CN1267672A

CN1267672A - 亚胺正离子型多肽缩合剂及其合成

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Publication number: CN1267672A
Application number: CN 99113545
Authority: CN
Inventors: 李鹏; 徐杰诚
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 1999-03-18
Filing date: 1999-03-18
Publication date: 2000-09-27
Anticipated expiration: 2019-03-18
Also published as: CN1107676C

Abstract

本发明涉及一种亚胺正离子型多肽缩合剂及其合成。其分子通式为右式，其是由相应的酰胺首先在－30℃－0℃下与氯化试剂反应,然后在－10℃－－50℃下滴加稳定剂的有机溶剂后,再进一步与活化组分反应得到;该缩合剂无论在反应活性方面,还是在用于肽的合成时产品的消旋程度方面都远远优于目前已开发出的脲正离子和磷正离子型缩合剂,既能用于液相合成中也能用于固相合成中,而且合成简便,原料廉价易得,在室温下稳定,使用方便等诸多优点,可广泛应用于多肽酰胺、酯及活化酯的合成。

Description

亚胺正离子型多肽缩合剂及其合成

本发明涉及一种多肽缩合剂及其合成方法，即亚胺正离子型多肽缩合剂及其合成。

肽合成的最方便的方法是将羧基部分和氨基部分混合，在缩合剂作用下中间体不经分离而直接进行反应，这样就毋需预先制备混合酸酐和活化酯。特别是在固相合成中，目前真正能实用的仍为缩合剂法。在缩合剂法中，迄今普遍使用，应用最广的为二环己基碳二亚胺(DCCI)法。DCCI是Sheehan和Hess1955年首先用于肽合成中的，但DCCI作缩合剂会产生很多副反应，如反应过程中会形成N-酰基脲副产，发生消旋。如D.R.Detar，R.Silverstein，F.F.Rogers，.J.Am.Chem.Soc.，1966，88，1024.和D.R.Detar，R.Silverstein，J.Am.Chem.Soc.，1966，88，1020.中报道的DCCI活化Asn和Gln时，还能引起ω-酰胺基脱水形成氰基的副反应。DCCI法的另一个缺点是反应生成的N，N’-二环己基脲DCU在大多数有机溶剂中溶解度很小，有时会混在产物中而很难除尽。为此人们在DCCI的结构上进行了改进，发展了一些水溶性的碳二亚胺，如N-cyclohexyl-N’-(4-diethylaminocyclohexyl)-carbodiimide，N-cyclohexyl-N’-[2-(4-methyl morpholini)-ethyl]carbodiimide tosylate和N-ethyl-N’-(3-dimethyl aminopropyl)-carbodiimide来代替DCCI，但都未得到广泛的应用。

近年来开发出的磷正离子和碳正离子型缩合剂具有较好的性能。自1975年，Castro等人合成了BOP试剂以来，以1-羟基苯并三唑HOBt为活化酯的磷正离子型和碳正离子型试剂迅速发展，如Coste，J.，Le-Nguyen，D.And Castro，B.，Tetrahedron Lett.，1990，31，205等文献中报道了PyBOP，HBTU，HBPyU，HBPipU，HBMDU，HBMTU等以HOBt为活化酯的缩合剂。

但在这类试剂中，除BOP和HBTU在合成中已被应用外，其余的试剂都未被普遍使用。而BOP和HBTU也存在一些缺点，如在文献Rowell，R.M.，Appl.Biochem.Biotechnol，1984，9，447；Oustrin，M.L.，Moisand，C.，Cros，M.L.and Bonnefoux，J.，Ann.Pharm.Fr.，1972，30，685；Moisand，A.，Moisand，C.and Pitet，G.，Ann.Pharm.Fr.，1970，28，575中指出在制备和使用BOP时，会遇到有致癌毒性的六甲基磷酰三胺。HBTU也有同样的问题，在制备和使用过程中，遇到的四甲基脲素也是具有细胞毒的物质。产生消旋也是这类试剂的一个缺点。在young’s test中，Chen，S.Q.andXu，J.C.，Tetrahedron Lett.，1992，33，647-650用BOP试剂发现有39.8％的消旋产物，而HBTU试剂也有25.4％的消旋产物。Galpin，I.J.，Gordon，P.F.，Ramage，R.and Thorpe，W.D.，Tetrahedron，1976，32，2417中Galpin等人报道在用BOP缩合Z-Gly-Ala-OH和H-Leu-OCH₂Ph的过程中有29％的消旋，Steinauer，R.，Chen，F.M.F.and Benoiton，N.L.，Int.J.Peptide Protein Res.，1989，34，295中Steinauer等人认为BOP试剂由于本身的消旋程度而导致在肽的片段缩合中不适合性。

近年来，人们又开发了一些基于7-氮杂-1-羟基苯并三唑HOAt的磷正离子型和碳正离子型缩合剂，如Albericio，F.，Cases，M.，Alsina，J.，Triolo，S.A.，Carpino，L.A.and Kates，S.A.，Tetrahedron Lett.，1997，38，4853；Carpino，L.A.，El-Faham，A.，Minor，C.A.and Albericio，F.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1994，201；Angell，Y.M.，Thomas，T.L.and Rich，D.H.，Peptides：Chemistry，structure and Biology，Pravin，T.P.，Kaumaya andHodges，R.S.(Eds)，MayflowerScientific Ltd.，1996，p88；等中公开的AOP，PyAOP，HATU，HAPipU，HAPyU，HAMDU，HAMTU等试剂。此类试剂虽较相应的基于HOBt的缩合剂具有较高的活性和较小的消旋，但制备较困难，稳定性较差，价格也比较昂贵，因此亦未被广泛应用。Carpino，L.A.，J.Am.Chem.Soc，1993，115，4397；Raman，P.，Stokes，S.S.，Angll，Y.M.，Flentke，G.R.and Rich，D.H.，J.Org.Chem.，1998，63，5734；Angll，Y.M.，Thomas，T.L.，Flentke，G.R.and Rich，D.H.，Am.Chem.Soc.，1995，117，7279中主要是将HOAt作为添加剂与DIPCDI，DCC等缩合剂联合使用。

Carpino，L.A.，El-Faham，A.，Minor，C.A.and Albericio，F.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1994，201中证明了碳正离子型缩合剂与相应的磷正离子型缩合剂相比具有更高的活性。目前基于HOBt或HOAt的碳正离子型缩合剂均为脲正离子类型，其结构通式如下：

A＝PF₆ ^-，BF₄ ^-；X＝C，N；R₁，R₂＝alkyl

由于碳正离子邻位两个含有孤对电子的氮原子的存在，对此碳正离子具有极大的稳定作用，并且分子主要氮正离子形式存在，但由于碳正离子是此类缩合剂参与形成酰胺键的反应时的反应中心，因此人们习惯称此类缩合剂为碳正离子型缩合剂。

由于两个氨基取代基造成的两个等价的共振结构导致此类化合物的稳定，也可以说是钝化Wijkmans，J.C.H.M.，Blo k，F.A.A.，van derMarel，G.A.，van Boom，J.H.and Bloemhoff，W.，Tetrahedron Lett.，1995，36，4643；Wijkmans，J.C.H.M.，Kruijtzer，A.W.，van derMarel，G.A.，van Boom，J.H.and Bloemhoff，W.，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1994，113，394中在活化酯部分引入三氟甲基，硝基等吸电子取代基来提高缩合剂的活性。我们试探将脲正离子缩合剂中的一个氨基用烷基、芳基甚至氢取代来进一步提高缩合剂的活性，为此，设计并合成了一类新型的亚胺正离子型缩合剂。

本发明的目的就是提供一类新型的亚胺正离子型多肽缩合剂，其分子通式为：其中R₁，R₂，R₃＝H，C_nH_2n+1(n＝1-5)，苯基，取代苯基。R₄＝

其中R₅，R₆＝CF₃，NO₂，X＝CH，N；其中R₇，R₈＝H，C_nH_2n+1，COOEt，COOR，CF，NO₂； R₉、R₁₀＝NO₂、CF₃；

A＝SbCl₆，SbF₆，CF₃SO₃，PF₆，BPh₄，BF₄。

本发明还提供了此类缩合剂的合成方法，即由相应的酰胺首先在-30℃-0℃下与氯化试剂反应，然后在-10℃--50℃下滴加稳定剂的有机溶剂反应后，再进一步与活化组分反应得到相应的缩合剂，反应式如下：

其中氯化试剂为：Cl₃COCOOCCl₃，POCl₃，SOCl₂，ClCOCl，ClCOCOCl；稳定剂为：SbCl₅，AgSbF₆，KPF₆，NaBPh₄，AgBF₄，CF₃SO₃Na；有机溶剂为极性非质子性溶剂；活化组分为含有羟基的活性组分，即KR₄或HR₄+有机碱，其中R₄

其中R₅，R₆＝CF₃，NO₂，X＝CH，N；

其中R₇，R₈＝H，C_nH_2n+1，COOEt，COOR，CF₃，NO₂；

R₉、R₁₀＝NO₂、CF₃；

有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺，吡啶，N-甲基吗啡啉，N-甲基咪唑。

本发明所提供的新型亚胺正离子型多肽缩合剂无论在反应活性方面，还是在用于肽的合成时产品的消旋程度方面都远远优于目前已开发出的脲正离子和磷正离子型缩合剂。既能用于液相合成中也能用于固相合成中。此外这类缩合剂还具有合成简便，原料廉价易得，室温下稳定，使用方便等诸多优点，是一类新型的反应性能和应用性能均十分优良的，值得进一步研究开发与广泛应用的缩合剂。

以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：

实施例1

在0℃下，向N-甲基吡咯烷酮(0.96ml，10mmol)的10mlCH₂Cl₂溶液中滴加三光气(0.989g，3.333mmol)的5ml CH₂Cl₂溶液，室温反应后，冷却至-20℃滴加SbCl₅(1.22ml，9.524mmol)的10mlCHCl₃溶液，低温反应1-3小时，过滤，得中间体。

将中间体(3.9g，8.605mmol)溶于30ml干燥乙腈中，搅拌冷却至-30℃，加入1-羟基苯并三唑钾盐(1.49g，8.605mmol)，低温反应后，撤去冷浴，室温反应2-4小时，过滤，滤液浓缩至结晶状固体析出，产品为黄色结晶状固体BOMP。总得率为80％。

M.p.165-166℃(dec.)；

¹H NMR(300MHz，[D₆]acetone，25℃，TMS)：δ＝7.34-7.95(m，4H，aryl)，3.48(t，³J(H，H)＝7Hz，2H，α-CH₂)，2.83(s，3H，CH₃)，2.39(t，³J(H，H)＝8Hz，2H，γ-CH₂)，1.98-2.09(m，2H，β-CH₂)；

IR(KBr)：ν＝1655，1496，1479，1445，1165，1066，763，640cm^-1；FABMS：217[M-SbCl₆ ^-]；

elemental aralysis calad for C₅H₉Cl₇NSb：

C 23.94，H 2.36，N 10.15；found：C 23.83，H 2.13，N 10.24.

实施例2

首先将N，N-二甲基甲酰胺与三光气或POCl₃作用得到一亚胺正离子的氯离子盐，再直接向反应体系中滴加五氯化锑的氯仿溶液即得到亚胺正离子的六氯化锑盐MCMI(Dimethylchloromethaniminiumhexachloroantimonate)。然后，MCMI再与等当量的1-羟基苯并三唑钾盐反应而得到产物BOMI(benzotriazol-1-yloxy-N，N-dimethylmethaniminium hexachloroantimonate)，总得率为76％。

mp 152-153℃(dec.).

¹H-NMR(CD₃COCD₃)：δ7.99(1H，s α-H)，7.95-7.45(4H，m，aryl)，2.97(3H，s，CH₃)，2.81(3H，s，CH₃).

Anal.Calcd.for C₉H₁₁Cl₆N₄OSb：C，20.54；H，2.09；N，10.65.Found：C，20.78，H，2.12；N，10.63.

实施例3

合成路线同实施例1，反应试剂和反应条件及合成示意图如下，反应产物为BPMP(1H-Benzotriazol-1-yloxy)phenylmethylenepyrrolidinium hexachloroantimonate)，反应总得率为80％。

反应试剂及反应条件：i.PhCOCl，NEt₃，CH₂Cl₂，-

50℃→r.t.，1hr.；ii.a.Cl₃COCOOCCl₃，CH₂Cl₂，

r.t.，1hr.；b.SbCl₅/CHCl₃，-30℃，1.5hr.；iii.KOBt，

CH₃CN，-30℃→r.t.，3hr.

BPMP的数据：

M.p.93-94℃(dec.)；

¹H NMR(300MHz，[D₆]acetone，25℃，TMS)：δ＝7.34-7.97(m，9H，aryl)，3.57(m，4H，α-CH₂)，1.95(m，4H，β-CH₂)；

IR(KBr)：ν＝1616，1494，1467，1446，1417，1331，1309，1151，1065，752，741，705，638cm^-1；

FABMS：293[M-SbCl₆ ^-]；

C₁₇H₁₇Cl₆N₄OSb：

C 32.52，H 2.71，N 8.92；

found：C 32.23，H 2.75，N 8.84.

实施例4

反应步骤同实施例1，所不同的反应条件和反应试剂如下图，反应产物为FPMP(5-Pentafluorophenoxy-3，4-dihydro-1-methyl 2H-pyrrolium hexachloro-antimonate)，总得率为

FPMP的数据：

M.p.182-183℃(dec.)；

¹H NMR(300MHz，[D₆]acetone，25℃，TMS)：δ＝3.46(t，³J(H，H)＝7Hz，2H，α-CH₂)，2.81(s，3H，CH₃)，2.35(t，³J(H，H)＝8Hz，2H，γ-CH₂)，1.97-2.07(m，2H，β-CH₂)；

¹⁹FNMR(300MHz，[D₆]acetone，25℃，CF₃COOH)：δ＝-76.35~-77.08(m，2F)，-80.15~-80.33(m，2F)，-85.84~-86.02(m，1F)；

IR(KBr)：ν＝1705，1530，1520，1480，1398，1034，1001，954cm^-1；

FABMS：266[M-SbCl₆ ^-]，267[M-SbCl₆ ^-+1]；

C₁₁H₉Cl₆F₅NOSb：

C 21.97，H 1.50，N 2.33；

found：C 21.50，H 1.34，N 2.16.

实施例5

反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为

反应试剂及反应条件：

1、a.POCl₃，CH₂Cl₂，r.t.，1hr.；

b.AgSbF₆/CHCl₃，-30℃，1.5hr.；

2、含有羟基的活性组分为

CH₃CN，

-30℃→r.t.，3hr.

反应产物为

，产物数据为：

¹H NMR：δ＝7.34-7.97(m，4H，aryl)，3.48(t，³J(H，H)＝7Hz，2H，α-CH₂)，2.85(s，3H，CH₃)，2.39(t，³J(H，H)＝8Hz，2H，γ-CH₂)，1.99-2.10(m，2H，β-CH₂)；

IR(KBr)：ν＝1651，1497，1446，1160，1067cm^-1；

FABMS：217[M-SbCl₆ ^-]；

C₁₁H₁₃F₆N₄OSb：

C 29.17，H 2.87，N 12.37；

found：C 29.23，H 2.85，N 12.31.

实施例6

反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为

反应试剂及反应条件：

1、a.SOCl₂，CH₂Cl₂，r.t.，1hr.；

b.SbCl₅/CHCl₃，-30℃，1.5hr.；

2、含有羟基的活性组分为 CH₃CN，-

30℃→r.t.，3hr.

反应产物为产物数据如下：

¹H NMR：δ＝8.01-8.92(m，3H，aryl)，3.49(t，³J(H，H)＝7Hz，2H，α-CH₂)，2.86(s，3H，CH₃)，2.39(t，³J(H，H)＝8Hz，2H，γ-CH₂)，2.00-2.11(m，2H，β-CH₂)；

IR(KBr)：ν＝1650，1490，1446，1065，760，630cm^-1；

FABMS：218[M-SbCl₆ ^-]；

C₁₀H₁₂Cl₆N₅OSb：

C 21.73，H 2.17，N 12.66；

found：C 21.56，H 2.07，N 12.71.

实施例7

反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为，反应试剂及反应条件：

1、a.ClCOCl，CHCl₃，r.t.，1hr.；

b.SbCl₅/CH₂Cl₂，-30℃，2hr.；

2、含有羟基的活性组分为

CH₃CN，-

35℃→r.t.，2hr.反应产物为

产物数据如下：

¹H NMR：δ＝2.00-2.11(m，2H，β-H)，2.39-2.40(m，2H，γ-H)，2.83(m，4H，2CH₂)，2.87(s，3H，CH₃)，3.49-3.59(m，2H，α-CH₂)；FABMS：197[M-SbCl₆ ^-]；C₉H₁₃Cl₆N₂O₃Sb：

C 20.33，H 2.44，N 5.26；

found：C 20.19，H 2.45，N 5.39.

实施例8

反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为反应试剂及反应条件：

1、a.ClCOCOCl，CH₂Cl₂，r.t.，1hr.；

b.SbCl₅/CHCl₃，-15℃，3hr.；

2、含有羟基的活性组分为

CH₃CN，-

25℃→r.t.，2.5hr.

¹H NMR：δ＝1.89-2.00(m，2H，β-H)，2.19(t，2H，γ-H)，2.89(s，3H，N-CH₃)，2.87(s，3H，CH₃)，3.38-3.48(t，2H，α-H)，7.58-8.46(m，3H，aryl)；反应产物为

产物数据如下：

FABMS：285[M-SbCl₆ ^-]；

C₁₂H₁₂F₃Cl₆N₄OSb：

C 23.25，H 1.94，N 9.03；

found：C 23.06，H 1.90，N 9.21.

实施例9：

1、a.Cl₃COCOCCl₃，CH₂Cl₂，r.t.，0.5hr.；

b.SbCl₅/CHCl₃，-30℃，2.5hr.；

2、含有羟基的活性组分为

CH₃CN，

-30℃→r.t.，2hr.反应产物为产物数据如下：¹H NMR：δ＝4.19-4.29(m，4H，α-H)，3.34-3.44(m，4H，β-H)，1.14(s，3H，CH₃)；

FABMS：280[M-SbCl₆ ^-]；

C₁₂H₁₁F₅Cl₆NOSb：

C 23.44，H 1.79，N 2.28；

found：C 23.49，H 1.64，N 2.38.

实施例10反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为

反应试剂及反应条件：

1、a.POCl₃，CH₂Cl₂，r.t.，1hr.；

b.SbCl₅/CHCl₃，-25℃，2hr.；

2、含有羟基的活性组分为

CH₃CN，

-25℃→r.t.，1hr.反应产物为

产物数据如下：¹H NMR：δ＝6.59-8.39(m，14H，aryl)，1.22(s，3H，CH₃)；

FABMS：333[M-SbCl₆ ^-]；

C₂₀H₁₇Cl₆N₂O₃Sb：

C 35.98，H 2.55，N 4.19；

found：C 35.81，H 2.66，N 4.35.

实施例11

1、a.ClCOCl，CH₂Cl₂，r.t.，1hr.；

b.SbCl₅/CHCl₃，-30℃，1.5hr.；

2、含有羟基的活性组分为吡啶，

CH₃CN，-30℃→r.t.，3hr.反应产物为产物数据为¹H NMR：δ＝4.50-4.60(m，4H，α-H)，2.41(m，4H，β-H)，1.74(m，2Hγ-H)，7.42-7.73(m，3H，aryl)；

FABMS：374[M-SbCl₆ ^-]，376[M+2-SbCl₆ ^-]；

C₁₅H₁₅F₆Cl₇NOSb：

C 25.41，H 2.12，N 1.97；

found：C 25.33，H 2.05，N 2.11.

实施例12：

反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为

反应试剂及反应条件：

1、a.ClCOCOCl，CH₂Cl₂，r.t.，1hr.；

b.NaBPh₄/CHCl₃，-35℃，1.5hr.；

2、含有羟基的活性组分为

NEt₃

CH₃CN，-35℃→r.t.，3hr.反应产物为产物数据如下：¹H NMR：δ＝3.81(q，4H，α-H)，1.29(t，6H，β-H)，7.20-8.06(m，9H，aryl)；

FABMS：323[M-BPh₄ ^-]；

C₄₂H₃₉N₄O₂B：

C 52.26， H 4.04，N 5.80；

found：C 52.03，H 3.94，N 5.99.

实施例13

1、a.Cl₃COCOCCl₃，CH₂Cl₂，r.t.，.；

b.(CF₂SO₂)₂O或CF₃SO₃Na/CHCl₃，-30℃，2.5hr.；

2、含有羟基的活性组分为 CH₃CN，

-30℃→r.t.，3hr.反应产物为

产物数据如下：¹H NMR：δ＝7.51-8.63(m，2H，aryl)，，4.95(m，2H，α-H)，2.61(m，2H，β-H)，1.72(m，2H，γ-H)，2.01(m，2H，δ-H)；FABMS：408(M-CF₃SO₃ ^-)

实施例14

反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为

反应试剂及反应条件：

1、a.POCl₃，CH₂Cl₂，r.t.，1hr.；

b.AgSbF₆/CHCl₃，-25℃，3hr.；

2、含有羟基的活性组分为

CH₃CN，二异

丙基乙基胺，-35℃→r.t.，2hr.反应产物为

产物数据如下：

¹H NMR：δ＝4.28(q，2H，CH₂-CH₃)，1.30(t，3H，CH₂-CH₃)，1.85(m，4H，α-H)，1.86(m，4H，β-H)，1.60(m，4H，γ-H)，7.37-7.52(m，4H，aryl)，6.19(s，1H)；

FABMS：411[M-SbF₆ ^-]；

C₁₉H₂₂F₉N₄O₃Sb：

C 35.27，H 3.40，N 8.66；

found：C 35.31，H 3.33，N 8.74.

实施例15

反应步骤同实旋例1，所不同的是酰胺为反应试剂及反应条件：

1、a.SOCl₂，CH₂Cl₂，r.t.，1hr.；

b.SbCl₅/CHCl₃，-30℃，1.5hr

2、含有羟基的活性组分为

CH₃CN，

-30℃→r.t.，3hr.反应产物为

产物数据如下：

¹H NMR：δ＝3.77(q，2H，CH₂CH₃)，1.29(t，3H，CH₂CH₃)，5.10(m，2H，α-H)，2.20(m，2H，δ-H)，1.86-2.28(s，6H，CH₃)；

FABMS：407[M-BF₄ ^-]，409[M-BF₄ ^-+2]，411[M-BF₄ ^-+4]，413[M-BF₄ ^-+6]；

C₁₅H₁₅F₄C₁₄N₄OB：

C 36.33，H 3.02，N 11.29；

found：C 36.21，H 3.03，N 11.19.

实施例16

反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为

反应试剂及反应条件：

1、a.ClCOCOCl，CH₂Cl₂，r.t.，1hr.；

b.SbCl₅/CHCl₃，-20℃，1.5hr.；

2、含有羟基的活性组分为

N-甲基

吗啡啉，CH₃CN，-30℃→r.t.，3hr.反应产物为

产物数据如下：

¹H NMR：＝2.20-2.72(m，2H，δ-H)，5.74(m，1H，γ-H)，6.28(m，1H，β-H)，4.32-4.42(m，2H，α-H)，3.55(s，3H，N-CH₃)，7.89-7.99(m，4H，aryl)；

FABMS：257[M-SbCl₆ ^-]

C₁₃H₁₃Cl₆N₂O₃Sb：

C 26.93，H 2.24，N 4.83；

found：C 26.88，H 2.26，N 4.98.

实施例17

反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为

反应试剂及反应条件：

1、a.ClCOCl，CH₂Cl₂，r.t.，1hr.；

b.SbCl₅/CHCl₃，-30℃，1.5hr.；

2、含有羟基的活性组分为

CH₃CN，

-30℃→r.t.，3hr.反应产物为

产物数据如下：

¹H NMR：δ＝6.72-9.09(m，5H，aryl)，3.58(s，3H，CH₃)，3.44(s，3H，CH₃)；

FABMS：426[M-SbCl₆ ^-]；

C₁₆H₁₁F₅Cl₆N₃O₅Sb：

C 25.26，H 1.45，N 5.52；

found：C 25.11，H 1.39，N 5.53.

实施例18

反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为

反应试剂及反应条件：

1、a.POCl₃，CH₂Cl₂，r.t.，1hr.；

b.SbCl₅/CHCl₃，-10℃，1.5hr.；

2、含有羟基的活性组分为

CH₃CN，

-30℃→r.t.，3hr.反应产物为

产物数据如下：

¹H NMR：δ＝3.32-3.42(m，4H，β-H)，4.13-4.23(m，4H，α-H)，8.56(s，1H)；

FABMS：346[M-SbCL₆ ^-]，348[M-SbCL₆ ^-+2]，350[M-SbCL₆ ^-+4]，352[M-SbCL₆ ^-+6]，354[M-SbCL₆ ^-+8]；

C₁₁H₉Cl₁₁NOSb：

C 19.33，H 1.32，N 2.05；

found：C 19.30，H 1.33，N 2.11.

实施例19

1、a.POCl₃，CH₂Cl₂，r.t.，1hr.；

b.SbCl₅/CHCl₃，-30℃，1.5hr.；

2、含有羟基的活性组分为

N-甲基吡唑，

CH₃CN，-50℃→r.t.，2-5hr.反应产物为

，产物数据如下：

¹H NMR：δ＝3.56(q，2H，CH₂CH₃)，1.29(t，3H，CH₂CH₃)，1.24(m，4H，α-H)，1.01(m，4H，β-H)，0.65(m，2H，γ-H)，7.25-7.64(m，3H，aryl)；

FABMS：354[M-SbCL₆ ^-]

C₁₆H₁₈F₆Cl₆NOSb：

C 27.90，H 2.61，N 2.03；

found：C 27.99，H 2.54，N 1.92.

实施例20

1、a.POCl₃，CH₂Cl₂，r.t.，1hr.；

b.CF₃SO₃Na/CHCl₃，-30℃，1.5hr.；

2、含有羟基的活性组分为 CH₃CN，-

40℃→r.t.，3hr.反应产物为产物数据如下：

¹H NMR：δ＝2.79(m，2H，γ-H)，6.23(m，1H，β-H)，6.21(m，1H，α-H)，3.65(s，3H，N-CH₃)，9.10-9.51(m，2H，aryl)；

FABMS：305[M-CF₃SO₃ ^-]

C₁₂H₉F₃N₆O₈S：

C 31.74，H 1.98，N 18.50；

found：C 31.75，H 1.99，N 18.37.

实施例21

反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为

反应试剂及反应条件：

1、a.三光气，CH₂Cl₂，r.t.，.；

b.SbCl₅/CHCl₃，-20℃，1.5hr.；

2、含有羟基的活性组分为

NEt₃，CH₃CN，

-30℃→r.t.，3hr.反应产物为

产物数据如下：

¹H NMR：δ＝3.99(s，3H，-CH₃)，1.26(s，3H，-CH₃)，3.53(s，3H，-CH₃)，3.39(s，3H，-CH₃)，2.63(s，3H，-CH₃)；

FABMS：227[M-SbCl₆ ^-]

C₉H₁₅Cl₆N₄O₃Sb：

C 19.24，H 2.67，N 9.97；

found：C 19.36，H 2.64，N 9.88

Claims

1.一种亚胺正离子型多肽缩合剂，其特征在于分子通式为：

其中R₁，R₂，R₃＝H，C_nH_2n+1(n＝1-5)，苯基，取代苯基。R₄＝其中R₅，R₆＝CF₃，NO₂，X＝CH，N；

其中R₇，R₈＝H，C_nH_2n+1，COOEt，COOR，CF₃，NO₂；

R₉、R₁₀＝NO₂、CF₃；

A＝SbCl₆，SbF₆，CF₃SO₃，PF₆，BPh₄，BF₄。

2.一种亚胺正离子型多肽缩合剂的合成方法，其特征在于由相应的酰胺首先在-30℃-0℃下与氯化试剂反应，然后在-10℃--50℃下滴加稳定剂的有机溶剂反应后，再进一步与活化组分反应得列相应的缩合剂，反应式如下：其中氯化试剂为：Cl₃COCOOCCl₃，POCl₃，SOCl₂，ClCOCl，ClCOCOCl；稳定剂为：SbCl₅，AgSbF₆，KPF₆，NaBPh₄，AgBF₄，CF₃SO₃Na；有机溶剂为极性非质子性溶剂；活化组分为含有羟基的活性组分。

3.如权利要求2所述的亚胺正离子型多肽缩合剂的合成方法，其特征在于含有羟基的活性组分为KR₄或HR₄+有机碱，其中R₄为

其R₅，R₆＝CF₃，NO₂，X＝CH，N；

其中R₇，R₈＝H，C_nH_2n+1，COOEt，COOR，CF₃，NO₂；

R₉、R₁₀＝NO₂、

有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺等胺类，吡啶，N-甲基吗啡啉，N-甲基咪唑。