CN1246041C - 固相亲核氟化作用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及放射性标记的示踪剂的新的固相生产方法，特别是用于生产18F标记的化合物，其适合用为正电子发射断面扫描照像(PET)的放射性示踪剂。本发明还包含采用了这些新方法的放射性试剂盒。

Description

固相亲核氟化作用
本发明涉及生产放射性标记的示踪剂的新固相方法，特别是18F标记的化合物的生产，所述18F标记的化合物适合用作正电子发射断层X射线照像法(PET)的放射示踪剂。本发明还包括采用了这些新方法的放射性试剂盒。
PET常用的放射性同位素18F，其半衰期较短，为110分钟。因此，需要尽快地合成和提纯18F标记的PET示踪剂，理想地是在临床应用的一小时之内。引入氟-18的标准合成方法较为缓慢并需要反应后的提纯步骤(例如通过HPLC)，这就意味着难于以良好的放射化学产率得到临床应用的18F标记的示踪剂。还需要自动化操作以保护操作人员不向辐射暴露。很多放射性氟化作用方法复杂，有必要进行简化以易于自动化操作。
本发明提供了生产18F标记的示踪剂的固相方法，该方法速度快并具有高放射性比度，并避免了耗时的提纯步骤，因此所得到的18F标记的示踪剂合用于PET。所述的固相法因其易于生产和较高生产率的优点而适宜于自动化操作。本发明还包括使用了所述方法的放射性试剂盒，因此为放射药剂师或临床医生提供了制备18F标记的示踪剂的便利装置。
在通常方面，本发明提供了18F标记的示踪剂的生产方法，该方法包含用18F-处理式(I)的与树脂结合的前体
固体载体-连接剂-X-示踪剂           (I)
来生产式(II)的经标记的示踪剂。
18F-示踪剂                        (II)
随着式(II)的18F标记的示踪剂从固相移入溶液中，所有未反应的前体仍保持与树脂结合并可以通过简单过滤来分离，因而避免了所需的例如通过HPLC的复杂提纯操作。可以通过例如离子交换色谱法除去过量的F-和/或除去有机溶剂来提纯式(II)的18F标记的示踪剂。得到的式(II)的18F标记的示踪剂可进一步制成可临床应用的含水制剂。
可用本发明方法进行18F标记的示踪剂的实例包括2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(FDG)，6-氟-L-多巴(FDOPA)，3’-脱氧-3’-氟胸苷(FLT)，2-(1，1-二氰基丙烯-2-基)-6-(2-氟乙基)-甲氨基-萘(FDDNP)，2-，5-，和6-氟(2(S)-氮杂环丁烯基甲氧基)吡啶，N-琥珀酰亚胺基-4-[18F]氟代苯甲酸盐(酯)([18F]-SFB)和多肽。在本发明的优选方面中，所生产的示踪剂选自FDG，FDOPA，FLT和FDDNP，并最优选FDG或FDOPA。
在式(I)的化合物中，X是能在所结合的示踪剂的特定位置上促进亲核取代的基团。X的实例包括以下式(Ia)中的-SO2O-，式(Id)中的I+或式(If)中的-N(C1-6烷基)2 +-。
在另一个方面，本发明提供了18F标记的示踪剂的生产方法，该方法包括用18F-对式(Ia)的与树脂结合的前体进行处理，
固体载体-连接剂-SO2-O-示踪剂                 (Ia)
来生产式(II)的经标记的示踪剂：
18F-示踪剂                (II)，
任选地进行以下步骤：
(i)通过例如离子交换色谱法除去过量的18F-；和/或
(ii)除去任何保护基团；和/或
(iii)除去有机溶剂，和/或
(iv)将得到的式(II)化合物制成水溶液。
在式(Ia)化合物中，所述示踪剂适合为FDG，FLT，FDDNP或其前体，其中一或多个官能团被保护，或是FDOPA的经活化的前体。最为适合地，式(Ia)化合物中的示踪剂是FDG或其前体。
如方案1所示，式(Ia)的化合物可以方便地从任何经磺酸官能化的商购树脂制备，如Merrifield Resin，NovaSynTG Bromo Resin，(溴甲基)苯氧基甲基聚苯乙烯或Wang Resin，其可以与氯化剂反应来得到相应的磺酰氯树脂。该反应通过树脂与例如五氯化磷、三氯化磷、草酰氯或亚硫酰氯在适当的惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙腈中进行，并在高温下加热一段时间。然后，可以用更多的该惰性溶剂洗涤以从树脂中除去过量的试剂。然后使磺酰氯树脂与示踪剂的醇类似物反应生成与树脂结合的式(Ia)前体。该反应可以如下实施：用所述醇在惰性溶剂中的溶液处理树脂，惰性溶剂为如氯仿，二氯甲烷，乙腈或四氢呋喃，其中含有非亲核的可溶性碱，如氢化钠或三烷基胺，例如三乙胺或二异丙基乙基胺。该反应可以在10-80℃的温度下进行，最好在室温下进行约1-24个小时。然后，可以通过用更多的惰性溶剂如氯仿，二氯甲烷或四氢呋喃洗涤的方式从固体载体中除去过量的醇和碱。
方案1
在式(I)和式(Ia)的化合物以及在以下本发明更多的方面中，所述“固体载体”可以是任何适合的固相载体，其不溶于在该方法中将用到的任何溶剂，但连接剂和/或示踪剂可与其以共价键方式结合。合用的固体载体的实例包括聚合物如聚苯乙烯(其可以是嵌段枝接的，例如与聚乙二醇)，聚丙烯酰胺，或聚丙烯或是涂布了这样的聚合物的玻璃或硅。固体载体可能的形式为小的不连续微粒如珠粒或栓剂，或是药筒内表面或微成型容器上的涂层。
在式(I)和式(Ia)化合物以及以下本发明的更多方面中，所述“连接剂”可以是任何适合的有机基团，其用来使固体载体与反应位点尽可能地隔开，以使反应活性最大化。适合地，该连接剂包含0-4个芳基(适合为苯基)和/或一个C1-6烷基或C1-6卤代烷基(适合为C1-6氟代烷基)，以及任选地包含1-4个其它官能团如酰胺基或胺磺酰基。此类连接剂的实例为固相化学领域的技术人员所熟知，包括：
Figure C0281275300121
其中，在每一种情况下，n是0-3的整数。
如本领域技术人员所知道的，有必要将示踪剂中的官能团保护起来，以避免在放射性标记过程中发生不希望的反应。可以采用保护基团化学的标准方法来实现此类保护。放射性标记完成后，可以通过同样是本领域中标准的简单方法除去任何的保护性基团。适当的保护与脱保护方法可参见例如Protecting Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，John Wiley & Sons Inc出版。
对式(I)或式(Ia)化合物的18F-处理可以通过采用任何适当的18F-源来进行，如Na18F，K18F，Cs18F，18F的氟化四烷基铵，18F的氟化四烷基鏻。为提高所述氟化物的反应活性，可以加入相转移催化剂如4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂二环[8，8，8]二十六烷并将反应在非质子溶剂中进行。这些条件提供了具有反应活性的氟化物离子。用18F-进行的处理适合在存在适当的有机溶剂的条件下，如乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，环丁砜，N-甲基吡咯烷二酮，在非极端温度，例如15℃-180℃，优选在高温下进行。反应一结束，即简便地将溶于溶剂中的式(II)的18F标记的示踪剂通过过滤从固相中分离出来。在本发明以下更多的特定方面中，将用到相同的氟化技术。
可以通过任何适当的方法将任何过量的18F-从18F示踪剂的溶液中除去，例如通过离子交换色谱法或固相吸收剂。合用的离子交换树脂包括BIO-RAD AG 1-X8或Waters QMA，合用的固相吸收剂包括氧化铝。可采用此类固相于室温下，在非质子溶剂中除去过量的18F-。
可以通过任何标准方法除去任何有机溶剂，如通过在真空条件下的高温蒸发作用或使惰性气体流如氮气或氩气流过溶液上方。
在使用18F示踪剂之前，适合于先将其进行制剂，例如通过将18F标记的示踪剂溶于无菌的等渗压盐溶液制成水溶液，其中可含有至多为10％的适当的有机溶剂如乙醇，或者适当的缓冲溶液如磷酸盐缓冲剂。可加入诸如抗坏血酸的其它添加剂以降低辐解作用。
在另外一个方面中，本发明提供了制备2-18F-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)的方法，该方法包含用18F-对式(Ib)的与固体载体结合的前体的处理：
其中P1b，P2b，P3b和P4b分别独立地为氢或保护基团；
以制备式(IIb)的经标记的示踪剂
其中P1b，P2b，P3b和P4b分别独立地为氢或保护基团；
任选地进行以下步骤：
(i)除去过量的18F-，例如通过离子交换色谱法；和/或
(ii)除脱保护性基团；和/或
(iii)除去有机溶剂；和/或
(iv)将得到的式(IIb)化合物制成水溶液。
在式(Ib)化合物中，连接剂优选为
Figure C0281275300143
或
Figure C0281275300144
其中n是 0-3，并更优选为
或
Figure C0281275300152
并且所述固体载体适合为聚苯乙烯树脂。
可以通过上述的标准方法除去式(IIb)化合物的任何保护性基团。在本发明这个方面的优选实施方案中，糖羟基被保护为酯，适当地为C1-6链烷酸酯，优选为乙酸酯，或保护为醚，优选为C1-6烷氧基甲基醚，或保护为缩醛。酯、缩醛或醚保护基团可以通过在例如酸或碱存在下的水解反应方便地除去。可以采用固体载体上的酸或碱催化剂进行此类的脱保护，这使得在脱保护后不必进行中和作用。
在另一个方面中本发明提供了制备3’-脱氧-3’-18F-氟胸苷(18F-FLT)，的方法，其包括用18F-对式(Ic)的与固体载体结合的前体的处理，
Figure C0281275300153
其中P1c和P2c分别独立地为氢或保护性基团；
以制备式(IIc)的经标记的示踪剂
其中P1c和P2c分别独立地为氢或保护性基团；
任选地进行以下步骤：
(i)除去过量的18F-，例如通过离子交换色谱法；和/或
(ii)除脱保护性基团；和/或
(iii)除去有机溶剂；和/或
(iv)将得到的式(IIc)化合物制成水溶液。
在本发明这个方面中，胸苷前体中的胺基和羟基官能团适当地采用上述的标准方法进行了保护。适当地，将胺基和羟基保护为酯，适当地为C1-6烷基酯，优选为酰基酯。可以通过在例如酸或碱存在下的水解反应方便地除去酯保护基团。这样的脱保护可以采用固体载体上的酸或碱催化剂来进行，这使得在脱保护后不必进行中和作用。
在式(Ic)化合物中，连接剂优选为
Figure C0281275300162
其中n为0-3。
在本发明的另一个方面中，式(Ia)化合物中的示踪剂可以是多肽或蛋白质，如包含2-1,000个氨基酸的多肽。
在本发明的另一个方面中，提供了制备6-L-18F-氟化多巴(18F-FDOPA)的方法，该方法包含用18F-对式(Ig)的与固体载体结合的前体进行处理，
Figure C0281275300171
其中P1g，P3g和P4g分别独立地为氢或保护性基团如叔丁氧基羰基；
以制备式(IIg)的经标记的示踪剂：
Figure C0281275300172
其中P1g，P3g和P4g分别独立地为氢或保护性基团如叔丁氧基羰基；
任选地进行以下步骤：
(i)除去过量的18F-，例如通过离子交换色谱法；和/或
(ii)将-C(O)CF3基团转化为羟基；和/或
(iii)除去任何的保护性基团；和/或
(iv)除去有机溶剂；和/或
(v)将得到的FDOPA制成水溶液。
在本发明的这个方面中，DOPA原料的羟基官能团可方便地保护为酯，适当地为C1-6链烷酸酯，优选为乙酸酯或碳酸酯如叔丁氧基羰基酯。可将酸官能团保护为C1-6烷基酯，优选为乙酯，以及胺基官能团可保护为酰胺，优选为甲酰胺或保护为氨基甲酸乙酯，优选为叔丁氧基羰基氨基甲酸乙酯。酯、甲酰胺和氨基甲酸乙酯保护基团可以通过存在例如酸或碱的条件下的水解反应方便地除去。可以采用固体载体上的酸或碱催化剂来进行此类的脱保护作用，这使得脱保护后不必进行中和。将-C(O)CF3基团转化为羟基，可以通过用氧化剂如间氯过苯甲酸进行处理，继之以弱酸性的水解。在本发明的这个方面中，特别合用的连接剂为：
以及固体载体适合为聚苯乙烯树脂。
在另外一个方面中本发明提供了制备2-(1，1-二氰基丙烯-2-基)-6-(2-氟乙基)-甲氨基-萘(FDDNP)的方法，该方法包括用18F-对式(Ih)的与固体载体结合的前体进行处理
以制备式(IIh)的经标记的示踪剂
任选地进行以下步骤：
(i)除去未反应的18F-，例如通过离子交换色谱法；和/或
(ii)除去有机溶剂；和/或
(iii)将得到的式(IIh)化合物制成水溶液。
在另一个方面中本发明提供了制备18F标记的示踪剂的方法，该方法包括用18F-对与固体载体结合的式(Id)前体进行处理，
        固体载体-连接剂-I+-示踪剂          (Id)
                          Y-
以制备式(IId)的经标记的示踪剂。
           18F-示踪剂                       (IId)
任选地进行以下步骤：
(i)除去过量的18F-，例如通过离子交换色谱法；和/或
(ii)除去任何的保护性基团；和/或
(iii)除去有机溶剂；和/或
(iv)将得到的式(IId)化合物制成水溶液。
在式(Id)化合物中，示踪剂适合为含有芳基的化合物如含有苯基的化合物，优选为经取代的苯环。这一个此类的优选方面中，该示踪剂为FDOPA。
可以从官能化的商购树脂如Merrifield Resin或Wang Resin方便地制备式(Id)化合物。适当地，将含有连接剂基团的羟基碘代芳基(如碘基苯酚)用无机碱如碳酸铯处理，然后加入树脂中，该树脂已用惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺进行了预溶胀，并使其在高温如30-80℃下进行反应。可以用更多的惰性溶剂洗涤树脂以除去过量试剂。得到的经碘基苯酚官能化的树脂接下来用乙酸根阴离子源(如乙酸，乙酸酐或乙酰氯)在氧化剂如过氧化氢存在下进行处理，以得到相应的二乙酰氧基碘代苯基官能化树脂。接下来在惰性溶剂如二氯甲烷中，在酸如盐酸、三氟甲烷磺酸或乙酸的存在下，搅拌该二乙酰氧基碘代苯基官能化树脂，该操作在示踪剂加入前于低温下进行，适当地为-40℃-10℃，适度官能化为硼酸或三烷基锡，后者可以在非极端温度下与树脂偶合。如同在前面的步骤中一样，所需的式(Id)化合物可通过过滤分离并用惰性溶剂洗涤。
在式(Id)化合物中，连接剂如以上所定义但应包含与I+相邻的芳基(适合为苯基)。优选的实例包括：
在式(Id)化合物中，Y-是阴离子，优选为三氟甲基磺酸根(triflate)阴离子。
在另外一个方面中本发明提供了制备6-L-18F-氟化多巴(18F-FDOPA)的方法，该方法包括用18F-对式(Ie)的与固体载体结合的前体进行处理：
其中P1e，P2e，P3e和P4e分别独立地为氢或保护性基团且Y-是阴离子如trifla te；
以制备式(IIe)的经标记的示踪剂：
Figure C0281275300211
其中P1e，P2e，P3e和P4e分别独立地为氢或保护性基团；
任选地进行以下步骤：
(i)除去过量的18F-，例如通过离子交换色谱法；和/或
(ii)除去任何的保护性基团；和/或
(iii)除去有机溶剂；和/或
(iv)将得到的式(IIe)化合物制成水溶液。
在本发明的这个方面中，DOPA原料中的羟基，胺基和酸官能团可方便地保护为酯，适当地为C1-6烷基酯，优选为酰基酯如叔丁氧基羰基酯，或保护为醚优选为C1-6烷基醚，或保护为酰胺。这些保护基团可通过例如酸或碱的存在条件下的水解反应方便地除去。这样的脱保护作用可通过采用固体载体上的酸或碱催化剂来进行，这使得在脱保护后不必进行中和。
在式(Ie)化合物中，优选的连接剂基团与对式(Id)化合物的描述相同且所述固体载体适合为聚苯乙烯树脂。
在另外一个方面中本发明提供了制备2-，5-或6-氟-3(2(S)-氮杂环丁烯基甲氧基)吡啶的方法，该方法包括用18F-对式(If)的与固体载体结合的前体进行处理：
Figure C0281275300221
其中基团Rf分别独立地选自C1-6烷基；
以制备式(IIf)的经标记的示踪剂。
Figure C0281275300222
任选地进行以下步骤：
(i)除去过量的18F-，例如通过离子交换色谱法；和/或
(ii)除去有机溶剂；和/或
(iii)将得到的式(IIf)化合物制成水溶液。
式(I)中的一些化合物是新型的，因此构成了本发明的另一个方面。因此，例如式(Ia)化合物，特别是式(Ib)、(Ic)、(Ig)和(Ih)的那些化合物，以及式(Id)化合物，特别是如上所定义的式(Ie)的那些化合物，形成了本发明独立的各个方面。
如上所述，此类制备18F标记的示踪物的固相法的优点包括该方法的相对速度，简化的提纯方法和易于实施自动化—所有这些意味着所述方法合用于制备用于PET的18F标记的示踪剂。因此，本发明提供了式(II)或(IIa-IIh)的18F标记的示踪剂的生产方法的在PET中应用。
便利地，所述与固体载体结合的式(I)前体可以作为试剂盒的一部分提供给放射性药物学。该试剂盒可包含一个药筒，可将该药筒插入一个经适当改造的自动化合成器中。除与固体载体结合的前体以外，该药筒可以包含去除不需要的氟化物离子的柱子，以及与之相连的适当的容器，以使反应混合物蒸发并使产物按需要进行配制。与试剂和溶剂以及合成所需的其它耗材一起，还可以包括一张装有软件的光盘，该软件使所述合成器在满足顾客对于放射活性浓度、体积、传递时间等方面要求的方式下运行。
方便地，试剂盒的所有部分均是一次性的，以使运行之间污染的可能性最小化以及可以无菌化并保证质量。
本发明进一步提供了用于制备用于PET的18F标记的示踪剂的放射性试剂盒，其包含：
(i)装有式(I)或(Ia-Ih)化合物的容器；和
(ii)用18F-源洗脱该容器的装置；
(iii)用来除去过量18F-的离子交换药筒；和任选地
(iv)用于对得到的式(II)或(IIa-IIh)产物进行固相脱保护的药筒。
本发明还提供了用于制备用于PET的18F标记的示踪剂的放射性试剂盒的药筒，该药筒包含：
(i)装有式(I)或(Ia-Ih)化合物的容器；和
(ii)用18F-源洗脱该容器的装置。
在本发明的另一个方面，提供了获得诊断用PET图像的方法，该方法包括使用上述的放射性试剂盒或用于放射性试剂盒的药筒的步骤。
现在通过以下实施例说明本发明。
在这些实施例中，所用缩写符号如下：
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
W/V：重量/体积
h：小时
tlc：薄层色谱法
THF四氢呋喃
eq：当量
实施例
实施例1.2[18F]-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(FDG)的合成
中间体1
甲基-4，6-O-苯亚甲基-3-乙氧基-甲基α-D-吡喃甘露糖苷的制备
步骤1：甲基-4，6-O-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷的合成
Figure C0281275300241
按照Evans文献，M.E.Carbohydrate Research(1972)，21(3)，473-5，在1升的圆底烧瓶中，用α，α-二甲氧基甲苯39.0克(257毫摩尔)和甲苯磺酸一水合物100毫克处理在DMF(200毫升)中的甲基-α-D-吡喃型葡萄糖苷(Aldrich，257毫摩尔)。所述烧瓶与Buch i连接，并进行抽真空和旋转。将烧瓶下降至65℃的水浴中并使DMF轻度回流进蒸汽导管中但不将其蒸出。然后将水浴温度升高到100℃并从反应物中蒸出DMF。当对反应物的蒸馏结束后，将反应冷却并用碳酸氢钠(5克)在水(750毫升)和乙醇(250毫升)中的溶液进行处理。将反应在水浴中加热到95℃，并进行搅拌直至产品被细致分散。然后将反应冷却至4℃，将过滤出来的产物用水彻底洗涤并在真空中干燥。
熔点：207-208.5
步骤2：甲基4，6-O-苯亚甲基-3-乙氧基甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷的制备
在室温下，将甲基-4，6-O-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(19.2克，68毫摩尔)，乙氧基氯代甲烷(9.7克，81.6毫摩尔)和氢氧化四丁基铵(5毫升40％W/V溶液)在二氯甲烷(150毫升)中与10％氢氧化钠水溶液(200毫升)一起进行强力搅拌。5小时后，用加入了氢氧化四丁基铵(5毫升40％W/V溶液)的新的10％氢氧化钠水溶液(200毫升)置换水相，持续快速地搅拌过夜。将分离的有机相用硫酸钠进行干燥并在真空中蒸发。通过与钼酸铈铵(见上面)一起喷雾将残余物在硅石上展开的薄层色谱(40-60己烷-乙酸乙酯为2∶1)显示存在三种新的烷基化产物。在40-60己烷-乙酸乙酯从2∶1-1∶1的梯度变化中，在硅石(1KG，干重)上展开的色谱得到3个级分，NMR显示它们是：
级分1：甲基-2，3-二乙氧基甲基4，6-O-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷
级分2：甲基-2-乙氧基甲基4，6-O-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷
级分3：甲基-3-乙氧基甲基4，6-O-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷
步骤3：甲基2酮-3-乙氧基甲基4，6-O-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷的制备
Figure C0281275300252
在室温下用二甲亚砜(50亳升)和乙酸酐(25毫升)处理甲基4，6-O-苯亚甲基-3-乙氧基甲基α-D-吡喃葡萄糖苷(3克，8.0毫摩尔)24小时，直至用钼酸铈铵展开的薄层色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)判断反应已经完成。然后用乙醚(200毫升)将溶液稀释，并用10％碳酸钾溶液进行冲洗以水解过量的乙酸酐。将醚层分离并用水(100亳升)洗涤。将醚层分离，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩得到结晶态固体。在乙醚/汽油中重结晶得到1.5克甲基2氧代-3-乙氧基甲基4，6-O-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷。
步骤4甲基4.6-O-苯亚甲基-3-乙氧基甲基α-D-吡喃甘露糖苷的制备
Figure C0281275300261
在室温于连续搅拌下用硼氢化钠(200毫克，5.3毫摩尔)处理甲醇(50毫升)和THF(10亳升)中的甲基2酮3-乙氧基甲基4，6-O-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(0.5克，1.3毫摩尔)。将反应物在真空中浓缩成胶状，并将产物在乙酸乙酯(50毫升)和10％碳酸钾水溶液(50毫升)中分配。分离乙酸乙酯溶液，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩得到甲基3-乙氧基甲基4，6-O-苯亚甲基-α-D-吡喃甘露糖苷。
实施例1(i)全氟丁烷-1，4-二磺酰氯的制备
(按照Weiming Qiu和Donald f.Burton的方法，Journal offluorine Chemistry，60(1993)93-100。)
将1，4-二碘全氟丁烷(I(CF2)4I)(24.14克，53.2毫摩尔)，连二亚硫酸钠Na2S2O4(24克，117.2毫摩尔)和碳酸氢钠NaHCO3(12.8克，152.4毫摩尔)在水H2O(36毫升)/乙腈CH3CN(36毫升)中形成的混合物在室温下搅拌2小时。进行过滤，在减压下浓缩滤液以除去乙腈。向残余物中加入水(100毫升)。对得到的溶液强力搅拌并用氯气Cl2在0℃下处理直至I2的颜色消失。加入二氯甲烷CH2Cl2(100毫升)，然后强力震荡混合物。将有机相分离，用CH2Cl2对水溶相进行萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤并用硫酸钠Na2SO4干燥，浓缩得到蜡状的黄色结晶固体。(15.4克，74％)。用己烷重结晶得到的灰白色针状的全氟丁烷-1，4-二磺酰氯。
19F NMR(CDCl3，CFCl3参比)δ：-104.4，-119.1。
实施例1(ii)全氟丁烷-1，4-二磺酸二钾的制备
Figure C0281275300271
在85℃-90℃下，向氢氧化钾KOH(9.8克，5eq)在水H2O(19毫升)中的溶液中逐渐加入全氟丁烷-1，4-二磺酰氯(14克，35毫摩尔)并搅拌。加料结束后，在相同的温度下持续反应4小时，然后冷却过夜。进行过滤并用少量冷水洗涤固体，在真空中干燥得到的全氟丁烷-1，4-二磺酸二钾。
19F NMR(CD3OD，CFCl3参比)δ：-114.00，-120.11。
实施例1(iii)全氟丁烷-1，4-二磺酸的制备
(按照描述于Ffed E.Behr.的美国专利4,329,478中的方法)
Figure C0281275300272
将全氟丁烷-1，4-二磺酸二钾(15克，34.2毫摩尔)溶于热水(100毫升)中。将其加到Amberlyst 15树脂(40×4cm)的离子交换柱上，该柱子预先已经用过量的6N HCL洗涤并用蒸馏水漂洗。然后用蒸馏水缓慢地洗涤该柱子，收集最初得到的300毫升水溶液。在真空中浓缩溶液，在80℃于减压下干燥残余物得到全氟丁烷-1，4-二磺酸。(11.0克，30毫摩尔，88％)。
1H NMR(CDCl3)：8.00
18F NMR(CDCl3，CFCl3参比)δ：-114.7，-121.3。
实施例1(IV)全氟丁烷-1，4-二磺酸酐的制备
(按照描述于Fred E.Behr.的美国专利4,329,478中的方法)。
Figure C0281275300281
将全氟丁烷-1，4-二磺酸(11.0克，约30毫摩尔)与P2O5(40克，约10eq)和沙子混合。将混合物加热至140-180℃，并在减压下蒸馏，采用干冰冷却的收集器得到粗产物(5.12克)。再蒸馏得到纯全氟丁烷-1，4-二磺酸酐。
18F NMR(CDCl3，CFCl3参比)δ：-105.7，-121.8。
实施例1(V)PS-4-(苯甲基-乙基-氨磺酰)八氟-丁烷-1-磺酸的合成
Figure C0281275300282
向部分聚苯乙烯树脂(Novabiochem，Novasyn树脂)(202毫克)中加入全氟丁基-1，4-环状-磺酸酐(116毫克，5Eq)，该聚苯乙烯树脂已预先在二氯甲烷(2毫升)中溶胀，然后在另外的等分部分二氯甲烷(2毫升)中悬浮。接下来加入二异丙基乙胺(0.174毫升)并在室温下搅拌悬浮体过夜。过滤除去溶剂，连续地加入二氯甲烷(5毫升)，甲醇(5毫升)，DMF(5毫升)，水(5毫升)，甲醇(5毫升)和二氯甲烷(5毫升)洗涤树脂并过滤。得到的树脂接下来用NaOH(1M)在THF/水中的溶液(2×2ml)进行处理，然后连续用甲醇(5毫升)，二氯甲烷(5毫升)和甲醇(5毫升)逐份再次进行洗涤。然后在高度真空下干燥该树脂。
凝胶相19F NMR(参照CFCl3，300K)：δ-121.0，-114.8-113.4。
实施例1(vi)PS-4-(苯甲基-乙基-胺磺酰)八氟-丁烷-1-磺酰氯的合成
Figure C0281275300291
将一部分用上述实施例1(V)中方法制备的树脂用二氯甲烷(2毫升)溶胀，然后连续地用HCl(1M)在THF/水中的溶液(10×5毫升)洗涤得到游离的磺酸。连续地用二氯甲烷，甲醇和THF在真空干燥前洗涤该树脂。
然后在二氯甲烷中悬浮该树脂，并向其中加入过量的常用氯化剂如五氯化磷，三氯化磷或亚硫酰氯。搅拌悬浮体2小时，之后过滤，然后用二氯甲烷和THF洗涤树脂。
实施例1(vii)经保护的吡喃甘露糖树脂的合成
向部分按以上实施例1(vi)中的描述制备的树脂中加入中间体1在THF中的溶液，该树脂已预先在THF中溶胀。向其中加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，并将悬浮体搅拌过夜。过滤后，用二氯甲烷和THF连续地洗涤树脂，然后在真空下干燥。
实施例1(viii)放射性氟化作用制备[18F]-FDG
向装在药筒中的部分树脂(按实施例1(vii)中的描述制备)中加入kryptofix、碳酸钾和[18F]-氟化物在干燥乙腈中的溶液。用10分钟将悬浮体加热至85℃，然后过滤出溶液。然后使该溶液通过C18固相萃取药筒并用水洗涤以除去乙腈、kryptofix和碳酸钾。加入更多乙腈将药筒中的放射性氟化产物洗涤到0.1M HCl溶液中。将该溶液加热5分钟，然后中和并进行分析。
实施例22-(1，1-二氰基丙烯-2-基)-6-(2-[18F]-氟乙基)(甲氨基)-萘(FDDNP)的合成
实施例2(i)PS-4-(苯甲基-乙基-胺磺酰)-丁烷-1-磺酰氯的合成
Figure C0281275300311
将过量的1，4-丁烷-二磺酰氯在二氯甲烷中的溶液和过量的三乙胺一起加入树脂在二氯甲烷(5毫升)中溶胀形成的悬浮体中。在室温下搅拌该悬浮体过夜。过滤后，连续地用二氯甲烷，甲醇，THF，水，甲醇和另外一份二氯甲烷洗涤树脂。在最终的洗涤后于真空下干燥树脂。
实施例2(ii)-2-(1，1-二氰基丙烯-2-基)-6-(2-乙基)-(甲氨基)-萘树脂的合成
Figure C0281275300312
向上述树脂溶胀于二氯甲烷(2毫升)形成的悬浮体中加入过量的2-(1，1-二氰基丙烯-2-基)-6-(2-羟乙基)-甲氨基)-萘在二氯甲烷中的溶液与过量的三乙胺。该悬浮体在室温下搅拌过夜。过滤后，连续用二氯甲烷和THF洗涤树脂。在最终洗涤后，在真空下干燥树脂。
实施例2(iii)-放射性氟化作用制备[18F]-FDDNP
向部分放置在药筒内的树脂中加入kryptofix、碳酸钾和[18F]-氟化物在干燥的乙腈中的溶液。将悬浮体在85℃下加热10分钟，然后过滤出该溶液。用乙腈(1毫升)洗涤树脂并将所有成分收集在一起，然后在配制前将溶剂蒸发掉。
实施例3-[18F]-氟苯的合成
实施例3(i)PS碘-苯基苯甲醚的合成
Figure C0281275300321
向Wang Resin在DMF(2毫升)中预溶胀形成的悬浮体中加入碳酸铯和碘代苯酚在DMF中的溶液。在60℃搅拌混合物3小时，然后使其在室温下过夜。过滤后，连续地用甲醇，二氯甲烷，DMF和THF洗涤树脂并在高度真空下彻底干燥之。
实施例3(ii)PS二乙酰氧基-碘-苯基苯甲醚的合成
Figure C0281275300322
将上述的树脂悬浮体用4∶1比例的乙酸酐和过氧化氢(参见S.Ficht，Tetrahedron，57(2001)4863的方法)在40℃下处理过夜。然后过滤树脂并用甲醇彻底洗涤，接下来在高度真空下彻底干燥。
实施例3(iii)PS(苯基)(4-苯基苯甲醚)碘鎓triflate的合成
Figure C0281275300331
在-30℃的温度下用15分钟向树脂在二氯甲烷中的悬浮体中滴加三氟甲烷磺酸。然后将混合物用15分钟加温至0℃，然后在室温下搅拌过夜。接下来将悬浮体冷却至-30℃并加入苯基硼酸，搅拌该悬浮体1小时，然后加温至室温并进一步搅拌过夜。接下来过滤混合物并用二氯甲烷和乙醚彻底洗涤，然后在真空下干燥。
实施例3(iv)放射性氟化作用制备[18F]氟苯
向放置在药筒中的部分树脂中加入kryptofix、碳酸钾和[18F]-氟化物在干燥的乙腈中的溶液。用10分钟将悬浮体加热至85℃后滤出溶液。用乙腈(1毫升)洗涤树脂并收集所有成分，然后在配制前蒸掉溶剂。

Claims (16)

1.生产18F标记的示踪剂的方法，其包括用18F-处理式(I)的与树脂结合的前体
固体载体-连接剂-X-示踪剂              (I)
其中X是能在所结合的示踪剂的特定位点上促进亲核取代的基团，其选自-SO2-O-、I+和-N(C1-6烷基)2 +-；
以生产式(II)的经标记的示踪剂：
18F-示踪剂                           (II)。
2.权利要求1的生产18F标记的示踪剂的方法，其包含用18F-处理式(Ia)的与树脂结合的前体：
固体载体-连接剂-SO2-O-示踪剂          (Ia)
以生产式(II)的经标记的示踪剂：
18F-示踪剂                           (II)，
任选地进行以下步骤：
(i)除去过量的18F-，例如通过离子交换色谱法；和/或
(ii)除去任何的保护性基团；和/或
(iii)除去有机溶剂；和/或
(iv)将得到的式(II)化合物制成水溶液。
3.权利要求1或2的方法，用于生产2-18F-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)，其包括用18F-处理式(Ib)的与固体载体结合的前体：
其中P1b，P2b，P3b和P4b分别独立地为氢或保护性基团；
以生产式(IIb)的经标记的示踪剂：
Figure C028127530003C2
其中P1b、P2b、P3b和P4b分别独立地为氢或保护性基团；
任选地进行以下步骤：
(i)除去过量的18F-，例如通过离子交换色谱法；和/或
(ii)除脱保护性基团；和/或
(iii)除去有机溶剂；和/或
(iv)将得到的式(IIb)化合物制成水溶液。
4.权利要求1或2的方法，用于生产3’-脱氧-3’-18F-氟胸苷(18F-FLT)，其包含用18F-处理式(Ic)的与固体载体结合的前体：
Figure C028127530003C3
其中P1c、P2c分别独立地为氢或保护性基团；
以生产式(IIc)的经标记的示踪剂：
Figure C028127530004C1
其中P1c、P2c分别独立地为氢或保护性基团；
任选地进行以下步骤：
(i)除去过量的18F-，例如通过离子交换色谱法；和/或
(ii)除脱保护性基团；和/或
(iii)除去有机溶剂；和/或
(iv)将得到的式(IIc)化合物制成水溶液。
5.权利要求1或2的方法，用于生产2-(1，1-二氰基丙烯-2-基)-6-(2-氟乙基)-甲氨基-萘(FDDNP)，其包括用18F-处理式(Ih)的与固体载体结合的前体：
Figure C028127530004C2
以生产式(IIh)的经标记的示踪剂：
任选地进行以下步骤：
(i)除去未反应的18F-，例如通过离子交换色谱法；和/或
(ii)除去有机溶剂；和/或
(iii)将得到的式(IIh)化合物制成水溶液。
6.权利要求1的生产18F标记的示踪剂的方法，其包括用18F-处理式(Id)的与固体载体结合的前体：
Figure C028127530005C1
其中Y-是阴离子，
以生产式(IId)的经标记的示踪剂，
18F-示踪剂                            (IId)
任选地进行以下步骤：
(i)除去过量的18F-，例如通过离子交换色谱法；和/或
(ii)除去任何的保护性基团；和/或
(iii)除去有机溶剂；和/或
(iv)将得到的式(IId)化合物制成水溶液。
7.权利要求6的生产18F标记的示踪剂的方法，其中Y-是三氟甲基磺酸根阴离子。
8.权利要求1或6的方法，用于生产6-L-18F-氟化多巴(18F-FDOPA)，其包括用18F-处理式(Ie)的与固体载体结合的前体：
其中P1e、P2e、P3e和P4e分别独立地为氢或保护性基团，且Y-是阴离子；
以生产式(IIe)的经标记的示踪剂：
Figure C028127530006C1
其中P1e、P2e、P3e和P4e分别独立地为氢或保护性基团；
任选地进行以下步骤：
(i)除去过量的18F-，例如通过离子交换色谱法；和/或
(ii)除去任何的保护性基团；和/或
(iii)除去有机溶剂；和/或
(iv)将得到的式(IIe)化合物制成水溶液。
9.权利要求8的方法，用于生产6-L-18F-氟化多巴(18F-FDOPA)，其中Y-是三氟甲基磺酸根阴离子。
10.权利要求1或2的方法，用于生产用于PET中的式(II)的18F-标记的示踪剂。
11.式(Ib)的化合物
Figure C028127530006C2
其中P1b、P2b、P3b和P4b分别独立地为氢或保护性基团。
12.式(Ic)的化合物
Figure C028127530007C1
其中P1c和P2c分别独立地为氢或保护性基团。
13.式(Ih)的化合物：
Figure C028127530007C2
14.式(Ie)的化合物：
Figure C028127530007C3
其中P1e、P2e、P3e和P4e分别独立地为氢或保护性基团，且Y-是阴离子。
15.用来制备用于PET中的18F标记的示踪剂的放射性试剂盒，其包含：
(i)装有权利要求1-9中任何一项所定义的式(I)或(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(Ih)化合物的容器；和
(i)用18F-源洗脱该容器的装置；
(iii)用于除去过量的18F-的离子交换药筒；和任选地
(iv)用于为所得到的权利要求1-9中任何一项定义的式(II)或(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIh)产物进行固相脱保护作用的药筒。
16.用来制备用于PET的18F标记的示踪剂的放射性试剂盒的药筒，其包含：
(i)装有权利要求1-9中任何一项所定义的式(I)或(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(Ih)化合物的容器；和
(ii)用18F-源洗脱该容器的装置。
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