CN116606290A - 一种采用绿色缚酸剂高效催化合成含氟多肽缩合剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种采用绿色缚酸剂高效催化合成含氟多肽缩合剂的方法。包括步骤：将N,N,N',N'‑四甲基氯甲脒六氟磷酸盐或N,N,N',N'‑四甲基氯甲脒四氟硼酸氟磷酸盐与N‑羟基‑7‑氮杂苯并三氮唑或N‑羟基苯并三氮唑混合，以取代唑类化合物为缚酸剂，反应制得含氟多肽缩合剂。采用取代唑类化合物为缚酸剂，替换传统三乙胺等无机碱合成含氟多肽缩合剂。这类缚酸剂具有性能稳定、低毒、反应条件温和等优势，该反应绿色安全，且副产物少，产率最高可达98％。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种采用绿色缚酸剂高效催化合成含氟多肽缩合剂的方法。
背景技术
2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(英文名2-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate,以下简称HATU)是重要的含氟多肽缩合剂，广泛应用于多肽和酰胺类药物的合成，其结构式如下所示：
目前，全球上市的多肽类药物90％以上是通过化学合成制备，因此，多肽类缩合剂得到了飞速的发展。脲正离子型缩合剂，如：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HATU、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，在多肽合成中均表现出较好的性能，它们具有反应活性高，反应速度快，反应副产物少，能抑制了消旋现象发生等优点，被广泛应用于多肽和酰胺类药物的合成。
如：诺华公司使用2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HATU作为缩合剂制备治疗细菌性传染病的中间体异羟肟酸。安斯泰来同样使用HATU作为缩合剂开发用于治疗膀胱过度活动症(OAB)的米拉贝隆，此外，辉瑞公司新冠药物Paxlovid的合成原料中就有HATU。因此，HATU等含氟多肽缩合剂的高效、绿色合成意义重大。
在工业过程中通常采用N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(英文名1-Hydroxy-7-azabenzotriazole，以下简称HOAT)在碱的作用下脱去一分子HCl的方法合成HATU，反应式如下：
工业上的传统方法一般采用三乙胺作为缚酸剂，以形成三乙胺盐酸盐的方式脱去HCl分子催化缩合反应制备HATU。该方法存在一些固有缺陷：1)三乙胺易挥发，对人体具有较大刺激性和毒性；2)反应后会产生大量三乙胺盐酸盐固废，难以回收利用；3)三乙胺碱性较强，会引发一些副反应，影响最终产品的纯度和外观。基于以上缺点，开发一种新型的缩合反应绿色缚酸剂具有重要意义。
取代唑类化合物是一种具有代表性的新型绿色缚酸剂，其分子结构中通过引入烷基，降低了捕集HCl后形成的质子型离子液体的熔点。室温下，取代唑类化合物吸收HCl前后均为液态，可以实现对HCl气体的等摩尔吸收，且加热减压条件下可以解吸脱出HCl，在工业应用中可以替代强碱溶液，减少废水废渣的产生。但能否用于HATU的制备仍然需要进行探索。
发明内容
本发明针对传统的HATU等含氟多肽缩合剂的合成方法中实用的三乙胺等无机碱存在环境危害、副产物多等问题，提供一种高效绿色合成含氟多肽缩合剂的方法，反应后产物与缚酸剂易分离，且缚酸剂可进行循环使用，实现HATU等的绿色、高效的合成。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种采用绿色缚酸剂高效催化合成含氟多肽缩合剂的方法，包括步骤：将N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐或N,N,N',N'-四甲基氯甲脒四氟硼酸氟磷酸盐与N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(英文名1-Hydroxy-7-azabenzotriazole，以下简称HOAT)或N-羟基苯并三氮唑(英文名1-Hydroxybenzotriazole，以下简称HOBT)混合，以取代唑类化合物为缚酸剂，反应制得含氟多肽缩合剂。
本发明中采用取代唑类化合物为缚酸剂，替换传统三乙胺等无机碱合成含氟多肽缩合剂。这类缚酸剂具有性能稳定、低毒、反应条件温和等优势，该反应绿色安全，且副产物少，产率最高可达98％。
在一些实施方式中，所述取代唑类化合物包括1-丁基苯并三氮唑、1-甲基苯并三氮唑、1-乙基苯并三氮唑、1-丙基苯并三氮唑、1-异丙基苯并三氮唑、1-异丁基苯并三氮唑、1-仲丁基苯并三氮唑、1-叔丁基苯并三氮唑、1-甲基苯并咪唑、1-乙基苯并咪唑、1-正丙基苯并咪唑、1-异丙基苯并咪唑、1-异丁基苯并咪唑、1-仲丁基苯并咪唑、1-异辛基苯并咪唑、1-丁基三氮唑、1-异辛基三氮唑、1-十二烷基三氮唑、1-十四烷基三氮唑中一种或多种。
在一些实施方式中，所述含氟多肽缩合剂包括2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)。
在一些实施方式中，反应温度为5-30℃；反应时间为4小时以上。该反应条件下含氟多肽缩合剂的产率较高。在一些实施方式中，反应温度为10-30℃，如15℃、20℃、25℃、30℃，或它们之间任意值；在一些实施方式中，反应时间为4-12小时，如4小时、6小时、8小时、10小时、12小时，或它们之间任意值。
本发明中反应条件温和，在室温下即可实现高效的含氟多肽缩合剂的制备，反应时间也较短，在现有技术中使用三乙胺等做缚酸剂时，通常反应温度为0-10℃，时间通常需要24小时。
在一些实施方式中，反应过程中进行搅拌的速度不低于30r/min，反应原料更充分的接触，在一些实施方式中，搅拌的速度为30-250r/min，如50r/min、100r/min、150r/min、200r/min、250r/min，或它们之间任意值。
在一些实施方式中，所述N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐或N,N,N',N'-四甲基氯甲脒四氟硼酸氟磷酸盐与N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑或N-羟基苯并三氮唑的摩尔比为1.0-1.1:1；
在一些实施方式中，所述缚酸剂与N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑或N-羟基苯并三氮唑的摩尔比为1.0-1.2：1。
在一些实施方式中，反应结束后加入二氯甲烷，过滤分离的固体经干燥得到含氟多肽缩合剂。本发明中取代唑类缚酸剂与含氟多肽缩合剂产物在二氯甲烷等有机溶剂中溶解度差异非常大，产物可以通过加入二氯甲烷后即可实现产物分离，经抽滤获得固体产物，处理过程非常简便。
在一些实施方式中，所述含氟多肽缩合剂的产率不低于60％。在一些实施方式中，所述含氟多肽缩合剂的产率不低于75％。在一些实施方式中，所述含氟多肽缩合剂的产率不低于80％，如82％、85％、86％、88％、90％、92％、95％、96％、98％，或它们之间任意值。在合适条件下，本发明的含氟多肽缩合剂的产率非常高，而常规的三乙胺做缚酸剂时，缩合剂的产率通常在90％以内。而本发明仅需要调整反应时间、温度等常规工艺，即可实现最高98％的产率，效果优异。
在一些实施方式中，含缚酸剂的二氯甲烷滤液经脱附后得到可回收再利用的缚酸剂。
在一些实施方式中，所述脱附温度为60-90℃，脱附0.5小时以上。优选地，脱附温度为70-80℃，脱附0.5-2小时，目的是为了去除缚酸剂吸附的HCl分子和分离用的二氯甲烷。
在一些实施方式中，所述缚酸剂回收重复利用时，含氟多肽缩合剂产率不低于60％。在一些实施方式中，所述含氟多肽缩合剂的产率不低于75％。在一些实施方式中，所述含氟多肽缩合剂的产率不低于80％，如82％、85％、86％、88％、90％、92％、95％、96％、97％，或它们之间任意值。
这是本发明的方法另一优异技术效果，本发明的缚酸剂通过简单的脱附后，即可进行重复利用，并且重复利用时，产物产率仍然保持较高水平。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)绿色缚酸剂稳定、低毒、温和，因此该反应绿色安全、副产物少；
(2)由于绿色缚酸剂和产物HATU等在溶剂二氯甲烷中的溶解度差异很大，产物可以通过加入二氯甲烷后进行抽滤分离，操作十分简便；
(3)该绿色缚酸剂与产品分离后，经过真空脱去氯化氢即可参与下一次缩合反应，循环性能优异。
附图说明
图1为实施例1制备的HATU的核磁谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。本领域技术人员在理解本发明的技术方案基础上进行修改或等同替换，而未脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的保护范围内。
以下具体实施方式中所采用的原料均购于市场，原料N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐、HOAT、HOBT购于安徽泽升科技有限公司安耐吉化学城，纯度符合要求。
实施例1
在具有机械搅拌条件的250ml玻璃容器中，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(28.06g)，HOAT(13.61g)和绿色缚酸剂丁基苯并三氮唑(26.28g),控制反应温度为25℃，控制200r/min条件下机械搅拌反应6小时。反应完成后，向体系中加入100ml二氯甲烷后充分搅拌，体系分为固液两相，过滤分离出固体产物HATU，再用无水乙醇洗涤两次，烘干得白色结晶(37.26g,98％)。含有缚酸剂的二氯甲烷滤液在旋转蒸发仪中真空、80℃下旋干即可参与下一次反应循环。
制得的HATU的核磁谱图如图1所示，可见成功获得了目标结构产物，且纯度较高。
对比例1
在具有机械搅拌条件的250ml玻璃容器中，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(28.06g)，HOAT(13.61g)，100ml二氯甲烷和三乙胺(15.18g),控制反应温度为25℃，控制200r/min条件下机械搅拌反应6小时。反应完成后，体系分为固液两相，过滤分离出产物HATU，再用无水乙醇洗涤两次，得白色结晶(36.12g，95％)。含有三乙胺盐酸盐的二氯甲烷滤液无法直接参与下一次反应循环。
实施例2-14
按照实施例1的工艺条件，控制机械搅拌转速为200r/min，反应温度为25℃，反应6小时，改变绿色缚酸剂的种类，缩合反应制备HATU，产品的产率如表1所示。
表1不同缚酸剂种类对HATU缩合反应的影响
实施例15-21
按照实施例1的工艺条件，采用丁基苯并三氮唑为缚酸剂，改变反应温度、反应时间、机械搅拌转速等条件进行缩合反应，反应条件和HATU产物的产率如表2所示。
表2不同反应条件对HATU缩合反应的影响
| 序号 | 温度(℃) | 时间(h) | 机械搅拌转速(r/min) | HATU产率(％) |
| 实施例15 | 25 | 4 | 200 | 85 |
| 实施例16 | 10 | 6 | 200 | 79 |
| 实施例17 | 5 | 6 | 200 | 60 |
| 实施例18 | 25 | 8 | 200 | 98 |
| 实施例19 | 25 | 10 | 200 | 98 |
| 实施例20 | 25 | 6 | 50 | 90 |
| 实施例21 | 25 | 6 | 100 | 95 |
实施例22
在具有机械搅拌条件的250ml玻璃容器中，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(28.06g)，HOAT(13.61g)和实施例1中经过脱附过程后的缚酸剂丁基苯并三氮唑(26.28g)，控制反应温度为25℃，控制200r/min条件下机械搅拌反应6小时。反应完成后，向体系中加入100ml二氯甲烷后充分搅拌，体系分为固液两相，过滤分离出产物HATU，再用无水乙醇洗涤两次，得白色结晶(37.26g，97％)。含有缚酸剂的二氯甲烷滤液在旋转蒸发仪中真空、80℃下旋干脱附仍可参与下一次反应循环。
实施例23-30
类似于实施例22，控制机械搅拌转速为200r/min，反应温度为25℃，反应6小时，将脱附后的缚酸剂丁基苯并三氮唑多次回收重复利用，重复利用次数与产物的收率如表3所示。
表3丁基苯并三氮唑缩合反应循环性能测试
实施例31
在具有机械搅拌条件的250ml玻璃容器中，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(28.06g)，HOBT(13.51g)和绿色缚酸剂丁基苯并三氮唑(26.28g,0.15mol),控制反应温度为25℃，控制200r/min条件下机械搅拌反应6小时。反应完成后，向体系中加入100ml二氯甲烷后充分搅拌，体系分为固液两相，过滤分离出产物HBTU，再用无水乙醇洗涤两次，得白色结晶(37.54g,0.099mol,99％)。含有缚酸剂的二氯甲烷滤液在旋转蒸发仪中真空、80℃下旋干脱附即可参与下一次反应循环。
实施例32
在具有机械搅拌条件的250ml玻璃容器中，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒四氟硼酸氟磷酸盐(28.06g)，HOBT(13.51g)和缚酸剂丁基苯并三氮唑(26.28g,0.15mol),控制反应温度为25℃，控制200r/min条件下机械搅拌反应6小时。反应完成后，向体系中加入100ml二氯甲烷后充分搅拌，体系分为固液两相，过滤分离出产物TBTU，再用无水乙醇洗涤两次，得白色结晶(31.46g，98％)。含有缚酸剂的二氯甲烷滤液在旋转蒸发仪中真空、80℃下旋干脱附即可参与下一次反应循环。
Claims (10)
1.一种采用绿色缚酸剂高效催化合成含氟多肽缩合剂的方法，其特征在于，包括步骤：将N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐或N,N,N',N'-四甲基氯甲脒四氟硼酸氟磷酸盐与N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑或N-羟基苯并三氮唑混合，以取代唑类化合物为缚酸剂，反应制得含氟多肽缩合剂。
2.根据权利要求1所述的采用绿色缚酸剂高效催化合成含氟多肽缩合剂的方法，其特征在于，所述取代唑类化合物包括1-丁基苯并三氮唑、1-甲基苯并三氮唑、1-乙基苯并三氮唑、1-丙基苯并三氮唑、1-异丙基苯并三氮唑、1-异丁基苯并三氮唑、1-仲丁基苯并三氮唑、1-叔丁基苯并三氮唑、1-甲基苯并咪唑、1-乙基苯并咪唑、1-正丙基苯并咪唑、1-异丙基苯并咪唑、1-异丁基苯并咪唑、1-仲丁基苯并咪唑、1-异辛基苯并咪唑、1-丁基三氮唑、1-异辛基三氮唑、1-十二烷基三氮唑、1-十四烷基三氮唑中一种或多种。
3.根据权利要求1所述的采用绿色缚酸剂高效催化合成含氟多肽缩合剂的方法，其特征在于，所述含氟多肽缩合剂包括HATU、HBTU、TBTU中任一种。
4.根据权利要求1所述的采用绿色缚酸剂高效催化合成含氟多肽缩合剂的方法，其特征在于，反应温度为15-30℃；反应时间为4小时以上；
和/或，反应过程中进行搅拌，搅拌速度不低于30r/min。
5.根据权利要求1所述的采用绿色缚酸剂高效催化合成含氟多肽缩合剂的方法，其特征在于，所述N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐或N,N,N',N'-四甲基氯甲脒四氟硼酸氟磷酸盐与N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑或N-羟基苯并三氮唑的摩尔比为1.0-1.1:1；
和/或，所述缚酸剂与N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑或N-羟基苯并三氮唑的摩尔比为1.0-1.2:1。
6.根据权利要求1所述的采用绿色缚酸剂高效催化合成含氟多肽缩合剂的方法，其特征在于，反应结束后加入二氯甲烷，过滤分离的固体经干燥得到所述含氟多肽缩合剂。
7.根据权利要求1所述的述的采用绿色缚酸剂高效催化合成含氟多肽缩合剂的方法，其特征在于，所述含氟多肽缩合剂的反应产率不低于60％。
8.根据权利要求6所述的采用绿色缚酸剂高效催化合成含氟多肽缩合剂的方法，其特征在于，含缚酸剂的二氯甲烷滤液经脱附后得到可回收再利用的缚酸剂。
9.根据权利要求8所述的采用绿色缚酸剂高效催化合成含氟多肽缩合剂的方法，其特征在于，所述脱附温度为60-90℃，脱附0.5h以上。
10.根据权利要求8所述的采用绿色缚酸剂高效催化合成含氟多肽缩合剂的方法，其特征在于，所述缚酸剂回收重复利用时，所述含氟多肽缩合剂产率不低于60％。
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2023
- 2023-04-03 CN CN202310346380.3A patent/CN116606290A/zh active Pending
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