JP2002520309A5

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Publication number: JP2002520309A5
Application number: JP2000559082A
Authority: JP
Filing date: 1999-06-25
Publication date: 2006-01-26
Anticipated expiration: 2019-06-25

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】式Ｉ：
【化１】

［式中、Ａ¹は、フェニレン、及びチアゾールの２価残基（これらはすべて非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及び−ＣＮよりなる群から選択された、１個又はそれ以上の同一又は異なった置換基で置換されてもよい）よりなる群から選択された２価残基であり；
環Ａ²（これは、基Ｃ(＝Ｘ)−ＮＨ−及びＲ²ＳＯ₂ＮＨ−を結合する２個の炭素原子を含む）は、ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環又はピラゾール環であり；
Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル；又はフェニル（これは非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、フェニル、ＣＦ₃、ＮＯ₂、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキレンジオキシ、ＮＨ₂、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＯ−ＯＨ及び−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルよりなる群から選択された、１個又はそれ以上の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい）であり；又は、もし基Ｒ¹−Ｓ(Ｏ)_n−中のｎ値が２なら、ＮＲ⁵Ｒ⁶であってもよく；
Ｒ²は、フェニル、及びＮ、Ｏ及びＳから選択された１個又は２個の同一又は異なった環ヘテロ原子を含む単環式５員若しくは６員芳香族複素環よりなる群から選択された残基（これらの残基はすべて、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、フェニル、ＣＦ₃、ＮＯ₂、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキレンジオキシ、ＮＨ₂、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＯ−ＯＨ及び−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルよりなる群から選択された、１個又はそれ以上の同一又は異なった置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ³は、水素、ハロゲン、ＣＦ₃、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＣＮ及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルよりなる群から選択された１個又はそれ以上の同一の又は異なった残基であり；
Ｒ⁵及びＲ⁶は互いに独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₉）−アルキル（これは非置換又はピリジル若しくはインドリルで置換されていてもよい）、（Ｃ₂−Ｃ₉）−アルケニル、（Ｃ₃−Ｃ₉）−シクロアルキル、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル；又は、Ｒ⁵及びＲ⁶が、これらが結合している窒素原子と一緒に、５員ないし７員飽和若しくは部分的不飽和複素環（これは、基Ｒ⁵及びＲ⁶を結合する窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳよりなる群から選択された、１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、また、これは、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル−、ピリミジル、クロルフェニル、カルバモイル、ヒドロキシ及びオキソよりなる群から選択された、１個又はそれ以上の同一又は異なった残基で置換されていてもよく、また、これにベンゼン環が縮合していてもよい）を形成し；
ｎは、０又は２であり；
Ｘは、Ｏであり；
ここにおいて、式Ｉの化合物中には２個までのニトロ基が存在することができ、
アルキルは直鎖又は分枝鎖の式Ｃ_nＨ_2n+1の飽和非環式炭化水素残基である］
の化合物（すべてのその立体異性体の形態又はすべての比率におけるその混合物を含む）、又はその生理学的に許容し得る塩。
【請求項２】Ａ¹が、フェニレン（これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及び−ＣＮよりなる群から選択された、１個又はそれ以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい）であり；
環Ａ²（これは、基Ｒ²−ＳＯ₂−ＮＨ及びＣ(＝Ｘ)−ＮＨ−を結合する２個の炭素原子を含む）が、ベンゼン環であり；
Ｒ¹が、ＮＲ⁵Ｒ⁶であり；
Ｒ²が、フェニル、及びＮ、Ｏ及びＳから選択された１個又は２個の同一又は異なった環ヘテロ原子を含む５員若しくは６員芳香族複素環よりなる群から選択された残基（これらの残基はすべて、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、ＮＯ₂、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及び−ＣＮよりなる群から選択された、１個又はそれ以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ³が、水素、ハロゲン、ＣＦ₃、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＣＮ及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルよりなる群から選択された、１個又はそれ以上の同一又は異なった残基を表わし；
Ｒ⁵及びＲ⁶が、Ｒ⁵及びＲ⁶を結合する窒素原子と一緒に、５員若しくは６員飽和複素環（これは、基Ｒ⁵及びＲ⁶を結合する窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳよりなる群から選択された、１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、また、これは、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル−、ピリミジル、クロルフェニル、カルバモイル、ヒドロキシ及びオキソよりなる群から選択された、１個又はそれ以上の同一又は異なった残基によって置換されていてもよい）を形成し；
ｎが、２であり；
Ｘが、酸素である
請求項１記載の式Ｉの化合物（すべてのその立体異性体の形態又はすべての比率におけるその混合物を含む）、又はその生理学的に許容し得る塩。
【請求項３】Ａ¹が、非置換２価フェニレン残基であり；
環Ａ²（これは、基Ｒ²−ＳＯ₂−ＮＨ及びＣ(＝Ｘ)−ＮＨ−を結合する２個の炭素原子を含む）が、ベンゼン環であり；
Ｒ¹が、ＮＲ⁵Ｒ⁶であり；
Ｒ²が、フェニル、及びＮ、Ｏ及びＳから選択された１個又は２個の同一又は異なった環ヘテロ原子を含む５員若しくは６員芳香族複素環よりなる群から選択された残基（これらの残基はすべて、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃及び−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルよりなる群から選択された、１個又はそれ以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ³が、水素、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル
よりなる群から選択された、１個又はそれ以上の同一又は異なった残基を表わし；
Ｒ⁵及びＲ⁶が、Ｒ⁵及びＲ⁶を結合する窒素原子と一緒に、飽和６員複素環（これは、基Ｒ⁵及びＲ⁶を結合する窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳよりなる群から選択された、１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、また、これは、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル、オキソ及びカルバモイルよりなる群から選択された、１個又はそれ以上の同一又は異なった残基によって置換されていてもよい）を形成し；
ｎが、２であり；
Ｘが、酸素である
請求項１又は２記載の式Ｉの化合物（すべてのその立体異性体の形態又はすべての比率におけるその混合物を含む）、又はその生理学的に許容し得る塩。
【請求項４】Ａ¹が、非置換２価１,４−フェニレン残基であり；
環Ａ²（これは、基Ｒ²−ＳＯ₂−ＮＨ及びＣ(＝Ｘ)−ＮＨ−を結合する２個の炭素原子を含む）が、残基Ｒ³と一緒に、塩素及びメトキシよりなる群から選択された、１個若しくは２個の置換基を結合しているベンゼン環であり；
Ｒ¹が、ＮＲ⁵Ｒ⁶であり；
Ｒ²が、フェニル又はチエニル（これらの残基はすべて１個又は２個の塩素原子で置換されている）であり；
Ｒ⁵及びＲ⁶が、Ｒ⁵及びＲ⁶を結合する窒素原子と一緒に、飽和６員複素環（これは、基Ｒ⁵及びＲ⁶を結合する窒素原子に加えて、Ｏ及びＳよりなる群から選択された、１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいてもよく、また、これは、非置換であるか、又は、１個若しくは２個のメチル残基によって置換されている）を形成し；
ｎが、２であり；
Ｘが、酸素である
請求項１ないし３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物（すべてのその立体異性体の形態又はすべての比率におけるその混合物を含む）、又はその生理学的に許容し得る塩。
【請求項５】式Ｉの化合物又はその生理学的に許容し得る塩が、２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４,５−ジメトキシ−Ｎ−(４−(チオモルホリン−４−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド又はその生理学的に許容し得る塩である、請求項１ないし４のいずれか１項記載の化合物又はその生理学的に許容し得る塩。
【請求項６】式Ｉの化合物又はその生理学的に許容し得る塩が、２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−(４−(シス−２,６−ジメチル−モルホリン−４−スルホニル)−フェニル) −４,５−ジメトキシ−ベンズアミド又はその生理学的に許容し得る塩である、請求項１ないし４のいずれか１項記載の化合物又はその生理学的に許容し得る塩。
【請求項７】式Ｉの化合物又はその生理学的に許容し得る塩が、５−クロロ−２−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−(４−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド又はその生理学的に許容し得る塩である、請求項１ないし４のいずれか１項記載の化合物又はその生理学的に許容し得る塩。
【請求項８】式Ｉの化合物又はその生理学的に許容し得る塩が、５−クロロ−２−（３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−(４−(シス−２,６−ジメチル−モルホリン−４−スルホニル)−フェニル) −ベンズアミド又はその生理学的に許容し得る塩である、請求項１ないし３のいずれか１項記載の化合物又はその生理学的に許容し得る塩。
【請求項９】式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩がナトリウム塩である、請求項１ないし８のいずれか１項記載の化合物の生理学的に許容し得る塩。
【請求項１０】４,５−ジメトキシ−２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−(４−(シス−２,６−ジメチル−モルホリン−４−スルホニル)−フェニル) −ベンズアミドナトリウム塩である、請求項１ないし４、６及び９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】５−クロロ−２−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−(４−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミドナトリウム塩である、請求項１ないし４、７及び９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】請求項１ないし１１のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
式IIの環状アミノカルボン酸を式IIIのスルホニルアミノカルボン酸に転化し、そして、式IIIの化合物を式Ｉの化合物に転化する；
【化２】

（ここで、式Ｉ、II及びIII中、基Ａ¹、Ａ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³並びにＸ及びｎは、請求項１ないし４に示された意味を持つか、あるいは、残基又は官能基はまた、保護された形態又は前駆体基の形態で存在してもよい）
ことからなる方法。
【請求項１３】請求項１ないし１１のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
式IXの環状ニトロカルボン酸を式XIIのニトロカルボキサミドに転化し、そして、ニトロ基を還元してアミノ基とし、かつ、アミノ基をスルホニル化することにより、式XIIの化合物を式Ｉの化合物に転化する：
【化３】

（ここで、式Ｉ、IX及びXII中、基Ａ¹、Ａ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³並びにＸ及びｎは、請求項１ないし４に示された意味を持つか、あるいは、残基又は官能基はまた、保護された形態又は前駆体基の形態で存在してもよい）
ことからなる方法。
【請求項１４】請求項１ないし１１のいずれか１項記載の式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩並びに場合により薬学的に許容し得るキャリヤーを含有する医薬。
【請求項１５】溶解性グアニル酸シクラーゼの活性化剤としての使用のための、請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】心血管系疾患、内皮機能障害、拡張期機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、発作、心不全、肺高血圧症、勃起不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿病又は肝硬変の治療又は予防における使用のための、あるいは、制限された記憶力又は学習能力の改善のための、請求項１４記載の医薬。

Ｒ¹は、アリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキル（これは、１個以上の同一又は異なった残基Ｒ⁴で置換されていてもよい）、あるいは、もし基Ｒ¹−Ｓ(Ｏ)_n−中のｎ値が２なら、Ｒ¹はまたＮＲ⁵Ｒ⁶であってもよく、あるいは、もし基Ｒ¹−Ｓ(Ｏ)_n−中のｎ値が０なら、Ｒ¹はまた−ＣＮであってもよく；

Ｒ²は、アリール、ヘテロシクリル、ＮＲ⁵Ｒ⁶又は（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキル（これは、１個以上の同一又は異なった残基Ｒ⁴で置換されていてもよい）であり；