
ｎは、１、２,３または４である]の化合物の遊離形または塩形。
式中、Ａｒ^２は、置換基がハロゲン、シアノ、ニトロ、またはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである１置換フェニル；
または置換基がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、およびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルから選択された２置換フェニル；
または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、およびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルから選択された３置換フェニル；
または置換基がハロゲンである５置換フェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
式中、Ａｒ^１は、ハロゲン、ニトロ、または任意にシアノによって置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキルから選択された１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであって、該置換基のうちの１つが好ましくは示されたエーテル基に対してパラ位であるフェニルであり；
Ａｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ハロゲン、およびシアノから選択された、１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであり；
Ｒ^１は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮ(Ｒ^４)Ｒ^５{式中、Ｒ^４とＲ^５は、それぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択された環複素原子を１、２、または３個有する５員環から７員環の複素環である}によって置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり；そして
ｎは、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
式中、Ａｒ^１は、ハロゲン、ニトロ、または任意にシアノによって置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキルから選択された、１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであって、該置換基のうちの１つが、好ましくは示されたエーテル基に対してパラ位であるフェニルであり；
Ａｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ハロゲン、およびシアノから選択された、１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであり；
Ｒ^１は、−ＣＯＮ(Ｒ^４)Ｒ^５{式中、Ｒ^４は、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであって、かつＲ^５は任意にヒドロキシによって置換されたフェニルもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであるか、またはＲ^４とＲ^５は、窒素原子と共に結合して６員環の複素環を表す}、または−Ｎ(Ｒ^２)Ｒ^３{式中、Ｒ^２は、水素であって、かつＲ^３は、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、または−ＳＯ_２Ｒ^６(式中、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、またはＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルである)である}によって置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり；そして
ｎは、１または２である、請求項１に記載の化合物。
式中、Ａｒ^１は、示されたエーテル基に対してパラ位で、フッ素または塩素によって置換され、かつ任意にフッ素または塩素から選択される、さらに１つの置換基によって置換されたフェニルであり；
Ａｒ^２は、示された−ＣＨ＝ＣＨ−に対してオルト位で、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシによって、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシに対してパラ位で、ハロゲン、特に臭素もしくは塩素、またはシアノによって置換されたフェニルであり；
Ｒ^１は、ヒドロキシによって置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮ(Ｒ^４)Ｒ^５{式中、Ｒ^４とＲ^５は、それぞれ独立にＣ_１−Ｃ_４−アルキルである}、または５員環または６員環の１もしくは２個の環窒素原子を有する複素環芳香族基であり；そして
ｎは１である、請求項１に記載の化合物。
式中、Ａｒ^１は、示されたエーテル基に対してパラ位で、フッ素または塩素によって置換され、かつ任意にフッ素または塩素から選択されたさらに１つの置換基によって置換されたフェニルであり；
Ａｒ^２は、示された−ＣＨ＝ＣＨ−に対してオルト位で、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシによって、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシに対してパラ位で、ハロゲン、特に臭素もしくは塩素、またはシアノによって置換されたフェニルであり；
Ｒ^１は、
(ａ)−ＣＯＮ(Ｒ^４)Ｒ^５{式中、Ｒ^４は水素またはメチルであって、かつＲ^５はフェニル,Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、またはヒドロキシ置換直鎖Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであるか、またはＲ^４とＲ^５は、窒素原子と共に結合して、２個の環窒素原子、もしくは１個の環窒素原子と１個の環酸素原子を有する６員環の複素環を表す}によって置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキル；または
(ｂ)−Ｎ(Ｒ^２)Ｒ^３{式中、Ｒ^２は、水素であり、そしてＲ^３は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、または−ＳＯ_２Ｒ^６(式中、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルである)である}によって置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり；そして
ｎは１である、請求項１に記載の化合物。
式 XII：

[式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、およびＲ_ｈは、下記の表：

に示した通りであり；そして
Ｒ_ｆ、Ｒ_ｇ、およびＲ_ｉは、それぞれ水素である]の、請求項１に記載の化合物の遊離形または薬学的に許容される塩形。
任意に薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と共に、活性成分として請求項１から８の何れか１つに記載の化合物を含む、ＣＣＲ−３介在状態を処置するための医薬組成物。
任意に薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と共に、活性成分として請求項１から８の何れか１つに記載の化合物を含む、炎症状態またはアレルギー性状態、特に炎症性もしくは閉塞性気道疾患を処置するための医薬組成物。
式Ｉの化合物の製造方法であって、
(ｉ)(Ａ)式 II：

[式中、Ａｒ^２は請求項１で定義した通りである]の化合物、またはそのアミド形成誘導体を、式 III：

[Ａｒ^１、Ｒ^１、およびｎは、請求項１で定義した通りであり；そして
Ｚ^１は、示された窒素原子に化学結合した固相支持体を表す]の化合物と反応させ、得られた生成物を基質から除去し、Ｚ^１を水素に置換する；または
(Ｂ)式 II の化合物またはそのアミド形成誘導体を、式 III^Ａ：

[式中、Ａｒ^１とＲ^１が、上記で定義した通りである]と反応させる；または
(Ｃ)式中、Ｒ^１が、カルボキシによって置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルキルであれば、式Ｉ[式中、Ｒ^１は、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニルによって置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルキルである]の化合物を反応させ、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニルを、カルボキシに変える；または
(Ｄ)式中、Ｒ^１が、−ＣＯＮ(Ｒ^４)Ｒ^５によって置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルキルであれば、式Ｉ[式中、Ｒ^１は、カルボキシによって置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルキルである]の化合物を、適当にアミド化する；または
(Ｅ)式中、Ｒ^１が、−Ｎ(Ｒ^２)Ｒ^３{式中、Ｒ^２は水素であり、そしてＲ^３はアシルまたは−ＳＯ_２Ｒ^６である}によって置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルキルであれば、式Ｉ[式中、Ｒ^１は、アミノによって置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルキルである]の化合物を、それぞれ適当にアシル化またはスルホニル化する；および
(ii)遊離形または塩形で、生成物を回収する；
ことを含む製造方法。