KR20140068888A - 4-치환 이미다졸의 신규 제조방법 - Google Patents
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Abstract
식 I 화합물을 제조하는 신규한 방법이 제공된다.
또한, 상기 식 I 화합물의 중간체에 대한 신규 방법, 및 신규 중간체 자체가 제공된다.
또한, 상기 식 I 화합물의 중간체에 대한 신규 방법, 및 신규 중간체 자체가 제공된다.
Description
본 발명은 새로운 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 4-치환 이미다졸 코어(4-substituted imidazole core)를 갖는 공지의 화합물, 예를 들어 SelectopeTM와 같은 항오염 제품(antifouling products)에서 활성 성분으로서 사용될 수 있었던 메데토미딘(medetomidine) 및 그 변형물을 제조하는 신규의 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 새로운 중간체 화합물의 제조에 관한 것이다.
메데토미딘을 제조하는 공지의 방법들 중 대부분은 이미다졸 고리가 이미 형성되어 있는 화합물로부터 출발하는 합성에 기초한다. 예를 들어, 국제특허출원 WO 2009/053709, 유럽특허출원 EP 1 918 282, 영국특허출원 GB 2 101 114 및 중국특허출원 101921234는 모두 그러한 합성의 예를 개시한다. 국제특허출원 WO 2011/070069는 출발 물질 중 하나가 2,3-디메틸벤조산인 메데토미딘의 제조 방법을 개시한다. 상기 방법은 다수의 합성 단계(약 7개)를 포함하며, 이들 중 하나는 이미다졸 고리-형성 반응 단계를 포함한다. 상기 이미다졸 고리-형성 반응은 특정의 디아민 전구체를 포함하며, 결과 얻어지는 생성물은 벤질기(제거될 필요가 있음)로 치환되고 카르보닐기(알켄으로 바뀐 다음 환원되어야 함)에 대하여 α인 이미다졸 고리를 포함한다.
본 발명은 출발 물질로서 이미다졸 유도체를 잠재적으로 불리하게 사용하는 것을 피한다.
메데토미딘 (및 기타)을 합성하는 이전 방법의 다른 몇 가지 결점들이 또한 있다. 이전에 공지된 방법들은 경제적 또는 환경적 관점에서 불리할 수 있다. 이들은 또한 효율성 및 확장성(scalability) 면에서 불리할 수 있다. 이들 모든 요소들은 산업적 규모의 실행을 위해 필요한 공정들에 있어 중요하다.
요컨대, 특정의 4-치환된 이미다졸 유도체(예를 들어, 메데토미딘)를 제조하기 위한 방법은 단지 제한된 수만이 알려져 있다. 따라서, 대안적 및/또는 개선된 방법에 대한 요구가 있다.
명백히 선행-발행된 문서에 관한 본 명세서에서의 논의 또는 목록은 그 문헌이 업계의 상태 또는 보통의 일반적 지식의 일부임을 확인하는 것으로 반드시 받아들여져야 하는 것은 아니다.
본 발명의 제 1 측면에서는, 아래 식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공되며:
상기 방법은
(a) 포름아미딘(formamidine)의 소스(source), 예를 들어 포름아미딘(또는 그것의 염 또는 유도체, 예를 들어 포름아미딘 아세테이트, 포름아미딘 히드로할라이드 및/또는 포름아미딘설핀산(formamidinesulfinic acid)) 또는 암모늄염(예를 들어 암모늄 할라이드, 예를 들어 염화암모늄) 및 포름산의 혼합물; 또는
(b) 포름아미드
의 존재 하에 아래 식 II의 화합물을 반응시키는 것으로 구성되며,
상기 식에서 L1 은 적당한 이탈기(leaving group), 예를 들어 적당한 할로기(예를 들어, 브로모), 설포네이트기(예를 들어 -OS(O)2C-1-12 알킬 또는 -OS(O)2 아릴/헤테로아릴, 예를 들어 -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 또는 -OS(O)2PhMe), 옥시-아실기(예를 들어 -O-C(O)-C1 -12 알킬, 예를 들어 아세톡시) 등을 나타내고,
상기 방법은 이후 "본 발명의 방법"이라 한다.
본 발명의 방법은 (식 II 화합물의) 염, 용매화물(solvates) 또는 보호된 유도체(protected derivatives)를 이용하여 실행되어, (식 I 화합물의) (예를 들어, 대응하는) 염 또는 용매화물, 또는 그 보호된 유도체의 형태로 생성되거나 생성되지 않을 수 있는 화합물을 제조할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호(deprotection)는 앞서 기재된 반응 단계들 중 임의의 것의 전 또는 후에 일어날 수 있다.
보호기는 당업자에게 잘 알려진 기술에 따라 후술하는 바와 같이 제거될 수 있다.
보호기의 이용은 "유기화학에서의 보호기"(J.W.F. McOmie 편집, Plenum Press (1973)) 및 "유기 합성에서의 보호기"(3판, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999))에 기재되어 있다.
여기에 기재된 방법에서 사용되거나 그 방법에 의하여 제조된 화합물(즉, 본 발명의 방법에 관련된 것들)은 토토머화(tautomerism)를 나타낼 수 있다. 따라서 본 발명의 방법은 그러한 화합물을 그것의 임의의 토토머 형태, 또는 그러한 형태들의 혼합물로 사용 또는 제조하는 것을 포함한다.
마찬가지로, 여기에 기재된 방법에서 사용되거나 그 방법에 의하여 제조된 화합물(즉, 본 발명의 방법에 관련된 것들)은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으므로 거울상 이성질체(enantiomers) 또는 부분입체 이성질체(diastereoisomers)로서 존재할 수 있으며, 광학 활성(optical activity)을 나타낼 수 있다. 따라서 본 발명의 방법은 그러한 화합물을 그것의 임의의 광학 또는 부분입체 이성질체 형태, 또는 그러한 임의 형태들의 혼합물로 사용 또는 제조하는 것을 포함한다.
또한, 여기에 기재된 방법에서 사용되거나 그 방법에 의하여 제조된 화합물(예를 들어, 앞서 정의된 식 IIA의 화합물)은 이중 결합을 함유할 수 있으므로 각각의 개별 이중 결합 주위로 E (반대쪽; entgegen) 및 Z (같은쪽; zusammen) 기하학적 이성질체로서 존재할 수 있다. 그러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 여기 정의된 알킬 및 알콕시(즉, -O-알킬)기는 직쇄이거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 3개)의 탄소 원자가 있는 경우 분지쇄, 및/또는 고리형(cyclic)일 수 있다. 또한 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 있는 경우, 상기 알킬 및 알콕시기는 또한 부분 고리형/비고리형(acyclic) 일 수 있다. 그러한 알킬 및 알콕시기는 또한 포화되거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 2개)의 탄소 원자가 있는 경우 불포화된 것일 수 있다. 또한, 알킬기는 선택적으로 치환된 것으로 언급될 수 있으며(비록 미치환된 것이 바람직하지만), 예를 들어 할로(예를 들어, 플루오로), -CN 및 C1 -6 알콕시(상기 알콕시기의 알킬 부분은 선택적으로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 것일 수 있다. 특히, 알킬기는 선택적으로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환 (또는 미치환)될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 여기 정의된 알킬렌기는 직쇄이거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 2개)의 탄소 원자가 있는 경우 분지된 것일 수 있다. 특히 알킬렌은 직쇄 알킬렌기를 말할 수 있다. 또한, 알킬렌기는 선택적으로 치환된 것으로 언급될 수 있으며(비록 미치환된 것이 바람직하지만), 예를 들어 할로(예를 들어, 플루오로), -CN 및 C1 -6 알콕시(상기 알콕시기의 알킬 부분은 선택적으로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 것일 수 있다. 특히, 알킬렌기는 선택적으로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환 (또는 미치환)될 수 있다.
여기서 사용되는 용어 "아릴"은 C6 -10 기를 포함한다. 그러한 기는 단일고리형(monocyclic), 이중고리형(bicyclic) 또는 삼환식(tricyclic)일 수 있고, 다환식(polycyclic)일 경우 전체 또는 부분 방향족일 수 있다. 언급 가능한 C6 -10 아릴기는 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 의심의 여지가 없도록, 아릴기에 대한 치환체의 부착 지점은 그 고리 시스템의 임의의 탄소 원자를 통해서일 수 있다. 여기서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원(membered) 헤테로아릴기를 포함한다. 그러한 헤테로아릴기는 하나, 둘 또는 세 개의 고리(이들 중 적어도 하나는 방향족)로 구성될 수 있다. 헤테로아릴기에 대한 치환체는 적절한 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 헤테로아릴기의 부착 지점은 (적절한 경우) 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템의 임의의 원자를 통해서일 수 있다. 또한, 그러한 아릴/헤테로아릴기는 또한 선택적으로 치환(비록 미치환된 것이 바람직하지만), 예를 들어 할로, -CN, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시(상기 알킬/알콕시기의 알킬 부분은 선택적으로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
여기서 사용되는 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도(iodo)를 포함한다.
여기서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬"은 적어도 하나의 헤테로 원자(특히 O, S 및 N로부터 선택된 적어도 하나의 원자)를 함유하는 고리형 알킬기를 말한다. 특히, 그러한 기는 단일 고리형일 수 있다. 여기서 언급되는 그러한 헤테로시클로알킬기는 선택적으로 치환(비록 미치환된 것이 바람직하지만), 예를 들어 할로, -CN, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시(상기 알킬/알콕시기의 알킬 부분은 선택적으로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 것이라 할 수 있다. 특히, 여기서 말하는 헤테로시클로알킬기는 선택적으로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환 (또는 미치환)된다.
본 발명의 방법은 바람직하게 포름아미딘(formamidine)의 소스(예를 들어 포름아미딘, 또는 그것의 적절한 염 또는 유도체)의 존재하에 실행된다. 가장 바람직하게는, 다른 유도체들, 예를 들어 포름아미딘 히드로할라이드(예를 들어 HCl), 포름아미딘설핀산 및/또는 상업적으로 이용가능한 기타의 염 또는 유도체와 같은 기타의 염이 또한 가능하지만, 포름아미딘 아세테이트의 존재하에 실행된다. 포름아미딘, 특히 포름아미딘 아세테이트는 본 발명의 방법이 예를 들어 수율 및 순도 면에서 개선되는 잇점을 가질 수 있다.
따라서, 언급 가능한 특정의 일 실시예에서, 상기 방법은 포름아미딘 아세테이트의 존재하에 실행된다.
언급 가능한 특정의 일 실시예에서, L1 은 적당한 할로기(특히, 브로모)를 나타낸다.
바람직하게는, 식 II의 화합물에 비하여 상기 이미다졸 고리-형성 반응을 촉진하는 적어도 일 당량(equivalent)의 시약(예를 들어 포름아미딘 아세테이트)이 사용되며(그렇지 않으면 반응이 완전히 진행될 수 없어서, 빈약한 수율(compromising yield)이 얻어짐), 예를 들어 약 1.1 내지 약 2.5 당량, 예를 들어 약 1.5 당량 또는 약 2 당량이다. 바람직한 당량 수는 형성되는 생성물의 효율 및 잠재적 수율을 최대화한다.
본 발명의 방법은 적당한 용매, 예를 들어 극성 유기 용매, 예를 들어 알코올 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 가장 바람직한 용매는 에탄올 및 IPA (예를 들어 에탄올)이다. 식 II의 화합물에 비하여, 용매의 양은 반응이 효율적으로 진행되기에 충분해야 한다. 예를 들어, 식 II의 화합물 : 알코올 용매의 적어도 1:1 비율(중량)이 이용되며, 바람직하게는 적어도 1:2 비율, 예를 들어 적어도 1:3의 비율이 이용된다. 상기 비율이 1:10일 수는 있지만, 바람직한 비율은 1:4 내지 1:6 (예를 들어 1:4 와 1:6 사이, 예를 들어 약 1:5)이다. 좀 더 바람직하게, 상기 비율은 1:6 내지 1:7 (예를 들어 1:6과 1:7 사이, 예를 들어 약 1:7)이다. 더 많은 양의 용매는, 더 많은 희석으로 인하여 반응 속도가 감소될 수 있다는 단점을 가지며 또한 환경/경제적 결점을 가질 수 있다.
언급 가능한 구체적 일 실시예에서, 상기 적당한 용매는 에탄올, 이소-프로필 알코올(IPA), 또는 에탄올 또는 이소-프로필 알코올 및 물의 혼합물(예를 들어 대략 동일 혼합물)로부터 선택될 수 있다.
더 구체적 일 실시예에서, 상기 적당한 용매는 이소-프로필 알코올(IPA)이다. 특히, 1:7 비율(중량)의 식 II 화합물 : IPA이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 비수성 이온화 용매(non-aqueous ionising solvent)(이미 존재할 수 있는 용매(예를 들어 알코올 용매) 외에)의 존재하에 수행될 수 있다. 이와 관련하여, 바람직한 상기 추가 용매는 액체 또는 수성 암모니아(예를 들어, 25% 수성 암모니아가 사용될 수 있음)이다. 식 II 화합물에 비하여, 적어도 1 몰당량의 비-이온화제(non-ionising agent)가 사용된다(예를 들어 적어도 5 몰당량, 예를 들어 5 내지 20 몰당량(예를 들어 5와 20 사이의 몰당량), 바람직하게는 약 10 몰당량). 사용된 1차 용매(예를 들어 IPA와 같은 알코올 용매)에 비하여, 상대적 중량의 면에서, 상기 추가 용매가 25% 수성 암모니아라 가정하면, 1차 용매 대 추가 용매의 비율은 1:2 내지 10:1 (예를 들어 1:2과 10:1 사이), 바람직하게는 1:1 내지 5:1 (예를 들어 1:1과 5:1 사이, 예를 들어 약 1.5:1 또는 2:1)이다.
언급 가능한 구체적 일 실시예에서, 상기 비수성 이온화 용매는 액체 암모니아이다. 언급 가능한 본 발명의 좀 더 구체적 일 실시예에서는, 식 II의 화합물에 비하여, 5 내지 20 몰당량의 액체 암모니아가 사용된다(특히 식 II의 화합물에 비하여 약 6 내지 약 16, 예를 들어 약 8 내지 약 15 (예를 들어 약 9 (예를 들어 약 8.9), 약 12 내지 13 (예를 들어 약 12.5) 또는 약 14 (예를 들어 약 14.4) 몰당량의 액체 암모니아).
언급 가능한 구체적 일 실시예에서, 상기 1차 용매는 IPA이고 상기 비수성 이온화 용매는 액체 암모니아(즉, 상기 반응에서 사용된 용매는 IPA 및 액체 암모니아의 혼합물임)이다. 예를 들어, 상기 반응은 적어도 90%(예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 99%)가 IPA 및 액체 암모니아의 혼합물로 구성되는 용매에서 실행될 수 있다.
좀 더 구체적으로, 상대적 중량의 면에서, IPA 대 액체 암모니아의 비율은 6:1 내지 12:1, 예를 들어 약 8:1 내지 약 11:1(예를 들어 약 11:1 또는 약 86:10)이다. 예를 들어, 상기 반응은 IPA 내 6 내지 12 중량%의 액체 암모니아(예를 들어 IPA 내 약 8.3 중량%, 구체적으로 약 10.4 중량%의 액체 암모니아)인 용매 혼합물에서 수행될 수 있다.
본 발명의 방법은 바람직하게, 일정 시간(예를 들어, 약 2시간) 동안 상승된 온도, 예를 들어 실온 보다 높은 온도(예를 들어, 사용된 용매 시스템의 끓는점에 따라, 50℃ 보다 높은, 예를 들어 80℃ 보다 높은, 예를 들어 약 120℃)에서 수행되지만, 상기 온도 및 반응 시간은 반응 효율 및 수율을 최대화하기 위해 달라질 수 있다. 예를 들어, 상기 용매가 액체 암모니아 및 IPA의 혼합물(예를 들어 IPA 내 10.4 중량%의 액체 암모니아)인 경우, 상기 반응은 약 70 내지 약 90℃(예를 들어 약 75 내지 약 85℃, 예를 들어 약 77 내지 약 83℃)의 온도에서 수행될 수 있다. 언급 가능한 구체적 일 실시예에서, 본 발명의 방법은 상기 식 II의 화합물을
(a) 필요한 용매(들)의 일부 또는 전부(예를 들어 IPA 및 액체 암모니아의 혼합물; 예를 들어 상기 반응에서 사용된 총 용매(들)의 적어도 50%로 구성되는 혼합물); 및
(b) 포름아미딘(formamidine)의 소스, 예를 들어 포름아미딘(또는 이것의 염 또는 유도체, 예를 들어 포름아미딘 아세테이트, 포름아미딘 히드로할라이드 및/또는 포름아미딘설핀산) 또는 암모늄염(예를 들어 암모늄 할라이드, 예를 들어 염화암모늄) 및 포름산의 혼합물
로 구성되는 예열된 혼합물에 첨가하는 단계로 구성될 수 있다.
여기서 사용되는 용어 "예열된(preheated)"은 상기 식 II의 화합물을 첨가하는 시점에서, 상승된 온도, 예를 들어 실온 보다 높은 온도(예를 들어, 사용된 용매 시스템의 끓는점 및 상기 반응이 수행되는 구체적 압력에 따라, 50℃ 보다 높은, 예를 들어 70℃ 보다 높은(예를 들어 약 70 내지 약 120℃) 온도)에 있는 혼합물을 말하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 상기 용매가 액체 암모니아 및 IPA의 혼합물(예를 들어 IPA 내 10.4 중량%의 액체 암모니아)인 경우, 상기 예열된 혼합물은 약 70 내지 약 90℃(예를 들어 약 75 내지 약 85℃, 예를 들어 약 77 내지 약 83℃)의 온도에 있을 수 있다.
본 발명의 방법은 밀봉 용기 내에서, 선택적으로 상승된 압력(즉, 대기압 보다 높은)에서 수행될 수 있다. 여기서 사용되는 용어 "밀봉 용기(sealed container)"는 그 내용물(예를 들어 반응 성분들)의 유출을 방지하는 반응을 함유하는 임의의 수단(예를 들어, 반응 용기)을 말할 수 있다. 언급 가능한 구체적 반응 용기는 밀봉 유리병 및 밀봉된 강철 용기, 예를 들어 PTFE-라이닝된 폭탄(PTFE-lined bomb) (즉, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)으로 라이닝된 밀봉된 금속 용기)을 포함한다. 특히, 상기 방법은 밀봉 용기에서, 상승된 온도 및/또는 상승된 압력에서 수행될 수 있다(예를 들어 상기 용기가 밀봉되고 그 내용물이 상승된 온도로 가열되면, 결과적으로 반응은 상승된 압력에서 수행된다).
본 발명의 방법 후에, 상기 식 I의 화합물 (또는 이것의 염, 용매화물 또는 기타 유도체)은 분리될 수 있다. 예를 들어 상기 용매 시스템(예를 들어 암모니아 및 IPA)은 제거되어(예를 들어, 비록 상기 용매 시스템은 감압하에서, 예를 들어 감압에서 증류시킴으로써 제거될 수 있지만, 바람직하게 정상 대기압에서, 예를 들어 상기 용매를 끓임으로써) 잔여물이 남도록 할 수 있다. 상기 잔여물은 물 및 유기 용매의 혼합물에서 취해질 수 있거나, 또는 또 다른 실시예에서는, 상기 잔여물이 물에 첨가될 수 있다(후자 실시예에서, 조 생성물(crude product)은 수층으로부터 단순히 분리되어, 그 단계에서 유기 용매를 이용할 필요가 없도록 할 수 있다).
상기 잔여물이 물 및 유기 용매의 혼합물에서 취해지는 경우, 상기 유기 용매는 생성물을 용해시키는 임의의 수불용성 유기 용매(예를 들어, 극성 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 또는 무극성 유기 용매, 예를 들어 방향족 용매, 예를 들어 톨루엔)일 수 있다. 이 경우, 상기 혼합물(상기 잔여물, 물 및 유기 용매)의 pH는 9-10으로 조절될 수 있고(예를 들어 카보네이트 염기, 수산화물 염기, 알콕시드 염기 등, 예를 들어 탄산나트륨 또는 수산화나트륨을 이용함으로써) 상들은 분리된다. 그 다음 상기 유기상을 희석 염화수소산으로 세척하여 생성물이 실질적으로 수성상에 있도록 할 수 있다. 유기상을 분리한 다음, 상기 수성상(생성물 포함)의 pH는 pH 9-10으로 조절(예를 들어 카보네이트 염기, 수산화물 염기, 알콕시드 염기 등, 예를 들어 탄산나트륨 또는 수산화나트륨을 이용함으로써)될 수 있고, 생성물은 다시 유기 용매(예를 들어, 극성 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 또는 무극성 유기 용매, 예를 들어 방향족 용매, 예를 들어 톨루엔)로 추출된다. 수상을 분리하고 유기상을 농축하면 원하는 생성물을 함유하는 잔여물이 남게 된다.
식 I의 생성물은 본 발명의 방법 후에 자유 염기(free base)로서 분리될 수 있다. 예를 들어, 상기 자유 염기는 고형물(예를 들어 결정형 고체)로서 분리될 수 있으며, 이는 적당한 용매(예를 들어 생성물의 추출시 사용된 유기 용매)로부터 결정화를 통해 얻어질 수 있다.
선택적으로, 상기 식 I 화합물의 원하는 생성물은, 예를 들어 침전에 의해, 대응하는 염(예를 들어 대응하는 산 염(acid salt), 예를 들어 할로겐화수소, 예를 들어 HCl)으로서 상기 작업으로부터의 잔여물로부터 분리될 수 있다. 유리하게, 상기 식 I 화합물의 염(예를 들어 HCl 염)은 고체(또는 심지어 결정체)일 수 있으므로 용이하게 분리될 수 있으며, 예를 들어 상기 잔여물은 유기 용매(예를 들어 극성 비양성자성(polar aprotic) 유기 용매, 예를 들어 아세톤)에서 취해질 수 있고, 예를 들어 할로겐화수소 염의 침전은 할로겐화수소(예를 들어 농축 가능한 염산, 예를 들어 37% HCl, 또는 기체 HCl이 이용될 수 있음)를 더 낮은 pH로(예를 들어 약 pH 6까지 아래로) 첨가함으로써 촉진될 수 있다. 상기 생성물은 여과하고 더 많은 용매(예를 들어 아세톤)로 세척할 수 있다. 원한다면, 추가 생성물 또는 2차 생성물(예를 들어 식 I 화합물의 HCl 염)은 모액으로부터 용매를 증류시킨 다음 무수 아세톤(water free acetone)을 첨가함으로써 분리될 수 있다. 그러나, 기체 HCl이 할로겐화수소 염 형성 단계에서 사용될 경우, 2차 생성물(예를 들어 그것의 HCl 염)의 분리는 수행될 필요가 없다.
상기 식 I의 생성물이 염으로서 분리된다면, 상기 염은 상기 염을 중화시킴으로써 자유 염기로 전환될 수 있다. 이용 가능한 반응 조건은 실시예에 기재될 수 있으며(예를 들어, 먼저 상기 염을 물에 용해시킨 다음 숯(charcoal)으로 처리함), 예를 들어 상기 중화는 예를 들어 상승된 온도(예를 들어 약 55-60℃)에서 염기(예를 들어 수산화나트륨과 같은 수산화물)를 첨가함으로써 수행될 수 있고, 그 다음 결과 얻어지는 에멀젼을 예를 들어 약 40℃로 냉각시킬 수 있으며, 씨딩(seeding)에 의해 결정화가 유도될 수 있고, 그 후 자유 염기가 분리될 수 있다.
언급 가능한 본 발명의 특정 실시예에서, 아래 기재들 중 하나 이상이 본 발명의 방법(즉, 본 발명의 제 1 측면)에 적용될 수 있다.
(a) 상기 방법은 포름아미딘 아세테이트의 존재하에 수행된다.
(b) L1 은 브로모를 나타낸다.
(c) 상기 방법은 IPA 액체 암모니아의 혼합물, 예를 들어, IPA 내 6 내지 12 중량%의 액체 암모니아 혼합물(예를 들어 IPA 내 약 8.3 중량%, 구체적으로 약 10.4 중량%의 액체 암모니아)인 용매에서 수행된다.
(d) 상기 방법은 약 70 내지 약 90℃ (예를 들어 약 75 내지 약 85℃, 예를 들어 약 77 내지 약 83℃)의 온도에서 수행된다.
(e) 상기 방법은 식 II의 화합물을 용매(들) 및 포름아미딘(또는 이것의 염 또는 유도체), 염화암모늄/포름산 등의 예열된 혼합물에 첨가하는 단계를 포함하며, 상기 예열된 혼합물은 약 70 내지 약 90℃ (예를 들어 약 75 내지 약 85℃, 예를 들어 약 77 내지 약 83℃)의 온도일 수 있다.
(f) 본 발명의 방법은 밀봉된 용기, 및 선택적으로 상승된 압력에서 수행된다.
언급 가능한 구체적 일 실시예에서, 상기 (c) 내지 (f)는 각각 본 발명의 방법에 적용된다. 더 구체적인 일 실시예에서, 상기 (a) 내지 (f)는 각각 본 발명의 방법에 적용된다.
본 발명의 제 1 측면의 방법에서는, L1 이 할로, 특히 브로모를 나타내는 것이 바람직하다. 식 II의 화합물은 신규하므로, 본 발명의 제 2 측면에서는 식 II의 화합물이 제공된다.
언급 가능한 식 II의 구체적 화합물은 식 IIa의 화합물을 포함한다:
본 발명의 제 3 측면에서는, 식 II의 신규 화합물은 식 III의 화합물로부터 제조될 수 있다:
식 II의 화합물은 예를 들어 식 III의 화합물을 L1 기를 도입하기에 적절한 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, L1 이 할로를 나타내는 식 II의 화합물을 제조하는 경우, 적절한 할로겐화제(할로 이온의 소스)의 존재 하에서의 반응이다.
브로모기를 도입하기 위하여(가장 바람직한 식 II 화합물을 제조하기 위하여), 적절한 브롬화제(즉, 브롬 이온의 임의의 적당한 소스)가 사용될 수 있으며, 예를 들면 5,5-디브로모 바르비투르산(5,5-dibromo barbituric acid)이다.
선택적으로, 상기 브롬화제는 브롬(즉, Br2)일 수 있다. 예를 들어, 상기 브롬화는 브롬 및 적당한 용매, 예를 들어 이소프로필 아세테이트의 존재하에, 선택적으로 적당한 착화제(complexing agent), 예를 들어 1,4-디옥산의 존재하에 수행될 수 있다.
식 II의 신규 화합물의 제조는 상기 식 III 화합물의 유도체일 수 있는 중간체(intermediate)를 거쳐 진행될 수 있다. 그러한 중간체는 상기 방법에 추가 성분들을 첨가함으로써 형성될 수 있으며, 상기 성분들은 특히 유기 화합물 및/또는 촉매(식 II 화합물의 제조와 관련됨)일 수 있다.
언급 가능한 구체적 일 실시예에서, 식 III의 화합물로부터 식 II의 신규 화합물을 제조하는 방법은 아래 식 IIIa 화합물의 존재하에 수행될 수 있다:
HN(Ra)Rb IIIa
상기 식에서, Ra 및 Rb 는 모두 독립적으로 C1 -6 알킬기를 나타내며, 이는 선택적으로 할로, -CN 및 C1 -6 알콕시(상기 후자 기(the latter group)는 선택적으로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나, 또는
Ra 및 Rb 는 함께 취해져서, 이들 모두가 부착된 질소 원자와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬기(선택적으로 O, S 및 NRc 로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자-함유기를 함유하고, 선택적으로 할로, -CN, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시(상기 후자 2개의 기(the latter two groups)는 선택적으로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)를 형성할 수 있고;
Rc 는 H 또는 C1 -6 알킬기를 나타내며, 상기 후자 기는 선택적으로 할로, -CN 및 C1 -6 알콕시(상기 후자 기는 선택적으로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
언급 가능한 구체적인 식 IIIa 화합물은, Ra 및 Rb 이 함께 취해져서, 이들이 모두 부착된 질소 원자와 함께, 5- 내지 7-원(예를 들어 6-원) 헤테로시클로알킬기(선택적으로 O, S 및 NRc (예를 들어 O 원자)로부터 선택된 하나 또는 두 개(예를 들어 하나)의 추가 헤테로원자-함유기(들)를 함유함)를 형성할 수 있는 것들을 포함한다.
언급 가능한 더 구체적인 식 IIIa 화합물은 모르폴린을 포함한다.
식 III의 화합물로부터 식 II의 신규 화합물을 제조하는 방법이 식 IIIa 화합물의 첨가를 포함하는 경우, 당업자라면 상기 반응이 식 IIIb 화합물을 거쳐 진행할 수 있음을 인식할 것이다:
상기 식에서 Ra 및 Rb 는 식 IIIa와 관련하여 여기서 정의된 바와 같다.
따라서, 본 발명의 제 4 측면에서, 식 II의 신규 화합물은, 식 III의 화합물로부터 식 II의 화합물을 제조하는 것과 관련하여 여기에 기재된 조건하에서, 식 IIIb의 화합물로부터 제조될 수 있다.
언급 가능한 구체적인 식 IIIb의 화합물은 아래 식 IIIc의 화합물을 포함한다:
구체적으로, 상기 방법이 식 IIIa 화합물의 첨가를 포함하고/포함하거나 식 IIIb의 화합물을 거쳐(또는 이 화합물로부터 출발하여) 진행되는 경우, 상기 반응은 먼저 식 IIIa의 화합물을 적당한 용매의 존재하에, 선택적으로 반응 혼합물로부터 물을 제거하기에 적당한 조건(예를 들어, 용매가 톨루엔인 경우, 식 IIIa의 화합물을 첨가한 다음, 반응물을 소위 딘-스타크(Dean-Stark) 조건(즉, 딘-스타크 증류 장치를 이용) 하에 용매의 환류점까지 가열함) 하에서, 식 III의 화합물에 첨가하는 것을 포함할 수 있다.
좀 더 구체적으로, 상기 방법은 식 III의 화합물에 비하여 과량의(즉, 1 초과 당량) 식 IIIa의 화합물(예를 들어 약 1.1 내지 약 2 당량(예를 들어 약 1.5 당량))을 첨가하는 것을 포함할 수 있다.
선택적으로, 특정의 식 IIIa 화합물(예를 들어 모르폴린)이 또한 적당한 용매로서 사용될 수 있다(예를 들어 상기 반응이 상기 반응 혼합물로부터 물을 제거하기에 적당한 조건, 예를 들어 딘-스타크 조건하에 수행되는 경우).
당업자는 식 IIIb의 화합물(예를 들어 식 IIIc의 화합물)이 유사한 방법(예를 들어, 식 IIIc 화합물의 제조와 관련하여, 모르폴린을 톨루엔 내 식 III 화합물 용액에 첨가한 다음, 딘-스타크 조건 하에 용매의 환류점까지 가열)에 의해 제조될 수 있음을 이해할 것이다.
L1이 브로모를 나타내는 식 II 화합물로 전환하기 위한 방법에서(특히, 상기 방법이 식 IIIa 화합물의 첨가를 포함하지 않고/않거나 식 IIIb 화합물을 거쳐 진행하지 않는 경우), 식 III의 화합물은 5,5-디브로모 바르비투르산의 존재하에, 예를 들어 사용된 시약에 적어도 1 당량의 브롬 이온이 있도록(예를 들어, 상기 시약이 2 당량의 할라이드 이온을 제공하는 경우, 식 III의 화합물에 비하여, 약 0.5 당량이 이용될 수 있음) 반응될 수 있다. 식 III의 화합물은 먼저 적절한 용매(예를 들어, 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 에테르, 특히 테트라히드로푸란(THF))에 용해되고 적은 몰당량의 HCl (예를 들어 37% HCl)이 첨가될 수 있다. 이 혼합물을 먼저 가열하고(예를 들어 40℃ 보다 높게, 예를 들어 약 60℃ 또는 용매의 끓는점 이하로), 그 후에 적절한 할로겐화(예를 들어, 브롬화)제 (예를 들어, 5,5-디브로모 바르비투르산)를 첨가할 수 있다. 바람직하게, 그것은 온도(상기 반응이 예를 들어 THF에서 수행될 때)가 끓는점 미만, 즉 약 65℃ 미만의 온도로 유지되도록 분량으로 첨가된다. 원하는 생성물은 작업 공정(work-up procedure)에 의해, 예를 들어 이하의 실시예에 기재되는 바와 같이 분리될 수 있다.
선택적으로, 식 III 화합물을 L1이 브로모를 나타내는 식 II 화합물로 전환하기 위한 방법에서(특히, 상기 방법이 식 IIIa 화합물의 첨가를 포함하고/하거나 식 IIIb 화합물을 거쳐(또는 이로부터 출발하여) 진행하는 경우), 반응은 브롬(즉 Br2) 및 선택적으로 적당한 용매(예를 들어 에틸 아세테이트)의 존재하에 수행될 수 있다. 구체적으로, 그러한 반응은 식 III의 화합물에 비하여 적어도 1 당량의 브롬(즉, 1 당량의 Br2), 예를 들어 약간 과량의 브롬(예를 들어, 약 1.01 내지 약 1.05 당량, 예를 들어 약 1.04 당량)의 존재하에 수행될 수 있다.
식 III 및 IIIb의 화합물(예를 들어 IIIc의 화합물)은 신규하다. 따라서, 본 발명의 제 5 측면에서는 식 III, IIIb 또는 IIIc의 화합물이 제공된다.
본 발명의 제 6 측면에서는, 식 III 화합물의 제조방법이 제공되며, 상기 방법은 아래 식 IV의 화합물을
(상기 식에서 L2 는:
(i) 할로(가장 바람직하게, 브로모);
(ii) 식 -N2X 기(상기 X는 적당한 음하전된 반대이온(negatively-charged counterion)을 나타냄); 또는
(iii) 아래 식의 구조 단편(structural fragment)
(상기 식에서 Rx 및 Ry 는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬을 나타내거나, 또는 선택적으로
Rx 및 Ry 는 함께 취해져서 선택적으로 하나 이상의 메틸로 치환된 C2 -3 알킬렌을 형성함)을 나타냄),
아래 식 V의 화합물(크로톤 알데히드(croton aldehyde))과 반응시키는 것으로 구성된다:
여기서 사용된 바와 같이, 당업자라면 상기 물결선으로 교차된 결합이 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 형성하는 결합을 나타낸다는 것을 이해할 것이다.
언급 가능한 제 1 실시예에서, L2 는 할로(가장 바람직하게는 브로모)를 나타낸다.
특히, 제 1 실시예에서, 상기 반응은 먼저 식 IV의 화합물(L2 가 할로를 나타냄)의 반응을 거쳐 그것의 금속화된 유도체를 형성하도록 진행될 수 있다. 예를 들어, 식 IV의 화합물은 적당한 리튬화제(lithiation agent) (예를 들어 유기리튬제, 예를 들어 n-부틸리튬)와 반응하여 식 IV 화합물의 유도체(L2 가 Li로 대체됨)를 형성할 수 있다.
좀 더 구체적으로, 상기 제 1 실시예에서, 상기 반응은 먼저 식 IV의 화합물(L2 가 할로를 나타냄)과 그리냐드-형성 시약(Grignard-forming reagent)과의 반응을 거쳐 대응하는 -Mg-할로 유도체(예를 들어, 대응하는 -Mg-Br 화합물)를 형성하도록 진행될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 THF의 존재하에 수행될 수 있고 식 IV의 화합물은 THF에서 Mg(과량)에 첨가될 수 있으며, 이 단계는 또한 (선택적으로) 적당한 첨가제, 예를 들어 비트라이드(vitride) (소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄히드라이드(sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminumhydride))를 첨가하는 것으로 구성될 수 있다. 특히, 비트라이드(톨루엔 내 용액(예를 들어 65 중량% 용액)으로서 첨가될 수 있음)는 식 IV의 화합물에 비하여 1 당량 미만의 양(예를 들어 0.1 내지 0.2 당량)으로 첨가될 수 있다.
의심의 여지가 없도록, 당업자는 여기서 사용된 그리냐드-형성 시약(그리냐드 시약이라고도 할 수 있음)이라는 용어를 식 IV 화합물의 대응하는 -Mg-할로 유도체, 즉 아래 구조식을 갖는 식 IV 화합물의 유도체를 형성할 수 있는 임의의 제제를 말하는 것으로 이해할 것이다:
(상기 식에서 L2 는 할로(예를 들어 브로모)를 나타냄).
언급 가능한 좀 더 구체적인 일 실시예에서, 상기 반응은:
(i) 먼저 식 IV의 화합물(L2 가 할로(예를 들어 브로모)를 나타냄)과 그리냐드-형성 시약과의 반응을 거쳐 대응하는 -Mg-할로 유도체를 형성하도록 진행되고 (이 반응은 THF의 존재하에 수행될 수 있고 식 IV의 화합물은, 바람직하게, 반응 온도가 용매의 끓는점 미만, 바람직하게는 약 50℃ 미만으로 유지되는 비율로, THF에서 Mg(과량)에 첨가될 수 있으며; 첨가가 완료된 후 상기 반응은 일정 시간, 예를 들어 1 시간 동안 상승된 온도에서 가열된 다음, 예를 들어 약 -20 내지 +20℃(예를 들어 약 -15 내지 -20℃, 예를 들어 아래 실시예에서와 같이 약 -15와 -20℃ 사이), 바람직하게는 -10 내지 +10℃, 가장 바람직하게는 약 -5 내지 약 +5℃(예를 들어 -5와 +5℃ 사이)로 냉각될 수 있다);
(ii) 이어서 MnCl2 (이는 약 또는 거의 1:1의 몰비로 이용되며, 예를 들어 바람직하게 3:2 내지 2:3, 예를 들어 1.5:1와 1:1.5 사이임)와 반응하여 대응하는 -MnCl 유도체를 형성하고 (이는 현장에서(in situ) 형성될 수 있고 분리될 필요가 없으며; 상기 염화망간 시약은 바람직하게 분량으로(portion-wise) 첨가되어 바람직하게 온도를 약 -20 내지 +20℃(예를 들어 약 -15 내지 -20℃, 예를 들어 아래 실시예에서와 같이 약 -15와 -20℃ 사이), 바람직하게는 -10 내지 +10℃, 가장 바람직하게는 약 -5 내지 +5℃(예를 들어 약 -5와 +5℃ 사이) 범위로 유지하도록 함);
(iii) 그 다음, TMSCl (과량)(또는 또 다른 적당한 시약, 예를 들어 선택적인 실릴 할라이드(silyl halide))을 첨가하고, 촉매(예를 들어 CuCl; 촉매량)를 첨가한 다음, 식 V의 화합물을 첨가(THF 내 용액으로 첨가)하여 온도가 다시 바람직하게 약 -20 내지 +20℃(예를 들어 약 -15 내지 -20℃, 예를 들어 아래 실시예에서와 같이 약 -15와 -20℃ 사이), 바람직하게는 -10 내지 +10℃, 가장 바람직하게는 약 -5 내지 +5℃(예를 들어 약 -5와 +5℃ 사이) 범위로 유지하도록 하고;
(iv) 완료시, 원하는 생성물이 산성 작업 공정을 따라 분리될 수 있다.
언급 가능한 제 2 실시예에서:
(a) L2 는 할로(가장 바람직하게, 브로모) 또는 식 -N2X의 기를 나타내고(상기 식에서 X는 적당한 음하전된 반대이온(예를 들어 BF4 -)을 나타냄);
(b) 상기 반응은 적당한 촉매(예를 들어 적당한 팔라듐(예를 들어 Pd(0) 또는 Pd(II)) 촉매)의 존재하에 수행된다.
특히, 상기 제 2 실시예와 관련하여:
L2 가 할로(가장 바람직하게, 브로모)를 나타내는 경우, 상기 적당한 촉매는 Pd(0) 촉매(예를 들어 비스(트리-tert-부틸 포스핀)팔라듐)일 수 있고,
상기 촉매는 식 IV의 화합물에 비하여 1 당량 미만의 양(예를 들어 약 0.001 내지 0.01 당량, 예를 들어 약 0.005 당량)으로,
선택적으로 적당한 염기, 예를 들어 트리에틸아민(이는 식 IV의 화합물에 비하여 1 당량 초과의 양, 예를 들어 약 1.1 내지 약 1.5 당량(예를 들어 약 1.3 당량)의 양으로 사용될 수 있음), 및 적당한 용매(예를 들어 THF, 구체적으로 2-메틸 테트라히드로푸란)의 존재하에,
예를 들어 상승된 온도, 예를 들어 약 70 내지 약 90℃(예를 들어 약 80℃)에서 사용되며;
L2 가 식 -N2X의 기를 나타내는 경우(특히 X가 BF4 -를 나타내는 경우), 상기 적당한 촉매는 Pd(II) 촉매(예를 들어 팔라듐 아세테이트)일 수 있고,
상기 촉매는 식 IV의 화합물에 비하여 1 당량 미만의 양(예를 들어 약 0.01 내지 0.1 당량, 예를 들어 약 0.05 당량)으로,
선택적으로 적당한 용매(예를 들어 메탄올)의 존재하에,
예를 들어 상승된 온도, 예를 들어 약 30 내지 약 40℃(예를 들어 약 35℃)에서 사용된다.
언급 가능한 제 3 실시예에서, L2 는 아래 식의 구조 단편을 나타낸다:
(상기 식에서 Rx 및 Ry 는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬(예를 들어 C1 -3 알킬)을 나타내거나, 또는 선택적으로
Rx 및 Ry 는 함께 취해져서 선택적으로 하나 이상의 메틸로 치환된 C2 -3 알킬렌을 형성함).
구체적으로, L2 는, Rx 및 Ry 가 함께 취해져서 선택적으로 하나 이상의 메틸로 치환된 C2 -3 (예를 들어 C2) 알킬렌, 예를 들어:
(i) 4개의 메틸기로 치환된 C2 알킬렌;
(ii) 미치환된 C2 알킬렌; 및/또는
(iii) 미치환된 (직쇄) C3 알킬렌을 형성하는 상기 식의 구조 단편을 나타낼 수 있다.
따라서, 제 3 실시예에서는, 식 III 화합물의 제조방법이 제공되며, 상기 방법은 아래 식 IVa의 화합물을,
(상기 식에서 Rx 및 Ry 는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬(예를 들어 C1 -3 알킬)을 나타내거나, 또는 선택적으로
Rx 및 Ry 는 함께 취해져서 선택적으로 하나 이상의 메틸로 치환된 C2 -3 알킬렌을 형성함),
식 V의 화합물과 반응시키는 것으로 구성된다.
제 4 실시예에서는, 식 III의 화합물을 제조하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은:
(i) 식 IV의 화합물(L2 가 할로를 나타냄)로부터 식 IVa의 화합물을 제조하고; 그 다음
(ii) 식 IVa의 화합물을 식 V의 화합물과 반응시키는 것으로 구성된다.
따라서, 식 IV의 화합물(L2 가 할로를 나타냄)로부터 식 IVa의 화합물을 제조하는 방법이 또한 제공된다.
구체적으로, 언급 가능한 식 IVa의 화합물은, Rx 및 Ry 가 함께 취해져서 선택적으로 하나 이상의 메틸로 치환된 C2 -3 (예를 들어 C2) 알킬렌, 예를 들어:
(i) 4개의 메틸기로 치환된 C2 알킬렌;
(ii) 미치환된 C2 알킬렌; 및/또는
(iii) 미치환된 (직쇄) C3 알킬렌을 형성하는 것들을 포함한다.
따라서, 언급 가능한 구체적인 식 IVa의 화합물은 아래 식 IVb의 화합물을 포함한다:
식 IVa 화합물은 상기 대응하는 식 IV의 화합물(L2은 할로(예를 들어 브로모)를 나타냄) 또는 그것의 대응하는 금속화된 유도체(상기 제 1 실시예에서 기재된 방법들을 거쳐 얻어질 수 있음)를 적당한 붕산염(borate)과 반응시키고, 선택적으로 이어서 적당한 알코올 또는 디올(즉, 2개의 -OH 기를 함유하는 알킬 화합물)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
구체적으로, 식 IVa의 화합물은 식 IV 화합물의 대응하는 -Mg-할로 유도체(예를 들어, 대응하는 -Mg-Br 유도체)(상기 제 1 실시예에서 기재된 방법들을 거쳐 얻어질 수 있음)를 트리메틸보레이트와 반응시키고, 선택적으로 이어서 적당한 디올, 예를 들어 피나콜(pinacol) (여기서 Rx 및 Ry 는 4개의 메틸기로 치환된 C2 알킬렌을 형성함), 좀 더 구체적으로 에틸렌 글리콜(여기서 Rx 및 Ry 는 미치환된 C2 알킬렌을 형성함) 또는 프로필렌 글리콜(여기서 Rx 및 Ry 는 미치환된 C3 알킬렌을 형성함)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
예를 들어, 식 IVa의 화합물은 식 IV 화합물의 -Mg-할로 유도체의 제조에 이어 얻어진 반응 혼합물을 적당한 용매(예를 들어 -Mg-할로 유도체의 제조시 사용된 동일한 용매(예를 들어 THF))에서 트리메틸보레이트 용액에 첨가함으로써 또는 그 반대에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 상기 첨가는 감소된 온도, 예를 들어 약 -25℃에서 수행되고/되거나 상기 첨가하는 동안의 온도를 약 -10℃ 내지 약 -30℃ (예를 들어 약 -20℃)로 유지하면서 수행된다).
좀 더 구체적으로, 상기 방법은:
(a) 식 IV의 화합물에 비하여 과량(즉 1 당량 초과)의 트리메틸보레이트(예를 들어 약 1.5 내지 약 2.5 당량(예를 들어 약 2 당량); 및/또는
(b) 선택적으로, 과량(즉 1 당량 초과)의 적당한 알코올 또는 디올(예를 들어 적당한 디올, 예를 들어 에틸렌 글리콜), 예를 들어 적어도 10 당량(예를 들어 약 11 당량)을 첨가하는 것을 포함할 수 있다.
상기 -Mg-할로 유도체의 제조에 이어 얻어지는 반응 혼합물을 트리메틸보레이트 용액에 첨가(또는 그 반대)한 후에, 온도는 약 20-30℃로 조절될 수 있고, 임의의 과잉 용매/시약(예를 들어 반응 용매(예를 들어 THF), 상기 반응 동안 생성된 과잉 트리메틸보레이트 및/또는 메탄올)은 증류를 통해 반응 혼합물로부터 제거될 수 있으며, 상기 증류 공정은 또한 디올, 예를 들어 에틸렌 글리콜(이 경우 상기 증류 온도는 약 40℃ 보다 위로 증가됨) 및/또는 톨루엔(이 경우 상기 증류 온도는 약 110℃ 보다 위로 증가됨)을 첨가하고, 추가 시간(예를 들어 적어도 8시간) 동안 상기 추가 용매에서 환류시키고, 상기 반응 혼합물을 (예를 들어 분자체, 예를 들어 4Å 분자체를 통해) 여과시키고, 상기 용매 혼합물의 디올(예를 들어 에틸렌 글리콜) 분획을 제거(상기 최종 단계는 에틸렌 글리콜의 추가 분량을 첨가하고 제거하는 과정을 1회 이상 반복할 수 있음)하는 것으로 더 구성될 수 있다.
구체적으로, 식 IVa의 화합물로부터 (또는 상기 화합물의 합성을 거쳐) 식 III 화합물을 제조하는 것은 식 IVa 화합물을 식 V 화합물과 적당한 촉매, 예를 들어 비스(아세토니트릴)(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트 (예를 들어 Rx 및 Ry 가 함께 취해져서 선택적으로 하나 이상의 메틸로 치환된 C2 -3 (예를 들어 C2) 알킬렌을 형성하는 경우) 또는 팔라듐 아세테이트(예를 들어 Rx 및 Ry 가 모두 H를 나타내는 경우)의 존재하에 반응시키는 것을 포함할 수 있다.
좀 더 구체적으로, 식 IVa의 화합물로부터 (또는 상기 화합물의 합성을 거쳐) 식 III 화합물을 제조하는 것은 식 IVa 화합물을 식 V 화합물과 적당한 촉매, 예를 들어 비스(아세토니트릴)(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트의 존재하에, 선택적으로 적당한 염기, 예를 들어 소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate)의 존재하에, 적당한 용매(들), 예를 들어 메탄올 및 물의 존재하에, 반응시키는 것을 포함할 수 있다.
예를 들어, 식 IVa의 화합물로부터 (또는 상기 화합물의 합성을 거쳐) 식 III 화합물을 제조하는 것은 상기 촉매(예를 들어, 비스(아세토니트릴)(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트)를 적당한 용매(들) (예를 들어 메탄올 및 물의 혼합물) 내 식 IVa 화합물, 식 V 화합물 및 적당한 염기(예를 들어 소듐 바이카보네이트)의 용액에, 대략 실온(예를 들어 약 25℃)에서, 선택적으로 불활성 분위기(예를 들어 질소 분위기) 하에서 첨가하고, 이어서 상승된 온도에서(예를 들어 실온보다 높은 온도에서, 예를 들어 온도를 약 40℃로 유지하면서(필요에 따라 가열 또는 냉각하여)), 일정 시간 동안, 예를 들어 약 1 내지 4 시간 동안 반응시키는 것을 포함할 수 있다.
상기 식 IVa의 화합물과 식 V 화합물과의 반응에 이어, 식 III의 화합물은 작업 공정(work-up procedure)을 거쳐 얻어질 수 있으며, 상기 공정은 부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT) 및 트리에탄올아민을 첨가하고, 감압하에 가열하여 추가 용매를 제거하고, 물 내 추가 톨루엔 및 트리에탄올아민 용액을 첨가하고, 상승된 온도(예를 들어 실온보다 높은 온도, 예를 들어 약 70℃)로 일정 시간 동안, 예를 들어 약 15분 동안 가열하고, 이어서 상기 반응 혼합물의 수성 부분을 제거하고(마지막 2개 단계는 물 내 트리에탄올아민 용액의 추가 분량을 첨가한 후 1회 이상 반복될 수 있음) 감압하에 증류를 거쳐 나머지 용매(예를 들어 톨루엔)를 제거하는 것으로 구성된다.
언급 가능한 구체적 일 실시예에서, 식 IVa 화합물의 합성을 거쳐 식 IV 화합물의 반응에 의해 식 III 화합물을 제조하는 것은 다음에 의해 진행된다:
(a) 식 IV의 화합물을 그리냐드 시약과 반응시켜 대응하는 -Mg-할로 유도체를 형성하는 반응(이 반응은 THF의 존재하에 수행될 수 있고 식 IV의 화합물은, 바람직하게, 반응 온도가 용매의 끓는점 미만, 바람직하게는 약 50℃ 미만으로 유지되는 비율로, THF에서 Mg(과량)에 첨가될 수 있으며; 첨가가 완료된 후 상기 반응은 일정 시간, 예를 들어 1 시간 동안 상승된 온도에서 가열된 다음, 예를 들어 약 20 내지 40℃(예를 들어 아래 실시예에서와 같이 약 25 내지 약 30℃ 사이)로 냉각될 수 있다);
(b) 식 IV 화합물의 -Mg-할로 유도체를 적당한 용매(예를 들어 THF)의 존재하에 감소된 온도(예를 들어 약 -20 내지 -30℃(예를 들어 약 -25℃) 사이에서 트리메틸보레이트와 반응시켜(구체적으로, 상기 반응은 식 IV의 화합물에 비하여 과량의 트리메틸보레이트, 예를 들어 약 2 당량을 이용할 수 있음) 식 IVa 화합물을 형성하는 반응 (이 반응은 상기 -Mg-할로 유도체의 생성에 이어 얻어진 반응 혼합물을 적당한 용매(예를 들어 -Mg-할로 유도체의 제조시 사용된 동일한 용매(예를 들어 THF))에서 트리메틸보레이트 용액에 첨가함으로써 또는 그 반대로 수행될 수 있고(예를 들어, 상기 첨가는 감소된 온도, 예를 들어 약 -25℃에서 수행되고/되거나 상기 첨가하는 동안 온도를 약 -20℃ 이하로 유지하면서 수행된다); 선택적으로, 상기 -Mg-할로 유도체의 생성에 이어 얻어진 반응 혼합물을 트리메틸보레이트 용액에 첨가(또는 그 반대)한 다음, 온도를 약 20-30℃로 조절할 수 있고, 임의의 과잉 용매/시약(예를 들어 반응 용매(예를 들어 THF), 상기 반응 동안 생성된 과잉 트리메틸보레이트 및/또는 메탄올)은 증류를 통해 반응 혼합물로부터 제거될 수 있으며, 상기 증류 공정은 또한 추가 용매, 예를 들어 에틸렌 글리콜(이 경우 온도는 약 40℃ 보다 위로 증가됨) 및/또는 톨루엔(이 경우 온도는 약 110℃ 보다 위로 증가됨)을 첨가하고, 추가 시간(예를 들어 적어도 8시간) 동안 상기 추가 용매에서 환류시키고, 상기 반응 혼합물을 (예를 들어 분자체, 예를 들어 4Å 분자체를 통해) 여과시키고, 상기 용매 혼합물의 에틸렌 글리콜 분획을 제거(상기 최종 단계는 에틸렌 글리콜의 추가 분량을 첨가하고 이어서 제거하는 과정을 1회 이상 반복할 수 있음)하는 것으로 더 구성될 수 있다);
(c) 식 IVa 화합물을 적당한 촉매, 예를 들어 비스(아세토니트릴)(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트의 존재하에, 선택적으로 적당한 염기, 예를 들어 소듐 바이카보네이트의 존재하에, 적당한 용매(들), 예를 들어 메탄올 및 물의 존재하에, 식 V 화합물과 반응 (이 반응은 상기 촉매(예를 들어, 비스(아세토니트릴)(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트)를 적당한 용매(들) (예를 들어 메탄올 및 물의 혼합물) 내 식 IVa 화합물, 식 V 화합물 및 적당한 염기(예를 들어 소듐 바이카보네이트)의 용액에, 약 25℃에서, 선택적으로 불활성 분위기(예를 들어 질소 분위기) 하에서 첨가하고, 이어서 상승된 온도에서(예를 들어 실온보다 높은 온도, 예를 들어 약 40℃에서), 일정 시간 동안, 예를 들어 약 1 내지 4 시간 동안 반응시킴으로써 진행될 수 있으며; 예를 들어 상기 식 IVa의 화합물과 식 V 화합물과의 반응에 이어, 식 III의 화합물은 작업 공정(work-up procedure)을 거쳐 얻어질 수 있으며, 상기 공정은 부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT) 및 트리에탄올아민을 첨가하고, 감압하에 가열하여 추가 용매를 제거하고, 물 내 추가 톨루엔 및 트리에탄올아민 용액을 첨가하고, 상승된 온도(예를 들어 실온보다 높은 온도, 예를 들어 약 70℃)로 일정 시간 동안, 예를 들어 약 15분 동안 가열하고, 이어서 상기 반응 혼합물의 수성 부분을 제거하고(마지막 2개 단계는 물 내 트리에탄올아민 용액의 추가 분량을 첨가한 후 1회 이상 반복될 수 있음) 감압하에 증류를 거쳐 나머지 용매(예를 들어 톨루엔)를 제거하는 것으로 구성된다).
언급 가능한 추가의 일 실시예에서, 식 IVa 화합물의 반응에 의해 식 III 화합물을 제조하는 것은 상기 단계 (c)에 기재된 바와 같이 진행된다.
특정의 식 IVa 화합물은 신규할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제 7 측면에서는, 식 IVa의 화합물(Rx 및 Ry 는 각각 독립적으로 C1 -6 (예를 들어 C1 -3) 알킬, 또는 선택적으로 Rx 및 Ry 는 함께 취해져서 C2 -3 (예를 들어 C2) 알킬렌을 형성함)이 제공된다.
구체적 일 실시예에서는, 식 IVa의 화합물(Rx 및 Ry 는 함께 취해져서 선택적으로 하나 이상의 메틸로 치환된 C2 -3 (예를 들어 C2) 알킬렌, 예를 들어:
(i) 4개의 메틸기로 치환된 C2 알킬렌;
(ii) 미치환된 C2 알킬렌; 및/또는
(iii) 미치환된 (직쇄) C3 알킬렌을 형성함)이 제공된다.
좀 더 구체적 일 실시예에서는, 식 IVb의 화합물이 제공된다.
본 발명의 제 8 측면에서는, 식 II 화합물의 제조방법이 제공되며, 상기 방법은 아래 식 IV의 화합물을
(상기 식에서 L2는 식 -N2X 기(상기 X는 할로를 나타냄)
적당한 촉매의 존재하에
아래 식 V의 화합물(크로톤 알데히드)과 반응시키는 것으로 구성된다:
구체적 일 실시예에서, 상기 적당한 촉매는 구리염(예를 들어 염화구리)일 수 있다.
좀 더 구체적 일 실시예에서는, 식 II 화합물(L1 은 클로로(chloro)를 나타냄)의 제조방법이 제공되며, 여기서
(a) X 는 Cl를 나타내며;
(b) 상기 적당한 촉매는 구리염(예를 들어 염화구리)이며, 상기 촉매는 식 IV 화합물에 비하여 1 당량 미만의 양(예를 들어 약 0.01 내지 0.1 당량, 예를 들어 약 0.06 당량)으로 사용되며,
선택적으로 상기 반응은 적당한 산, 예를 들어 HCl (이는 약 0.6 내지 약 1.5 당량(예를 들어, 약 0.9 당량)의 양으로 이용될 수 있음) 및 적당한 용매(예를 들어 물)의 존재하에, 예를 들어 감소된 온도, 예를 들어 약 0 내지 약 10℃(예를 들어 약 0 내지 약 5℃)에서 수행된다.
L2 가 식 -N2X 기를 나타내는 경우, 당업자라면 상기 관련 반응이 우선, 대응하는 아민기를 갖는 화합물로부터 -N2X 기를 형성하는 단계로 구성될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, X가 Cl을 나타내는 경우, 상기 반응은 대응하는 아닐린(즉, 2,3-디메틸아닐린)을 당업자에게 알려진 조건하에서, 예를 들어 적당한 용매(예를 들어 물) 내 적당한 산(예를 들어 아세트산 및 HCl의 혼합물)의 존재하에, 적당한 디아조늄 형성제, 예를 들어 아질산나트륨(sodium nitrite)과 반응시키는 단계로 구성될 수 있다.
의심의 여지를 없애기 위해, 구체적으로 고려되는 것은 여기에 기재된 방법들 중 하나 이상은 단일의(예를 들어 다단계) 방법을 제공하도록 조합될 수 있다는 것이다. 예를 들어, 구체적으로 고려되는 것은:
- 본 발명의 제 1 측면의 방법(즉, 본 발명의 방법)에서 사용된 식 II의 화합물은 본 발명의 제 3 또는 제 4 측면에 기재된 방법(또는 그 임의의 실시예(들))을 이용하여 제조될 수 있고/있거나;
- 본 발명의 제 3 측면의 방법에서 사용된 (또는 본 발명의 제 4 측면의 방법에서 사용된 식 IIIa의 화합물을 제조하기 위하여 사용된) 식 III의 화합물은 본 발명의 제 6 측면에 기재된 방법(또는 그 임의의 실시예(들))을 이용하여 제조될 수 있다.
상기 방법들에서, 중간체 화합물의 관능기들은 보호기에 의해 보호될 수 있거나, 또는 보호될 필요가 있음은 당업자에 의해 이해될 것이다.
관능기의 보호 및 탈보호는 임의의 상기 반응 단계들의 전후에 일어날 수 있다.
보호기는 당업자에게 잘 알려진 기술에 따라 아래에 기재되는 바와 같이 제거될 수 있다.
보호기의 사용은 "유기화학에서의 보호기"(J.W.F. McOmie 편집, Plenum Press (1973)) 및 "유기 합성에서의 보호기"(3판, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999))에 기재되어 있다.
본 발명의 방법은 임의의 중간체 생성물을 분리(예를 들어 격리)하거나 분리하지 않고 수행될 수 있다.
여기 기재된 방법들은 배치식 공정 또는 연속 공정으로 작동될 수 있고 임의의 스케일로 실행될 수 있다.
언급 가능한 본 발명의 특정 실시예들은 아래 번호 매겨진 문단에 정의된 바의 것들을 포함한다.
문단 1. 아래 식 I 화합물의 제조방법으로서,
(a) 포름아미딘(formamidine)의 소스(source), 예를 들어 포름아미딘(또는 이것의 염 또는 유도체, 예를 들어 포름아미딘 아세테이트, 포름아미딘 히드로할라이드 및/또는 포름아미딘설핀산) 또는 암모늄염(예를 들어 암모늄 할라이드, 예를 들어 염화암모늄) 및 포름산의 혼합물; 또는
(b) 포름아미드
의 존재 하에 아래 식 II의 화합물을 반응시키는 것으로 구성되는 방법:
(상기 식에서 L1 은 적당한 이탈기, 예를 들어 적당한 할로기, 설포네이트기, 옥시-아실기 등을 나타냄).
문단 2. 문단 1에 있어서, L1 은 브로모를 나타내는 방법.
문단 3. 문단 1 또는 2에 있어서, 상기 방법은 포름아미딘 아세테이트의 존재하에 수행되는 방법.
문단 4. 문단 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 IPA 액체 암모니아의 혼합물, 예를 들어 액체 암모니아 및 IPA의 혼합물 6 내지 12 중량% (예를 들어 IPA 내 약 8.3 중량%, 구체적으로 약 10.4 중량%의 액체 암모니아)인 용매에서 수행되는 방법.
문단 5. 문단 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 약 70 내지 90℃(예를 들어 75 내지 약 85℃, 예를 들어 약 77 내지 약 83℃)의 온도에서 수행되는 방법.
문단 6. 문단 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 상기 식 II의 화합물을 상기 용매(들) 및 상기 포름아미딘 소스의 예열된 혼합물에 첨가하는 단계를 포함하며, 상기 예열된 혼합물은 약 70 내지 90℃ (예를 들어 75 내지 약 85℃, 예를 들어 약 77 내지 약 83℃)의 온도일 수 있는 방법.
문단 7. 문단 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 밀봉 용기에서, 선택적으로 상승된 압력에서 수행되는 방법.
문단 8. 아래 식 IIa의 화합물:
문단 9: 식 II의 화합물(L1 은 (문단 8에서와 같이) 브로모를 나타냄)의 제조방법으로서, 상기 방법은 아래 식 III의 화합물을 브롬화하는 것으로 구성되는 방법:
문단 10: 문단 9에 있어서, 상기 브롬화는 5,5-디브로모 바르비투르산의 존재하에 수행되는 방법.
문단 11: 문단 9에 있어서, 상기 반응은 아래 식 IIIa 화합물의 존재하에 수행되는 방법:
HN(Ra)Rb IIIa
(상기 식에서, Ra 및 Rb 는 모두 독립적으로 C1 -6 알킬기를 나타내며, 이는 선택적으로 할로, -CN 및 C1 -6 알콕시(상기 후자 기(the latter group)는 선택적으로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나, 또는
Ra 및 Rb 는 함께 취해져서, 이들 모두가 부착된 질소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬기(선택적으로 O, S 및 NRc 로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자-함유기를 함유하고,
선택적으로 할로, -CN, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시(상기 후자 2개의 기(the latter two groups)는 선택적으로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)를 형성할 수 있고;
Rc 는 H 또는 C1 -6 알킬기를 나타내며, 상기 후자 기는 선택적으로 할로, -CN 및 C1 -6 알콕시(상기 후자 기는 선택적으로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨).
문단 12. 문단 11에 있어서,
(a) 상기 식 IIIa 화합물은 모르폴린이고/이거나;
(b) 상기 반응은 브롬의 존재하에 수행되는 방법.
문단 13. 문단 9 또는 11에 있어서, 상기 반응은 아래 식 IIIb의 화합물을 거쳐 진행되는 방법:
(상기 식에서 Ra 및 Rb는 상기 식 IIIa와 관련하여 여기서 정의된 바와 같음).
문단 14: 식 II의 화합물(L1 은 (문단 8에서와 같이) 브로모를 나타냄)의 제조방법으로서, 상기 방법은 아래 식 IIIb의 화합물을 브롬화하는 것으로 구성되는 방법:
(상기 식에서 Ra 및 Rb는 상기 식 IIIa와 관련하여 여기서 정의된 바와 같음).
문단 15. 문단 13 또는 14에 있어서,
(a) 상기 식 IIIb의 화합물은 아래 식 IIIc의 화합물이고/이거나:
(b) 상기 반응은 브롬의 존재하에 수행되는 방법.
문단 16. 문단 9에서 정의된 바와 같은 식 III의 화합물, 또는 문단 13 내지 15 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 IIIb 또는 IIIc의 화합물.
문단 17. 문단 5에서 정의된 바와 같은 식 III의 화합물의 제조방법으로서, 상기 방법은 아래 식 IV의 화합물을
(상기 식에서 L2 는:
(i) 할로(가장 바람직하게, 브로모);
(ii) 식 -N2X기(상기 X는 적당한 음하전된 반대이온(예를 들어 BF4 -)을 나타냄); 또는
(iii) 아래 식의 구조 단편(structural fragment)
(상기 식에서 Rx 및 Ry 는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬을 나타내거나, 또는 선택적으로
Rx 및 Ry 는 함께 취해져서 선택적으로 하나 이상의 메틸로 치환된 C2 -3 알킬렌을 형성함)을 나타냄),
아래 식 V의 화합물(크로톤 알데히드)과 반응시키는 것으로 구성되는 방법:
문단 18. 문단 17에 있어서, L2 는 할로(특히, 브로모)를 나타내는 방법.
문단 19: 문단 17 또는 18에 있어서, 상기 방법은 아래 식 IVa의 화합물을,
(상기 식에서 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -6(예를 들어 C1 -3) 알킬을 나타내거나, 또는 선택적으로
Rx 및 Ry는 함께 취해져서 선택적으로 하나 이상의 메틸로 치환된 C2 -3 알킬렌을 형성함),
식 V의 화합물과 반응시키는 것으로 구성되는 방법.
문단 20. 문단 17 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 반응은:
(a) 식 IV의 화합물(L2는 할로(예를 들어, 브로모)를 나타냄)을 그리냐드-형성 시약과 반응시켜 대응하는 -Mg-할로 유도체를 형성하는 반응;
(b) 상기 식 IV 화합물의 -Mg-할로 유도체를 반응시켜 식 IVa 화합물을 형성하는 반응(예를 들어, 적당한 용매(예를 들어 THF) 및 선택적으로 적당한 알코올 또는 디올의 존재하에 감소된 온도(예를 들어 약 -20 내지 -30℃(예를 들어 약 -25℃)에서 트리메틸보레이트와 반응시킴) (구체적으로, 상기 반응은 식 IV의 화합물에 비하여 과량의 트리메틸보레이트, 예를 들어 약 2 당량을 이용할 수 있음); 및
(c) 식 IVa 화합물을 적당한 촉매의 존재하에(예를 들어 비스(아세토니트릴)(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트의 존재하에, 선택적으로 적당한 염기, 예를 들어 소듐 바이카보네이트의 존재하에, 적당한 용매(들), 예를 들어 메탄올 및 물의 존재하에), 식 V 화합물과 반응하는 것으로 구성되는 방법.
문단 21. 문단 17 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 반응은:
(a) 식 IVa의 화합물(문단 19에서 정의된 바와 같음)을 그리냐드-형성 시약과 반응시켜 대응하는 -Mg-할로 유도체를 형성하는 반응;
(b) 상기 식 IV 화합물의 -Mg-할로 유도체를 반응시켜 식 IVa 화합물을 형성하는 반응(예를 들어, 적당한 용매(예를 들어 THF) 및 선택적으로 적당한 알코올 또는 디올의 존재하에 감소된 온도(예를 들어 약 -20 내지 -30℃(예를 들어 약 -25℃)에서 트리메틸보레이트와 반응시킴) (구체적으로, 상기 반응은 식 IV의 화합물에 비하여 과량의 트리메틸보레이트, 예를 들어 약 2 당량을 이용할 수 있음); 및
(c) 식 IVa 화합물을 적당한 촉매의 존재하에(예를 들어 비스(아세토니트릴)(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트의 존재하에, 선택적으로 적당한 염기, 예를 들어 소듐바이카보네이트의 존재하에, 적당한 용매(들), 예를 들어 메탄올 및 물의 존재하에), 식 V 화합물과 반응하는 것으로 구성되는 방법.
문단 22. 문단 17, 19 또는 20에 있어서, 상기 식 IVa의 화합물은 아래 식 IVb의 화합물인 방법:
문단 23. 아래 식 IVa의 화합물:
(상기 식에서 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 C1 -6(예를 들어 C1 -3) 알킬을 나타내거나, 또는 선택적으로
Rx 및 Ry는 함께 취해져서 C2 -3 (예를 들어 C2) 알킬렌을 형성함),
또는 식 IVb의 화합물(문단 22에서 정의된 바와 같음).
문단 24: 식 II의 화합물의 제조방법으로서, 상기 방법은 아래 식 IV의 화합물을
(상기 식에서 L2 는 식 -N2X기(상기 X는 할로를 나타냄)를 나타냄)
적당한 촉매(예를 들어 구리염(예를 들어 염화구리))의 존재하에,
아래 식 V의 화합물(크로톤 알데히드)과 반응시키는 것으로 구성되는 방법:
문단 25. 문단 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법에서 사용된 상기 식 II의 화합물은 문단 9 내지 15 중 어느 하나에 기재된 방법을 이용하여 제조되는 방법.
문단 26. 문단 9 내지 15 중 어느 하나 또는 문단 25에 있어서, 상기 방법에서 사용된 상기 식 III의 화합물은 문단 17 내지 22 중 어느 하나에 기재된 방법을 이용하여 제조되는 방법.
문단 27. 문단 1에서 정의된 바와 같은, 식 I의 화합물 또는 그 염으로 구성되는 제제의 제조방법으로서, 상기 방법은 문단 1 내지 7 (예를 들어 문단 1 내지 3) 중 어느 하나에 따라 식 I 화합물을 제조한 다음, 그렇게 형성된 상기 식 I의 화합물(또는 그것의 염)을 상기 제제의 일부를 형성하는 성분들과 결합(association)시키는 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
일반적으로, 여기에 기재된 방법들은 다음과 같은 잇점들 중 하나 이상을 가질 수 있다.
ㆍ 상기 식 I의 화합물은 선행 기술에 개시된 방법들에 비하여 더 적은 시약 및/또는 용매를 이용하고/하거나, 더 적은 반응 단계(예를 들어 구별/분리 반응 단계)를 필요로 하는 방식으로 제조될 수 있다.
ㆍ 원치 않는 부산물(원치 않는 부 반응의 결과물)의 더 적은 생성, 예를 들어 유독하거나 그렇지 않으면 작업하기에 위험할 수 있는 부산물, 예를 들어 폭탄.
ㆍ 상기 방법들은 또한 선행 기술에 기재된 것들 보다 더 경제적이거나 효율적일 수 있다.
ㆍ 상기 식 I의 화합물은 선행 기술에 개시된 방법들에 비하여 더 높은 수율, 더 높은 순도, 더 높은 선택성으로, 더 적은 시간에, 더 편리한(즉 취급하기 용이한) 형태로, 더 편리한(즉, 취급하기 용이한) 전구체로부터, 더 낮은 비용 및/또는 재료의 더 적은 사용 및/또는 폐기(시약 및 용매를 포함)로 제조될 수 있다.
ㆍ 특히, 포름아미딘, 구체적으로 포름아미딘 아세테이트의 사용은 본 발명의 방법이 예를 들어 수율 및 순도 면에서, 개선된다는 잇점을 가질 수 있다.
ㆍ 본 발명의 방법에는 몇가지 환경적 잇점이 있을 수 있다.
ㆍ 식 II 및 III의 신규 화합물은 높은 수율 및/또는 고도의 위치선택성(regioselectivity)으로 제조될 수 있어서, 무엇보다도 상기 식 I 화합물의 제조에 관하여 잇점을 제공할 수 있다.
아래의 실시예는 여기 기재된 본 발명의 방법의 단순한 예시에 불과하다.
사용된 모든 장비, 시약 및 용매는 표준 실험실 장비, 예를 들어 유리 제품, 가열 장치 및 HPLC 장치였다.
실시예
실시예
1
단계 1
1.6L THF 내 131g, 5.39몰 마그네슘에 THF 내 10% 용액으로서 100g, 0.54몰의 2,3-디메틸 브로모벤젠을 첨가한다. 반응이 개시되면, THF 내 10% 용액으로서900g, 4.86몰의 2,3-디메틸 브로모벤젠을, 온도가 50℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가한다. 첨가가 완료된 후 상기 온도를 1 시간 동안 60-65℃로 상승시킨 다음 -15 내지 -20℃로 냉각시킨다. 염화마그네슘, 658g, 5.23몰을 -15 내지 -20℃로 온도를 유지하면서 분량으로 첨가한다. 결과 얻어지는 슬러리에 트리메틸실릴 클로라이드, 1118g, 10.29몰 및 CuCl, 16g, 0.16몰을 첨가하고, 이어서 크로톤 알데히드, 366g, 5.22몰(423 ml THF에 용해된 것임)을 대략 2시간에 걸쳐 -15 내지 -20℃에서 천천히 첨가한다. 그 혼합물을 실온까지 가열하고 2L 헵탄으로 희석한 다음 2L 물을 첨가하여 급냉/가수분해(quenched/hydrolysed)한다. 수상(water phase)은 분리하고 나머지 실릴에놀 에테르(silylenol ether)는 155 ml 37 % 염산을 함유하는 2L 물로 2시간 동안 상기 헵탄 상을 교반하여 가수분해한다. 수상을 분리한 다음, 100 mg 트리에탄올아민 및 300mg BHT을 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다(stripped). 나머지 점성 오일을 감압하에 증류시키면 457g, 2.59몰, 48%의 중간체 1이 얻어진다.
단계 2
중간체 1, 945.8g, 5.37몰을 3880g THF에 용해시킨다. 37 % 염산, 31.2g, 0.32몰을 첨가하고 그 혼합물을 60℃로 가열한다. 5,5-디브로모바르비투르산, 767.6g, 2.69몰을 65℃ 미만의 온도를 유지하면서 분량으로 첨가한다. 그 다음 상기 혼합물을 30분 동안 60-65℃에서 교반한다. THF를 감압하에 제거한 다음 2980g 톨루엔을 첨가한다. 그 다음 나머지 THF를 감압하에 증류시킨다. 톨루엔 상을 3 x 3.2L 물로 세척한 다음 1.6L 3% 수성 트리에탄올아민으로 세척하고 최종적으로 1.6L 물로 세척한다. 상기 톨루엔상에 200mg 트리에탄올아민 및 200mg BHT를 첨가한다. 상기 톨루엔을 감압하에 제거하면 1150g, 4.51몰, 84%의 중간체 2가 남는다.
단계 3
SS 압력 반응기에 중간체 2, 1154g, 4.53몰, 포름아미딘 아세테이트, 939g, 9.02몰, 에탄올, 5280g 및 마지막으로 25% 수성 암모니아, 3050g, 44.9몰을 첨가한다. 상기 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열한다. 에탄올과 암모니아는 대기압에서 제거하고 나머지는 1200ml 물 및 700ml 에틸 아세테이트에 용해시킨다. pH는 탄산나트륨으로 9-10으로 조절하고 수상을 분리한다. 생성물을 희석 염산으로 3회 연속 세척하여 물로 추출시킨다. 상기 산성의 수상(acidic aqueous phase)의 pH를 탄산나트륨으로 9-10으로 조절하고 생성물을 500ml 에틸 아세테이트로 추출되도록 한다. 수상을 분리하고 에틸 아세테이트를 감압에서 제거한다. 나머지 오일은 아세톤, 4L에 용해시키고, 37% 염산을 pH 6이 되도록 첨가하면 HCl 염으로서 생성물이 침전된다. 여과하고 아세톤으로 세척하면 366g의 메데토미딘 x HCl이 얻어진다. 두번째로 얻어지는 생성물, 96g은 모액으로부터 용매를 증류시킨 다음 무수 아세톤(water free acetone)을 첨가하여 분리하였다. 총 462g, 1.95몰, 43%의 순수 메데토미딘 x HCl이 분리되었다.
메데토미딘이
없는 염기의 분리(
Liberation
and
isolation
of
Medetomidine
free
base
)
메데토미딘 x HCl, 783g, 3.31몰을 2.5L 물에 용해시킨다. 숯, 40g을 첨가하고, 혼합물을 30분간 70℃에서 교반한다. 상기 숯을 여과하여 0.5L 물로 세척한다. 모아진 여과물 및 세척물을 3.1L 아세톤 및 0.2L 물로 희석한다. 온도를 55-60℃로 조절하고 0.54L 물 내 132g, 3.3몰, 수산화나트륨 용액을 약 1시간에 걸쳐 첨가한다. 결과 얻어진 에멀젼은 약 40℃로 냉각시키고 씨딩(seeding)에 의해 결정화를 유도한다. 상기 슬러리를 0℃로 냉각시켜 여과하고, 그 여과 케?(filter cake)을 3 x 400 ml 물로 세척한다. 진공 건조시키면 590g, 2.95몰, 89%의 메데토미딘이 없는 염기가 얻어진다.
실시예
2
여기서 언급된, 즉 여기서 개시된 방법(예를 들어 상기 실시예 1에 나열된 것들)에 의해 얻어진 생성물은 적당한 최종 생성물로 제제화될 수 있으며, 예를 들면 상기 최종 생성물 메데토미딘을 표준 제제를 이용하여 SelectopeTM와 같은 항오염제 내로 합성하는 경우이다. 예를 들어, 메데토미딘이 없는 염기는 유기 용매에 용해되어 상기 최종 제제화된 생성물을 제조할 수 있다.
실시예
3
단계 1:1
117g 크로틸 알코올(3 당량)을 400ml 아세토니트릴(71g 트리에탄올아민(1.3 당량) 함유)에 용해시킨다. 상기 용액을 진공/질소 퍼지 사이클로 조심스럽게 탈기시킨 다음 80℃로 가열한다. 또 다른 용기에서는 100ml 2-MeTHF 내 100g 2,3-디메틸브로모 벤젠(1 당량) 용액을 준비한다. 상기 용액을 진공/질소 퍼지 사이클로 조심스럽게 탈기시킨 다음 (비스(트리-tert-부틸 포스핀)팔라듐 (0)) (0.005 당량)을 첨가한다. 약 80℃에서 온도를 유지하면서, 이 혼합물을 상기 크로틸 알코올 용액에 35분에 걸쳐 적하식으로 첨가한다. 반응을 실온으로 냉각시키고 308 ml 1% 염산을 첨가하여 급냉한 다음 300ml MTBE로 생성물을 추출시킨다. 상기 MTBE 상을 2 x 120g 16% NaCl 용액으로 추가 세척한다. 상기 MTBE 상을 Celite를 통해 여과한 다음 감압하에 휘발성 물질을 증발시키면 어두운 황색 오일이 남는다.
상기 실험으로부터의 오일을 100ml 에탄올에 용해시키고 모든 3-(2,3-디메틸페닐)부타날이 전환될 때까지(HPLC) Girard 시약 T를 분량으로 첨가한다. 0.5 당량의 Girard 시약 T가 모든 3-(2,3-디메틸페닐)부타날을 전환시키기 위해 필요했다. 300 ml 물, 25g NaCl 및 300ml MTBE을 첨가하였다. 수상을 분리하고 3 x 150ml MTBE로 세척하였다. 상기 수상의 pH는 36% HCl로 대략 1로 조절하였고, 200ml MTBE 및 36ml 30% 수성 포름알데히드를 첨가하였으며, 상기 혼합물을 45℃에서, 상기 물질이 상기 3-(2,3-디메틸페닐)부타날(HPLC)로 다시 완전히 전환될 때까지 교반하였다. 수상을 분리하고 MTBE 상은 100ml 물(15g NaCl 함유)로 3회 세척하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키면 40.8g의 거의 무색의 오일이 남는다. 크로마토그래피 순도 (HPLC) 95%, 수율 43%.
단계 1:2 내지 1:5
일반적 절차는 Synlett., 2009, 6, 973-977로부터 채택하였다.
단계 1:2
2,3-디메틸아닐린으로부터의 디아조늄 테트라플루오로보레이트(diazonium tertrafluoroborate)는 비교적 안정적이고, 예를 들어 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드 내에서, 크로틸 알코올 또는 그것의 THP 유도체와의 반응에서 사용될 수 있다. 3-(2,3-디메틸페닐)부타날은 0℃ 내지 40℃에서 팔라듐 아세테이트의 존재하에 상기 방법을 실행함으로써 주요 생성물로서 형성되었다. 그러나, 몇몇 부산물의 형성이 상기 생성물의 분리 및 정제를 복잡하게 한다. THP 보호된 크로틸 알코올을 사용하면 일부 부산물의 형성이 억제되었지만 반응 혼합물 내 목표 알데히드의 함량을 증가시키지는 않았다.
단계 1:3
크로틸 알코올(0.4mL; 5mmol)을 디메틸포름아미드(2mL)에 용해시켰다. 용액을 얼음 배쓰(ice-bath) 상에서 냉각시켰다. 2,3-디메틸아닐린으로부터의 디아조늄 테트라플루오로보레이트(2.0g; 3mmol) 및 팔라듐 아세테이트(0.012g; 0.05mmol)를 첨가하였다. 용액을 1-8℃에서 2시간 동안 교반하여 어두운 갈색 혼합물을 얻었다. GC 분석(면적 %): 3-(2,3-디메틸페닐)부타날 42%; 기타 58%.
단계 1:4
크로틸 알코올(0.4mL; mol)을 디메틸아세트아미드(2mL)에 용해시켰다. 용액을 얼음 배쓰(ice-bath) 상에서 냉각시켰다. 2,3-디메틸아닐린으로부터의 디아조늄 테트라플루오로보레이트(2.0g; 3mmol) 및 팔라듐 아세테이트(0.012g; 0.05mmol)를 첨가하였다. 용액을 1-8℃에서 4시간 동안 교반하여 어두운 갈색 혼합물을 얻었다. GC 분석(면적 %): 3-(2,3-디메틸페닐)부타날 24%; 기타 76%.
단계 1:5
5 몰% Pd(OAc)2의 존재하에 2,4-디메틸아닐린으로부터의 디아조늄 테트라플루오로보레이트와 THP 보호된 (Z)-2-부텐-1,4-디올의 반응은 68% 수율로 대응하는 γ-락톨 에테르(lactol ether)를 생성한다는 것이 보고되어 있다(Synlett, 2009, 6, 973-977). 이 과정을 반복하여 매우 근접한 보유 시간 및 동일 질량을 갖는 2개의 주요 화합물을 함유하는 조 생성물(crude product)이 얻어졌다(M=206, GC-MS 예상치; GC 면적%: 35% 및 18%; 명백히 부분입체 이성질체(diastereomers)). 그러나, 또한 메톡시-크실렌(M=136; GC 면적%: 6%) 및 기타의 부산물도 형성되었다.
그러나, 2,3-디메틸아닐린으로부터의 디아조늄 염을 이용하여 상기 실험을 진행하면 주요 생성물(GC 면적%: 47%)로서 메톡시-크실렌(M=136) 및 소량의 이성질체 화합물들로서 Heck-Matsuda 반응에 이어 고리화(cyclization)에 의해 형성된 것으로 보이는 것(M=206; GC 면적%: 15% 및 8%)을 함유하는 혼합물이 얻어졌다.
단계 1:6
일반적 절차는 독일 특허 DE2016809로부터 채택하였다.
12,1 g 2,3-디메틸아닐린(1,0 당량)을 28 ml 아세트산에 용해시킨다. 용액이 형성된다. 그 다음, 7,0 g의 물 및 24,7 g의 37 % HCl (3,2 당량)의 혼합물을 첨가한다. 열의 발생(evolution)과 함께 결정-슬러리가 형성된다. < 5°로 냉각한 다음 15 ml 물 내 7,5 g의 NaNO2 (1,1 당량) 용액을, 온도를 0°- 5°에서 유지하면서, (상기 결정-슬러리의 표면 아래로) 분량으로 첨가한다. 엷은 빨강(pale red)의 디아조늄 염 용액이 형성된다. 그 다음, 0,5 g CaO (0,09 당량), 5,1 g 크로톤 알데히드(0,7 당량) 및 12 ml 아세톤의 혼합물을 0°- 5°에서 7,1 g 37 % HCl (0,9 당량) 내 0,6 g CuCl (0,06 당량) 용액과 교대로 첨가한다. 녹황색 용액이 질소의 느린 발생을 동반하며 형성된다. 0°- 5°에서 약 5시간 후에 냉각을 마치고 반응 혼합물이 실온에 도달되도록 한다.
결과: GC-MS에 의한 분석은 원하는 2-클로로-3-(2,3-디메틸페닐)부타날의 유의한 형성(significant formation)을 나타내지 않았다. 대신, 주요 생성물은 3-클로로-1,2-디메틸벤젠, 2,3-디메틸페놀 및 2,3-디메틸페닐아세테이트였다.
단계 2
단계 2:1
3-(2,3-디메틸페닐)부타날 (5.1g; GC 면적%. 95%)을 이소프로필 아세테이트(10mL)에 용해시켰다. 용액을 얼음 배쓰에서 1℃로 냉각하였다. 이소프로필 아세테이트(10mL)/디옥산(5mL) 혼합물 내 브롬 용액(1.75mL)을 상기 혼합물의 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 130분 동안 분량식으로(portion-wise) 첨가하였다. 추가 이소프로필-아세테이트(15mL)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 계속하였다. 물(10mL)을 첨가하였다. 상들이 분리되었다. 유기상을 포화 소듐 바이카보네이트 용액(2 x 10 mL)으로 세척하였다. 무색의 탁한(cloudy) 유기 용액이 얻어졌다; (33.6g); GC (면적%): 0.7% 3-(2,3-디메틸페닐)부타날; 94.5% 2-브로모-3-(2,3-디메틸페닐)부타날; 4.8% 기타. NMR 분석: 18.40%의 2-브로모-3-(2,3-디메틸페닐)부타날; 계산 수율: 90%.
단계 2:2
3-(2,3-디메틸페닐)부타날 (11.5g; GC 면적%. 88.7%)을 이소프로필 아세테이트(40mL)에 용해시켰다. 용액을 얼음 배쓰에서 1℃로 냉각하였다. 48%. 브롬화수소산(0.2mL)을 첨가하였다. 이소프로필 아세테이트(30mL) 내 브롬 용액(3.2mL)을 상기 혼합물의 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 100분 동안 분량식으로(1mL) 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 이소프로필 아세테이트(5mL) 내 추가 분량의 브롬(0.3mL)을 30분 동안 첨가하였다. 30분 동안 교반을 계속하였다. 물(10mL)을 첨가하였다. 상들이 분리되었다. 유기상을 포화 소듐 바이카보네이트 용액(2 x 20 mL)으로 세척하였다. 거의 무색의 탁한 유기 용액이 얻어졌다; (78.2g); GC (면적%): 0.6% 3-(2,3-디메틸페닐)부타날; 90.5% 2-브로모-3-(2,3-디메틸페닐)부타날; 8.9% 기타. NMR 분석: 17.2% 2-브로모-3-(2,3-디메틸페닐)부타날; 계산 수율: 91.7%.
실시예
4
단계 1
단계 1:1
1-브로모-2,3-디메틸벤젠(74g, 0.40mol)을 반응 용기에 넣고 THF (204mL)에서 용해시킨다. 진공(100 mbar)을 적용하여 불활성화하고 분위기를 질소로 바꾼다. 마그네슘 터닝(Magnesium turnings) (9.73g, 0.40mol) 및 THF (201mL)를 제 2의 반응 용기에 채운다. 상기 마그네슘 터닝이 상기 반응기에서 도는(swirling) 높은 속도로 교반한다. 이 혼합물에 약 10 %의 상기 1-브로모-2,3-디메틸벤젠/THF 용액을 넣는다. 비트라이드(15mg)를 넣어서 반응이 시작되도록 한다. 잔여 1-브로모-2,3-디메틸벤젠/THF 용액을 50℃에서 약 1시간 동안 넣는다. 그 다음 반응을 적어도 1시간 동안 교반한다. 상기 용액을 25-30℃로 냉각시킨다. 상기 준비된 그리냐드 시약 용액을 THF (223mL) 내 트리메틸보레이트(90mL, 0.80mol)의 차가운(-25℃) 혼합물에 첨가한다. 그 다음 상기 그리냐드 시약 용액을 상기 온도가 -20℃를 초과하지 않는 속도로 첨가한다. 상기 주입하는 동안 보레이트 에스테르(Borate ester)가 침전되기 시작할 것이다. 혼합이 잘 되도록 교반 속도를 조절한다. 온도를 20-30℃로 조절하고 진공하에 상기 반응 동안 형성된 THF, 과잉 트리메틸보레이트 및 메탄올을 증류시킨다. 에틸렌 글리콜(247mL, 4.4mol)을 상기 혼합물에 넣고 실질적으로 모든 고형물이 용해될 때까지 40℃ 보다 높은 온도에서 교반한다. 감압하에 상기 증류를 계속하여 잔여 휘발성 성분들이 제거되도록 한다. 톨루엔(222mL)을 첨가하고 상기 반응기 내 온도가 110℃ 위로 도달할 때까지 대기 온도에서 증류를 계속한다. 이 온도에서 적어도 15분 동안 환류시킨다. 증류된 톨루엔과 대략 동일 부피를 충진하여 보충한다. 그 다음 상기 반응을 적어도 8시간 동안 환류시킨다. 응축물(condensate)을 상기 반응에 다시 들어가기 전에 4Å 분자체(18g)로 채워진 필터를 통과시켜 여과한다.
온도를 95-100℃로 조절하고 분리되도록 15분 동안 방치한다. 하부 에틸렌 글리콜 상을 빼낸다(cut). 상부상을 15-30분간 방치하고 가능하면 하부 글리콜 상의 추가 분획을 빼낸다. 에틸렌 글리콜(82g, 1.3mol)을 첨가하고 그 혼합물을 95-100℃에서 15분간 교반한다. 상기 상들이 잘 혼합되도록 교반 속도를 조절한다. 그 다음 15분간 상기 상들이 분리되도록 방치한다. 하부 에틸렌 글리콜 상을 버린다. 상부상을 15-30분간 방치하고 가능하면 하부 글리콜 상의 추가 분획을 빼낸다. 에틸렌 글리콜(82g, 1.3mol)을 한번 더 첨가하고 그 혼합물을 95-100℃에서 15분간 교반한다. 하부 에틸렌 글리콜 상을 버린다. 상부상을 15-30분간 방치하고 가능하면 하부 글리콜 상의 추가 분획을 빼낸다.
상기 용액을 60℃ 아래로 냉각시키고 메탄올(148mL)을 넣고 65℃에서 공비 증류(azeotropic distillation)에 의해 톨루엔과 메탄올을 증류시킨다. 충진된 모든 메탄올은 증류될 필요가 있다. 상기 반응을 25℃로 냉각시키고 새로운 메탄올(341mL)을 충진한다.
THF (78mL), 물(52mL)에 용해된 소듐 바이카보네이트(0.24g), 및 크로톤 알데히드(40g, 0.57mol)를 25℃에서 상기 반응 혼합물에 충진한다. 진공을 적용하여 불활성화하고 분위기를 질소로 바꾼다. 이러한 진공(100 mbar)/질소 주기를 적어도 4회 실행한다.
비스(아세토니트릴)(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I)테트라플루오로보레이트(0.11g)를 25℃에서 상기 혼합물에 충진한다. 온도를 40℃로 조절하고 1-4 시간 동안 교반한다.
BHT (74mg) 및 트리에탄올아민(74mg)을 첨가하고 응축(condensation)이 감소될 때까지 감압하에 상기 용매를 증류시킨다. 톨루엔(185mL) 및 물(74mL) 내 트리에탄올아민(3mL) 용액을 충진한다. 온도를 70℃로 조절하고 적어도 15분간 교반한 다음 15분 동안 상기 상들이 분리되도록 한다. 하부 수상을 버린다. 새로운 분량의 트리에탄올아민(3mL)을 물(74mL)에 넣는다. 온도를 70℃로 조절하고 15분간 교반한 다음 15분 동안 70℃에서 상기 상들이 분리되도록 한다. 하부 수상을 버린다.
250mL의 잔여 부피가 도달될 때까지 감압하에 톨루엔을 증류시킨다. 생성물 (3-(2,3-디메틸페닐)부타날) 용액을 여과한다. 트리에탄올아민(7mg)을 채운다.
상기 생성물 용액은 추가 정제 없이 대응하는 3-(2,3-디메틸페닐)-2-브로모부타날의 제조를 위해 사용될 수 있다.
단계 1:2
677 g 2-(2,3-디메틸페닐)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)에, 7512 g 메탄올, 935 g 테트라히드로푸란, 3.3 g 소듐 바이카보네이트, 700 g 물 및 533 g 크로톤 알데히드를 충진한다. 상기 용액을 3 주기로 탈기하고, 온도를 20℃로 조절한다. 보호 불활성 질소 분위기가 적용되고 1.5 g Rh-141 ([Rh(COD)(MeCN)2]BF4) 촉매를 충진한다. 반응은 발열성이어서 온도가 ~ 20-25℃로 증가한다. 상기 온도를 40℃로 조절하고 상기 반응 혼합물을 4-8 시간 동안 교반하여 완전환 전환에 도달하도록 한다. 1 g BHT 및 1 g 트리에탄올아민을 첨가하고 용매를 진공하에 60℃에서 증발시킨다. 2500 ml 톨루엔을 충진하고 온도를 50℃로 조절한다. 톨루엔층을 1000 ml 물 및 50 g 트리에탄올아민으로 세척하고, 수층을 분리하여 빼내고 70℃에서 버린다. 용매를 진공하에 80℃에서 증발시키면, 657 g의 황색 오일이 얻어진다. 크로마토그래피 순도(GC) 96.4%, 수율 69%.
단계 2
톨루엔 내 3-(2,3-디메틸페닐)부타날(82.2g, 0.28mol)에 톨루엔(93mL) 및 모르폴린(36mL, 0.42mol)을 첨가한다. 형성된 물을 제거하기 위하여 장착된 딘-스타크 트랩으로 상기 혼합물을 가열하여 환류되도록 한다. 이론적 양의 물이 제거되고 더 이상 물이 증류되지 않을 때 잔류 부피 110mL에 도달될 때까지 용매를 증류시킨다.
제 2 반응 용기에 브롬(15mL, 0.29mol) 및 에틸 아세테이트(566mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 -10℃ 아래로 냉각시킨다. 이 브롬 용액에 온도를 -10℃ 아래로 유지하는 속도로 상기에서 제조된 에나민 용액(enamine solution)을 첨가한다. 적어도 10분간 교반한 다음 물(185mL)을 첨가하여 반응을 급냉시키고, 그 다음 온도를 25℃로 증가시킨다. 필요하면 염산을 첨가하여 pH를 4 아래로 조절한다. 교반하고 상들이 분리되도록 10분간 방치한다. 하부상은 버린다. 물(132mL) 내 소듐 바이카보네이트(7.6g) 및 소듐 티오설페이트(7.5g) 용액을 첨가하고 그 혼합물을 10분간 교반한 다음 10분 동안 상들이 분리되도록 한다. 하부상은 버린다. 물(153mL)을 첨가하고 그 혼합물을 10분간 교반한 다음 상들이 분리되도록 방치한다. 하부상은 버린다. BHT (0.1g) 및 트리에탄올아민(0.1g)을 충진한다. 잔여 부피가 93mL이 될 때까지 진공을 적용하여 용매를 증류시킨다. 62.8g 2-브로모-3-(2,3-디메틸페닐)부타날을 함유하는 조 생성물을 수거한다. 1-브로모-2,3-디메틸벤젠으로부터의 전체 수율은 61%이다.
단계 3:1
반응을 PTFE-라이닝된 폭탄(PTFE-lined bomb)에서 수행하였다. 브로모알데히드(3.4g; NMR 분석에 의해 2.5g, 9.8 mmole의 브로모알데히드 함유) 및 2.04g (19.6 mmoles) 포름아미딘 아세테이트를 암모니아를 함유하는 30mL 이소프로판올(8.3%; 118 mmoles)과 혼합하였다. 상기 혼합물을 77-80℃에서 2시간 동안 오일-배쓰에서 가열하였다. 21℃로 냉각한 후 GC 분석은 74.8 면적%의 메데토미딘 및 약 11-12% 고 비점의(high boiling) 부산물(피라진(pyrazines) 포함)을 보여주었다.
반응 혼합물을 로타베이퍼(rotavapor)에서 농축하였다. 잔여물(10.7g)에 15 mL의 톨루엔, 15 mL의 물 및 1 mL의 30% 수산화나트륨을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃로 데우면 상들이 분리되었다. 하부 수상(pH-11-12)은 버렸다. 톨루엔상을 NMR로 분석하였으며 70% 수율의 메데토미딘이 얻어졌다.
단계 3:2
포름아미딘 아세테이트(0.25g)를 2-프로판올 내 3 mL 10.4 중량% 암모니아 용액과 혼합하였다. 상기 혼합물을 오일 배쓰(77℃) 내에 담그었다. 포름아미딘 아세테이트를 약 70℃에서 용해시킨 결과 무색 용액이 얻어졌다.
브로모알데히드(BB-A-12-2K; 0.42g, 0.31g의 브로모알데히드를 함유하는 것으로 계산됨)를 마이크로 주사기로 20분 동안 77-80℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 76-81℃ 배쓰 온도에서 교반을 계속하였다.
조 생성물을 GC 분석한 결과 84.5% 메데토미딘 및 3.7%의 고비점 부산물이 나타났다.
단계 3:3
포름아미딘 아세테이트(28.5g; 0.27mol)를 2-프로판올 내 암모니아 10.4% 용액(260 mL; 1.24mol NH3)과 혼합하였다. 혼합물을 83℃(오일 배쓰 97℃)로 가열하였다. 브로모알데히드(BB-A-17-3K, 51g, 0.137mol)를 42분 동안 반응기 내로 펌핑하였다. 90-91℃에서 2시간 동안 후반응(post reaction).
반응기를 실온으로 냉각시켰다. 혼합물은 GC 면적% 분석에 의할 때 80% 메데토미딘 및 3.2% 부산물을 함유하였다.
반응 혼합물(305.5g)을 112.8g으로 농축하였다. 상기 농축물에 150 mL 톨루엔, 100 mL 물 및 18 mL 30% NaOH를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50-55℃에서 10분간 교반하였고 상들이 분리되었다. 톨루엔상을 NMR로 분석한 결과 81% 수율의 메데토미딘이 얻어졌다.
단계 3:4
포름아미딘 아세테이트(21g; 0.20mol)를 2-프로판올 내 암모니아 10.4% 용액(250 mL; 1.2mol의 NH3)과 혼합하였다. 혼합물을 80℃(오일 배쓰 97℃)로 오일-배쓰 내에서 가열하였다. 브로모알데히드(BB-A-17-3K, 50g, 0.134mol)를 40분 동안 85-89℃에서 반응기 내로 펌핑하였다. 2시간 후반응 시킨 후 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물은 GC 면적% 분석에 의할 때 80% 메데토미딘 및 3.2% 부산물을 함유하였다.
단계 3:3 (바로 위)에 기재된 것과 동일하게 분리하였다.
톨루엔상을 NMR로 분석한 결과 82.8% 수율의 메데토미딘이 얻어졌다.
Claims (13)
- 아래 식 I 화합물의 제조방법으로서,
(a) 포름아미딘(formamidine)의 소스(source); 또는
(b) 포름아미드
의 존재 하에 아래 식 II의 화합물을 반응시키는 것으로 구성되는 제조방법:
(상기 식에서 L1 은 이탈기를 나타냄). - 제1항에 있어서,
(a) 상기 방법은 포름아미딘, 포름아미딘 아세테이트, 포름아미딘 히드로할라이드, 포름아미딘설핀산, 또는 염화암모늄 및 포름산의 혼합물의 존재하에 실행되며/실행되거나;
(b) L1 은 할로기, 설포네이트기 또는 옥시-아실기를 나타내는 제조방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
(i) 상기 방법은 포름아미딘 아세테이트의 존재하에 수행되고/수행되거나;
(ii) L1 은 브로모를 나타내는 제조방법. - 아래 식 IIa의 화합물:
- 식 II의 화합물(L1은 (제4항에 청구된 바와 같이) 브로모를 나타냄)의 제조방법으로서, 상기 방법은 아래 식 III의 화합물을 브롬화하는 것으로 구성되는 제조방법:
- 제5항에 있어서,
상기 브롬화는 5,5-디브로모 바르비투르산의 존재하에 수행되는 제조방법. - 제5항에 있어서,
상기 반응은 아래 식 IIIa 화합물의 존재하에 수행되는 제조방법:
HN(Ra)Rb IIIa
(상기 식에서, Ra 및 Rb 는 모두 독립적으로 C1 -6 알킬기를 나타내며, 이는 선택적으로 할로, -CN 및 C1 -6 알콕시(상기 후자 기(the latter group)는 선택적으로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나, 또는
Ra 및 Rb 는 함께 취해져서, 이들 모두가 부착된 질소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬기(선택적으로 O, S 및 NRc 로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자-함유기를 함유하고,
선택적으로 할로, -CN, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시(상기 후자 2개의 기(the latter two groups)는 선택적으로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)를 형성할 수 있고;
Rc 는 H 또는 C1 -6 알킬기를 나타내며, 상기 후자 기는 선택적으로 할로, -CN 및 C1 -6 알콕시(상기 후자 기는 선택적으로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨). - 제7항에 있어서,
(a) 상기 식 IIIa 화합물은 모르폴린이고/이거나;
(b) 상기 반응은 브롬의 존재하에 수행되는 제조방법. - 제5항에서 정의된 바와 같은 식 III의 화합물.
- 제5항에서 정의된 바와 같은 식 III의 화합물의 제조방법으로서, 상기 방법은 아래 식 IV의 화합물을
(상기 식에서 L2 는:
(i) 할로(가장 바람직하게, 브로모);
(ii) 식 -N2X기(상기 X는 적당한 음하전된 반대이온(예를 들어 BF4 -)을 나타냄); 또는
(iii) 아래 식의 구조 단편(structural fragment)
(상기 식에서 Rx 및 Ry 는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬을 나타내거나, 또는 선택적으로 Rx 및 Ry 는 함께 취해져서 선택적으로 하나 이상의 메틸로 치환된 C2-3 알킬렌을 형성함)을 나타냄),
아래 식 V의 화합물(크로톤 알데히드)과 반응시키는 것으로 구성되는 제조방법:
- 제9항에 있어서,
상기 방법은 아래 식 IVb의 화합물을 반응시키는 것으로 구성되는 제조방법:
- 아래 식 IVa의 화합물:
(상기 식에서 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬을 나타내거나, 또는 선택적으로 Rx 및 Ry는 함께 취해져서 C2 -3 알킬렌을 형성함),
또는 아래 식 IVb의 화합물.
- 제1항에서 정의된 바와 같은, 식 I의 화합물 또는 그 염으로 구성되는 제제의 제조방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 식 I 화합물을 제조한 다음, 그렇게 형성된 상기 식 I의 화합물(또는 그것의 염)을 상기 제제의 일부를 형성하는 성분들과 결합(association)시키는 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004506044A (ja) * | 2000-08-17 | 2004-02-26 | ファイザー・インク | ＴＡＦＩａ阻害剤としての置換されたイミダゾール |
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| JP2010527987A (ja) * | 2007-05-24 | 2010-08-19 | エルドラッグ エス．エイ． | １，（３，）５−置換イミダゾール類、高血圧症の治療でのそれらの使用及びそれらの調製方法 |
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|---|---|---|---|---|
| JP2004506044A (ja) * | 2000-08-17 | 2004-02-26 | ファイザー・インク | ＴＡＦＩａ阻害剤としての置換されたイミダゾール |
| JP2010527987A (ja) * | 2007-05-24 | 2010-08-19 | エルドラッグ エス．エイ． | １，（３，）５−置換イミダゾール類、高血圧症の治療でのそれらの使用及びそれらの調製方法 |
| WO2009053709A1 (en) * | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Norbrook Laboratories Limited | Process for the preparation of medetomidine |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Nano-Fe2O3-catalyzed direct borylation of arenes, Chem. Commun., 2010, 46, 3170-3172 * |
| 비특허문헌: CHEMICAL COMMUNICATIONS * |
Cited By (2)
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