CN1215048A - 维生素a相关的化合物及其生产方法 - Google Patents

维生素a相关的化合物及其生产方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1215048A
CN1215048A CN98120680A CN98120680A CN1215048A CN 1215048 A CN1215048 A CN 1215048A CN 98120680 A CN98120680 A CN 98120680A CN 98120680 A CN98120680 A CN 98120680A CN 1215048 A CN1215048 A CN 1215048A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
general formula
technology
acid
vii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN98120680A
Other languages
English (en)
Inventor
高桥寿也
世古信三
三木崇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP10023416A external-priority patent/JPH11222478A/ja
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Publication of CN1215048A publication Critical patent/CN1215048A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/12—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/22—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供用于生产维生素A的中间体,即新的卤代醇化合物、砜化合物、三烯化合物,并提供了生产所述中间体化合物和维生素A的方法。

Description

维生素A相关的化合物及其生产方法
本发明提供用于生产维生素A的中间体即新的卤代醇化合物、砜化合物、三烯化合物，并提供了生产所述中间体化合物和维生素A的方法。
本发明提供了：1．通式[Ⅰ]的化合物：
Figure A9812068000081
其中R代表氢原子或羟基的保护基；A代表氢原子，卤素原子或通式A1的基团：其中Ar代表可被取代的芳基；
当A代表A1时，Q代表Q1,Q2或Q3：
Figure A9812068000083
或
Figure A9812068000084
其中R1代表氢原子或羟基的保护基；
当A代表卤原子时，Q代表上面定义的Q3或Q4：
Figure A9812068000085
其中R2代表氢原子或羟基的保护基；
当A代表氢原子时，Q为Q2。2．生产选自通式[Ⅱa]的化合物和通式[Ⅱb]的化合物中的至少一种化合物的工艺，
通式[Ⅱa]：
Figure A9812068000091
通式[Ⅱb]：
Figure A9812068000092
其中Ar代表可被取代的芳基，R’代表羟基的保护基，该工艺包括将通式[Ⅲ]的化合物在酸催化剂存在下进行脱水反应(下文称之为“工艺A”)，
通式[Ⅲ]：
Figure A9812068000093
其中Ar和R’与上述定义相同。3．生产通式[Ⅲ]化合物的工艺：
Figure A9812068000094
其中Ar是可被取代的芳基。R’是羟基的保护基。该工艺包括通式[Ⅳ]的化合物在碱及相转移催化剂的存在下与保护剂反应(下文称之为“工艺B”)，
通式[Ⅳ]：
Figure A9812068000101
其中Ar与上述定义相同。4．生产通式[Ⅴ]化合物的工艺：
Figure A9812068000102
其中Ar代表可被取代的芳基，R10与R’相同或不同，代表羟基的保护基。该工艺包括式[Ⅵ]的砜化合物与式[Ⅶ]卤代醇化合物在碱存在下的反应(下文称之为“工艺C”)，
通式[Ⅵ]：
Figure A9812068000103
其中Ar与上述定义相同，
通式[Ⅶ]：
Figure A9812068000104
其中R10和R’如上面所定义，X代表卤原子。5．生产通式[Ⅶ’]的卤代醇化合物的工艺：
Figure A9812068000111
其中R12代表酰基，R’代表羟基的保护基，X代表卤原子。该工艺包括至少一个选自通式[Ⅶ’a]的化合物
Figure A9812068000112
和通式[Ⅶ’b]的化合物的卤代醇化合物
Figure A9812068000113
其中R11代表酰基或氢原子，R’代表羟基的保护基，与下式的羧酸：
                              R12OH其中R12与上述定义相同，在强酸催化剂存在下反应(下文称之为“工艺D”)。6．生产选自通式[Ⅶ’a]和通式[Ⅶ’b]化合物的至少一种的卤代醇化合物的工艺：
通式[Ⅶ’a]
Figure A9812068000114
通式[Ⅶ’b]
Figure A9812068000121
其中R11代表酰基或氢原子，R’代表羟基的保护基。该工艺包括通式[Ⅷ]的三烯化合物：
Figure A9812068000122
其中R’与上述定义相同，与卤化剂及下式化合物反应(下文称之为“工艺E”)。
                            R11OH其中R11与上述定义相同。7．生产如上述定义的通式[Ⅷ]的三烯化合物的工艺。它包括，通式[Ⅸ]的化合物：
Figure A9812068000123
其中X是卤原子，R’代表羟基的保护基，与碱在钯催化剂、膦配位体及相转移催化剂存在下反应(下文称之为“工艺F”)。8．生产通式[Ⅹ]维生素A的工艺：该工艺包括选自如上述定义的通式[Ⅱa]和通式[Ⅱb]的化合物与碱反应(下文称之为“工艺G”)。优选实施方案的描述首先描述通式[Ⅰ]的化合物，它包括：
化合物[Ⅱa]：
化合物[Ⅱb]：
Figure A9812068000132
化合物[Ⅴ]：
Figure A9812068000133
化合物[Ⅶ]：
Figure A9812068000134
化合物[Ⅶ’a]：
Figure A9812068000135
和化合物[Ⅷ]：在说明书中用
Figure A9812068000142
表示的化学键是指具有该键的化合物含有顺式异构体或反式异构体或顺反两种异构体，有双键与此键相连，由于上述的化合物[Ⅰ]中存在不对称碳原子，所以它具有旋光异构体及其外消旋体。化合物[Ⅰ]可用于下述工艺。
上述通式中可被取代的Ar基的例子包括可被取代的苯基和萘基。
取代基的例子包括至少一个选自(C1-C5)烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基)，(C1-C5)烷氧基(如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基)，卤原子(如：氟，氯，溴，或碘原子)和硝基等的取代基。
可被取代的Ar基特别例子包括苯基、萘基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻碘苯基、间碘苯基、对碘苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基等。
羟基的保护基R,R’,R1,R2和R10的例子包括：
酰基(可被取代的脂族或芳族酰基)如：乙酰基、三甲乙酰基、苯甲酰基及对硝基苯甲酰基；
甲硅烷基，如：三甲硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基和叔丁基二苯基硅烷基；
烷氧甲基，如：四氢呋喃基、四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基及乙氧基乙基；
可被取代的苄基，如：苄基、对甲氧基苄基及三苯甲基；
(C1-C6)低级烷基，如：叔丁基、甲基、
2,2,2-三氯乙氧基碳酰基；
烯丙氧基碳酰基等。
上述的酰基也可以包括下面对R11和R12定义的那些基。上述甲硅烷基，烷氧甲基和苯基也可以包括下面对R12定义的那些基。
下面说明生产上述化合物[Ⅰ]的各工艺A-F及生产维生素A的工艺G。
工艺A
选自通式[Ⅱa]和[Ⅱb]化合物的至少一种化合物可由一种工艺生产。该工艺包括将上述通式[Ⅲ]的化合物在酸催化剂的存在下进行脱水反应。
酸催化剂的例子包括路易斯酸、质子酸、杂多酸、离子交换树脂及酰基氯。
路易斯酸的特别例子包括四氯化钛、氯化锌、醚合三氟化硼、稀土triflate等。
质子酸可包括无机酸、如氢溴酸、氢氯酸及硫酸、羧酸、如苯甲酸、乙酸或三氟乙酸、有机磺酸、如甲基磺酸或对甲基苯磺酸等。
离子交换树脂的优选例是在其末端具有磺酸基团的强酸类的一种。
酰基氯的例子包括亚硫酰氯、磷酰氯等。
酸催化剂的用量优选为0.1-1mol/mol化合物[Ⅲ]，或按重量计每1份化合物[Ⅲ]重量的0.1-1份。
在上述反应中一般使用有机溶剂。该溶剂的例子包括烃类溶剂，如正己烷，环己烷，正戊烷，甲苯及二甲苯。
其它溶剂，如乙醚，四氯呋喃，二甲氧基乙烷及苯甲醚；
卤化溶剂，如氯仿，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯苯及邻二氯苯；非质子极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N,N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺。
反应温度一般范围从-78℃到所用溶剂的沸点温度，优选的范围是-10℃-50℃。
反应完成后经常规的后处理得到化合物[Ⅱa]或[Ⅱb]。如有必要，得到的化合物可用硅胶色谱法等提纯。
由上述脱水反应得到的化合物用常规的脱保护反应方法脱保护制得醇化合物。见Greene及Wuts所写的有机合成中保护基一节(1992年第二版，JohnWiley和Sons Inc.)其全部公开引入下文供参考。
例如：保护基是酰基时，一般可将化合物与碱反应进行脱保护。
碱金属或碱土金属的醇盐等可作为碱来使用，其用量一般是通式[Ⅲ]化合物的1个当量或更多。
作为反应溶剂可采用：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜，四氢呋喃，醇，醇和水的混合溶剂，四氢呋喃和水的混合溶剂等。
反应一般在0℃至所用反应溶剂的沸点温度进行。
若保护基是甲硅烷基等，可将该化合物与氟化四丁铵反应进行脱保护。
当保护基是2,2,2-三氯乙氧基碳酰基时，可采用锌粉及乙酸进行还原性脱保护。
工艺B
通式[Ⅲ]化合物可由伯醇化合物[Ⅳ]进行保护来制备。
将保护基引到通式[Ⅳ]化合物的伯醇基团一般是将通式[Ⅳ]化合物与保护剂在碱及相转移催化剂的存在下反应。
保护剂是由保护基及离去基(如：活性卤原子或酰氧基)组成的基团，它包括酰基卤、可取代的苄基卤、烷氧甲基卤、甲硅烷基卤及酸酐。
例如：保护剂包括通式R’Y的化合物，其中R’是酰基，烷氧甲基，可取代的苯基，或用选自苯基和(C1-C6)低级烷基的三个基取代的甲硅烷基。
Y为卤原子如氯、溴和碘，当R’为酰基时，Y可以为与R’定义如上的酰基相对应的酰氧基。
酰基可以是可取代的脂族或芳族酰基，也可包括限定下面的R12中的酰基。其特别例子包括乙酰基，三甲基乙酰基，苯甲酰基，对硝基苯甲酰基，2,2,2-三氯乙氧基碳酰基及烯丙氧基碳酰基。
烷氧甲基的例子包括甲氧甲基和甲氧基乙氧基甲基。
可取代的苄基包括苄基，对甲氧基苄基及三苯甲基。
甲硅烷基的例子包括三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等。
其中，优选使用酰基卤。最好是使用乙酰氯。
酸酐的例子包括乙酸酐，丙酸酐，丁酸酐等。优选使用乙酸酐。
保护剂的用量一般为约0.1-1.1mol/mol通式[Ⅳ]的化合物。
在该反应中，有机碱或无机碱被用作碱，优选使用无机碱。
有机碱的例子包括吡啶，4-二甲基氨基吡啶，3-乙基-4-甲基吡啶，5-乙基-2-甲基吡啶，咪唑，2-甲基咪唑，3-甲基咪唑，2-乙基-4-甲基咪唑，DBU，三甲胺，三乙胺，二甲基乙基胺，甲基二乙基胺，二异丙基乙基胺，叔丁基二甲基胺等。
无机碱的例子包括碱金属或碱土金属的氢氧化物，碱金属或碱土金属的碳酸盐，碱金属或碱土金属的碳酸氢盐等。
无机碱的特殊例子包括氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钙，氢氧化钙等。
优选以细粉形式使用固体无机碱。
该碱的用量一般范围是约1-5mol/mol通式[Ⅳ]的化合物。
也常使用相转移催化剂。在反应中使用的相转移催化剂的例子包括季铵盐，季鏻盐，锍盐等。优选使用季铵盐。
季铵盐可使用从具有1-24个碳原子的烷基或芳基中任选的一种。
季铵盐的例子包括：例如氯化四甲基铵、氯化四乙基铵、氯化四丙基铵、氯化四丁基铵、氯化四戊基铵、氯化四己基铵、氯化四庚基铵、氯化四辛基铵、氯化四(十六烷基)铵、氯化四(十八烷基)铵、氯化苄基三甲基铵、氯化苄基三乙基铵、氯化苄基三丁基铵、氯化1-甲基吡啶、氯化1-(十六烷基)吡啶、氯化1,4-二甲基吡啶、氯化四甲基-2-丁基铵、氯化三甲基环丙基铵、溴化四甲基铵、溴化四乙基铵、溴化四丙基铵、溴化四丁基铵、溴化四戊基铵、溴化四己基铵、溴化四庚基铵、溴化四辛基铵、溴化四(十六烷基)铵、溴化四(十八烷基)铵、溴化苄基三甲基铵、溴化苄基三丁基铵、溴化1-甲基吡啶、溴化1-十六烷基吡啶、溴化1,4-二甲基吡啶、溴化三甲基2-丁基铵、溴化三甲基环丙基铵、溴化苄基三乙基铵、碘化四甲基铵、碘化四丁基铵、碘化四辛基铵、碘化叔丁基乙基二甲基铵、碘化十四烷基三甲基铵、碘化十六烷基三甲基铵、碘化十八烷基三甲基铵、碘化苄基三甲基铵、碘化苄基三乙基铵、碘化苄基三丁基铵等。
季鏻盐的例子包括：氯化三丁基甲基罅、氯化三乙基甲基鏻、氯化甲基三苯氧基鏻、氯化丁基三苯基鏻、氯化四丁基鏻、氯化苄基三苯基鏻、氯化十六烷基三甲基鏻、氯化十六烷基三丁基鏻、氯化十六烷基二甲基乙基鏻、氯化四苯基鏻、溴化三丁基甲基鏻、溴化三乙基甲基鏻、溴化甲基三苯氧基鏻、溴化丁基三苯基鏻、溴化四丁基鏻、溴化苄基三苯基鏻、溴化十六烷基三甲基鏻、溴化十六烷基三丁基鏻、溴化十六烷基二甲基乙基鏻、溴化四苯基鏻、碘化三丁基甲基鏻、碘化三乙基甲基鏻、碘化甲基三苯氧基鏻、碘化丁基三苯基鏻、碘化四丁基鏻、碘化苄基三苯基鏻、碘化十六烷基三甲基鏻。
锍盐的例子包括：氯化二丁基甲基锍、氯化三甲基锍、氯化三乙基锍、溴化二丁基甲基锍、溴化三甲基锍、溴化三乙基锍、碘化二丁基甲基锍、碘化三甲基锍、碘化三乙基锍。
相转移催化剂用量一般范围为约0.01-0.2mol/mol通式[Ⅳ]的化合物，优选为约0.02-0.1mol/mol通式[Ⅳ]的化合物。
在该反应中，一般采用有机溶剂，该溶剂的例子包括：
烃溶剂，如：正己烷，环己烷，正戊烷，甲苯和二甲苯。
醚溶剂，如：乙醚，四氢呋喃，二甲氧基乙烷和苯甲醚。
卤化溶剂，如：氯仿，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯苯和对二氯苯。
非质子极性溶剂，如：N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N,N-二甲基乙酰胺，六甲基磷三酰胺。
该反应一般在-78℃至所用溶剂的沸点温度进行，优选温度范围为0℃-30℃。
上面使用的通式[Ⅳ]化合物，例如可由通式[Ⅴ]化合物按照工艺A的步骤中的上述一般方法脱保护制得，其中两个羟基被保护。
工艺C
通式[Ⅴ]的化合物的制备工艺包括使通式[Ⅵ]的砜化合物与通式[Ⅶ]的卤代醇化合物在碱的存在下反应。
在卤代醇化合物[Ⅶ]中，X表示卤原子，如：氯原子，溴原子，碘原子等。
R10表示如上述R’定义的同样的保护基团。
通式[Ⅵ]化合物可按化学论文(1985年，479)中公开的工艺生产。
碱的例子包括烷基锂，格林试剂，碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物，碱金属氢化物，碱土金属氢化物，碱金属醇盐，碱土金属醇盐。
其特殊例子包括：正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、溴化乙基镁、氯化乙基镁、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。
碱的用量一般范围为约0.1-2mol/mol通式[Ⅵ]砜化合物。
在该反应中可使用上述的相转移催化剂。相转移催化剂的用量一般范围为约0.01-0.2mol/mol通式[Ⅵ]砜化合物，优选为约0.02-0.1mol/mol通式[Ⅵ]砜化合物。
在该反应中通常使用有机溶剂，该溶剂的例子包括醚溶剂，如乙醚，四氢呋喃，二甲氧基乙烷和苯甲醚；烃溶剂，如正己烷、环己烷、正戊烷、甲苯、二甲苯；以及非质子极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N,N-二甲基乙酰胺，六甲基磷三酰胺。
该反应一般在-78℃至所用溶剂的沸点温度进行。
该反应完成后，经通常的后处理可得到砜化合物[Ⅴ]，如有必要，产物可进一步用硅胶色谱法提纯。
工艺D
上面使用的通式[Ⅶ’]的卤代醇化合物的生产工艺包括使选自[Ⅶ’a]和[Ⅶ’b]通式的至少一种卤代醇化合物与式R12OH化合物在强酸催化剂的存在下进行反应，式中R12为酰基。
在该工艺中使用的通式[Ⅶ’a]或[Ⅶ’b]的卤代醇中，酰基R11的例子包括：甲酰基，乙酰基，乙氧基乙酰，氟乙酰，二氟乙酰，三氟乙酰，氯乙酰，二氯乙酰，三氯乙酰，溴乙酰，二溴乙酰，三溴乙酰，氰基乙酰，丙酰基，2-氯丙酰，3-氯丙酰，丁酰基，2-氯丁酰，3-氯丁酰，4-氯丁酰，2-甲丁酰，2-乙丁酰，戊酰，2-甲戊酰，4-甲戊酰，己酰，异丁酰，异戊酰，三甲基乙酰，苯甲酰，邻氯苯甲酰，间氯苯甲酰，对氯苯甲酰，邻乙氧基苯甲酰，邻甲氧基苯甲酰，间甲氧基苯甲酰，对甲氧基苯甲酰。R11的酰基也可包括下面为R12列出的那些。
在通式[Ⅶ’a]或[Ⅶ’b]的卤化醇化合物中，R’表示羟基的保护基。
X卤原子的例子包括氯原子，溴原子，碘原子。
通式R12OH羧酸的例子包括具有C1-C6的脂肪羧酸和可被取代的芳香羧酸，取代基团为卤原子，(C1-C3)的烷氧基，氰基或C1-C3的酰氧基。
脂肪羧酸的特别例子包括：甲酸、乙酸、乙氧基乙酸、氟代乙酸、二氟代乙酸、三氟代乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、溴乙酸、二溴乙酸、三溴乙酸、氰基乙酸、丙酸、2-氯丙酸、3-氯丙酸、正丁酸、2-氯-正丁酸、3-氯-正丁酸、4-氯-正丁酸、2-甲基正丁酸、2-乙基正丁酸、正戊酸、2-甲基正戊酸、4-甲基正戊酸、己酸、异丁酸、异戊酸、新戊酸。
芳香羧酸的例子包括：
苯甲酸、邻氯苯甲酸、间氯苯甲酸、对氯苯甲酸、乙酰水杨酸，邻甲氧基苯甲酸，间甲氧基苯甲酸，对甲氧基苯甲酸。其用量没有特别的限制。
作为强酸催化剂，使用有机酸，如对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，樟脑磺酸和三氟乙酸；强酸离子交换树脂，如Nafion(商标)，Amberlyst(商标)及Duolite(商标)；无机酸，如硫酸，盐酸及高氯酸。
强酸催化剂的用量一般范围在约0.01-0.5mol/mol通式[Ⅶ’a]或[Ⅶ’b]的卤代醇化合物，优选为0.05-0.3mol/mol通式[Ⅶ’a]或通式[Ⅶ’b]的卤代醇化合物。
该反应一般在-78℃至所用溶剂的沸点温度进行，优选为约10-30℃。
该反应完成后，例如，将水加入到反应混合物并将混合物经提取，相分离及浓缩有机层，以制得通式[Ⅶ’]的卤代醇化合物，如有必要，可用硅胶色谱法进一步提纯。
工艺E
至少一种选自通式[Ⅶ’a]和[Ⅶ’b]的卤化醇化合物可由通式[Ⅷ]的三烯化合物与化合物R11OH及卤化剂反应制得，式中R11是氢原子或酰基。
卤化剂的例子包括：氯化剂，如氯，次氯酸，叔丁基次氯酸，乙基次氯酸，次氯酸钠，次氯酸钾，次氯酸钙，N-氯脲，N-氯琥珀酰亚胺，氯胺-T和氯胺-E；溴化剂，如溴，次溴酸，次溴酸钙，N-溴乙酰胺和N-溴琥珀酰亚胺；碘化剂，如碘，N-碘琥珀酰亚胺。
卤化剂的用量没有严格限制，一般为约1mol/mol通式[Ⅷ]的三烯化合物。
作为反应溶剂，醚，如四氢呋喃，二噁烷，二甲氧基乙醚和乙醚；醇、如叔丁醇、叔戊醇和2-丙醇；卤代烃、如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；酮，如丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮；非质子极性溶剂，如二甲亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺及N,N-二甲基乙酰胺。溶剂用量无特别限制。
当R11为酰基时，该酰基包括对上述R12所述的那些基。
羧酸用量无特别限制，一般范围为约1-10mol/mol三烯化合物[Ⅷ]。
该反应一般在约15℃-120℃温度范围内进行。
在该工艺中，R11为氢原子时，水可代替羧酸使用，水的用量一般范围为约1-100mol/mol三烯化合物[Ⅷ]，优选为1-10mol/mol三烯化合物[Ⅷ]。该反应一般在-78℃至溶剂的沸点温度进行，优选0-30℃。
该反应完成后，经一般后处理可得到卤代醇化合物[Ⅶ’a]和[Ⅶ’b]，这些异构体可分离并用硅胶色谱法提纯。
若卤代醇[Ⅶ]具有酰基以外的其它保护基R10时，该卤化醇化合物可由保护该卤代醇化合物[Ⅶ’b](式中R11为氢原子)羟基制得，或者由脱保护该卤代醇化合物[Ⅶ’]的酰基R12制得。
脱保护可按照上述工艺A所述的脱保护方法进行。
工艺F
通式[Ⅷ]的三烯化合物的生产工艺包括使通式[Ⅸ]的化合物与碱在钯催化剂存在下进行反应。
在该反应中一般使用细粉末形式的碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，碱的用量一般为约1-5mol/mol通式[Ⅸ]的化合物。
钯催化剂的例子包括氯化烯丙基钯二聚物，乙酸钯，氧化钯，钯的乙炔盐，二氯二(三苯基磷)钯。二-μ-氯双(η-烯丙基)钯，二氯(η-1,5-环辛二烯)钯，二氯(η-2,5-降冰片二烯)钯，二氯二(乙腈)钯，二氯二(苄腈)钯，二氯-二(N,N-二甲基甲酰胺)钯，二(乙酰丙酮)钯等，特别优选为氯化烯丙基钯二聚物。
钯催化剂的用量，按重量计一般占每mol化合物[Ⅸ]的0.05％或更多，优选为占1％或更多。虽然上限是无限制的，但出于经济原因，按重量计优选小于5％。
为了加速反应，该反应一般在相转移催化剂共同存在下进行。
如上所述，相转移催化剂的例子包括季铵盐，季鏻盐和锍盐。
相转移催化剂的用量按重量计一般为化合物[Ⅸ]的0.01-0.1份，优选为0.02-0.1份。
在该反应中通常使用无水溶剂，其例子包括非质子极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜和N,N-二甲基乙酰胺；醚，如乙醚和四氢呋喃；芳烃，如甲苯和二甲苯；酯，如乙酸乙酯，或甲酸甲酯；酮，如丙酮；醇，如甲醇，乙醇，异丙醇，或叔丁醇。该反应一般在约10℃至所用溶剂的沸点温度进行。
该反应完成后，三烯化合物[Ⅷ]可经普通后处理制得，如有必要，可用硅胶色谱法进一步提纯。
通式[Ⅸ]的化合物可通过已知的方法很容易地合成.
工艺G
通式[Ⅹ]的维生素A的先进的工业生产工艺包括使通式[Ⅱa]和/或[Ⅱb]砜化合物与碱反应。
该反应中使用的碱的例子包括碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物，碱金属的氢化物、碱土金属的氢化物，碱金属的醇盐、碱土金属的醇盐，特殊的例子包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，氢化钾，甲醇钠，甲醇钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠等。
催化剂用量通常为约2-20mol/mol通式[Ⅱa]和/或[Ⅱb]的砜化合物。
上述反应中一般使用有机溶剂，有机溶剂的例子包括烃溶剂，如正己烷，环己烷，正戊烷，甲苯，二甲苯；醚溶剂，如乙醚，四氢呋喃，二甲氧基乙烷和苯甲醚；非质子极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N,N-二甲基乙酰胺或六甲基磷三酰胺。
反应温度通常范围在0℃至所用溶剂的沸点，优选范围为约-10℃-50℃。反应完成后，通式[Ⅹ]的化合物经普通后处理得到，如有必要可用硅胶色谱法等提纯。
本发明将在下面的实施例中做进一步的阐述，但不意味着限制本发明的范围。实施例1
在氮气氛中将0.5g(0.995mmol)的1-乙酰氧基-5-羟基-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-9-(4-甲基苯磺酰基)-壬-2,6-二烯(化合物Ⅲ-1)和10ml四氢呋喃加入干燥的四颈烧瓶，化合物[Ⅲ-1]溶解后，在室温下将四氯化钛缓慢地加入该溶液，在该温度搅拌12小时后，原料完全消失(用薄层色谱法证明)。将反应混合物加入1％的氢氧化钠水溶液，并用醚提取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后浓缩得到粗产品。将得到的粗产品经硅胶色谱法提纯以61％的产率得到淡黄色油状混合物1-乙酰氧基-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-9-(4-甲基苯磺酰基)-2,4,6-壬三烯(化合物Ⅱa-1)和1-乙酰氧基-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-9-(4-甲基苯磺酰基)-2,5,7-壬三烯(化合物Ⅱb-1)。
实施例2
在氮气流下将实施例1中得到的化合物[Ⅱa-1]和化合物[Ⅱb-1]的混合物0.02g(0.041mmol)和5ml环己烷加入到干燥的四颈烧瓶中。混合物溶解后，将0.058g(0.825mmol)的甲醇钾加入溶液，在40℃下将混合物搅拌6个小时。通过薄层色谱法确定原料完全消失后，将反应混合物加入饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯提取。有机层再用饱和氯化铵水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。从有机层除去溶剂以使得到淡黄色油状粗产品，产率可达90％，得到的化合物用核磁共振证实其主要成分为仅具有反式构型的维生素A。
在干燥的四颈烧瓶中，在氮气氛中，将0.01g(0.035mmol)上述的粗产品溶解在5ml的甲苯中，然后，在室温下，先加入0.003g(0.035mmol)吡啶和0.4g(0.004mmol)的4-二甲胺基吡啶，再缓慢地将0.004g(0.035mmol)的乙酸酐加入到该混合物中，将得到的混合物在室温下搅拌4小时，原料完全消失后(用薄层色谱法证实)，向该混合物中加入5％的盐酸水溶液和甲苯、用那个水溶液洗涤该混合物，混合物分离为两层。将得到的有机层依次用饱和的碳酸氢钠及氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩干燥的有机层，得到黄色油状的粗产品。将得到的粗产品用硅胶色谱法提纯。经与完全反式维生素A乙酸盐标准试样的核磁共振谱比较，证实得到仅含作为主要成分的反式构型的维生素A乙酸盐，产率为95％。
实施例3
在干燥的烧瓶中，将60mg(0.13mmol)的1,5-二羟基-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-9-(4-甲基苯磺酰基)-壬-2,6-二烯(下文称为化合物[Ⅳ-1])溶解在20ml的正己烷中，并加入3.4mg(0.013mmol)的氯化正十二烷基三甲基铵和14mg(0.13mmol)的碳酸钠。在室温搅拌二十小时后，确定原料完全消失，然后在反应混合物中加入水。并用醚提取，有机层依次用氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，浓缩有机层，得到粗产品。粗产品用硅胶色谱法提纯得到1-乙酰氧基-5-羟基-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-9-(4-甲基苯磺酰基)-壬-2,6-二烯(下文称为化合物[Ⅲ-1])，产率为92％。
化合物[Ⅲ-1]的核磁共振谱：
1H-NMRδ(CDCl3)
0.82(6H,s),1.00(6H,s),1.42(3H,s),1.73(3H,s),2.01(3H,s),
2.05(3H,s),2.45(3H,s),2.58-3.01(2H,m),3.89(1H,t,J=7Hz),
4.29-4.37(1H,m),4.58(1H,d,J=7Hz),5.14(1H,d,J=8Hz),
5.23(1H,d,J=8Hz),5.41(1H,t,J=7Hz),7.31(2H,d,J=8Hz),
7.75(2H,d,J=8Hz)
实施例4
将0.53g(1.8mmol)的β-环牻牛儿基-对甲苯基砜(下文称为化合物[Ⅵ-1])添加并溶解在20ml四氢呋喃中，然后将得到的溶液冷却至-60℃，在该温度下，再将含有1.18mol正丁基锂的正己烷溶液1.13ml滴入溶液中，并将得到的混合物在该温度保持。然后将0.3g(0.9mmol)的8-溴-3,7-二甲基-辛-2,6-二烯-1,5-二乙酸盐(下文称为化合物[Ⅶ-1])的四氢呋喃溶液5ml在一小时内滴入。在该温度将混合物搅拌三小时后，通过薄层色谱确定原料消失后，将反应物倒入饱和的氯化铵水溶液并用醚提取。获得的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，得到粗产品。再用硅胶色谱法提纯以使分离出1,5-二乙酰氧基-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-9-(4-甲苯磺酰基)-壬-2,6-二烯(下文称为化合物[Ⅴ-1])，产品为淡黄色油状物，产率为74％。
比移值：0.38；正己烷∶乙酸乙酯=3∶1
化合物[Ⅴ-1]的核磁共振谱：
1H-NMRδ(CDCl3)
0.76(6H,d,J=14Hz),0.95(6H,d,J=14Hz),1.39(3H,s),1.70(3H,s),2.01(3H,
s),2.03(3H,s),2.44(3H,s),2.66-2.95(2H,m),3.823.86(1H,m),
4.53(2H,d,J=7Hz),5.10(1H,d,J=9Hz),5.20(1H,d,J=9Hz),5.34(1H,br),
5.56(1H,br),7.33(2H,d,J=8Hz),7.76(2H,d,J=8Hz)13C-NMRδ(CDCl3)
15.1,16.0,16.1,16.6,18.8,20.8,20.9,21.4,28.2,29.0,35.5,40.5,40.8,44.6,60.8,65.3,65.5,65.7,68.3,68.5,68.8,121.9,127.1,128.3,129.4,130.5,130.6,136.2,137.1,137.6,137.7,138.4,144.0,169.8,170.0,170.7
实施例5
在0.53g(1.8mmol)的化合物[Ⅵ-1]中，加入16ml四氢呋喃和4ml六甲基磷三酰胺，化合物[Ⅵ-1]溶解在溶剂中，然后在室温下将0.072g(1.8mmol)的氢氧化钠和0.058g(0.18mmol)的溴化四正丁基铵加入溶液，将混合物保持在40-45℃三小时。将混合物冷却至-60℃后，在一小时内滴入0.3g(0.9mmol)化合物[Ⅶ-1]的四氢呋喃溶液5ml，并在该温度下搅拌5小时后，将混合物加热至60℃并在该温度搅拌5小时。原化合物消失后(用薄层色谱法证实)，将反应物倒入饱和氯化铵水溶液，并用醚提取。获得的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得到粗产品。用硅胶色谱法提纯得到的粗产品，分离出淡黄色油状化合物[Ⅴ-1]，产率为51％。
实施例6
在0.53g(1.8mmol)的化合物[Ⅵ-1]中，加入20ml的N,N-二甲基乙酰胺，化合物[Ⅵ-1]溶解在溶剂中，然后在0℃将0.072g(1.8mmol)的氢氧化钠和0.058g(0.18mmol)的溴化四正丁基铵加入溶液，在一小时内，在0℃下滴入0.3g(0.9mmol)化合物[Ⅶ-1]的四氢呋喃溶液5ml，在此温度下搅拌该混合物30分钟，将该混合物加热至50℃并在该温度搅拌5小时。原化合物消失后(用薄层色谱法证实)，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液，并用醚提取，得到的有机层用饱和氯化铵钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得到粗产品。用硅胶色谱法提纯得到的粗产品，分离出淡黄色油状化合物[Ⅴ-1]，产率为59％。
实施例7
在干燥的烧瓶中加入0.10g(0.18mmol)的化合物[Ⅴ-1],20ml的正丁基醇和20ml水，在搅拌下向该混合物中加入0.20g(1.8mmol)的叔丁氧钾。在40℃搅拌4小时，原化合物消失(用薄层色谱法证实)，然后将饱和氯化铵水溶液加入反应溶液，接着用醚提取，得到的有机层合并，用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥合并的有机层，并浓缩得到含有三个组分的混合物，用硅胶柱色谱法将该混合物分离得到：1-乙酰氧基-5-羟基-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-9-(4-甲苯磺酰基)-壬-2,6-二烯[Ⅲ-1]，产率为31％和5-乙酰氧基-1-羟基-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-9-(4-甲苯磺酰基)-壬-2,6-二烯[Ⅴ-2]，产率为37％
化合物[Ⅲ-1]的核磁共振谱：
1H-NMRδ(CDCl3)
0.82(6H,s),1.00(6H,s),1.42(3H,s),1.73(3H,s),2.01(3H,s),2.05(3H,s),2.45(3H,s),2.58-3.01(2H,m),3.89(1H,t,J=7Hz),4.29-4.37(1H,m),4.58(1H,d,J=7Hz),5.14(1H,d,J=8Hz),5.23(1H,d,J=8Hz),5.41(1H,t,J=7Hz),7.31(2H,d,J=8Hz),7.75(2H,d,J=8Hz)化合物[Ⅴ-2]的核磁共振谱：1H-NMRδ(CDCl3)
0.70(6H,d,J=26Hz),0.88(6H,d,J=26Hz),1.93(3H,s),1.97(3H,s),2.37(3H,s),2.52-2.90(2H,m),3.77-3.84(1H,m),4.03(2H,t,J=7Hz),5.05-5.14(1H,m),5.33-5.36(1H,1m),5.49,5.51(1H,m),7.24(2H,d,J=8Hz),7.68(2H,d,J=8Hz)实施例8
在25℃将100mg(0.34mmol)的8-溴-7-羟基-3,7-二甲基-2,5-辛二烯乙酸盐搅拌加入到0.4ml乙酸酐和1ml含有20mg(0.10mmol)对甲苯磺酸的乙酸的混合溶液中，于25℃搅拌混合物25分钟后，加入4ml离子交换水，得到的混合物用1ml正己烷提纯，有机层用5％的碳酸氢钠水溶液洗涤，接着用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩得到的有机层，以得到58mg含有88％的5-乙酰氧基-8-溴-3,7-二甲基-2,6-辛二烯乙酸盐[Ⅷ-1]淡黄色油状物，纯产率为51％。
实施例9
在0℃将260mg(2.6mmol)的硫酸在搅拌下加入到40ml乙酸和40ml含有17.36g(52.1mmol)的5-乙酰氧基-8-溴-3,7-二甲基-2,6-辛二烯乙酸盐[Ⅷ’b-1]和7-乙酰氧基-8-溴-7-羟基-3,7-二甲基-2,5-辛二烯乙酸盐[Ⅶ’a-1]混合物(二者比例为1∶1)的四氢呋喃的混合溶液中。该混合物于0℃下搅拌4小时并于25℃下搅拌20小时后，添加120ml离子交换水和120ml正己烷到混合物中，混合溶液分层后，40ml的水层用80ml的正己烷进一步提取，将合并的有机层依次用40ml 5％的碳酸氢钠水溶液和40ml饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩有机层得到16.47g略带红色的棕色油状物。它含有77％的1.4加成物，产率为73％。该产物使用含有正己烷和乙酸乙酯的洗脱剂(正己烷∶乙酸乙酯为10∶1)硅胶色谱法提纯，以使得到6.91g淡黄色油状产物[Ⅶ’-1]，产率为40％，该产物为：
5-乙酰氧基-8-溴-3,7-二甲基-2,6-辛二烯乙酸盐的1,4加成物[Ⅶ’-1]。
化合物[Ⅶ’-1]
比移值：0.49(吸附剂∶硅胶，洗脱剂；正己烷∶乙酸乙酯=3∶1)
核磁共振谱：
1H-NMRδ(CDCl3)
1.74(3H,s),1.85(3H,s),2.02(3H,s),2.05(3H,s),2.23(1H,dd,J=13.5Hz,5.9Hz),2.38(1H,dd,J=13.5Hz,7.3Hz),3.91(2H,s),4.56(2H,d,J=6.9Hz),5.38(1H,t,J=6.9Hz),5.51(1H,d,J=9.2Hz),5.59(1H,ddd,J=9.2Hz,7.3Hz,5.9Hz)
实施例10
将含有5.16g(26.6mol)的3,7-二甲基-2,5,7-辛三烯乙酸盐[Ⅷ-1]的二甲亚砜40ml与0.48g(26.6mmol)的离子交换水的混合溶液冷却至10℃，添加4.78g(26.6mmol)的N-溴-琥珀酰亚胺到该混合物中，混合物于室温下搅拌40分钟，原化合物消失后(用气相色谱法证实)，加入40ml离子交换水，然后再加入40ml乙酸乙酯，分离有机层。在35ml的水层用70ml的乙酸乙酯提取。将合并的有机层依次用20ml的5％碳酸氢钠水溶液和20ml的饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩有机层并将其依硅胶柱色谱法用含有正己烷和乙酸乙酯的洗脱剂提纯(正己烷与乙酸乙酯的比例为5∶1，其次为3∶1)，得到9.12g黄色油状物，即：
4.84g的8-溴-7-羟基-3,7-二甲基-2,5-辛二烯乙酸盐[Ⅶ’a-2],产率为63％和
1.28g的8-溴-5-羟基-3,7-二甲基-2,6-辛二烯乙酸盐[Ⅶ’b-2]，产率为17％化合物[Ⅶ’a-2]比移值0.30(吸附剂∶硅胶，洗脱剂；正己烷∶乙酸乙酯=3∶1)核磁共振谱1H-NMRδ(CDCl3)
1.43(3H,s),1.70(3H,s),2.06(3H,s),2,34(1H,s),2.78(2H,d,J=6.9Hz),3.47(2H,s),4.59(2H,d,J=6.6Hz),5.38(1H,t,J=6.6Hz),5.57(1H,d,J=15.5Hz),5.74(1H,dt,J=15.5Hz,6.9Hz)13C-NMRδ(CDCl3)
16.43,20.94,26.15,41.98,45.00,61.17,71.27,119.43,127.67,135.38,140.29.170.98化合物[Ⅶ’b-2]比移值0.14(吸附剂∶硅胶，洗脱剂；正己烷∶乙酸乙酯=3∶1)核磁共振谱1H-NMRδ(CDCl3)
1.76(s,3H),1.82(s,3H),2.06(s,3H),2.20(dd,J=13.5Hz,5.6Hz,1H),2.30(dd,J=13.5Hz,7.9Hz,1H),2.67(brS,1H),3.95(s,2H),4.49(ddd,J=8.6Hz,7.9Hz,5.6Hz,1H),4.59(d,J=6.9Hz,2H),5.42(t,J=6.9Hz,1H),5.58(d,J=8.6Hz,1H)13C-NMRδ(CDCl3)
14.94,16.62,20.76,40.07,46.81,60.90,66.09,121.92,132.65,133.72,137.48,170.89实施例11
在烧瓶中加入20.11g(0.1mol)的3,7-二甲基-2,5,7辛三烯乙酸盐[Ⅷ-1]和100ml的乙酸，再缓慢地将18.3g(0.1mol)的N-溴-琥珀酰亚胺加到该混合物中。在室温下搅拌10-15分钟后，反应物变为均相。两小时后原化合物消失(用薄层色谱法证实)。把反应混合物倒入水中，接着用甲苯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，得到约1∶1的[Ⅶ’b-1]和[Ⅶ’a-1]的混合物，产率为95％。得到的混合物进一步用硅胶色谱提纯和分离，结果分离出：
8-溴-3,7-二甲基-辛-2,6-二烯-1,5-二乙酸盐[Ⅶ’b-1]淡黄色油，产率为29％和化合物[Ⅶ’a-1]，产率30％或31％化合物[Ⅶ’b-1]核磁共振谱1H-NMRδ(CDCl3)
1.77(3H,s),1.82(3H,s),1.98(3H,s),2.02(3H,s),2.29(2H,ddd,J=35Hz,8Hz,6Hz),3.89(2H,s),4.55(2H,d,J=7Hz),5.37(1H,t,J=7Hz),5.48～5.62(2H,m)化合物[Ⅶ’a-1]核磁共振谱1H-NMRδ(CDCl3)
1.65(3H,s),1.68(3H,s),2.05(3H,s),2.06(3H,s),2.78(2H,d,J=6Hz),3.75(2H,dd,J=26Hz,11Hz),4.57(2H,d,J=7Hz),5.35(1H,t,J=7Hz),5.61～5.77(2H,m)。
实施例12
在干燥的四颈烧瓶中加入6.8g(0.17mol)的氢氧化钠细粉末，2.2g(8.5mmol)的三苯基膦，1.4g(5.1mmol)氯化四正丁基铵，0.62g(1.7mmol)的氯化烯丙基钯二聚体和100ml的四氢呋喃，然后于室温下搅拌，将40g(0.17mol)的6-氯-3,7-二甲基-辛-2,7-二烯乙酸盐[Ⅸ-1]的四氢呋喃溶液150ml在一小时内滴入混合物。在室温下搅拌三天后，原化合物消失(用薄层色谱法证实)反应即完成，将反应混合物倒入水中，并用乙醚提取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥，浓缩干燥的有机层，以使得到粗产物。再用硅胶色谱法提纯，得到淡黄色油状物，
3,7-二甲基-2,5,7-辛三烯-乙酸盐[Ⅷ-1]，产率为65％。化合物[Ⅷ-1]核磁共振谱：1H-NMRδ(CDCl3)
1.70(3H,s),1.85(3H,s),2.08(3H,s),2.81(2H,d,J=7Hz),4.58(2H,d,J=7Hz),4.90(2H,s),5.37(1H,t,J=7Hz),5.61(1H,td,J=16Hz,7Hz),6.16(1H,d,J=15Hz)
比较例1
当反应和后处理均如实施例12所述同样的方式进行，但不使用2.2g(8.5mmol)的三苯基膦，1.4g(5.1mmol)氯化四正丁基铵和0.62g(1.7mmol)的氯化烯丙基钯二聚体时，得不到预期的产物。将未反应的淡黄色油状物6-氯-3,7-二甲基-2,7-辛二烯[Ⅸ-1]回收，回收率为90％。
参考例1
40g(20.4mmol)的牻牛儿醇乙酸酯溶解在100ml的正己烷中，缓慢地加入17.1g(70mmol)的三氯异氰脲酸，将混合物保持在-10℃-0℃6小时。反应完成后，将残余的三氯异氰脲酸和副产物异氰脲酸过滤除去，滤出液依次用5％NaHCO3水溶液和离子交换水洗涤，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后，得到粗产物。将粗产物用硅胶色谱法提纯，以使得到预期产物6-氯-3,7-二甲基-2,7-辛二烯乙酸盐淡黄色油状物，产率为86％。

Claims (32)

1．一种通式[Ⅰ]的化合物：
Figure A9812068000021
其中R代表氢原子或羟基的保护基；A代表氢原子，卤素原子或通式A1的基团：
Figure A9812068000022
其中Ar代表可取代的芳基；当A代表A1时，Q代表Q1,Q2或Q3其中R1代表氢原子或羟基的保护基；当A代表卤原子时，Q代表上面定义的Q3或Q4
Figure A9812068000024
其中R2代表氢原子或羟基的保护基；当A代表氢原子时，Q为Q2。
2．根据权利要求1的化合物，其中A是A1。
3．根据权利要求1的化合物，其中A是卤原子。
4．根据权利要求2的化合物，其中Q是Q1或Q2。
5．根据权利要求2的化合物，其中Q是Q3。
6．根据权利要求5的化合物，其中R1是酰基。
7．根据权利要求3的化合物，其中Q是Q3。
8．根据权利要求7的化合物，其中R1是酰基。
9．根据权利要求1的化合物，其中A是氢原子，Q是Q2。
10．一种生产选自通式[Ⅱa]和通式[Ⅱb]的至少一种化合物的工艺，
通式[Ⅱa]：
Figure A9812068000031
通式[Ⅱb]：
Figure A9812068000032
其中Ar代表可取代的芳基，R’代表羟基的保护基，该工艺包括将通式[Ⅲ]的化合物在酸催化剂存在下进行脱水反应，
通式[Ⅲ]：
Figure A9812068000033
其中Ar和R’与上述定义相同。
11．根据权利要求10的工艺，其中酸催化剂选自路易斯酸、质子酸、杂多酸、离子交换树脂及酰基氯。
12．一种生产通式[Ⅲ]化合物的工艺
其中Ar是可取代的芳基，R’是羟基的保护基，该工艺包括使通式[Ⅳ]的化合物在碱及相转移催化剂的存在下与保护剂反应，
      通式[Ⅳ]：
Figure A9812068000042
其中Ar与上述定义相同。
13．根据权利要求12的工艺，其中酰基卤和酸酐分别为乙酰卤和乙酸酐。
14．根据权利要求12的工艺，其中相转移催化剂为季铵盐。
15．根据权利要求12的工艺，其中相转移催化剂的用量为0.01-0.2mol/mol通式[Ⅳ]化合物。
16．根据权利要求12的工艺，其中碱为无机碱。
17．根据权利要求16的工艺，其中无机碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物，碱金属或碱土金属的碳酸盐或碱金属或碱土金属的碳酸氢盐。
18．一种生产通式[Ⅴ]的化合物的工艺：
其中Ar代表可取代的芳基，R10与R’相同或不同，代表羟基的保护基，该工艺包括使通式[Ⅵ]的砜化合物与通式[Ⅶ]卤代醇化合物在碱存在下反应，
    通式[Ⅵ]：
Figure A9812068000051
其中Ar与上述定义相同，
    通式[Ⅶ]：
其中R10和R’如上面所定义，X代表卤原子。
19．根据权利要求18的工艺，其中碱选自烷基锂，碱金属和碱土金属的氢氧化物，碱金属和碱土金属的氢化物，碱金属和碱土金属的醇盐及格林试剂。
20．根据权利要求18的工艺，其中该反应在相转移催化剂同时存在下进行。
21．根据权利要求20的工艺，其中相转移催化剂为季铵盐。
22．根据权利要求21的工艺，其中季铵盐具有任选自(C1-C24)烷基或芳基的基团。
23．一种生产通式[Ⅶ’]的卤代醇化合物的工艺：
Figure A9812068000053
其中R12代表酰基，R’代表羟基的保护基，X代表卤原子，该工艺包括使至少一个选自通式[Ⅶ’a]：和通式[Ⅶ’b]的卤代醇化合物，
Figure A9812068000062
其中R11代表酰基或氢原子，R’代表羟基的保护基，与下式的羧酸：
                              R12OH
其中R12与上述定义相同，
在强酸催化剂存在下反应。
24．根据权利要求23的工艺，其中强酸催化剂为磺酸。
25．根据权利要求24的工艺，其中磺酸选自硫酸，对甲基苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，樟脑磺酸，Nafion,Amberlyst和Duolite。
26．根据权利要求23的工艺，其中R12为乙酰基。
27．一种生产选自通式[Ⅶ’a]和通式[Ⅶ’b]的至少一种的卤代醇化合物的工艺，
通式[Ⅶ’a]：和通式[Ⅶ’b]：
Figure A9812068000064
其中R11代表酰基或氢原子，R’代表羟基的保护基，该工艺包括使通式[Ⅷ]的三烯化合物：
其中R’与上述定义相同，与卤化剂及下式化合物反应：
                            R11OH
其中R11与上述定义相同。
28．一种生产如权利要求27定义的通式[Ⅷ]的三烯化合物的工艺，它包括使通式[Ⅸ]的化合物：
Figure A9812068000072
其中Ⅹ是卤原子，R’代表羟基的保护基，与碱在钯催化剂、磷化氢配位体及相转移催化剂存在下反应。
29．根据权利要求27的工艺，其中通式[Ⅷ]的三烯化合物由权利要求28的工艺制得。
30．一种生产通式[Ⅹ]的维生素A的工艺：
Figure A9812068000073
该工艺包括使选自如权利要求10定义的通式[Ⅱa]和通式[Ⅱb]的化合物与碱反应。
31．根据权利要求30的工艺，其中碱选自碱金属和碱土金属的氢氧化物，碱金属和碱土金属的氢化物，及碱金属和碱土金属的醇盐。
32．根据权利要求1的化合物，其中R是酰基。
CN98120680A 1997-08-25 1998-08-25 维生素a相关的化合物及其生产方法 Pending CN1215048A (zh)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22819597 1997-08-25
JP228195/97 1997-08-25
JP29231497 1997-10-24
JP292314/97 1997-10-24
JP341271/97 1997-12-11
JP34127197 1997-12-11
JP34127097 1997-12-11
JP341270/97 1997-12-11
JP1388798 1998-01-27
JP13887/98 1998-01-27
JP23416/98 1998-02-04
JP10023416A JPH11222478A (ja) 1998-02-04 1998-02-04 スルホン誘導体の製造法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1215048A true CN1215048A (zh) 1999-04-28

Family

ID=27548483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98120680A Pending CN1215048A (zh) 1997-08-25 1998-08-25 维生素a相关的化合物及其生产方法

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP0900785A3 (zh)
CN (1) CN1215048A (zh)
RU (1) RU2188193C2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115348960A (zh) * 2020-03-31 2022-11-15 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于制备维生素a的方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH694126A5 (de) * 1998-06-18 2004-07-30 Sumitomo Chemical Co Ketosulfonderivate und Verfahren zu deren Herstellung.
EP1085008A1 (en) * 1999-04-05 2001-03-21 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for the preparation of vitamin a, intermediates, and process for the preparation of the intermediates
JP2001114756A (ja) 1999-10-12 2001-04-24 Sumitomo Chem Co Ltd β−カロチンの製造方法
JP2001114755A (ja) 1999-10-12 2001-04-24 Sumitomo Chem Co Ltd ビタミンａアルデヒドの製造方法および中間体
KR20010078067A (ko) * 2000-01-28 2001-08-20 고사이 아끼오 디할로-화합물 및 비타민 ａ 유도체의 제조 방법
CN1660799A (zh) 2000-10-18 2005-08-31 住友化学株式会社 砜化合物
KR20030076243A (ko) * 2001-02-06 2003-09-26 스미또모 가가꾸 고오교오 가부시끼가이샤 신규한 술폰 유도체 및 이의 제조 방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2558825B1 (fr) * 1984-01-26 1986-05-23 Rhone Poulenc Sante Nouveau tetraene, sa preparation et son emploi
EP0187259B2 (en) * 1985-01-10 1996-05-15 Kuraray Co., Ltd. Process for producing vitamin A or its carboxylic acid esters, and intermediate compounds useful for the process

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115348960A (zh) * 2020-03-31 2022-11-15 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于制备维生素a的方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2188193C2 (ru) 2002-08-27
EP0900785A3 (en) 2000-11-22
EP0900785A2 (en) 1999-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1246041C (zh) 固相亲核氟化作用
CN1183075C (zh) 苯衍生物及其制备方法
CN1227232C (zh) 非甾族糖皮质激素受体调节剂的制备方法
CN1553915A (zh) 制备六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法
CN1298711C (zh) 制备环氧三唑衍生物及其使用的中间体的方法
CN1117965A (zh) 取代的4-苯基-吡啶酮和4-苯基-2-烷氧基吡啶
CN1914147A (zh) 金刚烷衍生物及其制备方法
CN1215048A (zh) 维生素a相关的化合物及其生产方法
CN1482908A (zh) 吲哚并咔唑的相转移催化苷化方法
CN1347861A (zh) 羰基或羟基化合物的制备方法
CN1308332C (zh) 芳基醚的制备方法
CN1070403A (zh) 新的-β-咔啉衍生物及其制备和药物应用
CN1863808A (zh) 青霉烷晶体及其制备方法
CN1200917C (zh) 制备环丙基乙炔衍生物的方法
CN100337751C (zh) 应用锆催化剂羟基化β－二羰基化合物的方法
CN1082046C (zh) 2－(2－羟甲基苯基)乙酰胺衍生物的制备方法及其制备用中间体
CN1184109A (zh) 对映体纯环烷醇吲哚羧酸和氮杂吲哚羧酸和嘧啶并[1,2－a]－吲哚羧酸及其活性衍生物的制备方法
CN1185249C (zh) 在11位带有烃取代基的非芳香族雌激素甾族化合物
CN1383427A (zh) 制备n6－取代的脱氮杂一腺苷衍生物的方法
CN1162303A (zh) 制备烷氧基亚氨基乙酰胺衍生物的方法
CN1990450A (zh) 前列腺素f型衍生物的制造方法及新颖中间体
CN1102644A (zh) 缩合吡啶型甲羟戊酸内酯中间体及其制备方法
CN1466592A (zh) 17α-氟烷基甾体、其制备方法以及包含这些化合物的药物组合物
CN1184216C (zh) 制备5－氧代－7－氧杂双环[4.1.0]庚－3－烯－3－羧酸酯的方法
CN1208316C (zh) 生产视黄醇的方法和用于生产视黄醇的中间体化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication