CN100347166C - 三氟甲基－取代的2－烷氧基苯乙酮衍生物的生产方法 - Google Patents

三氟甲基－取代的2－烷氧基苯乙酮衍生物的生产方法 Download PDF

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Abstract

由结构式3表示的溴化缩醛的生产方法，包括：(a)在亚烷基二醇存在下通过Br2溴化三氟甲基-取代的苯乙酮。另外，通过(b)使溴化缩醛与金属醇盐反应，由此使溴化缩醛转化成醚；和(c)在酸催化剂存在下使所述醚水解，从而从醚中除去缩醛基，由此产生2-烷氧基苯乙酮衍生物，还可以生产由结构式9表示的三氟甲基-取代的2-的烷氧基苯乙酮衍生物。另外，通过(a)使三氟甲基-取代的苯甲酰甲基卤与缩醛化剂反应，由此使苯甲酰甲基卤转化成缩醛；(b)使缩醛与金属醇盐反应，由此使缩醛转化成醚；和(c)在酸催化剂存在下使所述醚水解，从而从醚中除去缩醛基，还可以生产2-烷氧基苯乙酮。

Description

三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物的生产方法
技术领域
本发明涉及三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物的生产方法，所述衍生物是药物和农药化合物重要的中间体；本发明还涉及在所述方法中获得的中间体。
背景技术
三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物中，仅仅3′-三氟甲基-2-甲氧基苯乙酮和4′-三氟甲基-2-甲氧基苯乙酮是已知的。这些化合物可通过下列方法生产。Synthesis(1999)，(9)，1558-1560披露了一种内盐(由甲氧基甲基三苯基氯化磷和苯基锂)与4-三氟甲基苯甲腈的反应方法。Tetrahedron(1979)，35(15)，1807-1815披露了甲氧基乙腈与3-三氟甲基苯基溴化镁或4-三氟甲基苯基溴化镁的反应方法。J.Am.Chem.Soc.(1970)，92，311-320披露了一种4′-三氟甲基-2-重氮基苯乙酮与甲醇的反应方法。这些方法不适合用作三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物的工业化生产方法，这是因为这些方法使用了极为昂贵的反应剂和易爆炸的反应剂(参见J.OrganometallicChem.，390(1990)，275-292)。
Tetrahedron(1994)，50(35)，10539-10548披露了4-甲氧基苯甲酰甲基溴或4-溴代苯甲酰甲基溴与甲醇钠的反应。
日本专利申请公开2001-72638披露了一种通过在低级醇中使烷基苯甲酮(alkylphenone)与溴反应然后用酸对所获得的反应液体进行处理而生产α-溴代烷基苯甲酮的方法。在该出版物中指出，低级醇的具体例子是甲醇，乙醇和丙醇。
发明内容
据信，苯甲酰甲基卤与金属醇盐反应以获得2-烷氧基苯乙酮衍生物的方法是工业化生产三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物有希望的方法。
因此，本发明人仔细研究了通过三氟甲基-取代的苯甲酰甲基卤与金属醇盐反应而生产三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物的方法的反应条件。结果发现，该方法几乎不能生产出目标产物，并且取代苯甲酰甲基卤与金属醇盐的反应强烈地受苯甲酰甲基卤芳基基团上取代基类型(例如三氟甲基)的影响。事实上，在苯甲酰甲基卤具有所述三氟甲基取代基(其是强吸电子基团)的情况下，可以设想的是，主要发生金属醇盐对羰基的亲核攻击或在羰基α-位置处的去质子化，因此，将导致生产目标产物的失败。
因此，本发明的目的是提供一种工业化生产三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物的方法。
本发明的另一目的是提供高产率溴化缩醛的生产方法，所述缩醛是上述三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物的中间体。
根据本发明，提供了结构式3表示的溴化缩醛的第一生产方法。该第一方法包括：在缩醛化剂(由结构式2表示的亚烷基二醇)存在下，通过Br2对由结构式1表示的三氟甲基-取代的苯乙酮进行溴化的步骤(a)，
Figure C0381835800081
式中m表示1或2，
Figure C0381835800082
式中n表示2-4的整数，
Figure C0381835800091
式中，m和n分别如结构式1和2中定义。
第一方法可以是结构式6表示的溴化缩醛的第二生产方法。该第二方法包括：在缩醛化剂(由结构式5表示的亚烷基二醇)存在下，通过Br2对由结构式4表示的三氟甲基-取代的苯乙酮进行溴化的步骤(a)。
根据本发明，可选择性地通过第三方法生产由结构式9表示的三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物。该第三方法包括如下步骤：
(a)在缩醛化剂(由结构式2表示的亚烷基二醇)存在下，通过Br2对由结构式1表示的三氟甲基-取代的苯乙酮进行溴化，由此制备由结构式3表示的溴化缩醛；
(b)使溴化缩醛与结构式7表示的金属醇盐反应，由此使溴化缩醛转化成结构式8表示的醚；和
(c)在酸催化剂存在下使所述醚水解以便从醚中除去缩醛基团，由此生产2-烷氧基苯乙酮衍生物。
R1OM    [7]
式中R1表示具有1-4个碳原子的烷基基团，M表示Li，Na或K，
Figure C0381835800101
式中，m，n和R1分别如结构式1，2和7中定义。
Figure C0381835800102
式中，m和R1分别如结构式1和7中定义。
如上所述，该第三方法包括：与第一方法中相同的步骤(a)，和上述另外的步骤(b)和(c)。
根据本发明，第三方法可以是生产由结构式12表示的三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物的第四方法。该第四方法包括如下步骤：
(a)在缩醛化剂(由结构式5表示的亚烷基二醇)存在下，通过Br2对由结构式4表示的三氟甲基-取代的苯乙酮进行溴化，由此制备由结构式6表示的溴化缩醛；
(b)使溴化缩醛与结构式10表示的金属醇盐反应，由此使溴化缩醛转化成结构式11表示的醚；和
(c)在酸催化剂存在下使醚水解以便从醚中除去亚乙二氧基基团，由此生产2-烷氧基苯乙酮衍生物。
CH3OM    [10]
式中M表示Na或K，
Figure C0381835800111
如上所述，该第四方法包括：与第二方法中相同的步骤(a)，和上述另外的步骤(b)和(c)。此外，第四方法中的步骤(a)，(b)和(c)分别相当于第三方法的那些步骤。
根据本发明，提供了生产由结构式9表示的三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物的第五方法。该第五方法包括如下步骤：
(a)使结构式13表示的三氟甲基-取代的苯甲酰甲基卤与缩醛化剂反应，以便用衍生自缩醛化剂的缩醛基保护苯甲酰甲基卤的羰基，由此将苯甲酰甲基卤转化成结构式14表示的缩醛；
(b)使缩醛与结构式7表示的金属醇盐反应，由此使缩醛转化成结构式15表示的醚；和
(c)在酸催化剂存在下使醚水解以便从醚中除去缩醛基，由此生产2-烷氧基苯乙酮衍生物。
Figure C0381835800112
式中m表示1或2，且X表示Cl，Br或I，
Figure C0381835800113
式中，m和X如结构式13中定义，R表示具有1-4个碳原子的烷基，并且两个R可以形成或不形成具有2-4个碳原子的亚烷基基团，
Figure C0381835800121
式中，m，R和R1分别如结构式13，14和7中定义。
根据本发明，第五方法可以是生产由结构式12表示的三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物的第六方法。该第六方法包括如下步骤：
(a)使结构式16表示的三氟甲基-取代的苯甲酰甲基卤与缩醛化剂反应，以便用衍生自缩醛化剂的亚乙二氧基基团保护苯甲酰甲基卤的羰基，由此将苯甲酰甲基卤转化成结构式17表示的缩醛；
(b)使该缩醛与包含甲醇钠或甲醇钾的甲醇溶液反应，由此使该缩醛转化成结构式11表示的醚；和
(c)在酸催化剂存在下使醚水解以便从醚中除去亚乙二氧基基团，由此生产2-烷氧基苯乙酮衍生物。
Figure C0381835800122
式中X表示Cl或Br，
Figure C0381835800123
式中X如结构式16中定义。
第六方法的步骤(a)，(b)和(c)分别相当于第五方法的那些步骤。
优选实施方案的说明
如第五和第六方法所述，本发明者意外地发现，当将结构式13的三氟甲基-取代的苯甲酰甲基卤(特别是三氟甲基-取代的苯甲酰甲基溴)用作反应物时，用烷氧基(-OR1)置换卤素(X)的目标置换反应(即第五方法的步骤(b))将很好地进行，从而通过用缩醛基(特别是亚烷基二氧基基团)保护反应物的羰基而形成高得率的结构式15的醚，然后，通过在酸催化剂存在下使醚水解以实现去保护而高得率地生产目标产物(即结构式9的三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物)(参见下列反应流程1)。保护，置换和去保护的每一步骤(即第五和六方法的步骤(a)，(b)和(c))均是高选择性的，并且几乎不产生难分离的杂质。因此，第五和第六方法均为工业化生产结构式9或12的三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物的十分有效的方法。
Figure C0381835800131
m＝1或2(每个CF3可在任何取代位置)
X＝Cl，Br或I
R＝C1-4烷基或两个R可以形成-(CH2)2-，-(CH2)3-或-(CH2)4-
R1＝C1-4烷基
M＝Li，Na或K
关于第一至第六方法，本发明提供新颖的中间体化合物，即由结构式17和18表示的缩醛和由结构式11和15表示的醚(结构式17，11和15如上所述)：
Figure C0381835800132
式中m表示1或2，X表示Cl，Br或I，且n表示2-4的整数。
如第一至第四方法所述，本发明者意外地发现，借助在结构式2表示的亚烷基二醇的存在下，通过Br2使结构式1表示的三氟甲基-取代的苯乙酮溴化，在一个步骤中(即第一至第四方法的步骤(a))同时进行卤化和羰基保护，从而以高产率生产结构式3表示的溴化缩醛。
反应式2
m＝1或2(每个CF3可在任何取代位置)
n＝2，3或4
事实上，本发明者在上述溴化处理中意外地发现，与披露于日本专利申请公开2001-72638中利用低级醇(即甲醇)的情况相比，利用亚烷基二醇形成了其中二烷基缩醛(例如表1中化合物C)大大地抑制α-溴化苯乙酮(例如表1中的化合物A和D)量的平衡组分(粗反应产物)。换句话说，如表1操作2的结果所示(表1操作1和2的结果分别相当于后述对比例1和实施例1的结果)，通过本发明的溴化处理获得的粗产物几乎不含所述α-溴化苯乙酮，后者在随后的置换反应中不与金属醇盐反应而形成目标醚。因此，该粗产物特别适用作随后置换反应(即第三或第四方法的步骤(b))的原料。本发明的溴化处理将形成高得率的、结构式3的溴化缩醛。因此，通过随后与金属醇盐的置换反应和水解(去保护)，有可能高得率地生产目标产物，即结构式9的三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮。
表1
Figure C0381835800151
  操作   低级醇或亚烷基二醇   温度   时间   化合物A1，2   B或C1，2   D1，2
1   CH3OH5.6ml(1.4ml)3   26-28℃   3.5h24h   29.2％26.0％   53.8％45.3％   9.5％25.3％
2   HOCH2CH2OH7.5ml(CHCl32.2ml)3   25-28℃   3.5h24h   11.7％3.4％   54.2％88.6％   0.3％0.8％
1：通过GC测定
2：化合物A    化合物B    化合物C    化合物D
Figure C0381835800152
用于制备Br2滴液的用量。
通常，由于其性能所致不易处理Br2。因此，难以精确地控制Br2的添加量，并且为了增加得率，通常使用过量的Br2。在过量使用Br2的情况下，利用低级醇(例如甲醇)不能够抑制α，α-二溴苯乙酮的形成，这是因为该反应体系包含大量的α-溴苯乙酮，所述内容披露于日本专利申请公开2001-72638中。相反，在利用根据本发明的亚烷基二醇的情况下，即使过量使用Br2的话，几乎也不形成α，α-二溴苯乙酮，这是因为二烷基缩醛大大地抑制了如上所述α-溴苯乙酮的量。因此，本发明的溴化处理适于工业化生产结构式3的溴化缩醛，或结构式9的三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物。
根据本发明，在亚烷基二醇的存在下，通过Br2对三氟甲基-取代的苯乙酮的溴化，有可能在第一至第四方法步骤(a)中一次获得高得率的溴化缩醛(几乎不含α-溴代苯乙酮和α，α-二溴苯乙酮)。然后，通过使溴化的缩醛与金属醇盐反应，用烷氧基置换溴的随后的置换反应可在第三或第四方法的步骤(b)中平和地进行，由此生产出高得率的结构式8相应的醚。然后，在酸催化剂的存在下，通过使所述醚水解或去保护，有可能在第三或第四方法的步骤(c)中生产高得率的目标产物，三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物。步骤(a)，(b)和(c)的每一步均是高选择性的并且几乎不含难以分离的杂质。因此，第一和第二方法特别适用于工业化生产目标溴化缩醛，而第三和第四方法特别适用于工业化生产目标三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物。
本发明的第一至第四方法将在下面详细描述(参见下列反应式3)。
反应式3
Figure C0381835800161
首先，按照如下详细描述第一至第四方法步骤(a)的溴化处理。原料，三氟甲基-取代的苯乙酮(由结构式1表示)选自：2′-三氟甲基苯乙酮，3′-三氟甲基苯乙酮，4′-三氟甲基苯乙酮(由结构式4表示)，2′，3′-二(三氟甲基)苯乙酮，2′，4′-二(三氟甲基)苯乙酮，2′，5′-二(三氟甲基)苯乙酮，2′，6′-二(三氟甲基)苯乙酮，3′，4′-二(三氟甲基)苯乙酮，和3′，5′-二(三氟甲基)苯乙酮。尽管某些化合物是新颖的化合物，但所述新颖的化合物也可根据日本专利申请公开2001-72638和Tetrahedron Letters(No.53，pp.4647-4650(1970))的内容，通过在芳基上的不同取代位置利用具有三氟甲基的反应物来制备。
亚烷基二醇(由结构式2表示)选自乙二醇(由结构式5表示)，1，3-丙二醇，和1，4-丁二醇。其中，优选乙二醇和1，3-丙二醇，更优选的是乙二醇。
用于溴化处理的亚烷基二醇，以每当量结构式1的三氟甲基-取代的苯乙酮计其用量至少为1当量，优选1-30当量，更优选1-20当量。
用于溴化处理的Br2，以每当量结构式1的三氟甲基-取代的苯乙酮计其用量至少为1当量，优选1-10当量，更优选1-5当量。
可以通过将Br2溶解于稀释溶剂中来处理Br2。稀释溶剂可选自：脂肪族烃(例如，正戊烷，正己烷，环己烷，和正庚烷)，卤代烃(例如，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，和1，2-二氯乙烷)，醚(例如二乙醚，四氢呋喃，叔丁基甲基醚，和1，4-二烷)，酯(例如乙酸乙酯，和乙酸正丁酯)，腈(例如，乙腈和丙腈)，以及羧酸类(例如，乙酸，丙酸，和丁酸)。其中，优选卤化烃和羧酸类，更优选的是卤代烃。
在溴化处理时Br2的添加方式没有特别的限制。例如，可以将Br2的稀溶液滴加至包含三氟甲基-取代的苯乙酮和亚烷基二醇的混合溶液中。
进行溴化处理的反应溶剂可以与Br2的稀释溶剂相同。此外，通过过量使用，亚烷基二醇也可以用作反应溶剂。
进行溴化处理的温度可以为-20℃至+150℃，优选为-10℃至+125℃，更优选为0℃至+100℃。
尽管进行溴化处理的反应时间可以为1小时至48小时，但取决于反应物和反应条件的种类反应时间可以改变。因此，通过分析手段(如气相色谱法，液相色谱法和NMR)检查反应的进展，在证明原料几乎被耗尽之后，可以终止反应。
对溴化处理的后处理没有特别的限制。举例性的后处理可以如下进行。在该反应之后，将反应液体添加至水或盐水中，然后用有机溶剂(如乙酸乙酯和甲苯)进行萃取。然后，用干燥剂(如无水硫酸钠和无水硫酸镁)对收集到的有机层进行干燥，再进行过滤，浓缩和真空干燥，由此获得粗产物。在将亚烷基二醇(特别是乙二醇)过量用作溴化处理的反应剂和反应溶剂的情况下，在反应之后反应液体分成两层。目标产物仅存在于下层中。因此，从上层中分离出下层，然后用盐水，水等等进行洗涤，用干燥剂(如无水硫酸钠和无水硫酸镁)进行干燥，过滤并真空干燥，由此获得粗产物。根据需要，对粗产物进行提纯，如活性炭处理，蒸馏，重结晶，和柱层析，由此获得高化学纯度的、结构式3的溴化缩醛。作为上述后处理的替代方案，可以将结构式7的金属醇盐直接添加至反应混合液中，以便在一个釜中进行溴化处理和置换反应。
按照如下详细描述第三或第四方法步骤(b)的置换反应。该反应可通过使结构式3的溴化缩醛与结构式7的金属醇盐的反应而进行。
结构式7的金属醇盐选自：MeOLi，MeONa和MeOK(由结构式10表示)，EtOLi，EtONa，EtOK，n-PrOLi，n-PrONa，n-PrOK，i-PrOLi，i-PrONa，i-PrOK，n-BuOLi，n-BuONa，n-BuOK，i-BuOLi，i-BuONa，i-BuOK，仲-BuOLi，仲-BuONa，仲-BuOK，叔-BuOLi，叔-BuONa，和叔-BuOK，式中，Me，Et，Pr和Bu分别表示甲基，乙基，丙基，和丁基。其中，钠醇盐和钾醇盐是优选的，更优选的是钾醇盐。金属醇盐可由相应的醇和金属(Li，Na或K)来制备。以醇溶液形式的金属醇盐可在没有将其从醇溶液中分离的情况下用于置换反应。另外，也可能使用分离的金属醇盐商品(例如MeOLi，MeONa，和MeOK)或金属醇盐的醇溶液(例如包含28％的MeONa的甲醇溶液和包含30％MeOK的甲醇溶液)。
用于置换反应的金属醇盐，以每当量结构式3的溴化缩醛计至少为1当量，优选为1-20当量，更优选为1-10当量。
有可能通过添加添加剂来进行置换反应。所述添加剂选自：冠醚(例如，12-冠-4，15-冠-5，和18-冠-6)，亚乙基二醇二烷基醚(例如，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚，和三甘醇二甲基醚)，和碘化物(例如碘化钠，碘化钾，和碘化四丁铵)。在某些情况下，有可能通过利用添加剂，更平和地进行置换反应。然而，所述添加剂可以省略，前提条件是，很好地控制反应温度。用于置换反应的添加剂，以每当量溴化缩醛计至少为0.001当量，优选为0.005-50当量，更优选为0.01-30当量。
进行置换反应的反应溶剂可以选自：醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇，和叔丁醇)，醚(例如，二乙醚，四氢呋喃，叔丁基甲基醚，和1，4-二烷)，和酰胺(例如，六甲基磷三酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，和N-甲基吡咯烷酮)。其中，醇和醚是优选的，更为优选的是醇。
进行置换反应的反应温度可以为0-250℃，优选为25-225℃，更优选为50-200℃。在必须使反应温度高于反应溶液沸点的情况下，有可能使用耐压反应容器。
三酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，和N-甲基吡咯烷酮)。其中，醇和醚是优选的，更为优选的是醇。
进行置换反应的反应温度可以为0-250℃，优选为25-225℃，更优选为50-200℃。在必须使反应温度高于反应溶液沸点的情况下，有可能使用耐压反应容器。
尽管进行置换的反应时间可以为6小时至48小时，但取决于反应物和反应条件的种类反应时间可以改变。因此，通过分析手段(如气相色谱法，液相色谱法和NMR)检查反应的进展，在证明原料几乎被耗尽之后，可以终止反应。
对置换反应的后处理没有特别的限制。举例性的后处理可以如下进行。在该反应之后，将反应液体添加至水或盐水中，然后用有机溶剂(如乙酸乙酯和甲苯)进行萃取，并用水进行洗涤。然后，用干燥剂(如无水硫酸钠和无水硫酸镁)对收集到的有机层进行干燥，再进行过滤，浓缩和真空干燥，由此获得粗产物。根据需要，对粗产物进行提纯，如活性炭处理，蒸馏，重结晶，和柱层析，由此获得高化学纯度的、结构式8的醚。作为上述后处理的替代方案，可以将酸催化剂水溶液直接添加至反应混合液中，以便在一个釜中进行置换反应和去保护(水解)。
按照如下详细描述第三或第四方法步骤(c)的去保护(水解)。在酸催化剂的存在下，通过使步骤(b)获得的醚与水反应，可以进行步骤(c)。
酸催化剂可选自：有机酸(例如，苯磺酸，对-甲苯磺酸，10-樟脑磺酸，三氟乙酸，和三氟甲磺酸)，和无机酸(例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，和磷酸)。其中，盐酸和硫酸是优选的，并且更为优选的是盐酸。
用于去保护的酸催化剂，以每当量醚计为100当量或更少，优选为0.01-75当量，更优选为0.05-50当量。
该水溶液的酸催化剂浓度至少为0.01N，优选0.05-20N，更优选0.1-12N。
由于步骤(c)是水解，因此，必须将醚溶解于酸催化剂的水溶液中。
相对于一体积份酸催化剂水溶液，用于步骤(c)的增溶剂可以是10体积份或更少，优选0.001-5.0体积份，更优选0.01-3.0体积份。
进行步骤(c)的反应温度可以为0-200℃，优选0-175℃，更优选0-150℃。在必须使反应温度高于反应溶液沸点的情况下，有可能使用耐压反应容器。
尽管进行步骤(c)的反应时间可以为6小时至48小时，但取决于反应物和反应条件的种类反应时间可以改变。因此，通过分析手段(如气相色谱法，液相色谱法和NMR)检查反应的进展，在证明原料几乎被耗尽之后，可以终止反应。
对步骤(c)的后处理没有特别的限制。举例性的后处理可以如下进行。在该反应之后，将反应液体添加至水或盐水中，然后用有机溶剂(如乙酸乙酯和甲苯)进行萃取，并用水进行洗涤。然后，用干燥剂(如无水硫酸钠和无水硫酸镁)对收集到的有机层进行干燥，再进行过滤，浓缩和真空干燥，由此获得粗产物。根据需要，对粗产物进行提纯，如活性炭处理，蒸馏，重结晶，和柱层析，由此获得目标产物，高化学纯度的、结构式9的三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物。
本发明的第五至第六方法将在下面详细描述(参见下列反应式4)。
反应式4
按照如下详细描述第五或第六方法步骤(a)的保护(缩醛化)。在相当于结构式13的三氟甲基-取代的苯甲酰甲基卤的化合物中，已知的化合物是：
2-溴-2′-三氟甲基苯乙酮，
按照如下详细描述第五或第六方法步骤(a)的保护(缩醛化)。在相当于结构式13的三氟甲基-取代的苯甲酰甲基卤的化合物中，已知的化合物是：
2-溴-2′-三氟甲基苯乙酮，
2-氯-3′-三氟甲基苯乙酮，
2-溴-3′-三氟甲基苯乙酮，
2-碘-3′-三氟甲基苯乙酮，
2-氯-4′-三氟甲基苯乙酮，和
2-溴-4′-三氟甲基苯乙酮(其由结构式16表示)，
2-碘-4-三氟甲基苯乙酮，
2-溴-2′，4′-二(三氟甲基)苯乙酮，
2-溴-3′，4′-二(三氟甲基)苯乙酮，和
2-溴-3′，5′-二(三氟甲基)苯乙酮。
相反，相当于结构式13的三氟甲基-取代的苯甲酰甲基卤的新颖化合物是：
2-氯-2′-三氟甲基苯乙酮，
2-碘-2′-三氟甲基苯乙酮，
2-溴-2′，3′-二(三氟甲基)苯乙酮，
2-溴-2′，3′-二(三氟甲基)苯乙酮，
2-碘-2′，3′-二(三氟甲基)苯乙酮，
2-氯-2′，4′-二(三氟甲基)苯乙酮，
2-碘-2′，4′-二(三氟甲基)苯乙酮，
2-氯-2′，5′-二(三氟甲基)苯乙酮，
2-溴-2′，5′-二(三氟甲基)苯乙酮，
2-碘-2′，5′-二(三氟甲基)苯乙酮，
2-氯-2′，6′-二(三氟甲基)苯乙酮，
2-溴-2′，6′-二(三氟甲基)苯乙酮，
2-碘-2′，6′-二(三氟甲基)苯乙酮，
2-氯-3′，4′-二(三氟甲基)苯乙酮，
2-碘-3′，4-二(三氟甲基)苯乙酮，
2-氯-3′，5′-二(三氟甲基)苯乙酮，
2-碘-3′，5′-二(三氟甲基)苯乙酮，
2-氯-3′，6′-二(三氟甲基)苯乙酮，
2-溴-3′，6′-二(三氟甲基)苯乙酮，
2-碘-3′，6′-二(三氟甲基)苯乙酮，
2-氯-4′，6′-二(三氟甲基)苯乙酮，
2-溴-4′，6′-二(三氟甲基)苯乙酮，和
2-碘-4′，6′-二(三氟甲基)苯乙酮。
在相当于结构式13的三氟甲基-取代的苯甲酰甲基卤的上述化合物中，2-氯衍生物和2-溴衍生物可利用在芳基的不同取代位置上具有三氟甲基的反应物，通过与WO01/17962和日本专利申请公开2001-72638相同的方法来生产。此外，2-碘衍生物可通过2-氯衍生物或2-溴衍生物的卤素交换来生产。
缩醛化可在酸催化剂存在下，使三氟甲基-取代的苯甲酰甲基卤(结构式13表示)与缩醛化剂反应而进行(参见Protective Groups inOrganic Synthesis，第三版，Wiley-Interscience，1999，p.293-368)。
衍生自缩醛化剂的缩醛基的例子包括：二甲氧基，二乙氧基，二丙氧基，二异丙氧基，二丁氧基，二异丁氧基，二仲丁氧基，二叔丁氧基，亚乙基二氧基，三亚甲基二氧基，和四亚甲基二氧基。其中，二甲氧基和亚乙基二氧基是优选的，更为优选的是亚乙基二氧基。
缩醛化剂的例子是：甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇，原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，原甲酸三丙酯，原甲酸三异丙酯，原甲酸三丁酯，原甲酸三异丁酯，原甲酸三仲丁酯，原甲酸三叔丁酯，原乙酸三甲酯，原乙酸三乙酯，原乙酸三丙酯，原乙酸三异丙酯，原乙酸三丁酯，原乙酸三异丁酯，原乙酸三仲丁酯，原乙酸三叔丁酯，乙二醇，1，3-丙二醇，和1，4-丁二醇。
用于缩醛化的缩醛化剂，以每当量结构式13的三氟甲基-取代的苯甲酰甲基卤计其用量至少为1当量或更多，优选1-20当量，更优选1-10当量。
如上所述，缩醛化可在酸催化剂存在下进行。酸催化剂的例子包括：有机酸(例如，苯磺酸，对-甲苯磺酸，10-樟脑磺酸，三氟乙酸，和三氟甲磺酸)，和无机酸(例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，氯化锌，四氯化钛，和四氯化锡)。其中，对-甲苯磺酸和硫酸是优选的，并且更为优选的是对-甲苯磺酸。
用于缩醛化的酸催化剂，以每当量结构式13的三氟甲基-取代的苯甲酰甲基卤计其催化用量，优选0.001-0.99当量，更优选0.005-0.5当量。
作为缩醛化剂的醇(例如，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇，和叔丁醇)也可用作反应溶剂。反应溶剂另外优选的例子是芳香烃，如甲苯，二甲苯，和均三甲苯。
进行缩醛化的反应温度可以为0-250℃，优选25-225℃，更优选50-200℃。在必须使反应温度高于反应溶液沸点的情况下，有可能使用耐压反应容器。
尽管进行缩醛化的反应时间可以为6小时至48小时，但取决于反应物和反应条件的种类，反应时间可以改变。因此，通过分析手段(如气相色谱法，液相色谱法和NMR)检查反应的进展，在证明原料几乎被耗尽之后，可以终止反应。
在某些情况下，随着缩醛化的进行，水可以作为副产物产生。在这样的情况下，通过利用除水剂(例如，沸石(分子筛)，五氧化二磷，无水硫酸钠，和无水硫酸镁)除去所述的水，有可能平和地进行反应。做为选择，所述水可利用芳香烃反应溶剂(例如甲苯，二甲苯，和均三甲苯)，在回流条件下由Dean-Stark管除去。
对缩醛化的后处理没有特别的限制。举例性的后处理可以如下进行。在该反应之后，将反应液体用有机溶剂(例如甲苯和乙酸乙酯)稀释，然后用碱性水溶液(例如，碳酸氢钠或氢氧化钠的水溶液)中和酸催化剂，再用水进行洗涤。然后，用干燥剂(如无水硫酸钠和无水硫酸镁)对收集到的有机层进行干燥，再进行过滤，浓缩和真空干燥，由此获得粗产物。根据需要，对粗产物进行提纯，如活性炭处理，蒸馏，重结晶，和柱层析，由此获得高化学纯度的、结构式14的缩醛。作为上述后处理的替代方案，可以将结构式7的金属醇盐直接添加至反应混合液中，以便在一个釜中进行保护和置换反应。
第五或第六方法的步骤(b)和(c)(即置换反应和去保护)相当于第三或第四方法的上述步骤(b)和(c)。因此，条件是，结构式3的溴化缩醛和结构式8的醚(它们是在上面描述中用作第三或第四方法步骤(b)和(c)的原料)分别被结构式14和结构式15的醚所替换，除下列若干改进以外，第三或第四方法步骤(b)和(c)的所有上述描述均可用于第五或第六方法的步骤(b)和(c)。因此，第三或第四方法的步骤(b)和(c)的上述说明在下文中不再重复。
用于第五或第六方法的置换反应(步骤(b))的金属醇盐，以每当量结构式14的缩醛计至少为1当量，优选为1-20当量，更优选为1-15当量。
用于第五或第六方法的去保护(步骤(c))的酸催化剂，以每当量结构式15的醚计为50当量或更少，优选为0.01-20当量，更优选为0.05-10当量。
用于第五和第六方法的步骤(c)的水溶液的酸催化剂浓度至少为0.01N，优选0.05-20N，更优选0.1-10N。
如下非限定性实施例用来阐明本发明。其中“eq.”表示当量，事实上，实施例1阐明第一和第二方法，对比例1不说明。实施例2阐明第一至第四方法。实施例3-5阐明第五和第六方法，而对比例2-3不阐明。
对比例1
将2.82g(14.99mmol，1eq.)4′-三氟甲基苯乙酮溶解于5.6ml甲醇中。在将溶液控制在26-27℃的内部温度的同时，将用1.4ml甲醇稀释3.60g(22.53mmol，1.50eq.)Br2获得的甲醇溶液添加至该溶液中，然后在26-28℃的内部温度下搅拌24小时。在开始反应之后3.5小时和24小时，通过气相色谱法检查反应的进展。结果列于表2中。
表2
  时间   化合物A1   B1   D1
  3.5h24h   29.2％26.0％   53.8％45.3％   9.5％25.3％
1：化合物A    化合物B    化合物D
Figure C0381835800251
实施例1
2.82g(14.99mmol，1eq.)4′-三氟甲基苯乙酮溶解于7.5ml(8.35g，134.53mmol，8.97eq.)的乙二醇中。在将溶液控制在25-28℃的内部温度的同时，将用2.2ml三氯甲烷稀释3.60g(22.53mmol，1.50eq.)Br2获得的三氯甲烷溶液添加至该溶液中，然后在25-26℃的内部温度下搅拌24小时。在开始反应之后3.5小时和24小时，通过气相色谱法检查反应的进展。结果列于表3中。
表3
  时间   化合物A1   C1   D1
  3.5h24h   11.7％3.4％   54.2％88.6％   0.3％0.8％
1：化合物A    化合物C    化合物D
Figure C0381835800252
实施例2
106g(0.56mol，1eq.)4′-三氟甲基苯乙酮溶解于281ml(313g，5.04mol，9.00eq.)乙二醇中。在将溶液控制在28-32℃的内部温度的同时，将用56ml三氯甲烷稀释108g(0.68mol，1.21eq.)Br2获得的三氯甲烷溶液添加至该溶液中，然后在29-32℃的内部温度下搅拌15小时。最终的反应产物分成上下两层。然后，用2％的盐水洗涤下层，然后用无水硫酸钠进行干燥，过滤和真空干燥，由此获得165g由下列结构式表示的溴化缩醛的粗产物。
Figure C0381835800261
得率为94％。通过气相色谱法对粗产物的分析结果列于表4中，并且其1H-NMR光谱如下。
表4
  化合物A1   C1   D1   其它总共
  0.6％   96.9％   0.9％   1.6％
1：化合物A    化合物C    化合物D
Figure C0381835800262
1H-NMR(标准物：TMS，溶剂：CDCl3)，δppm：3.64(s，2H)，3.83-3.98(m，2H)，4.14-4.30(m，2H)，7.64(Ar-H，4H)。
独立地将水倒入上面获得的上层中，然后用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸钠干燥收集的有机层，然后进行过滤，浓缩和真空干燥，由此获得6克上面结构式的溴化缩醛。得率为3％。
向耐压玻璃容器中添加：(a)上面获得的下层粗产物的一部分(20.11g，64.64mmol，1eq.)，(b)包含溶解于甲醇中的323.23mmol(5.00eq.)MeOK的、75.56g、30％的MeOK溶液，和(c)11.65g(129.27mmol，2.00eq.)1，2-二甲氧基乙烷，然后在140℃搅拌15小时。在该反应之后，将反应液体倒入饱和盐水中，然后用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸钠干燥收集的有机层，然后进行过滤，浓缩和真空干燥，由此获得18.12克下面结构式表示的醚的粗产物。
该反应的转化率和选择性通过气相色谱法发现分别为99％和97％。粗产物的1H-NMR光谱如下。
1H-NMR(标准物质：TMS，溶剂：CDCl3)，8ppm：3.40(s，3H)，3.60(s，2H)，3.79-3.93(m，2H)，4.06-4.20(m，2H)，7.55-7.72(Ar-H，4H)。
将上述醚粗产物的总量(18.12g，64.64mmol，1eq.)和242.40ml、8N HCl(含1939.20mmol(30.00eq.)的HCl)添加至242.4ml的甲醇中，然后在室温下搅拌36小时。在该反应之后，将反应液体倒入饱和盐水中，然后用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸钠干燥收集的有机层，然后进行过滤，浓缩和真空干燥，由此获得15.63克下面结构式表示的三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物的粗产物。
该反应的转化率通过气相色谱法发现为99％。通过19F-NMR内标法的定量分析，发现粗产物包含12.07克目标产物。从溴化处理至去保护的总得率为83％。粗产物的总量(15.63克)从正己烷(粗产物体积的1.5倍)中进行重结晶，由此获得了9.31克提纯的产物(气相色谱纯度：大于99.7％)。产物的1H-NMR光谱如下。1H-NMR(标准物质：TMS，溶剂：CDCl3)，δppm：3.52(s，3H)，4.70(s，2H)，7.75(d，8.6Hz，2H)，8.06(d，8.6Hz，2H)。
对比例2
向耐压玻璃容器中添加：1.00克(3.74mmol，1eq.)2-溴-4′-三氟甲基苯乙酮和包含溶解于甲醇中的18.74mmol(5.01eq.)MeOK的、4.38克、30％的MeOK溶液，然后在室温下搅拌24小时。在该反应之后，将反应液体倒入饱和盐水中，然后用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸钠干燥收集的有机层，然后进行过滤，浓缩和真空干燥，由此获得0.94克下面结构式表示的三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物的粗产物。
Figure C0381835800281
作为气相色谱法和1H-NMR以及19F-NMR对粗产物分析的结果，发现原料几乎都消耗掉(转化率大于95％)。然而，通过19F-NMR内标法，发现得率低于5％。
对比例3
向耐压玻璃容器中添加：1.00克(4.49mmol，1eq.)2-氯-4′-三氟甲基苯乙酮和包含溶解于甲醇中的22.46mmol(5.00eq.)MeOK的、5.25克、30％的MeOK溶液，然后在室温下搅拌24小时。在该反应之后，将反应液体倒入饱和盐水中，然后用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸钠干燥收集的有机层，然后进行过滤，浓缩和真空干燥，由此获得0.89克下面结构式表示的三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物的粗产物。
Figure C0381835800291
作为气相色谱法和1H-NMR以及19F-NMR对粗产物分析的结果，发现原料几乎都消耗掉(转化率大于95％)。然而，通过19F-NMR内标法，发现得率低于5％。
实施例3
向200ml甲苯中添加：7.11g(26.63mmol，1eq.)2-溴-4′-三氟甲基苯乙酮，4.96g(79.91mmol，3.00eq.)乙二醇，和0.51g(2.68mmol，0.10eq.)对-甲苯磺酸一水化合物。在加热回流下对混合物搅拌14小时，从Dean-Stark管中除去作为副产物的水。在该反应之后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应液体，然后用饱和盐水进行洗涤。用无水硫酸钠干燥收集的有机层，然后进行过滤，浓缩和真空干燥，由此获得8.33克下面结构式表示的缩醛的粗产物。
Figure C0381835800292
对得率进行定量分析。产物的1H-NMR光谱如下：1H-NMR(TMS，CDCl3)：3.64(s，2H)，3.83-3.98(m，2H)，4.14-4.30(m，2H)，7.64(Ar-H，4H)。
然后，向耐压玻璃容器中添加：上述粗产物的一部分(3.31g，10.58mmol，1eq.)和包含溶解于甲醇中的100.78mmol(9.53eq.)MeOK的、23.56克、30％的MeOK溶液，然后在140℃搅拌24小时。在该反应之后，将反应液体倒入饱和盐水中，然后用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸钠干燥收集的有机层，然后进行过滤，浓缩和真空干燥，由此获得2.87克下面结构式表示的醚的粗产物。
Figure C0381835800301
该反应的转化率和选择性通过气相色谱法发现分别为97％和93％。产物的1H-NMR光谱如下：1H-NMR(TMS，CDCl3)：3.40(s，3H)，3.60(s，2H)，3.79-3.93(m，2H)，4.06-4.20(m，2H)，7.55-7.72(Ar-H，4H)。
然后，将上述醚粗产物的总量(2.87g，10.58mmol，1eq.)和5.32ml、6N HCl(含31.92mmol(3.02eq.)的HCl)添加至5.3ml的甲醇中，然后在室温下搅拌36小时。在该反应之后，将反应液体倒入饱和盐水中，然后用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸钠干燥收集的有机层，然后进行过滤，浓缩和真空干燥，由此获得2.39克下面结构式表示的三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物的粗产物。
Figure C0381835800302
该反应的转化率通过气相色谱法发现为99％。通过19F-NMR内标法的定量分析，发现上述粗产物包含1.87克目标产物。从保护至去保护的总得率为81％。粗产物的总量(1.87克)从正戊烷(粗产物体积的1.5倍)中进行重结晶，由此获得了1.02克提纯的产物(气相色谱纯度：大于99.5％)。产物的1H-NMR光谱与实施例2最终产物相同。
实施例4
向耐压玻璃容器中添加：实施例3中获得的缩醛粗产物的一部分(3.66g，11.70mmol，1eq.)和包含溶解于甲醇中的117.61mmol(10.05eq.)MeONa的、22.69克、28％的MeONa溶液，然后在145℃搅拌36小时。在该反应之后，将反应液体倒入饱和盐水中，然后用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸钠干燥收集的有机层，然后进行过滤，浓缩和真空干燥，由此获得3.45克下面结构式表示的醚的粗产物。
Figure C0381835800311
该反应的转化率和选择性通过气相色谱法发现分别为75％和86％。产物的1H-NMR光谱与实施例3获得的醚的粗产物相同。
然后，将上述醚粗产物的总量(3.45g，11.70mmol，1eq.)和5.88ml、6N HCl(含35.28mmol(3.02eq.)的HCl)添加至5.9ml的甲醇中，然后在室温下搅拌36小时。在该反应之后，将反应液体倒入饱和盐水中，然后用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸钠干燥收集的有机层，然后进行过滤，浓缩和真空干燥，由此获得5.21克下面结构式表示的三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物的粗产物。
该反应的转化率通过气相色谱法发现为98％。通过19F-NMR内标法的定量分析，发现上述粗产物包含1.32克目标产物。从保护至去保护的总得率为52％。产物的1H-NMR光谱与实施例2最终产物相同。
实施例5
向200ml甲苯中添加：5.98g(26.87mmol，1eq.)2-氯-4′-三氟甲基苯乙酮，5.00g(80.55mmol，3.00eq.)乙二醇，和0.51g(2.68mmol，0.10eq.)对-甲苯磺酸一水化合物。在加热回流下对混合物搅拌18小时，从Dean-Stark管中除去作为副产物的水。在该反应之后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应液体，然后用饱和盐水进行洗涤。用无水硫酸钠干燥收集的有机层，然后进行过滤，浓缩和真空干燥，由此获得7.43克下面结构式表示的缩醛的粗产物。
Figure C0381835800321
对得率进行定量分析。产物的1H-NMR光谱如下：1H-NMR(标准物质：TMS，溶剂：CDGl3)：3.74(s，2H)，3.83-3.99(m，2H)，4.09-4.30(m，2H)，7.64(Ar-H，4H)。
然后，向耐压玻璃容器中添加：(a)上述粗产物的一部分(5.44g，19.67mmol，1eq.)和(b)包含溶解于甲醇中的204.01mmol(10.37eq.)MeOK的、47.69克、30％的MeOK溶液，然后在140℃搅拌34小时。在该反应之后，将反应液体倒入饱和盐水中，然后用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸钠干燥收集的有机层，然后进行过滤，浓缩和真空干燥，由此获得2.87克下面结构式表示的醚的粗产物。
Figure C0381835800322
该反应的转化率和选择性通过气相色谱法发现分别为52％和88％。产物的1H-NMR光谱与实施例3获得的醚的粗产物相同。
然后，将上述醚粗产物的总量(5.21g，19.67mmol，1eq.)和10.20ml、6N HCl(含61.20mmol(3.11eq.)的HCl)添加至10.2ml的甲醇中，然后在室温下搅拌38小时。在该反应之后，将反应液体倒入饱和盐水中，然后用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸钠干燥收集的有机层，然后进行过滤，浓缩和真空干燥，由此获得4.18克下面结构式表示的三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物的粗产物。
Figure C0381835800331
该反应的转化率通过气相色谱法发现为99％。通过19F-NMR内标法的定量分析，发现上述粗产物包含1.55克目标产物。从保护至去保护的总得率为36％。产物的1H-NMR光谱与实施例2最终产物相同。
在此，将日本专利申请号2002-232698(2002年8月9日申请)和2002-261160(2002年9月6日申请)的全部内容引入作为参考；所述内容是本申请的基本日本专利申请。

Claims (11)

1.一种由结构式[3]表示的溴化缩醛的生产方法，包括(a)在缩醛化剂存在下通过Br2对由结构式[1]表示的三氟甲基-取代的苯乙酮进行溴化的步骤，其中，所述缩醛化剂为由结构式[2]表示的亚烷基二醇，
Figure C038183580002C1
式中m表示1或2，
Figure C038183580002C2
式中n表示2-4的整数，
Figure C038183580002C3
式中，m和n分别如结构式[1]和[2]中定义。
2.根据权利要求1的方法，其中所述溴化缩醛如结构式[6]所示，其中进行溴化的三氟甲基取代的苯乙酮如结构式[4]所示，其中所述缩醛化剂为由结构式[5]表示的亚烷基二醇，
Figure C038183580002C4
Figure C038183580003C1
3.根据权利要求1的方法，其中所述缩醛化剂是乙二醇。
4.一种由结构式[9]表示的三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物的生产方法，包括如下步骤：
(a)在缩醛化剂存在下，通过Br2对由结构式[1]表示的三氟甲基-取代的苯乙酮进行溴化，由此制备由结构式[3]表示的溴化缩醛，其中所述缩醛化剂是由结构式[2]表示的亚烷基二醇；
(b)使溴化缩醛与结构式[7]表示的金属醇盐反应，由此使溴化缩醛转化成结构式[8]表示的醚；和
(c)在酸催化剂存在下使醚水解以便从醚中除去缩醛基，由此生产2-烷氧基苯乙酮衍生物，
Figure C038183580003C2
式中m表示1或2，
Figure C038183580003C3
式中n表示2-4的整数，
Figure C038183580004C1
式中，m和n分别如结构式[1]和[2]中定义，
R1OM    [7]
其中，R1表示具有1-4个碳原子的烷基，且M表示Li，Na或K，
Figure C038183580004C2
式中，m，n和R1分别如结构式[1]，[2]和[7]中定义，
式中，m和R1分别如结构式[1]和[7]中定义。
5.根据权利要求4的方法，其中所述三氟甲基-取代的2-烷氧基苯乙酮衍生物如结构式[12]所示，所述三氟甲基-取代的苯乙酮如结构式[4]所示，所述缩醛化剂是由结构式[5]表示的亚烷基二醇，所述溴化缩醛如结构式[6]所示；其中步骤(b)中的金属醇盐如结构式[10]所示，步骤(b)中的醚如结构式[11]所示：
Figure C038183580005C1
CH3OM  [10]
式中M表示Na或K，
Figure C038183580005C2
6.根据权利要求4的方法，其中，缩醛化剂是乙二醇。
7.根据权利要求4的方法，其中，步骤(b)的金属醇盐是醇钠或醇钾。
8.根据权利要求4或5的方法，其中，步骤(c)的酸催化剂是盐酸。
9.根据权利要求4或5的方法，其中，在甲醇存在下，通过将醚溶解于酸催化剂的水溶液中而进行步骤(c)。
10.一种由结构式[3]表示的溴化缩醛，
Figure C038183580006C1
式中m表示1或2，且n表示2-4的整数。
11.根据权利要求10的溴化缩醛，其如结构式[6]所示：
Figure C038183580006C2
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