CN117105764A - 一种经芥酸过氧化物制备顺-15-二十四碳烯酸的方法 - Google Patents

一种经芥酸过氧化物制备顺-15-二十四碳烯酸的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117105764A
CN117105764A CN202211354664.9A CN202211354664A CN117105764A CN 117105764 A CN117105764 A CN 117105764A CN 202211354664 A CN202211354664 A CN 202211354664A CN 117105764 A CN117105764 A CN 117105764A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
cis
peroxide
tetracosenoic
erucic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211354664.9A
Other languages
English (en)
Inventor
孙书涛
刘超
孙金月
郭溆
陈莹莹
张梦启
任麒东
王青
张静
姜彦杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Academy of Agricultural Sciences
Original Assignee
Shandong Academy of Agricultural Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Academy of Agricultural Sciences filed Critical Shandong Academy of Agricultural Sciences
Priority to CN202211354664.9A priority Critical patent/CN117105764A/zh
Publication of CN117105764A publication Critical patent/CN117105764A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C407/00—Preparation of peroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种经芥酸过氧化物制备顺‑15‑二十四碳烯酸的方法，属于化学合成用于制备医药及其中间体领域。该方法具体为从芥酸出发，先制备芥酸过氧化物，之后将其与丙烯酸衍生物脱羧共轭加成制备顺‑15‑二十四碳烯酸衍生物，然后经水解即得顺‑15‑二十四碳烯酸。本发明从廉价芥酸出发，仅需3步即可大规模制备顺‑15‑二十四碳烯酸，方法绿色环保，反应条件简单高效，无需复杂设备即可大规模进行生产，产物产率高，纯度能达到95%以上，显著降低了顺‑15‑二十四碳烯酸的生产成本。

Description

一种经芥酸过氧化物制备顺-15-二十四碳烯酸的方法
技术领域
本发明涉及一种经芥酸过氧化物制备顺-15-二十四碳烯酸的方法，属于化学合成用于制备医药及其中间体领域。
背景技术
顺-15-二十四碳烯酸，是大脑神经纤维和神经细胞的核心天然成分。其缺乏将会引起脑中风后遗症、老年痴呆、脑瘫、脑萎缩、记忆力减退、失眠健忘等脑疾病，人体自身难以生成，只能靠体外摄取来补充。
最初，顺-15-二十四碳烯酸主要来源为鲨鱼脑及鲨鱼油，随着国际组织禁捕鲨鱼呼声不止，顺-15-二十四碳烯酸资源紧缺，人们转而从植物性油脂中提取顺-15-二十四碳烯酸。但是目前，从植物中提取顺-15-二十四碳烯酸价格昂贵，生产成本高。研究表明，蒜头果中顺-15-二十四碳烯酸含量最多，但是蒜头果分布地带狭窄，资源量少，大大的限制了其工业化生产。化学合成相较于提取分离往往具有较高的效率，然而顺-15-二十四碳烯酸的化学合成方法较为有限，目前已有的方法步骤繁琐，无法大规模进行生成。如专利CN103396304B介绍了以顺-13-二十二碳烯酸甲酯为原料，通过还原、氯化、丙二酸二乙酯缩合及微波脱羧等步骤制备顺-15-二十四碳烯酸的方法；专利CN111423320A介绍了以芥酸为原料，通过酯化、还原、溴代、格氏反应、氧化步骤完成了顺-15-二十四碳烯酸的合成；专利CN110015943A介绍了从芥酸出发，通过酯化、还原、溴化、丙二酸二甲酯缩合、水解制备顺-15-二十四碳烯酸的方法。这些方法的步骤冗长，需要使用格氏试剂、PCl3、甲磺酰氯等试剂，操作复杂，生产成本高，不适合与工业化生产。
发明内容
针对现有技术中存在的合成产率低、植物提取价格昂贵等问题，本发明提供了一种经芥酸过氧化物制备顺-15-二十四碳烯酸的方法，该方法具体为从芥酸出发，先制备芥酸过氧化物，之后将其与丙烯酸衍生物脱羧共轭加成制备顺-15-二十四碳烯酸衍生物，然后水解即得顺-15-二十四碳烯酸，方法绿色环保，反应条件简单高效，无需复杂设备即可大规模进行生产，产物产率高，且能够大大降低生产成本低。
为了实现上述目的，本发明所采用的具体方案为：
本发明提供了一种经芥酸过氧化物制备顺-15-二十四碳烯酸的方法，包括以下步骤：
(1) 芥酸过氧化物的合成：将芥酸、过氧化物、DCC、DMAP混合于溶剂中，低温搅拌至反应完全，过滤，滤液在低温条件下减压旋干，得到芥酸过氧化物；
(2) 顺-15-二十四碳烯酸衍生物的合成：将丙烯酸衍生物、芥酸过氧化物与2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯混合于溶剂中，在脱羧条件下进行脱羧共轭加成反应，制备顺-15-二十四碳烯酸衍生物；
(3) 顺-15-二十四碳烯酸的合成：将顺-15-二十四碳烯酸衍生物、氢氧化钠溶于乙醇和水进行加热反应，反应完全后，冷却，抽滤取滤饼，然后调节pH，萃取，旋干即得到顺-15-二十四碳烯酸产品。
进一步的，步骤（1）中，所述芥酸、过氧化物、DCC、DMAP的摩尔比为1∶1～2∶1～2∶0.05～0.2；所述溶剂为二氯甲烷；所述芥酸在二氯甲烷中的浓度为0.1 ～1 mol/L。
上述过氧化物为H2O2、TBHP或间氯过氧苯甲酸。
进一步的，步骤（1）中，所述反应的温度为-30℃～15℃，反应时间为1～12h；所述减压旋干时水浴温度为0～20℃。
本发明所使用的的芥酸过氧化物的结构式为：
。
进一步的，步骤（2）中，所述丙烯酸衍生物、芥酸过氧化物与2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯的摩尔比为1∶1～3：1～3；所述丙烯酸衍生物包括丙烯酸酯、丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酰氯或丙烯醛；优选的丙烯酸衍生物为丙烯酸酯。
进一步的，步骤（2）中，所述脱羧共轭加成反应的脱酸条件为加热或金属催化。
上述加热的温度为30～120℃，反应时间为1～24h；所述金属催化所使用的催化剂为铁盐、铜盐、银盐、锰盐或镍盐，催化剂用量为0.01～0.20 equiv.，金属催化的条件为室温条件下反应1～24h。
进一步的，步骤（3）中，所述顺-15-二十四碳烯酸衍生物、氢氧化钠的摩尔比为1∶1～5；所述乙醇和水的体积比为1～5：1。
进一步的，步骤（3）中，所述反应为在50～100℃温度下反应1～5h；采用1～6M盐酸调节pH为1～4，用乙酸乙酯萃取2～5次。
本发明中芥酸过氧化物1的合成反应方程式如式一所示：
；
本发明中芥酸过氧化物2的合成反应方程式如式二所示：
；
本发明中芥酸过氧化物3的合成反应方程式如式三所示：
；
本发明中加热条件下顺-15-二十四碳烯酸酯的合成反应方程式（以芥酸过氧化物1为例）如式四所示：
；
本发明中金属催化条件下顺-15-二十四碳烯酸酯的合成反应方程式（以芥酸过氧化物1为例）如式五所示：
；
本发明中顺-15-二十四碳烯酸酯水解制备顺-15-二十四碳烯酸的反应方程式如式六所示：
；
本发明的有益效果为：本发明从廉价芥酸出发，仅需3步即可大规模制备顺-15-二十四碳烯酸，方法绿色环保，反应条件简单高效，无需复杂设备，可大规模进行生产，产物产率高，纯度能达到95%以上，显著降低了顺-15-二十四碳烯酸的生产成本。
附图说明
图1为实施例5制备得到的顺-15-二十四碳烯酸1H NMR谱图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将下结合附图和实施例对本发明的制备方法作进一步说明，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。
实施例1 芥酸过氧化物1的制备（合成路线见式一）：
将芥酸 (6.77g, 20 mmol, 1.0 equiv.)，DMAP (244 mg, 2 mmol, 0.1equiv.)，以及30% H2O2 (26 mmol, 1.3 equiv.) 依次加入CH2Cl2 (25 mL) 中，并在-15℃搅拌15分钟。然后加入 DCC (4.6 g, 22.4 mmol, 1.12 equiv.) ，所得溶液继续在-15℃搅拌3h。反应完全后加入50 mL CH2Cl2稀释，过滤，并将滤液在10～15℃水浴下减压旋干，得到芥酸过氧化物1，直接用于下一步脱羧共轭加成反应。
实施例2 加热条件下顺-15-二十四碳烯酸苄酯的合成方法（合成路线见式四）：
将芥酸过氧化物1（1.35 g, 2.0 mmol, 2.0 equiv.），丙烯酸苄酯（0.15 mL, 1.0mmol, 1.0 equiv.），2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯（0.38 g, 1.5 mmol,1.5 equiv.）依次加入到盛有3 mL DMA的玻璃瓶中，然后置于60℃反应6h至反应完全。然后冷却，使用石油醚萃取（30 mL x 3次），将石油醚减压旋干得顺-15-二十四碳烯酸苄酯粗品。然后用1% 石油醚/乙酸乙酯流动相过硅胶柱纯化，得顺-15-二十四碳烯酸苄酯332 mg，产率73%。
实施例3 金属催化条件下顺-15-二十四碳烯酸苄酯的合成方法（合成路线见式五）：
将芥酸过氧化物1（1.35 g, 2.0 mmol, 2.0 equiv.），丙烯酸苄酯（0.15 mL, 1.0mmol, 1.0 equiv.），2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯（0.38 g, 1.5 mmol,1.5 equiv.）依次加入到盛有3 mL DMA的玻璃瓶中，然后加入Fe(OTf)2（35.3 mg, 0.10mmol, 0.10 equiv.），在室温反应12h至反应完全。然后使用石油醚萃取（30 mL x 3次），将石油醚减压旋干得顺-15-二十四碳烯酸苄酯粗品。然后用1% 石油醚/乙酸乙酯流动相过硅胶柱纯化，得顺-15-二十四碳烯酸苄酯319 mg，产率70%。
实施例4 顺-15-二十四碳烯酸酯水解制备顺-15-二十四碳烯酸的方法（合成路线见式六）
将顺-15-二十四碳烯酸苄酯（912 mg, 2.0 mmol, 1.0 equv.）、NaOH（240 mg,6.0 mmol, 3.0 equv.）溶于乙醇/水（4：1, 10 mL）在60℃反应3h，反应完全后，冷却，抽滤取滤饼。将滤饼置于10 mL水中，用2M盐酸调节pH到1，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，减压旋干得顺-15-二十四碳烯酸670 mg，产率91.5%。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.37(t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.56 – 2.28 (m, 2H), 2.10 – 1.98 (m, 4H), 1.78 – 1.57(m, 2H), 1.38 – 1.22 (m, 32H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 具体如图1所示。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种经芥酸过氧化物制备顺-15-二十四碳烯酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1) 芥酸过氧化物的合成：将芥酸、过氧化物、DCC、DMAP混合于溶剂中，低温搅拌至反应完全，过滤，滤液低温减压旋干，得到芥酸过氧化物；
(2) 顺-15-二十四碳烯酸衍生物的合成：将丙烯酸衍生物、芥酸过氧化物与2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯混合于溶剂中，在脱羧条件下进行脱羧共轭加成反应，制备顺-15-二十四碳烯酸衍生物；
(3) 顺-15-二十四碳烯酸的合成：将顺-15-二十四碳烯酸衍生物进行水解，反应完全后，调节pH至酸性，萃取，旋干，纯化即得到顺-15-二十四碳烯酸产品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述芥酸、过氧化物、DCC、DMAP的摩尔比为1∶1～2∶1～2∶0.05～0.2；所述芥酸在二氯甲烷中的浓度为0.1 ～1 mol/L。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述过氧化物为H2O2、TBHP或间氯过氧苯甲酸。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述反应的温度为-30℃～15℃，反应时间为1～12h；所述减压旋干时水浴温度为0～20℃。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述芥酸过氧化物的结构式为：
。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述丙烯酸衍生物、芥酸过氧化物与2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯的摩尔比为1∶1～3：1～3；所述丙烯酸衍生物包括丙烯酸酯、丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酰氯或丙烯醛，优选的丙烯酸衍生物为丙烯酸酯。
7.根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述脱羧共轭加成反应的脱酸条件为加热或金属催化。
8.根据权利要求1或7所述的方法，其特征在于，所述加热的温度为30～120℃，反应时间为1～24h；所述金属催化所使用的催化剂为铁盐、铜盐、银盐、锰盐或镍盐，催化剂用量为0.01～0.20 equiv.，金属催化的条件为室温条件下反应1～24h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中，所述水解条件为：顺-15-二十四碳烯酸衍生物、氢氧化钠的摩尔比为1∶1～5；所述乙醇和水的体积比为1～5：1。
10.根据权利要求1或9所述的方法，其特征在于，步骤（3）中，所述反应为在50～100℃温度下反应1～12h；采用1～6M盐酸调节pH为1～4，用乙酸乙酯萃取2～5次。
CN202211354664.9A 2022-11-01 2022-11-01 一种经芥酸过氧化物制备顺-15-二十四碳烯酸的方法 Pending CN117105764A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211354664.9A CN117105764A (zh) 2022-11-01 2022-11-01 一种经芥酸过氧化物制备顺-15-二十四碳烯酸的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211354664.9A CN117105764A (zh) 2022-11-01 2022-11-01 一种经芥酸过氧化物制备顺-15-二十四碳烯酸的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117105764A true CN117105764A (zh) 2023-11-24

Family

ID=88806160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211354664.9A Pending CN117105764A (zh) 2022-11-01 2022-11-01 一种经芥酸过氧化物制备顺-15-二十四碳烯酸的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117105764A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110357853B (zh) (r,s-)尼古丁的合成方法
CN109824532B (zh) 一种合成n，n，n’，n’-四辛基-3-氧戊二酰胺的新工艺
CN112939771A (zh) 长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法
CN116640088A (zh) 一种高纯度雷芬那辛的制备方法
CN115417759B (zh) 一种利用芥酸氧化还原活性酯制备神经酸的方法
CN110922315A (zh) 一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法
CN104531993A (zh) 3-硫戊二酰胺类萃取剂及其在萃取金上的应用
CN114213327A (zh) 一种（-）-石杉碱甲的合成方法
CN117105764A (zh) 一种经芥酸过氧化物制备顺-15-二十四碳烯酸的方法
CN112645813B (zh) 一种(r)-3-环己烯甲酸的制备方法
CN109020816B (zh) 从醇酯十二工艺废水中得到3-羟基-2,2,4-三甲基戊酸-2-甲基丙酯的方法
CN113861034A (zh) 2-氟-3-硝基苯甲酸的制备方法
CN108727214B (zh) 一种麻醉剂丁哌卡因杂质的合成方法
CN106831671A (zh) 一种维生素c棕榈酸酯的制备方法
CN115945215B (zh) 一种木质素磺酸钠季铵盐负载磷钨酸催化剂及其制备方法和氧化油酸制备壬二酸的应用
CN115872923B (zh) 一种化合物及其制备方法
CN114195684B (zh) 一种氨基保护基n-取代手性氨基酸的合成方法
CN111187161B (zh) 一种二氢辣椒素和二氢辣椒素酯的制备方法
CN114685410B (zh) 一种丁苯酞的制备方法
CN107151197B (zh) 一种9-溴菲的制备方法
CN115894594B (zh) 一种去氧胆酸中间体的制备方法
CN114989082B (zh) 基于i价铜化物和三取代膦协同催化的羟氯喹的高效制备方法
CN1394944A (zh) 一种由胡麻油经酯交换制取α－亚麻酸乙酯的方法
CN108383723B (zh) 高纯度、高收率β-甲基戊二酸单甲酯的制备方法
CN118480028A (zh) 一种非对称吡啶酰胺吡唑配体及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination